HU193227B - Process for producing 2,5-disubstituted-4/3h/-pyrimidone derivatives - Google Patents
Process for producing 2,5-disubstituted-4/3h/-pyrimidone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU193227B HU193227B HU843539A HU353984A HU193227B HU 193227 B HU193227 B HU 193227B HU 843539 A HU843539 A HU 843539A HU 353984 A HU353984 A HU 353984A HU 193227 B HU193227 B HU 193227B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyrimidone
- acid addition
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Bizonyos (I) általános képletű 2,5-diszubsztituált-4 (3H) -pirimidonok, ahol A, m, Z, n és R, jelentését az alábbiakban adjuk meg, valamint ezek nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható sói hatékony hisztamin H2-receptor 5 antagonisták, melyek gátolják a gyomorsav kiválasztását és jól használhatók a gyomorfekély, valamint más, patológiás hiperszekréciós állapotok kezelésére.
A (Ila) képletű burimamid volt az első, iq klinikailag hatásos hisztamin H2-receptor antagonista. Gátolja a gyomor kiválasztását állatokban és emberekben, de szájon át igen roszszul szívódik fel. A (Ilb) képletű metiamid, az ezt követőleg kifejlesztett hisztamin H2-anta- 15 gonista,sokkal hatékonyabb a burimamidnál, és szájon át aktív emberben. Klinikai felhasználása azonban korlátozott, toxicitása miatt (agranulocitózis). A (IIc) képletű cimetidin ugyanolyan hatékony hisztamin H2-antagonis- 20 ta mint a metiamid, anélkül hogy agranulocitózist okozna, és újabban fekély-ellenes gyógyszerként került piacra.
A hisztamin H2-antagonistákról, ideértve az előzőekben tárgyaltakat is, szóló összefog- 25 lalók megtalálhatók az alábbi közleményben: [C.R.Ganellin és mtsai, Federation Proceedings, 35, 1924 (1976) ; Drugs of the Future,
1, 13 (1976)], valamint az ott idézett hivatkozásokban. 30
Nagyszámú (III) általános képletű 2,5-diszubsztituált pirimidon hisztamin H2-receptor antagonista ismert a szakemberek számára, így az 1979 október 17-én közzétett 4 793 számú európai szabadalmi leírás, az 1979. augusz- 35 tus 22-én közzétett 3.677 számú európai szabadalmi leírás; az 1980. szeptember 3-án közzétett, 15.138 számú európai szabadalmi leírás; az 1981. március 11-én közzétett 24.873 számú európai szabadalmi leírás; az 1982. április 7-én 40 közzétett 49.173 számú európai szabadalmi leírás, valamint az 1980. május 15-én közzétett, 8.000.966 számú PCT szabadalmi leírás is közöl ilyen vegyületeket, ahol R jelentése a jelen találmányban közölt és igényelt vegyületek 45
2-amino-csoportjának helyettesítőjéhez hasonló lehet, R, jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport. Azonban ezen szabadalmi leírások egyikében sem közölnek olyan, a jelen szabadalmi leírásban kö- 50 zölt és igényelt vegyületet, amely az 5-ös helyzetben nitrocsoporttal vagy aminocsoporttal van helyettesítve.
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek, ahol 55 m 0, 1 vagy 2, n 2, 3, 4 vagy 5,
Z jelentése kén- vagy oxigénatom,
R, jelentése NO2- vagy NHR3 csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, formil- vagy θθ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
A jelentése - (CH2) ,NR6R7 csoporttal helyettesített fenil-, furil- vagy tienilcsoport, -c q értéke 1, 2, 3 vagy 4, 65
R6 és R7 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R6 és R7 azzal a nitrogénatommal, amelyhez csatlakoznak, piperidinocsoportot képez vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, melyek hisztamin H2-antagonisták, hatásosan gátolják a gyomorsav-kiválasztást állatokban és emberekben, és jól használhatók gyomorfekély és más, a gyomorsavasság által okozott vagy súlyosbított állapotok kezelésére.
Az (I) általános képlet körébe tartozik az e vegyületek összes lehetséges tautomer formája, valamint ezek keveréke. Jóllehet, az (I) általános képletű vegyületet 4-pirimidon formában mutatjuk be, a szakterületen járatos szakember számára nyilvánvaló, hogy ez a vegyület, valamint az előállításában felhasznált köztitermékek az (Ic) általános képletű, tautomer 4-hidroxi-pirimidin alakban is előfordulhatnak.
A „gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés az (I) általános képletű vegyületeknek bármely, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savval képezett sóját jelenti. Ezek a savak jól ismertek, ide tartozik a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, szulfámsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, benzoesav, metánszulfonsav, borkősav, citromsav, kámforszulfonsav, levuHnsav, és hasonlók. A sókat a szakterületen ismert módon állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületekben R, jelentése előnyösen -NO2, -NH2, -NHCO2C2H5 vagy -NHCHO csoport. Az A szubsztituens előnyösen piperidino-metil-fenil, (dimetilamino-metil)-tienil-, piperidino-metil-tienil- vagy (dimetil-amino-metil)-furil-csoport, m értéke előnyösen nulla vagy 1, n értéke kettő vagy három.
A legelőnyösebb tulajdonságú (I) általános képletű vegyületek tehát a következők:
1) 5-etoxi-karbomil-amino-2- [3- (3-piperidino-metil-fenoxi) -propilamino] -4- (3H) -pirimidon;
2) 5-amino-2- [3- (3-piperidinometilfenoxi) -propilamino] -4(3H)-pirimidon;
3) 5-nitro-2- [3-(3-piperidinometilfenoxi) propilamino] -4- (3H) -pirimidon;
4) 5-nitro-2-{2- ](5-dimetilaminometil-3-tienil)-metiltio] -etilamino)-4(3H)-pirimidon;
5) 5-nitro-2-{2- [ (5-piperidinometil-3-tienil) -metiltio] -etilamino]-4(3H)-pirimidon;
5) 2-{2- [(5-dimetilaminoetil-2-furil)-metiltio(-etilamino}-5-nitro-4(3H)-pirimidon;
7) 5-amino-2-{2- [(5-dimetilaminometil-3-ti enil) -metiltio] -etilamino]-4(3H) -pirimidon;
8) 5-amino-2-{2- [(5-piperidinometil-3-tie· nil) metiltio] -etilamino) -4 (3H) -pirimidon;
9) 5-amino-2-{2-](5-dimetilaminometil-2-furil)-metiltio] -etilamino)-4- (3H) -pirimidon; és
10) 5-formamido-2- [3-(3-piperidinometilfeniloxi) -propilamino] -4(3H)-pirimidon;
-2193227 valamint ezeknek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket különböző reakció-utakon lehet előállítani. Az A reakcióegyenletben R8 csoport jelentése könynyen lehasadó csoport, például fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, alkiltio-csoport, nitroamino-csoport, fenoxi-csoport, helyettesített fenoxi-csoport, alkoxi-csoport vagy hasonló. A megfelelő lehasadó csoportok jól ismertek a szakterületen. A reakciókat semleges oldószerben, például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. A kezdeti reakcióknál előnyős ha a reagáló anyagokat a reflux hőmérsékleten tartjuk. A redukciót hidrogén-gázzal hajthatjuk végre megfelelő katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében vagy redukáló katalizátor, például nátrium-ditionittal.
Á B reakcióegyenletben R9 jelentése tioalkoxi-csoport vagy (V) képletű csoport, R10 jelentése hidrogénatom, Ru jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport. A reakciókat semleges oldószerben, például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. A (VI) általános képletű vegyületek előállításánál előnyös, ha az első reakciónál a reagáló anyagokat reflux-hőmérsékleten tartjuk; majd a (VII) általános képletű vegyület előállításánál a reakciót szobahőmérséklet és az oldószer reflux-hőmérséklete közötti hőfoktartományban végezzük.
Gyógyászati felhasználás céljára az I általános képletű gyógyászatilag hatásos vegyületeket normális körülmények között olyan gyógyászati készítmény formájában adagoljuk, mely lényeges, vagy egyik lényeges hatóanyagként legalább egy ilyen vegyületet tartalmaz bázis vagy nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
A gyógyászati készítményeket adhatjuk szájon át, parenterálisan vagy végbélkúp formájában. Nagyon sokféle kiszerelési formát használhatunk. Ha például szilárd hordozóanyagot használunk, a készítményt tablettázhatjuk, tehetjük kemény zselatin kapszulába por vagy szemcsék formájában, vagy készíthetünk pasztillát^ illetve tablettát belőle. Ha folyékony hordozót használunk, a készítmény lehet szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injekciós oldat, illetve vizes vagy nem-vizes folyadék-szuszpenzió formájú. A gyógyászati készítményeket a kívánt preparátumnak megfelelő, ismert technikával állítjuk elő.
A jelen találmány szerinti vegyületek dózis-mérete nemcsak olyan faktoroktól függ, mint a kezelt beteg testsúlya, hanem attól is, hogy milyen fokú gyomorsav gátlásra van szükség, valamint az adott pillanatban használt vegyület hatékonyságától is. Annak eldöntése, hogy milyen dózist kell használni (és hányszor kell adagolni naponta), a kezelőorvos belátására van bízva, és változhat, a dózist a kezelt beteg specifikus körülményeihez igazítva. A jelen találmány szerinti előnyös tulajdonságú vegyületekből minden szájon át adagolható dózis-egység 2-300 mg aktív adalékanyagot tartalmaz, legelőnyösebben 4-100 mgot. A hatóanyagot előnyösen egyforma adagokban, egy-négy alkalommal adjuk naponta.
A hisztamint H2-receptor antagonistákról kimutatták, hogy hatásosan gátolják a gyomor-kiválasztást állatokban és emberekben is, [lásd Brimblecombe et al., J. Int. Med. Rés., 3, 86 (1975)]. A cimetidin nevű hisztamin H2-receptor antagonista klinikai vizsgálata kimutatta, hogy a gyomorfekély kezelésében hatásos terápiás szer [Gray et al., Láncét, 1, 8001 (1977)]. A jelen találmány szerinti egyik előnyős tulajdonságú vegyületet különböző vizsgálatokban összehasonlították a cimetidinnel és azt találták, hogy hisztamin H2-receptor antagonistaként hatásosabb a cimetidinnél, amint az az 1. és 2. táblázatban látható.
Gyomorkiválasztás-gátló hatás, meghatározása gyomor-tisztulás patkányban
A kanül beültetésekor 240-260 gramm testsúlyú hím Long Evans patkányokat használunk. A rozsdamentes acél kanül tervezését és az előgyomor első falába való beültetését lényegében Pare és munkatársai által leírt módon [Laboratory Animál Science, 27, 244 (1977)] végezzük. A fisztula komponensek tervezését valamint az operációt pontosan a fenti hivatkozásban közölt módon végezzük. Az operáció után az állatokat egyenként külön tartjuk szilárd fenekű ketrecekben, fűrészporon, és a teljes felépülési periódusban tetszés szerint ehetnek, ihatnak. Az állatokat az operáció után legalább 15 napig nem használjuk vizsgálati célokra.
órával a vizsgálat megkezdése előtt éheztetjük az állatokat, de tetszés szerint ihatnak. Közvetlenül az összegyűjtés előtt a kanült megnyújtjuk és a gyomrot óvatosan átmossuk 30-40 ml meleg sóoldattal vagy desztillált vízzel, hogy az esetleges maradékokat eltávolítsuk. A lezáró csavar helyett ezután a katétert csavarjuk a kanülbe és a patkányt egy 40 cm hosszú, 15 cm széles és 13 cm magas átlátszó műanyag ketrecbe helyezzük. A ketrec alján körülbelül 1,5 cm széles és 25 cm hosszú, a középpontba futó nyílás van, ezen lóg ki a katéter. Ilymódon a gyűjtési periódusban a patkány nincs korlátozva, szabadon mozoghat A vizsgálat többi részét a Ridley és munkatársai [Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977)] leírása alapján végezzük.
A gyomor átmosása utáni első órában gyűjtött gyomornedvet elöntjük, mivel szennyezett lehet. Szájon át történő adagolás értékeléséhez a katétert eltávolítjuk a kanülből és a lezáró csavarral helyettesítjük. 2 ml/kg vizet adunk szájon át, gyomor-intubálással, és az állatot 45 percre visszahelyezzük a ketrecbe. Ezen idő elteltével a lezárócsavart eltávolítjuk, a katéterrel helyettesítjük, melyhez a gyomornedv összegyűjtése céljából kis műanyag csövet csatlakoztatunk. Kétórás mintát gyűjtünk (ez jelerti a kontroll-gyomornedvet), a katétert el· távolítjuk és visszahelyezzük a lezáró csavart.
-3193227
A vizsgált vegyületet ezután szájon át, gyomor-intubálással, 2 ml/kg térfogatban adjuk be. Negyvenöt perc elteltével a lezáró csavart ismét eltávolítjuk, visszatesszük a katétert, melyhez a kis műanyag csövet erősítettük, és 5 újabb kétórás mintát gyűjtünk. A második mintában lévő gyomornedvet a kontroll mintában lévő gyomornedvhez hasonlítjuk, hogy a vizsgált vegyület hatását megállapítsuk.
Ha a vizsgált vegyületeket parenterálisan 10 értékeljük az állatot ip. vagy se. injekciózzuk 2 ml/kg térfogatban a vegyület hordozójával, közvetlenül azután, hogy a kezdő, 60 perces mintát eldobtuk. Kétórás mintát veszünk (kontroll gyomornedv) majd az állatokat ip. 15 vagy se. injekciózzuk a vizsgált vegyülettel 2 ml/kg térfogatban. Űjabb kétórás mintát veszünk, majd a vegyület hatásainak meghatározása céljából ezt a mintát a kontroll mintához hasonlítjuk.
1. Táblázat
A mintákat lecentrifugáljuk és egy térfogat-osztásos centrifuga-csőbe helyezzük a térfogat meghatározása céljából. A titrálható «avasságot úgy mérjük, hogy egy egy milliliteres mintát 0,02 N nátrium-hidroxiddal pH 7.0-ig titr álunk, egy Autoburet készüléket és elektromos pH-mérőt (Radiometer) használva. A titrálható sav-kiválasztást mikro-ekvivalensekben számoljuk, a milliliterben mért térfogatot a milliekvivalens per literben mért savkoncentrációval szorozva.
Az eredményeket a kontroli-leolvasásokhoz viszonyított százalékos gátlásban fejezzük ki. Dózis-hatás görbéket készítünk, az ED50 értékeket regressziós analízissel határozzuk meg. Minden dózis-szinten legalább három patkányt használunk és legalább három dózis-szintet használunk a dózis-hatás görbe elkészítéséhez.
Gyomor-kiválasztást gátló hatás gyomor-fisztulás patkánynál
| Vegyület | EB50 sc uniói/kg | Hatás-arány (cimetidin = 1,0) |
| cimetidin | 3.48 (2.3-5.5)* | 1.0 |
| 2, példa | 0.15 | 26 |
| vegyülete | (0.08-0.2)* | (13-50)* |
95^-os konfidencia-tartomány
Gyomor-kiválasztást gátló aktivitás meghatározása Heidenhain Pouch kutyáknál
A műtét előtt megállapítjuk a hematológiai 40 és vér-kémiai adatokat, majd megbecsüljük a kiválasztott nőstény kutyák általános egészségi állapotát. A kutyákat Tissue Vax 5-tel (DHLP-Pitman-Moore) öltjükbe, és általános állattartó részlegekben négyheti megfigyelés- 45 nek vetjük alá, hogy a lappangó betegségek megnyilvánuljanak. A műtét előtt 24 óráig éheztetjük a kutyákat, miközben tetszés szerinti mennyiségű vizet ihatnak.
Az érzéstelenítést Pentotál-nátriummal 50 végezzük (Abbott), 25-30 mg/kg intravénás dózisban. Az érzéstelenítést ezután metoxifluoránnal (Pitman-Moore) tartjuk fent. A kardnyúlványtól a köldökig terjedő középvonal linea alba bemetszés jó hozzáférhetőséget 55 és könnyű zárást biztosít. A gyomrot kihúzzuk az operációs területre, a nagyobb görbületet több ponton kifeszítjük és a bemetszés kivár lasztott vonala mentén kampókat helyezünk el.
A zsebet a gyomor-testből készítjük, így igazi θθ fali sejt-nedvet kapunk. A gyomor térfogatának körülbelül 30%-át kivágjuk. A kanült könnyű, biológiailag semleges anyagból, például nylonból vagy Delrin-ből készítjük, a méretezést és a csatlakozást DeVito és Harkins [J. Appl. Physiol., 14, 138 (1959)] leírása 6 4 alapján végezzük. Operáció után az állatokat antibiotikumokkal és fájdalomcsillapítókkal kezeljük. 2-3 hónapot adunk nekik, hogy rendbejöjjenek. A kísérleteket a következőképpen végezzük: Minden egyes kísérlet előtt a kutyákat éjszakán át (körülbelül 18 óra) éheztetjük, közben annyi vizet ihatnak amennyit akarnak. A kutyákat szorítóhámba tesszük, és egy rózsaér-vénába kanült helyezünk a gyógyszer beadása céljából. Alapként hisztamint (100 pg/ /kg/óra) és klór-feniramin-maleátot (25 mg/ /kg/óra) adagolunk folyamatosan (6 ml/óra térfogatban) Harvard infúziós szivattyúval.
Kilencven-perces infúziót adunk a kutyáknak, hogy a sav-termelés állandó szintjét elérjék. Ebben az időpontban a vegyületet vagy normál só-oldatot (kontroll) adunk a secretagogue-val egyidőben 0,5 ml/kg térfogatban egy 30 másodperces periódus alatt. Orális vizsgálatok esetén a vegyületet gyomorszondán át adjuk be 5 ml/kg térfogatban. A secretagoue infúzióját folytatjuk és 4,5 órán át 15 percenként mintát veszünk a gyomornedvből. Minden egyes minta térfogatát a legközelebbi 0,5 ml-re kerekítve mérjük és a titrálható savasságot egy milliliter mintát 0,2 N nátriumhidroxiddal 7,0-ig titrálva határozzuk meg, Autoburet-et és elektromos pH mérőt (Radiometer) alkalmazva. A titrálható sav merniyi-4193227 ségét mikroekvivalensekben számítjuk ki, a milliliterekben mért térfogatot a milliekvivalens per literben megadott sav-koncentrációval szorozva.
Az eredményeket a kontrolihoz viszonyított százalékos gátlásban fejezzük ki, az eredmények öt kutya átlagát jelentik az adott dózis-szinten.
2. Táblázat
Gyomor^kiválasztást gát1ó hatás Heídenhain
Pouch kutyánál
| Vegyület | Dózis* pumó 1 / /kg] | Maximum gátlás (Z) | Hatás-arány cimetidin = 1.01 |
| (Intravénás) | |||
| Címetidin | 6.0 | 94 | 1.0 |
| A 2. példa | |||
| vegyülete | 0.094 | 90 | 50 |
| (Orális) | |||
| Cimetidin | 12.0 | 95 | 1 .0 |
| A 2. példa | |||
| vegyülete | 0.5 | 86 | 20 |
A 2. példa vegyületet egyszeri dózisban használjuk 5 kutyánál.
A 2. táblázatban bemutatott eredmények /' mellett a 2. példában szereplő hatóanyag mind az intravénásán mind az orálisan kezelt kutyákban a cimetidinhez viszonyítva elnyújtott hatást mutat.
1. Példa
5-etoxikarbonilamino-2- [3-(3-p1peridinometil-fenoxi)-propilamino] -4-(3H)-pirimidon 40
A. N- [3-piperidinometil-fenoxi)-propil] -guanidin-nitrát
7,45 g (30.0 mmól) 3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamin dihidrokloridot és 6,04 g (30.0 mmól) 3,5-dimetilpirazol-l-karboxami- 45 din-nitrátot tartalmazó 100 ml abszolút etanolos oldatot egy órán át refluxáltatunk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten tartunk. A reakció-elegyet csökkentett nyomáson besűrítjük, a maradékot éterrel eldörzsöljük, szűr- 50 jük és szárítjuk, így 9,82 g címben szereplő vegyületet kapunk.
Op.: 74-76°C.
B. 5-etoxikarbonilamino-2- [3-(3-piperidi- 55 nometil-fenoxi) -propil am ino ] -4 ( 3 H ) -p iri midőn
Az A lépésben előállított 10,5 g (29,71 mmól) 3- (3-piperidinometilfenoxi) -propilguanidin-nitrát és 6,69 g (29,8 mmól) etil-etoxi- 60 karbonilamino-formilacetát-nátrium-só keverékét 57 ml metanolban 1,25 g (29,8 mmól) 57%-os nátrium-hidrid diszperzióval kezeljük. A kapott keveréket 16 órán át 60°C-os. olajfűrdőn tartjuk. A reakció-elegyet csökken- 65 tett nyomáson bepároljuk, a maradékot acetonitrilben vesszük fel, A zavaros oldatot megszűrjük, n-pentánnal mossuk, majd bepárolva kapjuk a nyers terméket. A félig szilárd terméket 250 g szilikagélre visszük (0,07— —0,037 mm), majd villám-kromatográfiával kromatografáljuk, 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó metanol-diklórmetán gradiens-elúciót alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a szilárd maradékot acetonitrilbqí átkristályosítva kapjuk a címben szereplő vegyületet.
Op.: 171 —173°C.
Elemanalízis a C22H31N5O4 összegképlet alapián számított: C 61,52 H 7,28 N 16,31 talált: C 61,13 H 7,27 N 16,24
2. Példa
5-Amino-2- [3-(3-piperidinometilfenoxi)propil-amino] -4(3H)-pirimidon
1,70 g (3,96 mmól) 5-etoxikarbonilamino-2- [3- (3-piperidinometilfenoxi) -propilamino] -4(3H)-pirimidon 11,3 ml (28,3 mekv.) 10%os vizes nátrium-hidroxidos szuszpenzióját 20 percig olajfűrdőn 120°C-on tartjuk. A reakció-elegyet ecetsavval semlegesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélre visszük 0,07-0,037 mm) és villám-kromatográfiával kromatografáljuk, diklórmetán:metanol:ammónium-hidroxid 80:20:
: 1 arányú elegyét használva eluáló-szerként. A terméket tartalmazó megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, etanolos sósavval kezeljük, majd éterrel hígítva 0,28 g címben szereplő vegyületet kapunk hidroklorid-só formájában. A dg dimetil-szulfoxidban felvett 100 MHz-es 5
-5193227 mágneses magrezonancia spektrumban a következő rezonanciákat látjuk: 6:7.14 (m, 4H); 6.94 (s, 1H); 4.0 (m, 4H); 3.32 (t, 2H); 2.84 (m, 4H); 1.94 (m, 2H); 1.66 (m, 6H).
3. Példa
5-Nitro-2- [3-(3-piperidinometilfenoxi)propilamino] -4(3H)-pirimidon
8,20 g (33,0 mmól) 3- (3-piperidinometilfenoxi)-propilamin és 6,20 g (32,5 mmól, a 4 241 056 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt eljárás szerint előállított) 2-metiltio-5-nitro-4-hidroxipirimidin keverékének 35 ml etanolos oldatát refluxáltatás közben 18 ór&n át kevertetjük. A reakció-elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 250 g szilikagélre (0,07-0,037 mm) visszük, villám-kromatográfiával kromatografáljuk, metanol-diklórmetán gradiens-elúciót alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a terméket tetrahidrofuránból átkristályosítva kapjuk a címben szereplő vegyületet.
Op.: 161-164°C.
A d6 dimetil-szulfoxidban felvett 90 MHzes mágneses magrezonancia spektrum körülbelül 0,25 mól tetrahidrofurán jelenlétében mutatja.
Elemanalízis a C19H28N5O4. 0.25C4H8O: öszszegképlet alapján számított: C 59,19 H 6,71 N 17,27 talált: C 59,22 H 6,70 N 17,54.
4. Példa
5-Amino-2- (3- (3-piperidinometilf enoxi) -propilamino] -4 (3 H) -pirim időn
0,50 g (1,29 mmól) 5-nitro-2-[3-(3-piperidinometilfenoxi) -propilamino] -4 (3H) -pirimidon és katalitikus mennyiségű Raney-nikkel (körülbelül 0,7 cm3) 50 ml metanolos szuszpenzióját Parr készülékben 34,5xl03 Pa nyomáson 2,75 órán át hidrogénezzük. A reakció-elegyet megszűrjük majd bepároljuk, a maradékot 90 g szilikagélre (0,07-0,037 mm) viszszük, majd villám-kromatográfiával kromatografáljuk, 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó metanol-diklórmetán gradiens elúciót alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk a fél-szilárd terméket metanolos sósavval megsavanyítjuk, majd éterrel kicsapva kapjuk a címben szereplő vegyületeket dihidroklorid sók formájában.
Op.: 182-184°C.
Elemanalízis C19H27N5O2.2HCL összegképlet alapján számított: C 50,87 H 6,63 N 15,61 Cl 19,76 talált: C 49,89 H 6,56 N 15,48
Cl 19,52
Külön kísérletben, a villám-kromatográfia után kapott anyagot 20 ml 3,1 N metanolos sósavval kezeljük, majd csökkentett nyomáson bepárolva 5,8 g címben szereplő vegyületet kapunk trihidroklorid só formájában.
Elemanalízis C,BHí7N(O2-3HC1.0.3CH4O: öszszegképlet alapján számított: C 48,65 H 6,60 N 14,70 Cl 22,33 talált: C 47,54 H 6,50 N 14,54
Cl 21,93
Példa.
5-Nitro-2-{2- [(5-dimetilaminometil-3-tienil )-metiltioj -etilamino}-4(3H)-pirimidon
2,88 g (12,5 mmól) 2- [(5-dimetilaminometil-3-tienil)-metiltio] -etilamin és 2,33g (12,44 mmól) 2-metiltio-5-nitro-4-hidroxi-pirimidin 10 ml etanolos oldatát 13 órán át refluxáltatjuk. A reakció-elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 150 g szilikagélre visszük és villám-kromatográfiával kromatografáljuk, metanol-diklórmetán gradiens-eluciót alkalmazva. A megfelelő frakciókból 2,92g terméket kapunk, majd a tetrahidrofuránból .átkristályosítva kapjuk a címben szereplő vegyületet. Op.: 150-153°C.
Elemanalízis a C14H)9N5O3S2 összegképlet alapján számított: C 45,51 H 5,18 N 18,96 S 17,36 talált: C 45,87 H 5,20 N 19,13
S 17,45
6. Példa
5-Nitro-2-{2- ](5-piperidinometil-3-tienil)-metiltio] -etilamino)-4(3H )-pirimidon
4,85 g (17,93 mmól) 2-{(5-piperidinometiI-3-tienil)-metiltio-etilamin és 3,30 g (17,62 mmól) 2-metiltio-5-nitro-4-hidroxipirimidin 15 ml etanolos oldatát 18 órán át refluxáltatjuk. A reakció-elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 190 g szilikagélen yillámkromatográf iával kromatografáljuk, metanol-diklórmetán gradiens-elúciót alkalmazva. A megfelelő frakciókból 5,86 g terméket kapunk, ezt tetrahidrofuránból átkristályosítva kapjuk a címben szereplő vegyületet. Op.: 144-145°C, újra megszilárdul, majd 193194°C-on újra megolvad.
A d6 dimetil-szulfoxidban felvett 100 MHes mágneses magrezonancia spektrum 0,25mól tetrahidrofurán jelenlétét mutatja. Elemanalízis Cj7H25N5O3S2 O.25C4H8O öszszegképlet alapján számított: C 50,56 H 5,89 N 16,38 S 15,00 talált: C 50,80 H 6,07 N 15,91
S 14,68.
7. Példa
2-{2- [(5-dimetilaminometil-2-furil)-metiltio J -etiiamino}-5-nitro-4(3H)-pirfanidon
4,72 g (22,0 mmól) 2- [(5-dimetilaminometil-furil)-metiltio] -etilamin és 4,0 g (21,37 mmól) 2-metiltio-5-nitro-4-hidroxipirimidin 20 ml etanolos elegyét 18 órán át refluxáltatjuk. A reakció-elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 2-metoxi-etanolból átkristályosítva 5,96 g címben szereplő vegyületet kapunk.
-6193227
Op.: 201-204°C
Elemanalízis a C14H19N5O4S összegképlet alapján számított: C 47,58 H 5,42 N 19,82 S 9,07 talált: C 47,22 H 5,36 N 19,76
S 9,06.
8. Példa
5-Amino-2-(2-](5-dimetilaminometll-3-tienil )-metiltio] -etilamlno)-4-3( H )-plrimi« dón
1,3 g (3,51 mmól) 5-nitro-2-{2-[(5-dimetilaminometi 1-3-tienil)-metiltio] -etilamino)-4 (3H)-pirimidon és katalitikus mennyiségű Raney-nikkel No. 28 (körülbelül 1,4 cm3) 108 ml-es szuszpenzióját Parr. berendezésben 344,7x xlO3 Pa nyomáson 2,5 órán át hidrogénezzük. A reakció-elegyet megszűrjük 7,0 ml (10,9 mekv.) 1,55 N metanolos sósavval kezeljük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 85 g szilikagélre visszük, majd villám-kromatográfiával kromatograf áljuk, metanol-diklórmetán-víz 20:80:1 aránytól 30:70:1-ig változó összetételű elegyet használva gradiens-elúcióhoz. A megfelelő frakciókat egyesítjük, 7,0 ml 1,55N metanolos sósavval kezeljük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és nagy vákuumban 56°C-on 6 órán át szárítva 0,41 g címben szereplő vegyületet kapunk trihidroklorid só formájában, melynek határozatlan az olvadáspontja. A d6 dimetil-szulfoxidban felvett 100 MHz-es mágneses magrezonancia spektrumban a következő csúcsok találhatók: 6 8.88 (m, 6H); 8.18 (m, 1H); 7.82 (s, 1H); 4.50 (s, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.50 (m, 2H); 2,73 (m, 8H).
Elemanalízis C14H21N5OS2.3.5 -HC1 összegképlet alapján számított: C 36,00 H 5,29 N 14,99
S 13,73 Cl 26,57 talált: C 36,12 H 4,77 N 14,57
S 13,90 Cl 25,16
9. Példa
5-Amino-2-{2- [5-piperidinometil-3-tienil)-metiltio] -etilamino}-4(3H )-pirimidon
5,32 g (12,96 mmól) 5-nitro-2-{2- [(5-piperidinometil-3-tienil) -metiltio] -etilamino}-4 (3H)-pirimidon és katalitikus mennyiségű Raney-nikkel No. 28 (körülbelül 3,5 cm3) 300 ml metanolos keverékét Parr. készülékben 344,7.103 Pa nyomáson hidrogénezzük 3,0 órán át. A reakció-elegyet megszűrjük, 24,0 ml 37,2 mekv.) 1,55 N metanolos sósavval kezeljük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékqt 180 g szilikagélre visszük, villám-kromatográfiával kromatografáljuk, metanol-diklórmetán gradiens-elúciót alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és újra kromatografáljuk acetonitril :metanokdiklórmetán 7:14:86 aránytól 8:18:80 arányig változó összetételű elegyét használva gradiens-elúcióhoz. A megfelelő frakciókat egyesítjük, 20 ml 1,55 N metanolos sósav12 val kezeljük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd nagy vákuumban 56°C-on szárítva 2,35 g címben szereplő vegyületet kapunk trihidroklorid só formájában.
Op.: 150-155°C.
Elemanalízis C17H25N5OS2.3.25HC1.0.1CH4O összegképlet alapján számított: C 40,97 H 5,76 N 13.97
S 12.79 Cl 22.98 talált: C 40.77 H 5.92 N 14,29
S 12,52 Cl 22.80
10. Példa
5-Amino-2-{2- [ (5-dimetilaminom etil-2-f uri I )-metiltio] -etilamino}-4 ( 3 H )-pirim időn
4,26 g (12,05 mmól) 2-{2- [(5-dimetilaminometil-2-furil) -metiltio] -etilamino}-5-nitro-4(3H)-pirimidon 50 ml metoxi-etanolos oldatához, mely 7,75 ml (12,01 mekv.) 1,55 N metanolos sósavat tartalmaz, katalitikus mennyiségű Raney-nikkel No. 28-at adunk (körülbelül 2,8 cm3), és a keveréket Parr készülékben 344,7. 103 Pa nyomáson 1,25 órán át hidrogénezzük. A reakció-elegyet megszűrjük, 20 ml 1,55 N metanolos sósavval kezeljük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 190 g szilikagélre visszük, villám-kromatográfiával kromatografáljuk, eluálószerként metanokacetonitril: (ammónium-hidroxid) 20:80:1 arányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml (38,8 mekv.) 1,55 N metanolos sósavban oldjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd nagy-vákuumban 56°C on szárítva 3,53 g címben szereplő vegyületet kapunk trihidroklorid só formájában. Op.: 127-132°C.
Elemanalízis a C|4H21N5O2S.3HC1 összegképlet alapján számított: C 38,85 H 5,59 N 16,18
S 7,41 Cl 24,58 talált: C 38,97 H 5,59 N 16,14
S 7,72 Cl 23,70.
11. Példa
5-Formamido-2- [3-(3-piperidinometilfenoxi)-propilamino] -4(3H)-pirimidon
A 4. példa szerint előállított 1,51 g (3,23 mmól) 5-amino-2- [3-(3-piperidinometilfenoxi)-propilamino] -4(3H)-pirimidon-trihidroklorid 10 ml acetonitril és 2 ml metanol elegyében készített szuszpenziójához 6 ml (43.0mmól) trietilamint adunk. A kapott oldatot 15 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkenteti nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml acetonitrilben oldjuk, majd 2,17 g (16,0 mmól) fenil-formiáttal kezeljük. A reakció-elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 120 g szilikagélre 0,07-0,037 mm) visszük, villám-kromatográfiával kromatografáljuk, metanol: diklórmetán ammónia 5:95:0,4 aránytól 10:90:0,7 arányig változó elegyét használva gradiens-elúcióra. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepárolva 1,04 g terméket kapunk. Abszolút etanolból 7
-7193227 átkrístályosítva kapjuk a címben szereplő vegyületet.
Op.: 173-174°C.
Elemanalízis a C20H27N5O3 összegképlet alapján számított: C 62,32 H 7,06 N 18,17 talált: C 62,19 H 6,93 N 18,56.
Claims (11)
- I. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek, ahol m 0, 1 vagy 2, π 2, 3, 4 vagy 5,Z jelentése kén- vagy oxigénatom,Rt jelentése NO2- vagy NHR3-csoport,R3jelentése hidrogénatom, formil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi) -karbonil-csoport,A jelentése -(CH2),,NR6R7 csoporttal helyettesített fenil-, furil- vagy tienilcsoport, q értéke 1, 2, 3 vagy 4,R6 és R7 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R6és R7 azzal a nitrogénatommal, amelyhez csatlakoznak, piperidinocsoportot képez, és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogya) R, jelentésében NO2-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására — előnyösen reflux-hőmérsékleten— egy (VIII) általános képletü vegyületet, melyben A, m, Z és n jelentése megegyezik a fentiekkel, reagáltatunk egy (IV) általános képletü vegyülettel, melybenR8 jelentése egy lehasadó csoport, előnyösen fluor-, klór-, bróm-, jód-, alkiltio-, nitroamino-, fenoxi-, helyettesített fenoxi- vagy alkoxicsoport, a reakcióra semleges oldószerben, előnyösen metanolban vagy etanolban majd kívánt esetben az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, melyekbenR, jelentése -NH2 csoport, a fentiek szerint kapott olyan (I) általános képletü vegyületet, melyben R, jelentése nitrocsoport, redukciónak vetjük alá előnyösen hidrogén-gázzal Raney-nikkel jelenlétében, majd kívánt esetben az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, melyekben R, jelentése NHR3 csoport, ahol R3 jelentése formilcsoport, a kapott olyan (I) általános képletü vegyületet, melyben R, jelentése -NH2 csoport, fenil-formiáttal reagáltatunk, vagyb) R, jelentésében NHR3-csoportot- és R3 jelentésében 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására semleges oldószerben, előnyösen metanolban vagy etanolban, előnyösen reflux-hőmérsékleten egy (VIII) általános képletü vegyületet, amelyben A, m, Z és n jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (IX) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, melyben R9 jelentése alkiltiocsoport vagy (V) képletü csoport, majd a keletkezett (VI) általános képletü vegyületet, melyben A, m, Z és n jelentése a fent megadott, semleges oldószerben, előnyösen a 8 szobahőmérséklet és az oldószer reflüx-hőmérséklete közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk egy (X) általános képletü vegyűlettel, melybenR10 jelentése hidrogénatom,R, | jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, előnyösen etoxicsoport, és kívánt esetben a keletkezett (VII) általános képletü vegyületet, melyben A, m, Z, n, RI0 és R,, jelentése a fentiekben megadott, hidrolizáljuk, olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, melyekben R, jelentése NH2 csoport, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sójává alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, melyben R, jelentése -NO2,-NH2-NHCO2C2H5 vagy NHCHO csoport, az A szubsztituens jelentése piperidino-metil-fenil-, (dimetil-aminometil)-tienil-, piperidino-metil-tienil- vagy (dimetil-amino-metil)-furil-csoport, Z jelentése kén- vagy oxigénatom, m értéke 0 vagy 1, n értéke 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 5-amino-2-[3- (3-piperidino-metil-fenoxi) -propil-amino]-4(3H)-pirimidon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 5-nitro-2- [3- (3-piperidino-metil-fenoxi) -propilamino] -4(3H)-pirimidon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 5-nitro-2-{2- [ (5-dimetil-amino-metil-3-tienil) -metiltio] -etilamino)-4(3H)-pirimidon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
- 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 5-nitro-2-{2- [ (5-piperidino-metil-3-tienil)-metiltio] -etilaminoj-4(3H)-pirimidon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
- 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás2-{2- [ (5-dimetil-amino-metil-2-furil) -metiltio] -etil-amino}-5-nitro-4(3H)-pirimidon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
- 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 5-amino-2-{2- [ (5-dimetil-amino-metil-3-tienil) -metiltio]-etil-amino}-4(3H)-pirimidon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.-8193227
- 9; Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 5-amino-2-{2- [(5-piperidino-metil-3-tienil) -metiltio]-etilamino)-4(3H)-pirimidon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően 5 szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
- 10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 5-amino-2-{2- [(5-dimetil-amino-metil-2-furiI) - 10-metil-tio] -etil-amino}-4 (3H) -pirimidon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
- 11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 5-formamido-2- [3- (3-piperidino-metil-fenoxi) -propil-amino]-4 (3H)-pirimidon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós s'ói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.3 lap rajz, 9 képlet
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/534,426 US4772704A (en) | 1983-09-21 | 1983-09-21 | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT35259A HUT35259A (en) | 1985-06-28 |
| HU193227B true HU193227B (en) | 1987-08-28 |
Family
ID=24129972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843539A HU193227B (en) | 1983-09-21 | 1984-09-20 | Process for producing 2,5-disubstituted-4/3h/-pyrimidone derivatives |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772704A (hu) |
| JP (1) | JPH0643310B2 (hu) |
| KR (1) | KR900001198B1 (hu) |
| AR (2) | AR242385A1 (hu) |
| AT (1) | AT387965B (hu) |
| AU (1) | AU583479B2 (hu) |
| BE (1) | BE900652A (hu) |
| CA (1) | CA1260463A (hu) |
| CH (1) | CH665840A5 (hu) |
| CS (1) | CS249147B2 (hu) |
| CY (1) | CY1561A (hu) |
| DD (1) | DD226881A5 (hu) |
| DE (1) | DE3434578A1 (hu) |
| DK (1) | DK162987C (hu) |
| ES (4) | ES8607253A1 (hu) |
| FI (1) | FI83868C (hu) |
| FR (1) | FR2552082B1 (hu) |
| GB (1) | GB2146994B (hu) |
| GR (1) | GR80439B (hu) |
| HK (1) | HK73790A (hu) |
| HU (1) | HU193227B (hu) |
| IE (1) | IE58083B1 (hu) |
| IL (1) | IL72990A (hu) |
| IT (1) | IT1176739B (hu) |
| LU (1) | LU85550A1 (hu) |
| NL (1) | NL8402898A (hu) |
| NO (1) | NO161561C (hu) |
| NZ (1) | NZ209572A (hu) |
| OA (1) | OA07820A (hu) |
| PT (1) | PT79256B (hu) |
| SE (1) | SE463209B (hu) |
| SG (1) | SG60890G (hu) |
| YU (1) | YU45205B (hu) |
| ZA (1) | ZA847345B (hu) |
| ZM (1) | ZM4984A1 (hu) |
| ZW (1) | ZW16084A1 (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2873340B2 (ja) * | 1988-04-29 | 1999-03-24 | 武田薬品工業株式会社 | 抗生物質ｔａｎ―１０５７，その製造法および用途 |
| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN151188B (hu) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
| ES477520A1 (es) * | 1978-02-25 | 1979-06-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevas penicilinas. |
| AU527202B2 (en) * | 1978-04-11 | 1983-02-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2-aminopyrimidones |
| US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
| US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
| AU531142B2 (en) * | 1979-04-04 | 1983-08-11 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2 amino- pyimindones |
| CA1140129A (en) * | 1979-08-21 | 1983-01-25 | Ronald J. King | 4-pyrimidone derivatives |
| ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
| US4352933A (en) * | 1981-02-06 | 1982-10-05 | Smithkline Beckman Corporation | Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones |
| NZ202797A (en) * | 1981-12-28 | 1985-08-30 | Lilly Co Eli | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4468399A (en) * | 1981-12-28 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones |
| GB8320505D0 (en) * | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| CA1275097A (en) * | 1984-10-02 | 1990-10-09 | Fujio Nohara | Pyridyloxy derivatives |
-
1983
- 1983-09-21 US US06/534,426 patent/US4772704A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-09-17 NZ NZ209572A patent/NZ209572A/en unknown
- 1984-09-18 FI FI843643A patent/FI83868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 IL IL72990A patent/IL72990A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 ZA ZA847345A patent/ZA847345B/xx unknown
- 1984-09-18 ZW ZW160/84A patent/ZW16084A1/xx unknown
- 1984-09-18 ZM ZM49/84A patent/ZM4984A1/xx unknown
- 1984-09-19 ES ES536054A patent/ES8607253A1/es not_active Expired
- 1984-09-19 NO NO843726A patent/NO161561C/no unknown
- 1984-09-19 CA CA000463533A patent/CA1260463A/en not_active Expired
- 1984-09-19 YU YU1613/84A patent/YU45205B/xx unknown
- 1984-09-20 IE IE240684A patent/IE58083B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 DK DK450484A patent/DK162987C/da active
- 1984-09-20 CS CS847103A patent/CS249147B2/cs unknown
- 1984-09-20 JP JP59195868A patent/JPH0643310B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-20 FR FR8414463A patent/FR2552082B1/fr not_active Expired
- 1984-09-20 CH CH4510/84A patent/CH665840A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 SE SE8404729A patent/SE463209B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 HU HU843539A patent/HU193227B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 GB GB08423863A patent/GB2146994B/en not_active Expired
- 1984-09-20 AU AU33351/84A patent/AU583479B2/en not_active Ceased
- 1984-09-20 DE DE19843434578 patent/DE3434578A1/de not_active Withdrawn
- 1984-09-20 IT IT22744/84A patent/IT1176739B/it active
- 1984-09-20 OA OA58396A patent/OA07820A/xx unknown
- 1984-09-21 NL NL8402898A patent/NL8402898A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-21 BE BE0/213705A patent/BE900652A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 LU LU85550A patent/LU85550A1/fr unknown
- 1984-09-21 AT AT0300984A patent/AT387965B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 PT PT79256A patent/PT79256B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 DD DD84267496A patent/DD226881A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 KR KR1019840005791A patent/KR900001198B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 AR AR84298041A patent/AR242385A1/es active
- 1984-09-21 GR GR80439A patent/GR80439B/el unknown
-
1985
- 1985-06-14 ES ES544213A patent/ES8704465A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551501A patent/ES8702897A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551500A patent/ES8704155A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-09-18 AR AR87308766A patent/AR242789A1/es active
-
1990
- 1990-07-21 SG SG608/90A patent/SG60890G/en unknown
- 1990-09-20 HK HK737/90A patent/HK73790A/xx unknown
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1561A patent/CY1561A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
| SU1375127A3 (ru) | Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов | |
| AU757290B2 (en) | Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives | |
| DE3750685T2 (de) | Dopamin-beta-hydroxylasehemmer. | |
| DE69108913T2 (de) | 4-alkylimidazolderivate. | |
| JP6378179B2 (ja) | 新規化合物，有機カチオントランスポーター３の検出剤及び活性阻害剤 | |
| WO1999062892A1 (en) | Aminoazole compounds | |
| FI70580B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(4-/i 3-staellning substituerad pyridyl/-piperatzinyl)alk ylazaspiro decandioner | |
| FI72974C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. | |
| HU193227B (en) | Process for producing 2,5-disubstituted-4/3h/-pyrimidone derivatives | |
| SI9420023A (en) | Imidazoloquinoxalinone derivatives as eaa antagonists | |
| WO2008142623A2 (en) | Tumor necrosis factor - alpha inhibitors | |
| DE2308883A1 (de) | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE69107874T2 (de) | Imidazolderivate und diese Imidazolderivate als Wirkstoffe enthaltende Antiepileptika. | |
| DE3044566A1 (de) | N-substituierte imidazol-derivate, ihre herstellung, diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung | |
| SK278141B6 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n- -(2-pyridyl)-2h-thieno(2,3-e)1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| JPS5976083A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| CS241141B2 (en) | Method of ethendiamine and guanidine derivatives production | |
| RU2796070C1 (ru) | Применение 1,6-диметил-N-фенил-4-(4-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью | |
| JPS6157307B2 (hu) | ||
| DE3514351A1 (de) | Neue substituierte 2-(n-alkinyl-n-phenyl)amino)-imidazolinderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung | |
| CN1938020A (zh) | 离子通道调节剂 | |
| CS249150B2 (cs) | Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4 (3H)-pyrimidonů | |
| EP0149140A2 (en) | Novel compounds | |
| HU193992B (en) | Process for preparing substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such active ingredients |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |