[go: up one dir, main page]

HU193333B - Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof - Google Patents

Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU193333B
HU193333B HU852621A HU262185A HU193333B HU 193333 B HU193333 B HU 193333B HU 852621 A HU852621 A HU 852621A HU 262185 A HU262185 A HU 262185A HU 193333 B HU193333 B HU 193333B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
radical
formula
racemic
priority
optically active
Prior art date
Application number
HU852621A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38918A (en
Inventor
Gerard Moinet
Michael Schaeffer
Original Assignee
Rolland Sa A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rolland Sa A filed Critical Rolland Sa A
Publication of HUT38918A publication Critical patent/HUT38918A/hu
Publication of HU193333B publication Critical patent/HU193333B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Atalálmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 2-amino-oxazolin-származékok, gyógyászatilag alkalmas sóik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek antidepresszáns és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.
A képletben
A jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése hidrogén-, halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, trifluor-metil· vagy hidroxi-csoport, p jelentése 1 vagy 2, n 0 vagy 1, ha X jelentése oxigénatom, különben 0,
X jelentése kén- vagy oxigénatom, vagy metilén-csoport,vágy közvetlen szén-szén kötés. A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói, racém, illetve optikailag aktív formái is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Mivel az (I) általános képletű vegyületek legalább egy királis szénatomot tartalmaznak, racém vagy optikailag aktív formában állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket egy ásványi vagy szerves sav, előnyösen egy gyógyászatilag alkalmas sav segítségével savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók közé a hidroklorid, hidrobromid, hidrogén-jodid, szulfátok, nitrát, foszfát, szulfit, acetát, butirát, kaproát, szuberát, szukcinát, tartarát, itakonát, glutamát, aszpartát, benzoát, tri-metoxi-benzoát, szalíci lát, niflumát, flufenomát, mefenamát, nikotinát, izonikotinát, bfenzolszulfonát, metánszulfonát, etánszulfonát, izotionát, p-toluolszulfonát, naftalinszulfonát, glükóz-l-foszfát, glükóz-l,6-difoszfát, stb. tartoznak.
A gyógyászati célokra nem alkalmas savaddíciós sók izoláláskor, tisztításhoz vagy rezolválásra használhatók.
Ezekre példaként a perklórsavas, hidrogén-jodidos, hidrogén-bromidos, vanádiumsavas, krómsavas, sztrichninsavas, d-krizantémsavas, indolil-3-ecetsavas, diklórfenoxi-vajsavas, vagy citrakonsavas sókat említhetjük.
A leírás során rövidszénláncú alkilcsoporton 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot értünk, például metil-, etil-, izopropil-, szek-butil-, t-butil-csoportot.
A halogénatomok közül előnyösen a fluort vagy klórt említhetjük. Azonban a bróm- vagy jódtartalmú vegyületek is értékesek.
Amikor A jelentése (b) vagy (c) általános képletű csoport, az (I) általános képletű vegyület egy (I£1) általános képletű indol-vegyület vagy egy (IE2) általános képletű benzofurán-származék.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű amino-származékot — mely képletben A jelentése a fentiekben megadott, R, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, — egy alkálifém-ve2 gyes hidrid segítségével egy (III) általános képletű amino-alkanollá alakítunk, majd az így kapott vegyületet egy cián-halogeniddel egy bázikus reagens jelenlétében (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át.
Az (I) általános képletű vegyületeket egy ásványi vagy szerves sav hozzáadásával sóvá alakíthatjuk, vagy egy optikailag aktív szerves sav hozzáadásával rezolválhatjuk, és a kapott optikailag aktív sót az elegyből kinyerhetjük.
Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy kiindulási anyagként egy előzetesen rezolvált (11) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárást előnyösen a következő körülmények között hajthatjuk végre:
1) alkálifém-vegyes hidridként nátriumvagy lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk;
2) a redukciót egy oxigéntartalmú oldószerben, például egy egyenesszénláncú vagy ciklikus éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre;
3) cián-halogenidként bróm-ciánt alkalmazunk,
4) bázikus reagensként egy alkálifém-acetátot, előnyösen nátrium-acetátot alkalmazunk.
Ha az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy kiindulási anyagként egy optikailag aktív (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor ezt a kiindulási anyagot egy (V) általános képletű acil-származék enzimatikus hidrolízisével állíthatjuk elő. Az (V) általános képletben
R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és Ac jelentése 1 —10 szénatomos karbonsavból származó acilcsoport.
Az optikailag aktív savat a reakció végén az elegyből eltávolítjuk.
Az (1) általános képletű vegyületek érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, antidepresszáns, vérnyomáscsökkentő és növelő, és vaszkulár-analeptikus tulajdonságuk van. A szerkezetüktől függően a2-blokkoló vagy a2-agonista hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek azért tarthatnak különös érdeklődésre számot, mivel néhány közülük már igen alacsony dózisban (100—500 mcg/kg a IV módszer szerint altatott kutyák esetén) tiszta a2-blokkoló hatást mutat. Ezt a hatást a dopamin elsődleges érösszehúzó hatásának visszaszorításával bizonyítottuk, miközben a másodlagos értágító Tatást a vegyületek nem befolyásolták (bifázisos hatás). Ez a típusú hatás a yohimbin hatásához hasonlítható. Más (I) általános képletű vegyületek a2-agonisták és a tulajdonságaik a klonidinéhoz hasonlítanak.
A közelmúltban megjelent cikk szerint [J.A. Scott és E.T. Crews, J. P._Exp. Th. 224 (1982) 640] egy antidepresszáns és egy <z2-blokkoló hatású vegyület együttes alkalma-2193333 zása esetén a β-poszt szinaptikus receptorok száma igen gyorsan csökken (kb. 1 nap alatt). Ez a jelenség igen fontos szerepet játszik különösen a humán terápiában alkalmazott antidepresszáns szerek esetén, hiszen így ezek hatása jelentősen gyorsabban érzékelhető. Így egy olyan vegyület, amely a2-blokkoló és antidepresszív hatással is rendelkezik, sokkal gyorsabb és hatékonyabb hatást eredményez depressziós betegségek kezelése esetén.
A farmaKölógiai tulajdonságuk következtében a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik a humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazhatók antidepresszánsként vagy magas vérnyomás kezelésére.
Gyógyászati célokból gyógyászati készítmények formájában alkalmazzák őket, melyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák egy iners, nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas hordozóanyaggal vagy segédanyaggal összekeverve.
A készítményeket előnyösen parenterális, orális vagy rektális úton adagolhatjuk. Az ilyen alkalmazásra megfelelő gyógyászati készítményekként a tablettákat, a bevonatot tartalmazó tablettákat, pirulákat, kapszulákat, puha zselatinkapszulákat, az iható vagy injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, ampullákat, multidózisú üvegcséket, fiolákat, liofilizált készítményeket vagy kúpokat említhetjük.
A megfelelő dózis a kezelés módjától, a gyógyítandó betegségtől, a beteg korától és tömegétől, a betegség hosszától, és néhány esetben az (I) általános képletű vegyület természetétől függően széles határok között változhat.
Általában a dózisegység ember esetén 0,1 mg—250 mg, a napi dózis 0,1—500 mg között változhat.
A (II) általános képletű aminosavakat, melyeket a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazunk, a megfelelő aldehidekből állíthatjuk elő a Strecker reakció körülményei között. Az így kapott cianoamint aminosavvá hidrolizáljuk, majd észterezzük (R. Sola és társai, Tetrahedron Letters 14 (1983) 1501).
Az etil-3-benziloxi-2-amino-propionátot etil-dibróm-propionátból kiindulva is előállíthatjuk W. Grassman [Chem. Bér. 91 (1958) 538] módszere szerint.
Az etil-2- (benzofuranil-3) -2-amino-acetát új vegyület. Benzofurán-3-it-karboxaldehidet alkalmazva kiindulási anyagként ugyanilyen eljárással állíthatjuk elő.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
I. példa
A lépés
3-benziloxi-2-am ino-propanol-1
100 ml vízmentes etil-éterben oldott 5 g (2,2millimól) etil-3-benziloxi-2-amino-propa4 noáthoz 1,7 g (4,4 millimól) lítium-alumínium-hidridet adunk argongáz-bevezetés közben. Miután a reakcióelegyet két órát keverjük szobahőmérsékleten, 10 g vízben szuszpendált nátrium-szulfátot adunk részletekben hozzá. A kapott elegyet leszűrjük, majd a csapadékot metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet vízzel kétszer mossuk, majd megszárítjuk-. Az oldószer lepárlása után 3,69 g amino-alkoholt kapunk. Kitermelés: 91%.
B lépés
4-(benziloxi-metil)-2-amino-oxazolin
Az A lépésben kapott amino-alkohol 3,69 gját 500 ml vízmentes metanolban oldjuk, és ehhez az oldathoz 3,3 g (4 millimóí) vízmentes nátrium-acetátot adunk. A kapott szuszpenzióhoz argongáz bevezetése közben 2,2 g (2,2 millimól) előzetesen 6 ml vízmentes, metanolban oldott bróm-ciánt adunk cseppenként. Az egész elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lehajtjuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban vesszük fel, majd a szerves oldatot 10 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. 1,95 g 2-amino-4- (benziloxi-metil)-oxazolint kapunk. Kitermelés: 46%.
Ennek az amino-oxazolinnak a hidrokloridját éterben oldott sósav segítségével állíthatjuk elő.
Az IR és NMR spektrum alapján megálapítottuk, hogy a helyettesítő a 4-es, és nem az
5-ös helyzetben van.
Elemanalízis a C,,H14O2N2 képlet alapján: számított: C%=54,44, H%=6,23,
N%=11,54;
‘alált: C%=54,56, H%=6,12,
N% = 11,42.
A hidroklorid olvadáspontja: 128°C.
A következő vegyületeket ugyanilyen módon állítottuk elő.
2. példa
4-( fenoxi-metil) -2-amino-oxazol in A bázis móltömege: 192,22 A hidrobromid olvadáspontja: 160°C. Elemanalízis a C10H12O2N2 képlet alapján (M= 192,22):
számított: C% =43,97, H%=4*78,
N%=10,25;
talált: C%=43,78, H%=4,80,
N%=10,26.
3. példa
4- ( 2-klór-fenoxi-metil) -2-am ino-oxazolin
A bázis móltömege: 226,66
A fumarát-só olvadáspontja: 172°C Elemanalízis a C10H,,ClO2N2 képlet alapján (M=226,66) számított: C%=49,06, H%=4,41,
N%=8,17;
‘alált: C%=49,23, H%=4,50,
N%=8,27.
-3193333
4. példa
4-(4-metoxi-fenoxi-metil)-2-amino-oxazolin
A bázis móltömege: 222,246
A fumarát-só olvadáspontja: 134°C Elemanalízis a CnHuO3N2 képlet alapján (M=222,246) számított: C%=51,07, H%=5,84,
N%=10,82;
talált: C%=50,96, H%=5,77,
N%=10,72.
Hasonló módon állítottuk elő a következő ve gyületeket:
Példa
száma Z P (-CH2-)n X A
5. Cl(2) 1 X 0 (a)
6. H 0 (a)
7. CH5O-Í4) 1 X 0 (a)
8. H -ch2- 0 (a)
9. H K 0 (a)
10. Cl (4) 1 X közvetlen kötés (a)
11 . Cl (2) 1 X közvetlen kötés (a)
12. H izomer(+) X közvetlen kötés (a)
13. H X -ch2- (a)
14. H [izomer(-)] -ch2- (a)
15. CH30-(2) 1 X -ch2- (a)
16. CH30-(4) 1 X -ch2- (a)
17. 18. CH30 -(3,4) H 2 X -ch2- (a) (b)
19. diklór (2,3) 2 X közvetlen kötés (a)
20. 21 . hidroxi (4) H 1 X közvetlen kötés (a) (c)
22. diklór (2,6) 2 X közvetlen kötés (a)
23. klór (2) balraforgató izomer 1 X közvetlen kötés (a)
24. klór (2) jobbraforgató izomer 1 X közvetlen kötés (a)
25. H 1 X kénatom (a)
Analízis
a bázis mólsúlya só (HC1) Számított ex Talált HX NX
ex HX NX
5. 226.6 172 (1) 49.06 4.41 8.17 49.23 4.5 8.27
6. 192.22 160 (2) 43.97 4.79 10.25 43.78 4.80 10.26
7. 222.24 134 51.07 5.84 10.82 50.97 5.77 10.72
8. 206.24 128 54.44 6.23 1 1 .54 54.56 6.12 11.42
9. 176.22 120/122 56.48 6.16 13.17 56.35 6.08 13.05
10. 210.66 164 48.6 4.89 11.34 48.48 4.99 11.24
11. 210.66 158-160 48.6 4.89 11.34 48.72 4.99 11.40
12. 176.22 128 56.48 6.16 13.17 56.62 6.30 13.23
13. 190.24 137 (2) 48.72 5.57 10.33 48.79 5.60 10.22
14. 176.22 120 56.48 6.16 13.17 56.39 6.25 13.15
-4193333
Analízis a bázis só Számított Talált
mólsúlya (HC1) CZ HZ NZ CZ HZ NZ
15. 206.24 136 54.44 6.23 11 .54 54.35 6.31 11 .38
16. 206.24 162 54.44 6.23 11 .54 54.61 6.37 11.32
17. 236.27 173 52.85 6.28 10.27 52.60 6.33 10.09
18. 215.25 202 61 .53 5.53 15.38 61.36 5.46 15.24
19. 275.14 200 42.4 4.2 8.99 42.22 4.25 8.99
20. 192.22 164 52,52 5.73 12.25 52.35 5.86 12.26
21 . 202.21 210
22. 245.11 172 42.66 3.94 9.95 42.80 4.05 9.87
23. 210.66 126 48.60 4.89 11.34 48.45 4.99 11.33
24. 210.66 129 48.60 4.89 11.34 48.45 4.99 11.33
25. 142
25. 77 (3)
(1) fumarát (2) hidrobromid (3) bázis
Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagainak előállítása:
Optikailag aktív 3-(orto-klórfenil)-2-amino-propanol-1
A lépés: acilezés g (0,3 mól) 3-(orto-klórfenil)-alanint szuszpendálunk 1000 ml tetrahidrofuránban, és az egész elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük ecetsav-anhidriddel. Ezután 76 ml vizet adunk hozzá, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 63,3 g fehér csapadékot különíthetünk el szűréssel. A termék elég tiszta ahhoz, hogy a szintézis következő lépésében felhasználjuk. Op.; 102°C. Kitermelés: 85%.
B lépés: észterezés
Az A lépésben kapott aminosav 5,4 g-ját (0,022 mól) 0,5 ml szénsavat tartalmazó 50 ml metanolban oldjuk. Az egész elegyet reflux-feltét alatt forraljuk 4 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük. Az oldatot vákuumban pároljuk be, és éterrel extraháljuk. Nátrium-hidroxiddal és vízzel való mosás után az oldószert ledesztilláljuk. 4,5 g olajos maradékot kapunk.
Az IR és NMR spektrum a termék várt szerkezetének megfelelő. Kitermelés: 83,3%.
C lépés: enzimatikus hidrolízis
A B lépésben kapott amidóészter 49 g-ját 1000 ml pH=7,8-ra állított vízben szuszpendáljuk. 500 mg subtilisint adunk hozzá erős keverés közben. A pH-t 7,5 értéken tartjuk kismennyiségű 0,2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával. Két óra elteltével a pH állandósul. Az észtert metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 1-re állítjuk be. Kénsav hozzáadásával, majd etil-acetáttal extrajjáljuk. 20 g
3- (o-klór-feníl) -2-acetamido-propionsav és g 3-(o-klór-fenil)-2-acetamido-propionsav- metil keletkezik. Kitermelés: 87%.
Az IR és NMR spektrum alapján a vegyületek szerkezete azonos a várttal, észter: [a]D=-(-16,6° sav: [ajD=—11,5°
D lépés: hidrolízis
A C lépésben kapott amidosavat és amidoésztert együtt hidrolizáljuk 1 órán keresztül reflux-feltét alatt 5 n sósav-oldatban. Lehűtés után az elválasztott csapadékot kismennyiségű vízzel mossuk, majd ammóniával vesszük fel, hogy felszabadítsuk a bázist. Az így kapott csapadékot vízzel mossuk. A kitermelés az elméletinek megfelelő.
E, lépés: redukció
500 ml előzetesen vízmentesített tetrahidrofurán és 6,45 g lítium-alumínium-hidrid szuszpenziójához a D lépésben kapott termék 15,9 g-ját (0,084 mól) adjuk, majd a reakcióelegyet 4 órán keresztül reflux-feltét alatt forraljuk. Lehűtés után a reagenst vízben oldott nátrium-szulfát hozzáadásával bontjuk el. A csapadékot leszűrjük, és többször metanollal mossuk. Az oldószer lehajtása és a maradék savval és bázissal való kezelése útján a kapott aminoalkohol elég tiszta ahhoz, hogy a továbbiakban felhasználjuk.
Jobbra forgató izomer: [a]©°=+18° balra forgató izomer: —15,15°
A 4- [(2-klór-fenil)-metil] -2-amino-oxazolin optikailag aktív izomerjeinek előállítása:
A ciklizációt brómcián segítségével hajtottuk végre, mint azt a korábbiakban leírtuk.
A kapott oxazolin-származékok következő adatokkal rendelkeznek: jobbra forgató izomer: [a]o°=-T0,85° balra forgató izomer: [a]^°=—1°
-5193333
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálata
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái viszgálata szerint a vegyületek a következő érdekes tulajdonságokkal rendelkeznek:
— hatás a központi vagy periférikus adrenergiás receptorokra, — hatás a kardiovaszkuláris rendszerre — hatás a központi idegrendszerre.
A) Hatás az adrenergiás receptorokra
A gyíkban (Anolis carolinensis) szoros összefüggés van az <z2-receptorok és az MSH hormon között, amely a bör-melanociták szintjén hat. Az MSH-kezelés következtében fellépő sötétedés a2-agonistákkal ellensúlyozható, például klonidinnal, míg maguk az a2-antagonisták is előidézik ezt a jelenséget [Carter és Shuster Bút. J. Pharmacol. 75 (1982) 169— —176]. A laboratóriumban halon végzett (Guppi hal) kísérletek ugyanilyen eredményre vezettek. Amikor a Guppikat meklofenoxáttal kezeltük, mely vegyület a hipothalamo-hipofizis axis-ra hat, a halak besötétedtek. Az így előidézett sötétedést a2-agonistákkal, például klonidinnel ellensúlyozhatjuk. A fenti vizsgálatok kéttípusú hatást bizonyítottak:
— Az (1) általános képletű vegyületek egy része a klonidinhez hasonló a2-agonista hatással rendelkezik, vagyis ellensúlyozzák a halak meklofenoxáttal kiváltott sötétedését, — más vegyületek, a Yohimbinhez hasonló a2-antagonista tulajdonsággal rendelkeznek. Ezek spontán módon okozzák a halak sötétedését.
B) Altatott kutyák esetén mért kardiovaszkuláris aktivitás
Ha altatott kutyákba intravénásán (I) általános képletű vegyületeket vezettünk be, elnyújtott hipotenzív hatást észleltünk alacsony (0,05—1 mg/kg) dózisok esetén.
A vérnyomásra gyakorolt ilyen hatás egy rövid tartamú elsődleges értágító hatással jár együtt néhány esetben, melyet többé-kevésbé elnyújtott érösszeszükülés követ. Más esetben ez a hatás elsődleges, elnyújtott érszűkítéssel jár együtt.
Az értágító hatású vegyületek közül a 2. példa szerinti vegyület a legjelentősebb. Ez további antagonista hatást mutat a tnezenterikus artéria dopamin által kiváltott érszűkülete esetén. (Ezt a hatást a2-adrenergiás tí10 pusúként ismerjük.)
Ez a hatás megerősíti, hogy ezeknek a vegyületeknek a melanocitákra is hatásuk van (bőr sötétedése).
Azok közé a vegyületek közé, amelyek érig szűkületet azonnal eredményeznek, és csökkentik a femorális artéria véráramát, a példákban felsorolt vegyületek és a klonidin tartoznak.
C) Egerek központi idegrendszerére gyakorolt hatás
Az (I) általános képletű vegyületek hatását a következő farmakológiai vizsgálatokkal teszteltük.
1) Az egerek alaphőmérsékletére gyakorolt hatás
2) Antagonista vagy depresszív hatás egerekben:
rezerpin által kiváltott hipotermia apo30 morfinnal kiváltott hipotermia Yohimbin által kiváltott csoport-toxícitás.
3) Motorikus aktivitás egerekben.
Eredmények:
l. Vizsgálat: Ha az (I) általános képletű vegyületeket 0,75—20 mg/kg dózisban adagoljuk egereknek, a test hőmérséklete a klonidin adagolása által kiváltott hőmérsékletcsökkenéshez hasonlóan csökken. Altatott ku40 tya és hal esetén az (1) általános képletű vegyületek tulajdonságai a Yohimbinéhoz hasonlóak. Ez a vegyületek és a Clonidin hasonlóságát mutatja az a2-receptorok szintjén.
2·, Vizsgálat: az (I) általános képletű vegyületek közül igen sok rendelkezik antagonista aktivitással az elvégzett vizsgálatokban.
Példa Rezerpin Apomorfin Yohimbin
szerinti által kiváltott
vegyület hipotermia hipotermia toxícitás
2. 0 + +
9. + +
12. 0 + +
14. + + +
16. + + 0
18. + + -
3. Vizsgálat: A 11 példa szerinti vegyület ki- gyület hatással van a CNS-re vagy antidepvételével az összes (I) általános képletű ve- 65 resszáns és/vagy hat az a2-receptorokra (an-6193333 tagonista vagy agonista hatású), és az egerek motorikus aktivitását a clonidinhez hasonlóan csökkenti.
D) További hatások
1) Diuretikus hatás egereken:
Az (I) általános képletű vegyületek közül néhány közepes diuretikus hatással rendelkezik. Maga a clonidin is rendelkezik valamelyes diuretikus hatással, de a vegyületeknek ebben a csoportj ában semmiféle összefüggés nem fedezhető fel az a2-agonista és a diuretikus hatás között.
2) Diabetogén hatás:
Csak azok a vegyületek, amelyek a clonidinhez hasonlóan hatnak a központi idegrendszerre, rendelkeznek a clonidinhez hasonlóan, kísérletekkel bizonyítottan diabetogén hatással.
Következtetések
A találmány szerinti vegyületek három különböző hatással rendelkeznek:
— erős antidepresszáns hatás, melyet a farmakológiai vizsgálatok többségében kimutattunk;
— a elonidinhez hasonló típusú a2-agonista aktivitás, amely magas vérnyomásra való hatásra utal, — antidepresszáns hatással együtt járó a2 -antagonista hatás, amely lehetővé teszi, hogy a humán terápiában a depresszív állapoton gyorsabban túljuttassuk a beteget.

Claims (10)

1. Eljárás racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű 2-amino-oxazolin-származékok, mely képletben
A jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése hidrogén-, halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, trifluor-metil- vagy hidroxi-csoport, p jelentése 1 vagy 2, n 0 vagy 1, ha X jelentése oxigénatom, különben 0,
X jelentése kén- vagy oxigénatom, vagy metilén-csoport vagy közvetlen szén-szén kötés, vagy savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a,) egy (II) általános képletű racém vagy optikailag aktív amino-karbonsav-származékot, mely képletében A és X jelentése a tárgyi körben megadott, R! jelentése rövid szénláncú alkílcsoport vagy hidrogénatom, egy alkálifém-vegyes hidriddel reagáltatunk, majd egy kapott (III) általános képletű racém vagy optikailag aktív amino-alkanolt, mely képletében A és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy cián-halogeniddel reagáltatunk egy bázikus ágens jelenlétében, vagy a2) egy (III) általános képletű racém vagy optikailag aktív amino-alkanolt, mely képletben A és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy cián-halogeniddel reagáltatunk egy bázikus ágens jelenlétében, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk és/vagy az optikai izomereket elválasztjuk egymástól. (Elsőbbsége, 1985.07.05.)
2. Az 1. igénypont szerinti a,) vagya2) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése (a) általános képletű csoport, melyben Z, p, n és X jelentése az 1. igénypontban megadott, de Z jelentése -OH csoporttól eltérő. (Elsőbbsége: 1984. 07.05.)
3. A 2. igénypont szerinti aj vagy a2) eljárás racém vagy optikailag aktív 4-fenoximetil-2-amino-oxazolin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984.07.05.)
4. A 2. igénypont szerinti a,) vagy a2) eljárás racém vagy optikailag aktív 4-benziloximetiI-2-amino-oxazolin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984.07.05.)
5. A 2. igénypont szerinti a, és a2) eljárás racém vagy optikailag aktív 4-(2-klór-fenoximetil)-2-amino-oxazolin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. 07.05.)
6. A 2. igénypont szerinti aj vagy a2) eljárás racém vagy optikailag aktív 4- (2,5-, illetve 2,3-diklór-fenil-metil) -2-amino-óxazolin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984.07.05.)
7. A 2. igénypont szerinti a,) vagy a2) eljárás racém vagy optikailag aktív 4-[2-(3,4-di-metoxi-fenil)-etil]-2-amino-oxazolin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984.07.05.)
8. A 2—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sóképzéshez ásványi vagy szerves savat használunk. (Elsőbbsége: 1984.07.05.)
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sóképzéshez sósavat használunk. (Elsőbbsége: 1984.07.05.)
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy. É igénypont szprint előállított racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet — mely képletben A jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját gyógyászati7
-7193333 lag alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóanyag (ok) kai és/vagy segédanyag(ok)kai összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.07.05.)
2 lap rajz képletekkel
HU852621A 1984-07-05 1985-07-05 Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof HU193333B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH326384 1984-07-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38918A HUT38918A (en) 1986-07-28
HU193333B true HU193333B (en) 1987-09-28

Family

ID=4252197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852621A HU193333B (en) 1984-07-05 1985-07-05 Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0167459B1 (hu)
JP (1) JPS61155375A (hu)
AT (1) ATE69222T1 (hu)
AU (1) AU579872B2 (hu)
CA (1) CA1258040A (hu)
DD (1) DD240015A5 (hu)
DE (1) DE3584584D1 (hu)
DK (1) DK302185A (hu)
ES (2) ES8700853A1 (hu)
HU (1) HU193333B (hu)
MA (1) MA20480A1 (hu)
OA (1) OA08166A (hu)
PL (1) PL254398A1 (hu)
PT (1) PT80779B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2632860A1 (fr) * 1988-06-21 1989-12-22 Rolland Sa A Nouveaux medicaments antidepresseurs et les compositions pharmaceutiques en renfermant
KR100358922B1 (ko) * 1994-08-22 2003-01-24 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 벤젠화합물및그의의약으로서의용도
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
MXPA04006709A (es) 2002-01-11 2004-10-04 Sankyo Co Derivados de aminoalcohol o derivados de acido fosfonico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP2005272453A (ja) 2004-02-24 2005-10-06 Sankyo Co Ltd アミノアルコール化合物
RU2473545C2 (ru) * 2007-02-02 2013-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1 для заболеваний цнс
KR101222412B1 (ko) * 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
BRPI0907563A2 (pt) * 2008-02-18 2015-08-04 Hoffmann La Roche Derivados de 4,5-di-hidro-xazol-2-il amina
JP5547187B2 (ja) * 2008-07-24 2014-07-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル誘導体
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US8673950B2 (en) 2010-11-02 2014-03-18 Hoffmann-Laroche Inc. Dihydrooxazol-2-amine derivatives
SG11201807516UA (en) 2016-03-17 2018-09-27 Hoffmann La Roche 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2448M (fr) * 1963-02-27 1964-04-06 Mcneilab Inc Composé de la classe des 2-amino-5-aryl-oxazolines et compositions pharmaceutiques le contenant.
FR2444673A1 (fr) * 1978-12-20 1980-07-18 Science Union & Cie Nouvelles trifluoroethylamines, leurs procedes d'obtention et leur emploi comme medicament
US4647557A (en) * 1982-12-28 1987-03-03 Gerard Moinet Novel heterocyclic derivatives bearing an amino radical, processes for their production and the pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE3584584D1 (de) 1991-12-12
ES8700853A1 (es) 1986-10-16
MA20480A1 (fr) 1986-04-01
AU579872B2 (en) 1988-12-15
EP0167459A3 (en) 1987-02-25
CA1258040A (fr) 1989-08-01
ES8705364A1 (es) 1987-05-01
EP0167459A2 (fr) 1986-01-08
PT80779B (fr) 1987-01-12
PT80779A (fr) 1985-08-01
HUT38918A (en) 1986-07-28
ES553058A0 (es) 1987-05-01
OA08166A (fr) 1987-03-31
DK302185A (da) 1986-01-06
ATE69222T1 (de) 1991-11-15
ES544926A0 (es) 1986-10-16
JPS61155375A (ja) 1986-07-15
PL254398A1 (en) 1986-06-17
AU4468185A (en) 1986-01-30
EP0167459B1 (fr) 1991-11-06
DD240015A5 (de) 1986-10-15
DK302185D0 (da) 1985-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193333B (en) Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof
DK164557B (da) Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem
US5872119A (en) 2-Naphthamide derivatives and their therapeutic applications
IE56816B1 (en) Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives,process for their preparation,pharmaceutical preparations containing them and their therapeutic use
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
US4564612A (en) Condensed, seven-membered ring compounds and their use
FR2462428A1 (fr) Derives d&#39;acide dithioacyldihydropyrazole carboxylique, derives de dithioacylproline, et composes apparentes, a action antihypertensive
US4087526A (en) (3-Amino-5-substituted-6-fluoropyrazinoyl or pyrazamido)-guanidines and their derivatives bearing substituents on the guanidino nitrogens
FR2680172A1 (fr) Nouvelles piperazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4 substituees, leur preparation et leur application en therapeutique.
AU2003220894B2 (en) Kappa-opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative
DE69813886T2 (de) Naphthalin derivate
EP0463944A1 (fr) Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4113868A (en) 5,6-dihydropyrimidin-4(3h)one derivatives, and antiedema compositions and methods employing them
US3647802A (en) 2-amino-4-aryl-3 4-dihydroquinolines
FR2460934A1 (fr) Derives d&#39;isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPH0448800B2 (hu)
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
FR2565980A1 (fr) Nouveaux esters de 1,1-dioxydes de n-heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl- 2h -1,2-benzothiazine- (ou thieno(2,3-e)-1,2-thiazine)-3-carboxamide precurseurs de medicaments et composition pharmaceutiques les contenant
US4389406A (en) Meta-pyrazolylaminotetramisole analogs and their use in pharmaceutical compositions
US3988371A (en) Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides
CA1207768A (fr) Carboxamidoguanidines, leur procede d&#39;obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
JPS63275572A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体
US4638000A (en) Condensed seven-membered ring compounds, their production and use
FR2535718A1 (fr) (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2524887A1 (fr) Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d&#39;obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant