HU193746B - Process for preparing 1,4-dihydropyridine derivatives - Google Patents
Process for preparing 1,4-dihydropyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU193746B HU193746B HU851141A HU114185A HU193746B HU 193746 B HU193746 B HU 193746B HU 851141 A HU851141 A HU 851141A HU 114185 A HU114185 A HU 114185A HU 193746 B HU193746 B HU 193746B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- ester
- priority
- methyl
- acid
- Prior art date
Links
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- -1 methoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 6
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OCO2 QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1O IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YYJWBYNQJLBIGS-SNAWJCMRSA-N Methyl tiglate Chemical compound COC(=O)C(\C)=C\C YYJWBYNQJLBIGS-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N (Z)-2-aminobutenoic acid Chemical compound C\C=C(/N)C(O)=O PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 2
- BJXUCBAQZJITKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C=O BJXUCBAQZJITKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNGQZZUZGAWLRX-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=CC=C1C=O JNGQZZUZGAWLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRGBVSPQIJGSPO-UHFFFAOYSA-N 5-O-ethyl 3-O-methyl 4-[2-(methoxymethoxy)phenyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1OCOC HRGBVSPQIJGSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VCDOXKMVZZSCQK-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-2-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(\N)=C\C VCDOXKMVZZSCQK-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- JEMFYCFWXQJCPM-XQRVVYSFSA-N propan-2-yl (z)-2-aminobut-2-enoate Chemical compound C\C=C(/N)C(=O)OC(C)C JEMFYCFWXQJCPM-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UYPQCGHDGAGZHI-PLNGDYQASA-N (z)-3-amino-2-ethylbut-2-enoic acid Chemical compound CC\C(=C(/C)N)C(O)=O UYPQCGHDGAGZHI-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STAGTDWYPAOUJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1OC2=C(C=CC=C2O1)C(C(=O)O)=C STAGTDWYPAOUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLLIQLLCWZCATF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl acetate Chemical compound COCCOC(C)=O XLLIQLLCWZCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWSIULATLGKZGF-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC2=C1OCO2 NWSIULATLGKZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZYKGQOIAGPVCK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-1-ium-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=N1 AZYKGQOIAGPVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUUBXBRZQWAUOF-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-dioxole-4-carboxylic acid Chemical compound O1COC(C(=O)O)=C1C1=CC=CC=C1 NUUBXBRZQWAUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- TYBWPNCPBZVWIH-MBXJOHMKSA-N C\C=C(/N)C(=O)OCC1=CC=CC=N1 Chemical compound C\C=C(/N)C(=O)OCC1=CC=CC=N1 TYBWPNCPBZVWIH-MBXJOHMKSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- ZSDFTYZVIQFMTB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-benzodioxol-4-ylmethylidene)-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC2=C1OCO2 ZSDFTYZVIQFMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONWHFCFBIHIMB-VURMDHGXSA-N pyridin-2-ylmethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound C\C(N)=C\C(=O)OCC1=CC=CC=N1 JONWHFCFBIHIMB-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új, kalcium antagonista hatású (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek magas vérnyomás, angina pectoris és más kardiovaszkuláris betegségek kezelésére alkalmasak.
A találmány szerint előállított vegyületek kémiailag a kalcium csatorna blokkoló 1,4-dihidro-piridin-származékok körébe tartoznak, a szív és az erek simaizomzatára relaxáló hatást fejtenek ki.
A kalcium csatorna blokkoló vegyületek a különböző kémiai szerkezetű, a kardiovaszkuláris betegségek kezelésére alkalmas vegyületek igen fontos családját képezik. A simaizom relaxáló tulajdonsággal bíró kalcium antagonisták új csoportját képezik a dihidro-piridinek. Ezek legjellemzőbb képviselője, az (1) képletű nifedipin már több országban magas vérnyomás és angina ellen használatos. A (2) képletű nitrendipin kifejlesztés alatt áll, ígéretes magas vérnyomás elleni szer.
A találmány szerint előállított új (I) általános képletű 4-(helyettesített fenil)-1,4-dihidro-piridin-származékok hatásos angina elleni, magas vérnyomás elleni és értágító hatású gyógyszerek.
Az (I) általános képletben R, és R2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoport, metoxi-etil-csoport, vagy 2-piridil-metil-csoport,
R3 jelentése metoxi-metoxi-csoport és
R4 jelentése hidrogénatom vagy
R3 és R4 egymással kapcsolódva (1-4 szénatomos) alkilén-dioxi-csoportot képez.
Az (I) általános képletű vegyületekben R, és R2 lehet azonos jelentésű, ebben az esetben szimmetrikus a vegyület szerkezete, vagy R, és R2 jelentése különböző, ebben az esetben a szerkezet aszimmetria centrumot tartalmaz és két diasztereoizomer létezhet.
Az (I) általános képletű vegyületek közül egyesek, amelyekben a fenilgyűrű 2- és 3 helyzetű helyettesítői egymáshoz kapcsolódva metilén-dioxi vagy etilén-dioxi csoportot alkotnak, különösen az IQB—837 V és az IQB— 838 V jelölésű vegyület, legfőképpen pedig az IQB—837 V jelölésű vegyület, mind in vitro, mind in vivő igen aktívnak bizonyulnak.
A találmány szerinti (II) általános képletű helyettesített benzaldehidet — a képletben R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott — (III) általános képletű acetecet-sav-észterrel — a képletben R, jelentése az előzőekben megadott — reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű a-acetil-β-(helyettesített fenil)-akrilsav-észtert (V) általános képletű 3-amino-krotonsav-észterrel — a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott — reagáltatjuk.
A találmány tárgyát képezi még az (I) általános képletű vegyűleteket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Ezek a gyógyászati készítmények 2 lehetnek orális, rektális, nazális, szublingvális beadásra alkalmas vagy injekciós készítmények. A gyógyászati készítményeket az (I) általános képletű hatóanyag vagy gyógyászati célra alkalmas sója és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyag összekeverésével állítjuk elő. A hordozóanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítóanyag vagy emészthető kapszula.
A készítmény általában 0,1—99% hatóanyagot tartalmaz; például az injekciós készítmények hatóanyag-tartalma 0,5—10%, az orális adagolásra szánt készítményeké 10—80%.
A találmány szerint előállított vegyületet hatóanyagként tartalmazó, egységdózis formájú, orális adagolásra alkalmas készítmények előállítására a hatóanyagot szilárd, por alakú hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, keményítővel, például kukoricakeményítővel, amilopektinnel, agárral, cellulózszármazékkal, polivinil-pirrolidonnal vagy zselatinnal keverjük össze. A készítmény tartalmazhat még csúszást elősegítő anyagot, például magnézium- vagy kalcium-sztearátot, Carbowaxot vagy más poli (etilén-glikol)-viaszt. A készítmény tablettává vagy pirula magjává préselhető. Ha pirulát kívánunk készíteni, a magot bevonattal láthatjuk el, például tömény cukoroldattal vonhatjuk be. A cukoroldat tartalmazhat akácmézgát, talkumot és/vagy titán-dioxidot. Képezhetünk bevonatot valamely filmképző anyag illékony szerves oldószerben készült oldatával is. A bevonatba színezéket is keverhetünk, például a különböző hatóanyag-tartalmak megkülönböztetésére. Lágy-zselatinkapszulák előállítására a hatóanyagot megfelelő olajban, pél dául olívaolajban, szezámolajban, földimogyoró olajban oldjuk. A kemény-zselatinkapszulák a hatóanyag granulumait tartalmazhatják por alakú hordozóanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, keményítővel, cellulózszármazékkal, polivinil-pirrolidonnal vagy zselatinnal keverve és tartalmazhatnak még magnézium-sztearátot vagy sztearinsavat csúszást elősegítő anyagként.
A találmány szerint előállított vegyületekből megfelelő segédanyagok alkalmazásával tartósan szabaddá váló vagy tartós hatású dózisegységek is készíthetők. A hozzáférhetőség szabályozására különféle eljárások használhatók. Készíthetők például bevonattal ellátott mikrogranulum'ok vagy részecskék, mátrixba ágyazott gyógyszerek vagy gyengén oldódó készítmények.
Az orális adagolásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek elixírek, szirupok vagy szuszpenziók, például 0,1 —10 súly% hatóanyagot, cukrot, és alkohol, víz, glicerin, propilén-glikol elegyét és adott esetben aromaanyagot, szacharint és/vagy karboxi-metil-cellulóz vagy pektin diszpergálószert tartalmazó oldatok.
A találmány szerint előállított vegyületek egy része savakkal, például hidrogén-klorid-2193746 dal, foszforsavval, borkősavval és más szerves és szervetlen savakkal sót képezhet. Ezeknek a sóknak a vizes, célszerűen 0,1—0,5%-os vizes oldatát, adott esetben stabilizáló szerrel és/vagy pufferoló anyaggal együtt parenterális készítményként alkalmazzuk. Az oldatból előnyösen ampullába vagy fiolába zárva készítünk egységdózist.
Az alkalmazandó hatóanyagdózist számos tényező befolyásolja, többek között például a beteg egyéni szükséglete. A megfelelő dózistartomány 10—50 mg naponta 1-3-szor beadva. Parenterális alkalmazás esetén a megfelelő dózis 1 —10 mg.
A következőkben a találmány szerinti eljárást példákkal mutatjuk be.
1. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’-metoxi-metoxi-feniI)-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-metil-észter (IQB—836 V) előállítása
a) 2-metoxi-metoxi-benzaldehid előállítása
36,6 g (0,3 mól) szalicilaldehidet és 7,3 g nátriumot 72 ml zsáraz toluol és 18 ml abszolút etanol elegyében oldunk. A megfelelő nátriumsó kiválása révén keletkezett nagytérfogatú, sárga csapadék feloldására még 100 ml toluolt adunk az elegyhez és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet sós jégfürdőben lehűtjük, és lassan, erős keverés mellett hozzáadunk 24,7 g frissen desztillált monoklór-metil-étert. Az elegyet ezután 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a reakció előrehaladását a fehér nátrium-klorid csapadék képződésével követhetjük nyomon. A nátrium-kloridot kiszűrjük a reakcióelegyből, majd a szűrletet a visszamaradt szalicilaldehid eltávolítására híg nátrium-hidroxid-oldattal néhányszor mossuk. Ezután a szürletet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban eltávolítjuk az oldószert. 46%-os hozammal 23 g sárgásfehér olajat nyerünk. A kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
b) a-Acetil-p-(2-(metoxi-metoxi)-fenil)-akrilsav-etil-észter előállítása
Száraz benzolt tartalmazó Dean-Stark szeparátorral összekapcsolt gömblombikba 23 g 2-(metoxi-metoxi)-benzaldehidet, 18 g acetecetsav-etil-észtert és 10 ml száraz benzolt töltünk. Az elegyet teljes oldódásig melegítjük, majd 0,55 ml piperidint és 1,6 ml jégecetet adunk hozzá. Az oldatot ezután 2 órán át, a vízkiválás megszűnéséig, visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, dietil-éterrel meghígítjuk, és 100 ml 5%-os hidrogén-klorid-oldattal, 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó barna olajat desztillálással tisztítjuk. A következő reakciólépésben a 2,57.102 Pa nyomáson 135—145°C hőmérsékleten lejövő' frakciót használjuk. 55%-os hozammal 21 g terméket nyerünk.
c) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’-(metoxi-metoxi)-feniI)-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-metil-észter előállítása g a-aeetil-β-(2-(metoxi-metoxi)-fenil) -akrilsav-etil-észtert 50 ml izopropil-alkoholban oldunk, hozzáadunk 8,6 g amino-krotonsav-metil-észtert, majd a kapott elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott sárga olajat diizopropil-éterből kristályosítjuk, majd a kapott kristályokat etil-acetát — ciklohexán 10:90 arányú elegyéből átkristályosítva tisztítjuk. 60%-os hozammal 17 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 129,6°C.
2. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2J-3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-metil-észter (IQB—837 V) előállítása
a) 2,3-(Metilén-dioxi)-benzaldehid előállítása g (0,5 mól) 2,3-dihidroxi-benzaldehidet
825 ml dimetil-formamidban oldunk. A kapott sötét oldathoz 144,9 g kálium-fluoridot adunk. Az elegyet ezután jégfürdőben hűtjük és erős keverés mellett, lassan hozzáadunk 96 g dibróm-metánt. Ezt követően az elegyet 2 órán át 110—120°C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük. A kapott fekete oldatot üvegszűrőn átszűrjük, a szűrőn maradt csapadékot 300 ml kloroformmal mossuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítva kapott fekete olajat
6,4 .102 Pa nyomáson desztilláljuk. Ily módon 73%-os hozammal 54,5 g viszkózus, tiszta,
6,4 . 102 Pa nyomáson 109,5°C forráspontú olajat nyerünk. A kapott olaj állás közben megszilárdul.
b) a-Acetil+-(2,3-(metilén-dioxi)-feniI)-akrilsav-etil-észter előállítása
1. Eljárás
Dean-Stark szeparátorral összekapcsolt gömblombikba 36 g 2,3- (metilén-dioxi)-benzaldehidet és 17 ml benzolban lévő 31,2 g acetecetsav-etil-észtert töltünk. Az elegyet 60—70°C-ra melegítjük, és hozzáadunk 0,96 ml piperidint és 3,84 ml jégecetet. A kapott tiszta oldatot 2 órán át, a vízkiválás megszűnéséig, visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott, állás közben megszilárduló, sárga olajat etanolból átkristályosítjuk. 85%-os hozammal 55 g terméket nyerünk, A kapott termék olvadáspontja 97—100°C.
2. Eljárás g 2,3- (metilén-dioxi) -benzaldehidet, 4,5 g acetecetsav-etil-észtert, 0,13 ml piperidint és 0,39 ml jégecetet 50 ml abszolút etanolban oldunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd majdnem szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz még 50 ml etanolt adunk, majd az elegyet még 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó, állás közben 4°C-on megszilárduló, sárga olajat etanolból átkristályosítjuk. 83%-os hozammal 7,3 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 97—100°C.
-3193746
c) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3'-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-etil-észter előállítása g a-acetil-β-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil)-akrilsav-etil-észtert 250 ml forró izopropil-alkoholban oldunk, és az oldathoz 24 g amino-krotonsav-metil-észtert adunk. Az elegyet ezután 40°C-on 48 órán át keverjük, majd vákuumban eltávolítjuk belőle az oldószert. A kapott fehéres-sárga kristályos anyagot diizopropil-éterrel mossuk. Ezt követően a nyers kristályokat etanolból kétszer átkristályosítjuk. 72%-os hozammal 55 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 166,5°C.
3. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(etilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-etil-észter (IQB—838 V) előállítása
a) 2,3-(Etilén-dioxi)-benzaldehid előállítása
5,52 g (0,04 mól) 2,3-dihidroxi-benzaldehidet 75 ml dimetil-formamidban oldunk. A kapott fekete oldathoz 11,6 g kálium-fluoridot adunk. Az elegyet jégfűrdőben hűtjük, és lassan, erős keverés mellett 7,5 g 1,2-dibróm-etánt adunk hozzá. Ezután az elegyet 2 órán át 110— 120°C-on tartjuk. A kapott fekete olda tót lehűtjük, majd üvegszürőn szűrjük. A szűrőn visszamaradó, szilárd szervetlen anyagból a szerves anyagokat kloroformmal kimossuk. A szűrletet 100 ml vízzel meghígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist dekantáljuk, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 70%-os hozammal 4,5 viszkózus olajat nyerünk. A kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben,
b) a-Acetil-p-(2,3-(etilén-dioxi)-fenil)-akrilsav-etil-észter előállítása
Száraz benzolt tartalmazó Dean-Stark szeparátorral összekapcsolt gömblombikba
4,5 g 2,3-(etilén-dioxi)-benzaldehidet, 3,5 g acetecetsav-etil-észtert és 10 ml benzolt töltünk. Az elegyet teljes oldódásig enyhén melegítjük, majd 0,12 ml piperidint és 0,4 ml jégecetet adunk hozzá. A kapott oldatot 2 órán át, a reakció teljes befejeződéséig, visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd benzollal meghígítjuk és háromszor 25 ml 5%-os hidrogén-klorid-oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk belőle. A kapott, állás közben lassan megszilárduló viszkózus olajat etanolból átkristályosítjuk, 85%-os hozammal 6,5 g terméket nyerünk.
c) 1,4-Dihidro-2,6-dimeti 1-4-(2’,3'-(etil én-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-etil-észter előállítása
6,5 g a-acetil-β-(2,3-(etilén-dioxi)-fenil) -akrilsav-etil-észtert 50 ml forró izopropil-alkoholban oldunk és 2,7 g amino-krotonsav-metil-észtert adunk hozzá. Az elegyet 48 órán át 40°C-on keverjük, majd vákuum6 bán lepároljuk róla az oldószert. A kapott sárga olajat etanolból kristályosítjuk. 77%-os hozammal 6,8 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 169°C.
4. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metiIén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észter (IQB—841) előállítása
a) a-acetil-p-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil)-arkilsav-metil-észter előállítása Dean-Stark szeparátorral összekapcsolt gömblombikba 28 g 2,3-(metilén-dioxi)-benzaldehidet és 13 ml száraz benzolban lévő 21,6 g acetecetsav-metil-észtert töltünk. Az elegyet oldódásig melegítjük, majd 0,74 ml piperidint' és 2,24 ml jégecetet adunk hozzá. A kapott oldatot 2 órán át, a vízkiválás megszűnéséig, visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, benzollal meghígítjuk, 20 ml 5%-os hidrogén-klorid-oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat a következő reakciólépésben közvetlenül használjuk fel. 54%-os hozammal 25 g terméket nyerünk. A kapott olajból vett mintát 90%-os etanolból való átkristályosítással tisztítva sárgásfehér, 73— 74°C olvadáspontú szilárd anyagot nyerünk.
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-di-metil-észter előállítása g nyers a-acetil-β- (2,3- (metilén-dioxi)-fenil)-akrilsav-metil-észtert 50 ml forró izopropil-alkoholban oldunk, majd az oldathoz 4,3 g amino-krotonsav-metil-észtert adunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A kiváló szilárd csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat forró metanolból kétszer átkristályosítjuk. 43%-os hozammal 6 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 202°C.
5. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimeti 1-4-(2’, 3’-(metilén-dioxi)-fenil )-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-izobutil-észter (IQB—842) előállítása
a) a-Acetil-3-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil)-akrilsav-izobutil-észter előállítása Száraz benzolt tartalmazó Dean-Stark szeparátorral összekapcsolt gömblombikba 10 g 2,3-(metilén-dioxi)-benzaldehidet, 10,5 g acetecetsav-izobutil-észtert és 5 ml benzolt töltünk. Az elegyet feloldódásig melegítjük, majd 0,26 ml piperidint és 0,80 ml jégecetet adunk hozzá. A kapott oldatot 2 órán át, a reakció teljes befejeződéséig, visszafolyatás mellett forraljuk, majd benzollal meghígítjuk, és háromszor 20 ml 5%-os hidrogén-klorid-oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatból az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olaj n-hexán hozzáadására kristályosodik.
-419374(
A kapott terméket izopropil-alkohol — n-hexán elegyből kétszer átkristályosítva tisztítjuk. 69%-os hozammal 13,3 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 62—64°C.
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil )-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-izobutil-észter előállítására g a-acetil-β-(metilén-dioxi)-fenil)-akrilsav-izobutil-észtert 50 ml forró izopropil-alkoholban oldunk, majd a forró oldathoz 4 g amino-krotonsav-metil-észtert adunk, és az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olaj n-hexánnal való forralást követően hűtés közben megszilárdul. 80%-os hozammal 10 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 153°C.
6. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-( 2’, 3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-izopropil-(metoxi-etii)-észter (IQB—843) előállítása
a) a-Acetil-P-(2,3-(metiIén-dioxi)-fenil)-akrilsav-(metoxi-etil)-észter előállítása
Száraz benzolt tartalmazó Dean-Stark szeparátorral összekapcsolt gömblombikba 10 g 2,3-(metilén-dioxi)-benzaldehidet és 10 ml benzolban lévő 10,6 g acetecetsav- (metoxi-etil) -észtert töltünk. Az elegyet teljes oldódásig melegítjük, majd 0,26 ml piperidint és 0,78 ml jégecetet adunk hozzá. A kapott oldatot 2 órán át, a vízkiválás megszűnéséig, visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet 25 ml benzollal meghígítjuk, majd 25 ml 5%-os hidrogén-klorid-oldattal, 25 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk. Az így kapott sárga olaj hűlés közben megszilárdul. A kapott terméket izopropil-alkoholból való átkristályosítással tisztítjuk. 69%-os hozammal 13,3 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 87°C
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-izo-propil-(metoxi-etil)-észter előállítása
3,5 g a-acetil-β-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil) -akrilsav-(metoxi-etil)-észtert 25 ml forró izopropil-alkoholban oldunk, és 1,71 g amino-krotonsav-izopropil-észterrel reagáltatjuk az elegy 40°C-on 48 órán át való keverésével. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott sárga olaj n-hexán hozzáadásával állás közben megszilárdul. A kapott terméket izopropil-alkohol — n-hexán elegyből átkristályosítva tisztítjuk 80%-os hozammal 4 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 129,6°C.
7. példa
1.4- Dihid ro-2,6-dimetil-4-( 2’,3’-( metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-diizo-propil-észter (IQB—844) előállítása
a) a-AcetiI-p-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil)-akriIsav-izopropil-észter előállítása
Száraz benzolt tartalmazó Dean-Stark szeparátorral összekapcsolt gömblombikba 5 g 2,3-(metiIén-dioxi)-benzaldehidet, 4,8 g acetecetsav-izopropil-észtert és 4 ml száraz benzolt töltünk. Az elegyet oldódásig melegítjük, majd 0,13 ml piperidint és 0,39 ml jégecetet adunk hozzá. A kapott oldatot 2 órán át, a vízkiválás teljes megszűnéséig, visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, benzolt adunk hozzá, majd 20 ml 5%-os hidrogén-klorid-oldattal, 20 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot n-hexán — izopropil-alkohol elegyből átkristályosítjuk. 77%-os hozammal 7 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 88°C.
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil )-3,5-piridin-dikarbonsav-diizopropil-észter előállítása 5 g a-acetil-β-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil)-akrilsav-izopropil-észtert 50 ml forró izopropil-alkoholban oldunk, majd 2,5 g amino-krotonsav-izopropil-észtert adunk hozzá és az elegyet 40°C hőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezután az oldószert az elegyről vákuumban lepároljuk, majd a kapott, állás közben megszilárduló olajat n-hexán — izopropil-alkohol elegyből átkristályosítjuk. 48%-os hozammal 3,5 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 158°C.
8. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil )-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-izopropil-észter (IQB—845) előállítása
a) a-AcetiI^-(2’,3’-(nietilén-dioxi)-fenil)-akrilsav-metil-észter előállítása
A cím szerinti köztiterméket a 4. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-izopropil-észter előállítása g a-acetil-β-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil)-akrilsav-metil-észtert 30 ml forró izopropil-alkoholban oldunk, és az oldathoz 2,8 g amino-krotonsav-izopropil-észtert adunk. Ezután az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A kapott, n-hexán hozzáadása után állás közben megszilárduló, olajat n-hexán — izopropil-alkohol elegyből átkristályosítva tisztítjuk. 40%-os hozammal 3 g terméket nyerünk.
9. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil )-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter (IQB—846) előállítása
a) a-AcetiI-43-(2,3-/metilén-dioxi/-feniI)-akrilsav-etil-észter előállítása
A cím szerinti köztiterméket a 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő.
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-/metilén-dioxi/-fenil)-akrilsav-dietil-észter előállítása
-5193746 g (0,019 mól) a-acetil-β-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil)-akrilsav-etil-észtert 35 ml izopropil-alkoholban 40°C-on oldunk, majd az oldathoz 2,45 g (0,019 mól) 3-amino-krotonsav-etil-észtert adunk. Az elegyet 48 órán át 40°C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, és az oldat zavarossá válásáig n-hexánt adunk hozzá. Az elegyet ezután szűrjük, a szűrlétét éjszakán át 4°C hőmérsékleten tároljuk. A levált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 51 %-os hozammal 3,66 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 173°C.
10. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-etil·
-észter (IQB—847) előállítása
a) a-Acetil-|3-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil)-akrilsav-etil-észter előállítása
A cím szerinti köztiterméket a 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő.
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-izopropil-észter előállítása g a-acetil-β-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil) -akrilsav-etil-észtert 50 ml forró izopropil-alkoholban oldunk, majd az oldathoz 2,66 g amino-krotonsav-izopropil-észtert adunk. Az elegyet ezután 48 órán át 40°C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítva szilárd anyagot nyerünk, amelyet n-hexánból átkristályosítunk. így 62%-os hozammal 4,5 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 165°C.
11. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dÍoxÍ)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-di(metoxi-etil)-észter (IQB—848) előállítása
a) a-Acetil-β-(2,3-( metilén-dioxi )-fenil)-akrilsav-(metoxi-etil)-észter előállítása
A cím szerinti köztiterméket a 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő.
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridindikarbonsav-(dimetoxi-etil)-észter előállítása g a-acetil-β-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil)akrilsav-(metoxi-etil)-észtert 15 ml forró izopropil-alkoholban oldunk, az oldathoz 1,6 g amino-krotonsav- (metoxi-etil) -észtert adunk, majd az elegyet 40°C hőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezután vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó sárga olaj hülés közben megszilárdul. A kapott szilárd anyagot n-hexán — izopropil-alkohol elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 59%-os hozammal 3,5 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 145°C.
12. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-feniI)-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-(2-piridil-metil)-észter-hidrogén-klorid(IQB—849) előállítása
a) 3-Amino-krotonsav-(2-piridil-metil)-észter előállítása
100 ml-es gömblombikba 10 g (0,091 mól) 2-(hidroxi-metil)-piridint töltünk, 80—85°C 6 hőmérsékletre melegítjük, majd 37 mg frissen megolvasztott nátrium-acetátot adunk hozzá. Az elegyhez erős keverés mellett, a hőmérsékletet 120°C alatt tartva 7,64 g (7 ml, 0,091 mól) diketént csöpögtetünk. Ezután'az elegyet 2 órán át 80—90°C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, és 1,28.102 Pa nyomáson desztilláljuk. A 110°C-on lejövő acetecetsav-(2-piridil-metil)-észter frakciót összegyűjtjük. Az összegyűjtött frakciót 5 ml metanollal meghígítjuk, jégfürdőbe hűtjük, majd 3 órán át ammónia gázt áramoltatunk át rajta. A kapott szilárd, sárga anyagot kiszűrjük, szárítjuk, majd n-hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 11 %-os hozammal 1,92 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 93°C.
b) a-Acetil^-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil)-akrilsav-metil-észter előállítása
A cím szerinti köztiterméket a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő.
c) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-metil~(2-piridil-metil)-észter előállítása
2,39 g (9,6 mmól) a-acetil-β- (2,3- (metilén-díoxí)-fenil)-akrilsav-metil-észtert 18 ml forró izopropil-alkoholban oldunk, az oldathoz 1,86 (9,6 mmól) amino-krotonsav-(2-piridil-metil)-észtert adunk, és az elegyet 2 napon át 40°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle, és a visszamaradó, szilárd anyagot 2 ml 96%-os etanolban néhány csepp n-hexán hozzáadásával oldjuk. Az elegyet éjszakán át 4°C-on hűtve 74%-os hozammal 3 g fehér kristályos port nyerünk. A kapott termék olvadáspontja I61-162°C.
d) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-díkarbonsav-metil-(2-piridil-metil)-észter-hidrogén-klorid előállítása
1,4 g az előzőek szerint kapott bázist 20 ml forró izopropil-alkoholban oldunk. Az oldatot lehűtjük, majd pH = 2 érték eléréséig izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldatot csöpögtetünk hozzá. Állás közben az oldatból fehér kristályos csapadék válik ki. 95%-os hozammal 1,44 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 134—136°C (bomlik).
Standard eljárásokkal in vitro és in vivő farmakológiai vizsgálatokat végeztünk a találmány szerint előállított vegyületek kalciumcsatorna blokkoló hatásának megállapítására.
1. In vitro vizsgálat
Patkány aorta KCl-dal kiváltott összehúzódását gátló hatás
220—250 g testtömegű Wistar patkányokat dekapitálással leölünk, aortájukat eltávolítjuk, és 20 ml, 95%-oxigén és 5% széndioxid elegyével levegőztetett 34°C-os Krebs táptalaj fürdőbe helyezzük. A Krebs táptalaj összetétele: 137 mmól/1 NaCl; 2,7 rnmól/1 KC1; 1,04 mmól/1 MgCl2.6H2O; 0,8 mmól/1 CaCl2.
-6193746
2HS; 0,42 mmól/l Na2HPO4.H2O; 11,9 mmól/ /1 NaHCO3; 5 mmól/l glükóz (Furchgott és Bhadakrom, 1956). 45 perc stabilizációs időszak után, 2 g terhelés mellett az aorta maximális összehúzódását 80 mmól/l végső koncentrációt biztosító mennyiségű KCl-nak a fürdőbe adagolásával váltjuk ki. Az összehúzódások stabilizálódása után a találmány szerint előállított vegyűleteket vagy a pozitív kontrollként alkalmazott nifedipint adtuk halmozódóan a fürdőbe. Az adagolások között a relaxáció stabilizálódásának biztosítására legalább 10 perc szünetet tartunk. A találmány szerint előállított vegyületekből 1 mg/ /ml-es etanolos törzsoldatot készítünk. Ebből sóoldattal IO-10 — IO'6 mól/l-es oldatokat készítünk a vizsgálathoz. Az 50%-os gátlást kiváltó koncentrációkat (IC 50) regressziós' analízissel határozzuk meg.
2. In vivő vizsgálat
A szisztolés vérnyomást éber, spontán magasvérnyomású patkányok (SHR) farkán mérjük felfújható gumi mandzsettával és LE 5000 digitális nyomásmérővel (Letica Instruments, Barcelona, Spanyolország). A mérést a vizsgálandó anyagok beadása előtt, majd beadásuk után 30 perc, 1, 2, 6 és 24 óra múlva mérjük. A mérés alatt az állatokat előre melegített műanyag hengerekben tartjuk. A 160 Hgmm-nél alacsonyabb vérnyomású állatokat nem vonjuk be a vizsgálatba. Minden vegyületet 5 állaton vizsgálunk. A találmány szerint előállított vegyűleteket és a pozitív kontrollt is orálisan adjuk be 5%-os akácmézgás szuszpenzió formájában.
Az 1. táblázatban patkány aorta 80 mmól/ /1 kálium-kloriddal kiváltott, összehúzódására kifejtett in vitro hatást mutatjuk be. A táblázatból látható, hogy a metil-etil-észter-származékok közül a 2. számú vegyület a legaktívabb, IC 50 = 3,5.10 9 mól/1 értékkel, ugyanebben a vizsgálatban a nifedipinre az IC 50 = 7,5.10-9 mól/l, azaz aktivitása kisebb a 2. számú vegyület atkivitásának felénél. Az 1. számú vegyület, amely ortoheiyzetü metoxi-metoxi-helyettesítőt tartalmaz, vala15 mint a 3. számú vegyület meglehetősen hatásosnak bizonyulnak. A 2. számú vegyület származékai közül az aszimmetrikus vegyületek a leghatásosabbak. Ez valamennyi 1,4-dihidro-piridin kalcium-antagonistára érvényes, a szimmetrikus vegyületek általában kevésbé hatásosak, mint az aszimmetrikusak. A 10. számú vegyület a 2. számú vegyülethez hasonlóári aktív, IC 50 értéke 2,1.10 9 mól/1.
A 2. táblázatban az SHR patkányok vér25 nyomására kifejtett hatást mutatjuk be. Ebben a vizsgálatban az 5. számú vegyület (8 mg/kg p.o. adagolás mellett) a nitrependinének (8 mg/kg p.o.) megfelelő aktivitású, a SHR patkány vérnyomását 30%-kal csök30 kenti. A 3. számú vegyület, amely in vitro meglehetősen aktív, gyenge vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki, míg az 1., 5. és 10. számú vegyületek in vivő hatásosnak bizonyulnak.
| A találmány szerint | előállított vegyületek | 1. táblázat | -dal ^epolarizalt | patkány aortara | |
| in vitro aktivitása | KCl- | ||||
| Vegyület | szama 1QB | IC | |||
| r3 | + R1 | x 10'B | |||
| metoxi-metoxi hidrogén etil | metil | 1. | 836 V | 1,2 | |
| metilén-dioxi | etil | metil | 2. | 837 V | 0,31 |
| etilén-dioxi | etil | metil | 3. | 838 V | 4,5 |
| metilén-dioxi | metil | metil | 4. | 841 | 8,3 |
| metilén-dioxi | izobutil | metil | 5. | 842 | 1,2 |
| metilén-dioxi | metoxi-etil | izopropil | 6. | 843 | 9,2 |
| metilén-dioxi | izopropil | izopropil | 7. | 844 | >10 |
| metilén-dioxi | metil | Izopropil | 8. | 845 | 3,4 |
| metilén-dioxi | etil | etil | 9. | 845 | >10 |
| metilén-dioxi | etil | izopropil | 10. | 847 | 0,21 |
| metilén-dioxi | metoxi-etil | metoxi-etil | 11. | 848 | >10 |
| metilén-dioxi | metil | 2-piridil -metil | 12. | 849 | >10 |
| Nifedipin | 0,71 | ||||
| 2. tablazat | 2 | . táblázat (f | olytatas) |
r t( !
A találmány szerint előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása SHR patkányokra (8 mg/kg p.o, dózis, n = 5)
Vegyület a vérnyomáscsökkenés maximuma
Hgmm %
Vegyület a vérnyomáscsökkenés maximuma
| Hgmm | 7 | |
| 3. | 12 | 7,2 |
| 5. | 48 | 23,5 |
| 8. | 10 | 5,2 |
| 10. | 62 | 32,4 |
| trendipin | 54 | 26,3 |
1. 34 15,2
2. 65 33
-7193743
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű, új1,4-dihidropiridin-származékok — a képletben R, és R2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenesvagy elágazó láncú alkílcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoport, metoxi-etil-csoport, vagy 2-piridil-metil-csoport,R3 jelentése metoxi-metoxi-csoport ésR4 jelentése hidrogénatom vagyR3 és R4 egymással kapcsolódva (1-4 szénatomos) alkilén-dioxi-csoportot képez — és gyógyászati célra alkalmas ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű benzaldehidet — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — egy (UI) általános képletű acetecetsav-észterrel — a képletben R, jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű a-acetil-β-(helyettesített fenil)-akriisav-észtert egy (V) általános képletű 3-amino-krotonsavval — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985.03.26.)
- 2. Eljárás az (1) általános képletű, új1.4- dihidropiridin-származékok — a képletbenR, jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,R2 jelentése metilcsoport, vagy etilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R, és R2 jelentése eltért,R3 jelentése metoxi-metoxi-csoport ésR4 jelentése hidrogénatom vagyR3 és R4 egymással kapcsolódva (1-4 szénatomos) alkilén-dioxi-csoportot képez — és gyógyászati célra alkalmas ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű benzaldehidet — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — (III) általános képletű acetecetsav-észterrel — a képletben R, jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű a-acetil-β-(helyettesített fenil.)-akriisav-észtert (V) általános képletű 3-amino-krotonsavval — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.27.)
- 3. Eljárás az (I) általános képletű, új1.4- dihidropirídin-származékok — a képletben R, és R2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenesvagy elágazó láncú alkílcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoport, metoxi-etilcsoport vagy 2-piridil-metil-csoport, ésR3 és R4 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot, — és gyógyászati célra alkalmas ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű benzaldehidet — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — 8 (III) általános képletű acetecetsav-észterrel — a képletben R, jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű a-acetil-β-(helyettesített fe5 nil)-akriisav-észtert (V) általános képletű 3-amino-krotonsavval — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1984.10.04.)
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,4-di10 hidro-2,6-dimetil-4- (2’-metoxi-metoxi-fenil) -3,
- 5-piridin-dikarbonsav-metil-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1984.03.27.)15 5. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-metilén-dioxi-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaz20 nak. (Elsőbbsége: 1984.03.27.)
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimeti 1-4- (2’,3’-etilén-dioxi-fenil) -3,5-piridin-dikarbonsav-metil-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően25 helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1984.03.27.)
- 7. A 3. igénypont szerinti eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (2’,3’-metilén-dioxi-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-izobutil-észter30 előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1984.10.04)
- 8. A 3. igénypont szerinti eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (2’ ,3’-metiIén-dioxi-fen il) 35 -3,5-piridin-dikarbon sav-metil-izopropil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1984.10.04.)
- 9. A 3. igénypont szerinti eljárás 1,4-di40 hidro-2,6-dimetil-4- (2’,3’-metilén-dioxi-fenil) -3,5-piridin-dikarbonsav-etil-izopropil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1984.
- 10.04.) 4,- 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — gyó50 gyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.(Elsőbbsége: 1985.03.26.)
- 11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot — a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott — gyóθθ gyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.(Elsőbbsége: 1984.03.27.)
- 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igényes pont szerint előállított (I.) általános képletű-8193746 hatóanyagot — a képletben a helyettesítők jelentése a 3. igénypontban megadott — gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy se16 gédanyagokkal összekeverve gyógyászati ké szítménnyé alakítjuk.(Elsőbbsége: 1984.10.04.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES531033A ES8507495A1 (es) | 1984-03-27 | 1984-03-27 | Un procedimiento para la preparacion de nuevas 1,4-dihidropirinas-4-(polioxialquilfenil)-sustituidas |
| ES536537A ES8506703A1 (es) | 1984-10-04 | 1984-10-04 | Un procedimiento para la preparacion de 4-(2', 3'-dioxometilenfenil)-1, 4-dihidropiridinas |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37598A HUT37598A (en) | 1986-01-23 |
| HU193746B true HU193746B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=26156079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851141A HU193746B (en) | 1984-03-27 | 1985-03-26 | Process for preparing 1,4-dihydropyridine derivatives |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4722931A (hu) |
| EP (1) | EP0158211B1 (hu) |
| AT (1) | ATE79868T1 (hu) |
| AU (1) | AU571316B2 (hu) |
| BE (1) | BE902016A (hu) |
| BG (1) | BG41127A3 (hu) |
| CA (1) | CA1253158A (hu) |
| CH (1) | CH663020A5 (hu) |
| CS (1) | CS259877B2 (hu) |
| DE (2) | DE3586546T2 (hu) |
| DK (1) | DK167676B1 (hu) |
| FI (1) | FI82937C (hu) |
| FR (1) | FR2562069A1 (hu) |
| GB (1) | GB2156809B (hu) |
| GR (1) | GR850736B (hu) |
| HU (1) | HU193746B (hu) |
| IE (1) | IE57810B1 (hu) |
| IL (1) | IL74634A (hu) |
| IS (1) | IS1366B6 (hu) |
| IT (1) | IT1209946B (hu) |
| LU (1) | LU85816A1 (hu) |
| MX (1) | MX7378E (hu) |
| NO (1) | NO167509C (hu) |
| NZ (1) | NZ211456A (hu) |
| OA (1) | OA07972A (hu) |
| PH (1) | PH21945A (hu) |
| PL (1) | PL147055B1 (hu) |
| PT (1) | PT80166B (hu) |
| RO (1) | RO90954B (hu) |
| SU (1) | SU1329619A3 (hu) |
| YU (1) | YU44059B (hu) |
| ZW (1) | ZW5385A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2568773B1 (fr) * | 1984-08-10 | 1989-03-03 | Sandoz Lab | Nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale |
| DE3716652A1 (de) * | 1987-05-19 | 1988-12-08 | Bayer Ag | Dioxyalkylenaryl-dihydropyridine, zwischenprodukte zu ihrer herstellung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| ATE61588T1 (de) * | 1987-08-03 | 1991-03-15 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4048178A (en) * | 1960-03-10 | 1977-09-13 | Smith Kline & French Laboratories | Novel N-allyl and N-propargyl benzmorphan derivatives |
| US3441648A (en) * | 1967-02-07 | 1969-04-29 | Smithkline Corp | Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines |
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2003146A1 (de) * | 1970-01-24 | 1971-07-29 | Bayer Ag | Neue 1,4-Dihydropyridinderivate |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117572C3 (de) * | 1971-04-10 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3932645A (en) * | 1971-04-10 | 1976-01-13 | Farbenfabriken Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3932646A (en) * | 1971-04-10 | 1976-01-13 | Farbenfabriken Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate |
| DE2218644C3 (de) * | 1972-04-18 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US4031104A (en) * | 1972-04-18 | 1977-06-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| DE2228363A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| US3956341A (en) * | 1974-02-21 | 1976-05-11 | Smithkline Corporation | 1,3,5-Tricarbo-1,4-dihydropyridines |
| US4370334A (en) * | 1975-07-02 | 1983-01-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydro-pyridine derivatives and methods of using same |
| US4284634A (en) * | 1975-07-02 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same |
| US4338322A (en) * | 1975-07-02 | 1982-07-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same |
| FI64938C (fi) * | 1977-06-20 | 1984-02-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensoxa- och bensotiadiazolyl-1,4-dihydropyridinderivat |
| SU706410A1 (ru) * | 1978-01-11 | 1979-12-30 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср | 2,6-Диметил-3,5-дикарбметокси-4(0-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин,обладающий выраженной гипотензивной активностью и оказывающий действие на функции вегетативной нервной системы |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE2841667A1 (de) * | 1978-09-25 | 1980-04-10 | Bayer Ag | Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| US4258042A (en) * | 1980-04-11 | 1981-03-24 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive pyridines and compositions |
| DE3022030A1 (de) * | 1980-06-12 | 1981-12-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| ATE50987T1 (de) * | 1982-05-10 | 1990-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| DE3222367A1 (de) * | 1982-06-15 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung |
| US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
| EP0125803A3 (en) * | 1983-04-27 | 1987-01-21 | FISONS plc | Pharmaceutically active dihydropyridines |
-
1985
- 1985-03-11 IE IE627/85A patent/IE57810B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 NZ NZ211456A patent/NZ211456A/xx unknown
- 1985-03-18 IL IL74634A patent/IL74634A/xx unknown
- 1985-03-20 AU AU40146/85A patent/AU571316B2/en not_active Ceased
- 1985-03-20 LU LU85816A patent/LU85816A1/fr unknown
- 1985-03-21 GB GB08507358A patent/GB2156809B/en not_active Expired
- 1985-03-22 GR GR850736A patent/GR850736B/el unknown
- 1985-03-22 IS IS2992A patent/IS1366B6/is unknown
- 1985-03-22 YU YU471/85A patent/YU44059B/xx unknown
- 1985-03-25 BE BE0/214704A patent/BE902016A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-25 RO RO118129A patent/RO90954B/ro unknown
- 1985-03-25 ZW ZW53/85A patent/ZW5385A1/xx unknown
- 1985-03-25 EP EP85103541A patent/EP0158211B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-25 DE DE8585103541T patent/DE3586546T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-25 DE DE19853510762 patent/DE3510762A1/de not_active Withdrawn
- 1985-03-25 AT AT85103541T patent/ATE79868T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-25 PH PH32032A patent/PH21945A/en unknown
- 1985-03-26 SU SU853873551A patent/SU1329619A3/ru active
- 1985-03-26 NO NO851206A patent/NO167509C/no unknown
- 1985-03-26 FR FR8504483A patent/FR2562069A1/fr active Pending
- 1985-03-26 IT IT8547865A patent/IT1209946B/it active
- 1985-03-26 FI FI851218A patent/FI82937C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 CH CH1325/85A patent/CH663020A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 PT PT80166A patent/PT80166B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 DK DK135285A patent/DK167676B1/da active
- 1985-03-26 PL PL1985252576A patent/PL147055B1/pl unknown
- 1985-03-26 OA OA58547A patent/OA07972A/xx unknown
- 1985-03-26 HU HU851141A patent/HU193746B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 BG BG069433A patent/BG41127A3/xx unknown
- 1985-03-26 MX MX8511500U patent/MX7378E/es unknown
- 1985-03-27 CS CS852213A patent/CS259877B2/cs unknown
- 1985-03-27 CA CA000477661A patent/CA1253158A/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-06-17 US US06/875,324 patent/US4722931A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196755B (en) | Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them | |
| US4952592A (en) | 1,4-dihydro 2,6-dimethyl 4-(2,3-methylenedioxyphenyl) 3-alkoxy carbonyl 5-[2-(substituted amino)ethoxy]carbonyl pyridine | |
| CA1339372C (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester | |
| EP0197488A2 (en) | 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof | |
| JPH0434549B2 (hu) | ||
| HU193746B (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JP2011509948A (ja) | ジヒドロピリジン類カルシウム拮抗剤化合物及びその調製方法と医薬用途 | |
| EP0093945B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0257616A2 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| JPH01319479A (ja) | ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用 | |
| HU199479B (en) | Process for producing new 8-aza-1,4-dioxaspiro/4,5/ decan-2-yl-methyl ester derivatives of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids and pharmaceuticals comprising same | |
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| HU196791B (en) | Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6352031B2 (hu) | ||
| EP0124777B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| HUT63160A (en) | Process for producing tetrahydrocarbazole derivatives of dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH0544453B2 (hu) | ||
| WO1987004439A1 (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester | |
| FR2531702A1 (fr) | Derives de phenethyl-1a-phenylperidine-3-propanenitrile, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR860001949B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| CA1100504A (en) | S-triazolo [1,5-a] pyridine derivatives | |
| JPH068296B2 (ja) | アミノクロマノール誘導体 | |
| HU205092B (en) | Process for producing new thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU209753B (en) | Process for producing of 3-(4-nitrophenoxy)-propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |