HU193448B - Process for production of medical preparatives containing diltiasem and alufuzosin - Google Patents

Description

A találmány tárgyát alfuzosin- és diltiazemtartalmú gyógyszerkészítmények előállítása képezi, melyek szív-érrendszeri betegségek, közelebbről bármilyen eredetű hipertenzió, valamint angina kezelésére használhatók.

Az 1 képletű diltiazem ismert módon antianginás és antihipertenzív tulajdonságokkal rendelkezik.

A 2 képletű alfuzosin szintén antihipertenzív hatású.

Meglepő, szinergisztíkus hatás áll fenn a két vegyület antihipertenzív hatása között, ha egymással kombinálva alkalmazzuk őket.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekkel számos farmakológiai kísérletet véeztünk, melyek a szív-érrendszer területén asznosítható értékes tulajdonságaikat bizonyítják.

A következő próbákat alkalmaztuk:

1. Intravénás próba hónaposnál idősebb SHR-patkányokat nátrium-pentakarbitállal (60 mg per kg i.v.) érzéstelenítettünk és úgy preparáltunk, hogy a vérnyomást kanülált karotisz artériában mérhettük. A vizsgálandó vegyületeket intravénás úton a femorális vénán át adtuk be.

pg(kg)min diltiazemet vagy oldószert infudáltunk intravénás úton (az oldószer 0,09% NaCl-ot tartalmazó desztillált víz) 45 percen át.

perc múlva alfuzosint fecskendeztünk be |2 pg(kg)min, 5 perc alatt]. Meghatároztuk a diltiazem, alfuzosin, vagy a két szer kombinált injekciója utáni maximális vérnyomásváltozásokat.

A diltiazem egyedül 12,6±2,1 mmHg értékű (n = 15) tartós vérnyomáscsökkenést eredményez.

Alfuzosin magában 19,7±4,7mmHg (n=6) vérnyomáscsökkenést hoz létre az alkalmazás végén, és 4,2± 1,5 mmHg csökkenést 15 perccel később.

Diltiazem/alfuzosin kombinálásakor a vérnyomáscsökkenés 58,4 ±7,8 mmHg (n=7) az alfuzosin alkalmazásának végén és még mindig 48,7±8,7 mmHg 15 perccel később.

2. Orális próba hónaposnál idősebb, éber, hím SHR-patkányokat használtunk az orális próbában.

Katéterezett farok-artériában folyamatosan mértük az artériás vérnyomást és szívfrekvenciát. Az artériás vérnyomás stabilizálódása után (körülbelül 2 óra múlva) az állatok orális úton, 5 ml/kg térfogatban vagy 1 mg/kg alfuzosint, vagy 12,5 mg/kg diltiazemet, vagy placebót (desztillált víz +0,2% Tween 80), vagy diltiazem/alfuzosin kombi5 nációt kaptak.

12,5 mg/kg diltiazem orális alkalmazása nem befolyásolja lényegesen a patkány arté'iás vérnyomását vagy szívfrekvenciáját.

Alfuzosin (1 mg per kg, per os) enyhén 10 csökkenti az artériás vérnyomást (-22± 4 mmHg 30 perc múlva; a kezdeti vérnyomás 186±4 mmHg; n=9/. A kezelés után 1 óra múlva a paraméter visszaáll a kezdeti értékre

Alfuzosin/diltiazem kombinációja az artériás vérnyomás csökkenéséhez vezet.

A kombináció hipotenzív hatása a kezelés után 15 perc múlva maximális (-96+4 mmHg; kezdeti nyomás = 195 + 5 mmHg; n=ll).

A kezelés után 1 óra múlva a csökkenés még mindig a maximum 70%-ának felel meg.

A kezelés után 4 óra múlva a csökkenés még mindig a maximum 30%-át teszi ki.

A szívfrekvenciát egyik vegyület sem be25 folyásolja jelentősen, sem önmagukban, sem kombinálva.

Az eredmények azt mutatják, hogy a diltiazem és alfuzosin antihipertenzív hatása között szinérgizmus áll fenn.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 25-160 mg diltiazemet és 0,1-10 mg alfuzosint tartalmazhatnak egységdózisonként.

Orális vagy parenterális adagoláshoz al35 kalmas bármely formában előállíthatok, megfelelő segédanyagokkal összekeverve.

A napi dózist úgy választjuk meg, hogy 25-320 mg diltiazemet és 0,2-20 mg alfuzosint alkalmazunk.

Claims (1)

1. Eljárás szív és érrendszeri megbetegedések, így hipertenzió, angina kezelésére alkal45 más gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként dózisegységenként 30-160 mg (+)-3(acetiloxi)-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -2,3-dihidro-2- (4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4 [5H] -ont és

   50 oj — io mg N-{[N-(4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-2-il)-3-metil-amino] -propil}-2 (R,S)-tetrahidrofurán-karboxamidot a gyógyszertechnoiógiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészít55 ménnyé alakítunk.