HU193554B - Process for producing 1,5,10-triaza-decane derivatives protected at the 1- and 5-positions - Google Patents
Process for producing 1,5,10-triaza-decane derivatives protected at the 1- and 5-positions Download PDFInfo
- Publication number
- HU193554B HU193554B HU84638A HU63884A HU193554B HU 193554 B HU193554 B HU 193554B HU 84638 A HU84638 A HU 84638A HU 63884 A HU63884 A HU 63884A HU 193554 B HU193554 B HU 193554B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrazine
- triaza
- compound
- decane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Blow-Moulding Or Thermoforming Of Plastics Or The Like (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás l-es és 5-ös helyzetben védett 1,5,10-triaza-dekán-származékok előállítására.
A találmány közelebbről az (I) általános képletű, l-es és 5-ös helyzetben védett 5 1,5,10-triaza-dekánok előállítására vonatkozik.
Az (1) általános képletben R, és R2 jelentése egymástól függetlenül a gyűrűben adott esetben 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(1—3 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport; vagy (I—6 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport.
A találmány értelmében az (I) általános 15 képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű, l-es és 5-ös helyzetben védett 10-fta I il-1,5,10-t ria za-dekán-származékot — a képletben
R, és R2 jelentése a fenti — hidrazinnal vagy 20 valamely hidrazinszármazékkal reagáltatva a ftalilcsoportot eltávolítjuk.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy — a (III) képletű vegyületet valamely 25 védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel kezeljük, olyan (II) általános képletű vegyületet kapva, amelynek képletében R, és R2 jelentése azonos, vagy 30 — a (III) képletű vegyületet először az
R2 csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk koronaéter jelenlétében (IV) általános képletű vegyületet kapva, és a koronaéter eltávo- 35 lítása után a kapott vegyületet az R, csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, olyan (II) általános képletű vegyületet kapva, amelynek képletében R, és R2 jelentése eltérő. 40
Az (I) általános képletű 1,5,10-triaza-dekán-származékok a 10-es helyzetben helyettesített 1,5,10-triaza-dekánok (^-helyettesített spermidinek) előállítására használhatók.
A spergualin például — melyet mikroorganizmus-tenyészetből izoláltak (Takeuchi T. és munkatársai, J. Antibiotics, 34, 1619 (1981)) — tumorellenes hatással rendelkezik. A fenti vegyületet — amelynek szerkezete Umezawa H. és munkatársai (J. Antibiotics, 34, 50 1622 (1981)) szerint az (V) képlet szerinti — Kondo S. és munkatársai (J. Antibiotics, 34, 1625 (1981)) l,5-di(terc-butoxi-karbonil)-l,5,10-triaza-dekánból állították elő szintetikus úton. Az (I) általános képletű 55 vegyületek közül ezidáig csak az l,5-di(terc-butoxi-karbonil)-l,5,10-triaza-dekán ismert a fenti irodalmi helyről. A fenti vegyületet az
1. reakcióvázlat szerinti 6 lépéses eljárással állították elő. θθ
Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárásban az (A) képletű 3-amino-propanolt terc-butil-4,6-dimeti Í-pirimidLn-2-il-tiokarbonáttal reagáltatva terc-butoxi-karbonilezték (Boc). A kapott (B) képletű vegyületet p-toluol-szulfonil- 65 2
-kloriddal (TosCl) reagáltatva (C) képletű vegyületet kaptak. A (C) képletű vegyületet benzil-oxi-karbonil-amino-butil-aminnal (Z-amino-butil-amin) reagáltatták. A kapott (E) képletű vegyületet ismét terc-butil-4,6-dimetil-pirimidin-2-il-tiokarbon.áttal terc-butoxi-karbonilezték, és a kapott (F) képletű vegyületet 5% fémtartalmú bárium-karbonát hordozós palládium katalizátor jelenlétében redukálva (G) képletű l,5-di(terc-butoxi-karbonil)-l,5,10-triaza-dekánt kaptak.
Azt tapasztaltuk, hogy az (1) általános képletű vegyületeket triaza-dekánból (spermidinból) egyszerűen elő lehet állítani, és ez a szintézis kevesebb lépésből áll, mint az ismert eljárás. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbiakban'ismertetjük.
A találmány szerinti eljárás kiinduló anyagában, a (II) általános képletű vegyületben R, és R2 jelentése egymástól függetlenül valamely ftalilcsoporttól eltérő amino-védőcsoport, így fenil-(1—3 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport vagy (1—6 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport lehet. A fenil-csoport adott esetben 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal lehet szubsztituálva Előnyös védőcsoportként például a fenilgyűrüben adott esetben 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoportot — így a p-metoxi-benzil-oxi-karbonil csoportot —, vagy egy terc-alkoxi-karbonil csoportot — így terc-butoxi-karbonil- vagy terc-pentoxi-karbonil-csoportot — ' említjük.
A (11) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselői többek között az alábbi vegyületek:
10-ftalil-1,5-di (benzil-oxi-karbonil) -1,5,10-triaza-dekán,
10-ftalil-1,5-di (p-metoxi-benzil-oxi-karbonil)-1,5,10-triaza-dekán,
10-ftalil-1,5-di (terc-butoxi-karbonil) -1,5,10-triaza-dekán,
10-ltalil-1,5-di(terc-pentoxi karbonil)-1,5,10-triaza-dekán,
10-i tálil-1 - (terc-butoxi-karbonil) -5- (benzil-oxi-karbonil)-l,5,10-triaza-dekán,
10-ftalil-1- (benzil-oxi-karbonil) -5- (terc-butoxi-karbonil )-1,5,10-triaza-dekán.
A fenti (II) általános képletű vegyületekből a ftalilcsoportot bármely ismert eljárással eltávolíthatjuk. A fenti eljárások leírása pél- -i dául az alábbi irodalmi helyeken találhatók:
[Shiroh Akabori, Takeo Kaneko és Kohzoh Narita: Tanpakushitsu Kígaku (Protein Chemistry) 1, Amino acids Peptides, Kyohritsu Shuppan, (1969)]; [Nobuo Izumiya, Tetsuo Katoh, Motoyoshi Ohno és Akihiko Aoyagi:
Peptide Gosei (Peptides Synthesis) Maruzen, (1975)]; [E. Schröder és K. Lübke: The Peptides, Academic Press, New York, (1965)];
[E. Wüsch: Methoden dér Organischen Chemie (Houben-WeyI), Synthese von Pepiiden,
Georg Thieme Verlag Stuttgart, (1974)]; és (M. Bodanszky és M.A. Ondetti: Peptide Synthesis, Intercience Publishers, New York, (1976)]. A ftalilcsoport eltávolítását célsze-2193554 rűen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet hidrazinnal vagy hidrazinszármazékkal reagáltatjuk valamely szokásos szerves oldószerben, vagy víztartalmú szerves oldószerben. A fenti szerves oldószerek vagy vizes szerves oldószerek nem kritikusak a reakció szempontjából. Többek között rövidszénláncú 1—4 szénatomos alkanolokat, >gy metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt vagy n-butanolt; étereket, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt; vagy vízből és aromás szerves oldószerből — például benzolból, toluolból vagy xilolból — álló elegyeket használhatunk.
Hidrazin-reagensként hidrazint, hidrazin-hidrátot, a hidrazinnak szerves savakkal vagy szervetlen savakkal képzett sóit, rövidszénláncú alkil-hidrazinokat — például metil-hidrazint — vagy fenil-hidrazint használhatunk.
A ftalilcsoport eltávolítását előnyösen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet hidrazin-reagenssel, például hidrazinnal, hidrazin-hidráttal vagy hidrazin-acetáttal kezeljük, rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban. A (II) általános képletű vegyület egy móljához általában 1 ekvivalensnyi vagy annál több — előnyösen 1—5 ekvivalens — hidrazint adunk.
A reakcióhőmérséklet rendszerint szobahőmérsékletnél magasabb. Előnyösen 50°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az (I) általános képletű, 1-es és 5-ös helyzetben védett 1,5,10-triaza-dekán-származékot ismert módon választjuk el a reakcióelegyből. Abban az esetben, ha a ftalilcsoportot hidrazinnal távolítottuk el etanolos közegben, az elválasztást például úgy végezhetjük, hogy a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a pH-t hidrogén-kloriddal 2—3-ra állítjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrlet pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a szárítóanyagot leszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson koncentrálva (I) általános képletű vegyületet kapunk.
Ha a reakcióelegy nem zavar egy következő reakciólépést, közvetlenül felhasználhatjuk azt a következő reakcióban.
Az (l) általános képletű, 1-es és 5-ös helyzetben védett 1,5,10-tríaza-dekán-származékok jellegzetes képviselői közé tartoznak az alábbi vegyületek:
1,5-di (ben zil-oxi-karbonil)-1,5,10-triazá-dekán,
1,5-di (p-metoxi-benzil-oxi-karbonif) - 1,5,10-triaza-dekán,
1,5-di (terc-butoxi-ka rbonil) -1,5,10-triaza-dekán,
1,5-di (tere-pentoxi-karbonil) -1,5,10-triaza-dekán,
1- (terc-butoxi-karbonil) -5- (benzil-oxi-karbonil )-1,5,10-t riaza-dekán,
- (benzil-oxi-karbonil) -5- (terc-butoxi-karboni!)-l,5,10-triaza-dekán.
Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagaként használt (II) általános képletű, 1-es és 5-ös helyzetben védett 10-ftalil-l,5,10-triaza-dekán-származékok új, különböző irodalmi helyekről még nem ismert vegyületek. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, és R2 jelentése azonos, az ismert, (1) képletű l-(4-amiπο-butil) -hexahidropirimidinből állíthatjuk elő — az utóbbi vegyületet formaiin és spermidin reagáltatásával nyerjük — a 2. reakcióvázlat szerinti 3 lépéses eljárással. A reakcióvázlatban szereplő vegyületekben R, és R2 jelentése a fentebb megadott.
A 2. reakcióvázlat értelmében az (1) képletű vegyületet például N-etoxi-karbonil-ftaliddal kezeTve ftalilezzük. A kapott (2) képletű 1 - (4-ftalil-imino-butil) -hexahidropirimidint hidrogén-klorid jelenlétében hidrolizálva (3) képletű 10-ftalil-1,5,10-triaza-dekánt kapunk. A (3) képletű vegyületet az aminovédőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel kezelve (4) általános képletű vegyületet — vagyis olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, és R2 jelentése azonos — kapunk.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képleteben R, és R2 jelentése eltérő, a (3) képletű 10-ftalil-1,5,10-triaza-dekánból állíthatjuk elő a 3. reakcióvázlat szerinti 2 lépéses eljárással. A reakcióvázlatban szereplő képletekben R, és R2 jelentése a fentebb megadott.
A 3. reakcióvázlat szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a 10-f ta ül -1,5,10-triaza-dekán primer aminocsoportját koronaéter — például „ 18-korona-6”-fiozzáádásával reverzibilisen védjük, és a szekunder aminocsoportot egy R2 csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, 1-es és 5-ös helyzetben védett (5) általános képletű 1,5,10-triaza-dekánt kapva. Ezután a koronaétert eltávolítjuk, majd a nem védett aminocsoportot a2 R, csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, (6) általános képletű vegyületet — azaz olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, és R2 jelentése eltérő — kapva.
R, és R2 csoportok bevitelére alkalmas reagensekként a szerves kémiában közjsmert amino-védőcsoportok bevitelére alkalmas vegyületeket, előnyösen savkloridot, tiokarbonátot használunk.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák segítségével kívánjuk ismertetni. Az alábbi példákban a vékonyréteg-kromatográfiás R/ értékeket úgy határoztuk meg, hogy a vizsgálandó mintát szilikagél-lemezre (Siiica Gei 60 F2S4, rétegvastagság 0,25 mm, Merck) vagy alumínium-oxid-lemezre (Alumínium oxide 60 F254, réteg3 vastagság 0,25 mm, Merck) cseppentettük, a futtatást közel 8 cm frontmagasságig végeztük az adott példában ismertetett összetételű futtatóeleggyel, majd a startfolt és az elmozdult folt középpontja között mért távolságot osztottuk a felcseppentés helye és futtatás frontvonala közötti távolsággal. A meghatározandó anyag foltjának helyét ninhidrin-reagens és UV-abszorpciós spektrum (2537 A) segítségévet határoztuk meg.
1. példa
1,5-Di(benzil-oxi-karbonil)-l,5,10-triaza-dekán előállítása
a) 27,9 g (80,0 mmól) 10-ftalil-1,5,10-triaza-dekán-di (hidrogén-klorid)-ot 300 ml kloroformban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 43,9 g (160 mmól) benzil-S-4,6-dimetil-pirimidin-2-il-tiokarbonátot és 17,8 g (176 mmól) trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 1 n hidrogén-klorid-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosott fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 43,1 g (kvantitatív hozam) 10-ftalil-1,5-di(benzil-oxi - karbonil) -1,5,10-triaza-dekánt kapunk, halványsárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
1,3-2,1 (b, 6H),
1,9-3,9 (b, 8H),
5,1 (b, 2H),
5,1 (s, 4H),
7,30, 73,33 (s, S10H)
7,73 (m, 4H);
lR-spektrum (tiszta) v max (cm-1)
3350, 2950, 1770, 1720, 1525, 1395, 1245, 1150, 1040, 715, 690;
Vékonyréteg-kromatogram:
futtatóelegy: n-propanol — víz — 29%-os ammónium-hidroxid 10:1:0,15 térfogatarányú elegye
Rf = 0,4 (szilikagél lemezen).
b) 31,3 g (57,6 mmól) 10-ftalil-1,5-di (benzil-oxi-karbonil)-l,5,10-triaza-dekánt 600 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 18,2 g (291 mmól) 80%-os hidrazin-hidrátot adunk. Az elegyet egy éjszakán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A kivált kristályokat leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot a kívánt termék elválasztása céljából híg hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, majd az oldat pH-ját nátrium-karbonáttal 10-re állítjuk. A kapott olajat 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. 20,1 g (84,8%) l,5-di(benzil-oxi-karbonil)- 1,5,10-triaza-dekánt kapunk, halványsárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13Í δ (ppm):
1,0-2,3 (b, 8H),
2.3- 2,9 (b, 8H),
2,9-3,5 (b, 6H),
5,05 (s, 2H),
5,07 (s, S2H),
5.1- 6,1
7,30 (s, 10H);
ÍR-spektrum (tiszta) vmar (cm-1):
3340, 3335, 2940, 1695, 1530, 1475, 1450, 1420, 1245:
Vékonyréteg-kromatogram:
futtatóelegy: n-propanoi — víz — 29%-os ammónium-hidroxid 10:1:0,15 térfogatarányú elegye
R/ = 0,l (szilikagél lemezen)
Rf = 0,4 (alumínium-oxid lemezen).
2. példa l,5-DÍ(p-metoxi-benzil - oxí - karbonil) -1,5,10-triaza-dekán előállítása
a) 2,85 g (8,18 mmól) 10-ftalil-1,5,10-triaza-dekán-di(hidrogén-klorid)-ot 40 ml kloroformban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 5,48 g (18,0 mmól) p-metoxi-benzil-S-4,6-dimetil-pirimidin-2-il-tiokarbonátot és 1,82 g (18,0 mmól) trietil-amint adunk. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegyet 0,5 n hidrogén-klorid-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felfett szárítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson koncentráljuk. 4,70 g (95,1%) 10-ftalil-l,5 -di (p-metoxi-benzil-oxi-karbonil) -1,5,10-triaza-dekánt kapunk, halványsárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
1.3- 2,0 (b, 6H),
2,8-3,5 (b, 6H),
3.5- 3,9 (b, 2H),
3,78 (s, 6H),
5,00 (s, 4H),
5,0-6,0 (b, IH),
6.6- 7,0 (m, 4H),
7.1- 7,5 (m, 4H),
7,5-8,0 (m, 4H);
IR-spektrnm (tiszta) vmax (cm-1):
3370, 2945, 1770, 1615, 1590, 1515, 1400, r 1250,, 1035, 825, 755, 725;
Vékonyréteg-kromatogram:
futtatóelegy: n-propanol — víz - 29%-os ammónium-hidroxid 10:1:0,15 térfogatarányú elegye
R/= 0,8 (szilikagél lemezen).
b) 1,00 g (1,66 mmól) 10-ftalil-l ,5-di (p-metoxi-benzil-oxi-karbonil)-1,5,10-triaza-dekánt 30 m! etanolban oldunk. Az oldathoz 0,530 g (8,47 mmól) 80%-os hidrazin-hidrátot adunk és a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 50 ml desztillált vizet adunk, és az elegy
-4193554 pH-ját keverés közben foszforsavval 5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd pH-ját nátrium-karbonát hozzáadásával 10-re állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot desztillált vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson koncentráljuk. 0,550 g (72,4%) l,5-di(p-metoxi-benzil-oxi-karbonil )-1,5,10-triaza-dekánt kapunk, halványsárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
1,0-2,1 (m, 8H),
2,4-2,8 (5, 2H, J = 6 Hz),
2,9-3,6 (m, 6H),
3,8 (s, 6H),
5,03 (s, 4H),
5,2-5,8 (b, IH),
6,6—7,0 (m, 4H),
7,1-7,5 (m, 4H);
IR-spektrum (tiszta) vmax (cm-1):
3350, 2940, 1690, 1615, 1590, 1515, 1305,
1245, 1175, 1030, 825; Vékonyréteg-kromatogram:
futtatóelegy: n-propanol — víz — 29%-os ammónium-hidroxid 10:1:0,15 térfogatarányú elegye
R/= 0,7 (aluminium-oxid lemezen).
3. példa l,5-Di(terc-butoxi - karbonil) - 1,5,10 - triaza-dekán előállítása
502 mg (1,44 mmól) 10-ftalil-1,5,10-triaza-dekán-di(hidrogén-klorid)-ot 15 ml kloroformban oldunk. Az oldathoz 762 mg (3,15 mmól) terc-butiI-S-4,6-dimetil-pirimidin-2-il-tiokarbonátot és 321 mg (3,17 mmól) trietil-amint adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 5%-os foszforsavoldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson koncentráljuk. 602 mg (88,0%) 10-ftalil-l,5-di(terc-butoxi-karbonil) -1,5,10-triaza-dekánt kapunk, melyet 30 ml etanolban oldunk.
Az oldathoz 0,45 g (7,19 mmól) 80%-os hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A kivált kristályokat leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékhoz 30 ml etil-acetátot és 30 ml desztillált vizet adunk. Az elegy pH-ját foszforsavval 5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal mossuk. A mosott folyadék pH-ját nálrium-hidrogén-karbonáttal 10-re állítjuk. Az elegyet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson koncentráljuk. 0,25 g (62,6%) l,5-di(terc-butoxi-1<arbonil)-l,5,l0-triaza-dekánt kapunk, halványsárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDCl3) δ (ppm):
1,0-2,0 (b, 8H),
1,48 (s, 18H),
2.3- 2,9 (b, 2H),
2,9-3,5 (m, 6H),
4,7-5,6 (b, IH);
IR-spektrum (KBr) Vmax (cm ):
3355, 2975, 2925, 2865, 1690, 1415, 1360,
1245, 1160;
Vékonyréteg-kromatogram:
futtatóelegy: n-propanol — víz — 29%-os ammónium-hidroxid 10:1:0,15 térfogatarányú elegye
R/ = 0,5 (aluminium-oxid lemezen).
4. példa f-(terc-Butoxi-karboníl)-5-(benzíl-oxi-kaFbonil)-l ,5,10-triaza-dekán előállítása
a) 0,350 g (1,0 mmól) 10-ftalil-l,5,10-triaza-dekán-di (hidrogén-klorid)-ot 2 ml kloroformban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,530 g (2,0 mmól) koronaétert (18-korona-6) adunk. Az elegyhez jeges vizes hűtés közben 0,171 g (1 mmól) benzil-oxi-karbonil-kloridot és 0,303 g (3 mmól) trietil-amint adunk. A szobahőmérsékletre felmelegedett reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Az elegyet 35 ml kloroformmal hígítjuk, és vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 1 π hidrogén-klorid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A kloroformcs fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,730 g kristálytiszta olajat kapunk.
0,700 g fenti olajat 7,0 ml kloroformban oldunk. Az oldathoz 0,745 g (10 mmól) kálium-kloridot adunk. Az elegyhez jeges vizes hűtés közben 0,240 g (1 mmól) terc-butil-S-4,6-dimetil-pirimidin-2-il-tiokarbonátot és 0,101 g (1 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd egy éjszakán át keverjük.
A reakcióelegyet 30 ml kloroformmal hígítjuk, és vízzel, 10%-os vizes foszforsavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A mosott folyadékot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 0,560 g sárga olajat kapunk. Az olajat 40 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (Wako Gél C-200), az eluálást benzol és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,210 g 1-(terc-butoxi-kapbonil) -5- (benzil-oxi-karbonil) -10-ftalil -1,5,10-triaza-dekánt kapunk, olaj formájában, a hozam 43,0%.
NMR-spektrum (CDC13) «5 (ppm):
47 (s, 9H),
1.1—2,0 (m, 6H),
9—3,5 (m, 6H),
3.67 (b, 2H),
4.4- 5,5 (b, IH),
5,12 (s, 2H),
7,32 (s, 5H),
7,75 (m, 4H);
IR-spektrum (tiszta) vmax (cm-1):
3370, 2940, 1770, 1715, 1550, 1475, 1420,
1390, 1365, 1250, 1165, 1035, 720, 680;
-5193554
Vékonyréteg-kromatogram:
futtatóelegy: benzol-etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegye
R/ = 0,2 (szilikagél lemezen) b) 0,080 g (0,15 mmól) 10-ftaliI-l-(terc-butoxi-karbonil) -5- (benzil-oxi-karbonil) -1,5,10-triaza-dekánt 2 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 0,063 g (1,00 mmól) 80%-os hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk, A maradékot 30 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 30 ml 5%-os vizes foszforsavoldattal extraháljuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A mosott folyadék pH-ját nátrium-karbonáttal 10-nél magasabb értékre állítjuk. Az elegyet 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. 0,030 g 1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(benzil-oxi-karbonil)-l,5,10-triaza-dekánt kapunk, olaj formájában. A hozam 54,9%.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm):
0,8-2,4 (b, 8H),
1,43 (s, 9H),
2.4- 2,9 (b, 2H),
2,9-3,5 (m, 6H),
4.5- 5,6 (b, 1H),
5,10 (s, 2H),
7.33 (s, 5H);
IR-spektrum (tiszta) vmax (cm-1):
3350, 2930, 1700, 1520, 1475, 1420, 1360,
1250, 1165;
Vékonyréteg-kromatogram:
futtatóelegy: n-propanol — víz — 29%-os ammónium-hidroxid 10:1:0,15 térfogatarányú elegye
R, = 0,6 (alumínium-oxid lemezen).
Referenciapélda
10-Ftalil-1,5,10-triaza-dekán-di(hidrogén-klorid) előállítása
a) 290 g (2,00 mól) spermidint 500 ml vízben oldunk. Az oldathoz jeges vizes hűtés közben 162 g (2,00 mól) 37%-os formaiint adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. A 258 Pa nyomáson 90—92°C forráspontú párlatot gyűjtjük. 63 g 1-(4-amino-butil)-hexahidropirimidint kapunk, áttetsző tűs kristályok formájában. Az olvadáspont 39—42°C, a hozam 83,8%. NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
1,1-1,9 (m, 9H),
2,0-2,4 (m, 2H),
2,4-3,0 (m, 6H),
3.34 (s, 2H) ;
IR-spektrum (KBr) vmax (cm-1):
3315, 3265, 3215, 2940, 1620, 1465, 1375, 1300, 1235, 1205, 1155, 1100, 1000.
b) 55,0 g (350 mmól) l-(4-amino-butil)-hexahidropirimidint 580 ml dimetil-szulfoxidban 6 oldunk. Az oldathoz hűtés közben 42,0 g (700 mmól) jégecetet adunk. Az elegyhez ezután 92,0 g (420 mmól) N-etoxi-karbonil-ftálimidet adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumszivattyú segítségével csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 200 ml desztillált vízben oldjuk. Az oldat pH-ját tömény hidrogén-klorid-oldattal 1,0-re állítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 46,9 g 10-fta lil -1,5,10-triaza-dekán-di (hidrogén-klorid)-ot kapunk, halványsárga kristályok formájában, az olvadáspont 244— 246°C, a hozam 38,5%.
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm):
1.5- 2,0 (b, 4H),
2,0-2,5 (m, H),
2,9-3,5 (b, 6H),
3.5- 3,9 (b, 2H),
7,77 (s, 4H);
IR-spektrum (KBr) (cm-1):
3430, 2930, 1775, 1710, 1465, 1435, 1400, 1380, 1050..
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletü, 1-es és 5-ös helyzetben védett 1,5,10-triaza-dekán-származékok — a képletbenR, és R2 jelentése egymástól függetlenül a gyűrűben adott esetben 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l—3 szénatomos) alkoxi-karb.onil-csoport; vagy (1—6 szénatomos)alkoxi - karbonil - csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a,) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R2 jelentése azonos, egy (III) képletü vegyületet egy R, és R2 csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, majd az így előállított (II) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R, és R* jelentése azonos, hidrazinnal vagy hidrazinszármazékkal reagáltatva a ftalilcsoportot eltávolítjuk, vagy a2) egy (II) általános képletü, 1-es és 5-ös helyzetben védett 10-fta lil-1,5,10-triaza-dekán-származékot — a képletben R, és R2 jelentése azonos és a tárgyi körben megadott — hidrazinnal vagy hidrazinszármazékkal reagáltatva a ftalilcsoportot eltávolítjuk, vagyb) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R2 jelentése különböző, a (III) képletü vegyületet koronaéter jelenlétében egy R2 bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, majd az így kapott (IV) általános képletü vegyületet — a képletben R2 jelentése a fenti —a koronaéter eltávolítása után egy R, csoport bevitelére alkal-6193554 más reagenssel reagáltalak, majd az így előállított olyan (II) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R, és R2 jelentése különböző, hidrazinnal vagy hidrazinszármazékkal reagáltatva a 5 ftalilcsoportot eltávolítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyike, azzal jellemezve, hogy a ftalilcsoport eltávolítását hidrazinnal, hidrazin-hidráttal, a hidrazinnak valamely szerves vagy szervetlen sójával, rövidszénláncú alkil-hidrazinnal vagy fenil-hidrazinnal végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58028499A JPS59155351A (ja) | 1983-02-24 | 1983-02-24 | １，５−ジ保護−１，５，１０−トリアザデカンおよびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU193554B true HU193554B (en) | 1987-10-28 |
Family
ID=12250359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84638A HU193554B (en) | 1983-02-24 | 1984-02-17 | Process for producing 1,5,10-triaza-decane derivatives protected at the 1- and 5-positions |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0117501B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59155351A (hu) |
| AT (1) | ATE33384T1 (hu) |
| DE (1) | DE3470304D1 (hu) |
| DK (1) | DK93884A (hu) |
| ES (3) | ES8506583A1 (hu) |
| HU (1) | HU193554B (hu) |
| IE (1) | IE56923B1 (hu) |
| ZA (1) | ZA841326B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2724379B1 (fr) * | 1994-09-13 | 1996-11-29 | Fournier Sca Lab | Procede de fabrication de polyamines qui sont des homologues structuraux de la spermidine. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB744587A (en) * | 1953-03-20 | 1956-02-08 | Parke Davis & Co | O-(n-carbobenzoxyglycyl)-n-carbobenzoxyserines |
| US3341568A (en) * | 1963-09-05 | 1967-09-12 | Dow Chemical Co | Dicarbamates |
| FR2076639A5 (hu) * | 1970-01-21 | 1971-10-15 | Inst Francais Du Petrole |
-
1983
- 1983-02-24 JP JP58028499A patent/JPS59155351A/ja active Granted
-
1984
- 1984-02-17 HU HU84638A patent/HU193554B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-20 EP EP84101745A patent/EP0117501B1/en not_active Expired
- 1984-02-20 AT AT84101745T patent/ATE33384T1/de active
- 1984-02-20 DE DE8484101745T patent/DE3470304D1/de not_active Expired
- 1984-02-22 ES ES529945A patent/ES8506583A1/es not_active Expired
- 1984-02-23 ZA ZA841326A patent/ZA841326B/xx unknown
- 1984-02-23 DK DK93884A patent/DK93884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-23 IE IE429/84A patent/IE56923B1/xx unknown
- 1984-09-17 ES ES535991A patent/ES8607929A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-08-01 ES ES545797A patent/ES8609203A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0117501A1 (en) | 1984-09-05 |
| ES8607929A1 (es) | 1986-06-01 |
| EP0117501B1 (en) | 1988-04-06 |
| ES529945A0 (es) | 1985-07-16 |
| DE3470304D1 (en) | 1988-05-11 |
| ATE33384T1 (de) | 1988-04-15 |
| IE840429L (en) | 1984-08-24 |
| ZA841326B (en) | 1984-10-31 |
| JPS59155351A (ja) | 1984-09-04 |
| ES545797A0 (es) | 1986-07-16 |
| IE56923B1 (en) | 1992-01-29 |
| ES8506583A1 (es) | 1985-07-16 |
| DK93884D0 (da) | 1984-02-23 |
| DK93884A (da) | 1984-08-25 |
| JPH0337546B2 (hu) | 1991-06-05 |
| ES535991A0 (es) | 1986-06-01 |
| ES8609203A1 (es) | 1986-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5750555A (en) | Bis-indolyl maleinimide or indolopyrrolo carbazole containing an amino acid as PKC inhibitors | |
| EP0092787B1 (en) | Process for the preparation of a phenylalkylaminoethylsalicylamide | |
| JPH04134077A (ja) | イソオキサゾール化合物 | |
| EP0483932A1 (en) | Process for the preparation of piperazine derivatives | |
| US4140788A (en) | N-Substituted imidazolecarboxamide derivatives | |
| US4739106A (en) | 3-amino-3-carbamoyloxyalkylacrylic acid intermediates to dihydropyridines | |
| HU176897B (en) | Process for preparing 3-/cyanimino/-3-amino-propionitrile derivatives | |
| HU193085B (en) | Process for production of spergualin derivatives consosting of new phenilene group and for production of medical preparatives consisting of such compounds | |
| US4508921A (en) | Process for preparation of alpha-alkyl amino acids | |
| US4855489A (en) | 2-Acyloxypropylamino derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU193554B (en) | Process for producing 1,5,10-triaza-decane derivatives protected at the 1- and 5-positions | |
| JP3163391B2 (ja) | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 | |
| JPS6272662A (ja) | ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アルキルエステルおよびその製造方法 | |
| US6348484B1 (en) | Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof | |
| US4568754A (en) | Processes for the preparation of derivatives of 2-[3-(3-indolyl) 2-amino propionyloxy] acetic acid | |
| US4400511A (en) | 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids | |
| US4452814A (en) | Nitrosourea derivatives | |
| US4730076A (en) | Process for producing α-aspartyl-phenylalanine ester | |
| HU194857B (en) | Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther | |
| US5304642A (en) | Pristinaymcinia or virginiamycin derivatives and their preparation | |
| EP0232027A2 (en) | N-carboxyalkyl compounds | |
| JP2573818B2 (ja) | プロパルギルアルコール類と第三級ジアミン類との結晶性錯化合物 | |
| KR100408431B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법 | |
| US4897483A (en) | Amino acid derivatives as antihypertensives | |
| JPH07112987A (ja) | スタウロスポリン糖部分変換誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |