HU193183B - Process for separating optical isomeres of optically active phenoxy-propanol-amine derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás racém bétaadrenerg hatású helyettesített fenoxi-propanol-aminok rezolválására.

Ismeretes, hogy számos béta-adrenerg vegyület egynél többféle biológiai hatást fejt ki gyógyászati alkalmazás esetén. Az aszimmetriacentrumot tartalmazó ilyen vegyületek optikai izomerekre történő rezolválása során kitűnt, hogy sok esetben jelentős különbség mutatkozik az egyes izomerek hatáserősségében. A receptor-helyek topográfiájának alaposabb megismerése mellett az egyes izomerek farmakológiai profiljának különbözősége új és/vagy előnyösebb gyógyszerek előállítását teheti lehetővé.

Eddig a béta-adrenerg vegyületek optikai izomerjeinek elválasztására általában háromféle alapvető módszer került alkalmazásra: 1. királis savakkal képezett sók frakcionált kristályosítása, 2 egyes optikai izomerek szintézise királis epoxidszármazék közbenső termékekből kiindulva, és újabban 3. oszlopkromatográfia királis stacioner fázis alkalmazásával. A szakmában jól ismertek az e háromféle módszer gyakorlati alkalmazásával járó nehézségek: a frakcionált kristályosítás és az ismételt kromatografálás körülményes és időigényes; az epoxid-származékok királis szintézise a sztereospecifikus szintézisek ismert nehézségeivel jár, a kromatográfiás eljárás pedig csak korlátozott méretekben végezhető, az optikai izomerek egyikének a megfelelő optikailag aktív közbenső termékből kiinduló szintézise pedig viszonylag költséges művelet.

A származékok képzésére alkalmas racém vegyületek rezolválására alkalmazták már a királis szerves vegyületekkel képezett származékok előállításán alapuló rezolválási módszert is. A béta-adrenerg vegyületek állalában két származék-képzésére alkalmas funkcionális csoportot, még pedig egy szekunder aminocsoportot és egy alkohol-csoportot tartalmaznak. Aminok és alkoholok királis acil-halogenidekkel vagy izocianátokkal való származék-képzéssel történő rezolválása jól ismert a kémiai irodalomból. Az ilyen rezolválás sikere több tényezőtől függ, nevezetesen 1. a diasztereomer származékok kielégítően nagy hozammal való képződésétől, 2. a diasztereomerek kromatográfiás vagy kristályosítási módszerekkel való jó elválaszthatóságától és 3. a kívánt vegyület könnyű regenerálhatóságától az elkülönített diasztereomer származékból.

Szerkezeti felépítésükben karbamid-molekularészt tartalmazó béta-adrenerg propanolaminokat eddig a következő irodalmi közlemények ismertettek:

1. O’Donnel és munkatársai: Clin. Exp. Pharmacol. 8/6, 614—615 (1981) az ICI

89963 megjelölésű (1) képletű béta-adrenerg vegyületet ismertetik; ez a vegyület a molekula terminális alkil-részében tartalmaz karba mi d-molekularészl.

2. Eckhardt és munkatársai: Die Pharmazie, 30, 633—637 (1975) a molekula aril-részében karbamid-szubsztituenst tartalmazó (2) általános képletű béta-adrenerg-blokkoló propanol-aminokat ismerlet. Ezek a karbamid-vegyületek szerkezetileg különböznek a jelen találmány szerinti rezolválási eljárás tárgyát képező karbamid-származékoktól, minthogy az Eckhardt által leírt vegyületekben a propanol-amin nitrogénatomj'a nem tartozik a karbamidcsoporthoz.

Az alább következei három irodalmi közleményben optikai izomerek olyan rezolválási módszereivel foglalkoznak, amelyek inkább tekintetbe jöhetnek a jelen találmány szerinti eljárás megítélése szempontjából.

3. J. Jacques, A. Collet és S. H. Wilen az »Enantiomers, Racernates and Resolutions« (John Wiley & Sons, New York, Ν. Y., 1981)

c. mü 330—335. oldalán többek között aminok és alkoholok kovalens származékait tartalmazó diasztereomerek képzését és elválasztását ismertetik, fgy az aminokat optikailag aktív izocianátokkal való reagáltatás útján alakítják diaszteromer karbamid-származékokká, ezeket választják szét kristályosítással vagy kromalográfiás úton, majd pirolízis útján szabadítják fel a rezolvált aminokat.

4. F. C. Whitmore, »Organic Chemistry« (Szerves kémia), D. Van Nostrand Co., New York, Ν. Y. (1937), 551. old. szerint dl-β-amino-laktaldehid-dirnetilacetál [H2N-CH2-CHOH-CH (OCH₃)₂] 1-mentil-izocianáttal történő kezelés esetén diasztereomer karbamidokat képez; ez a reakció felhasználható optikailag aktív gliceraldehidek előállítása során.

5. Kolonietes és munkatársai, Zs. Org. Kim. (angol kiadás) 16/5, 854—857 (1980) közleménye szekunder alkoholok és aminok

S- (-)-α-fenil-etil-izoci anát felhasználásával történő kinetikus rezolválását ismerteti.

A szakmabeliek számára nyilvánvaló, hogy a béta-adrenerg ariloxi-propanol-aminokból történő származék-képzés nehézségekkel járhat, minthogy az ilyen vegyületek molekulája két reakcióképes funkcionális csoportot, egy amin- és egy alkohol-molekularészt tartalmaz.

J. A. Thompson és munkatársai [Journal of Chromatography 238, 470—475 (1982)] az ariloxi-propanol-aminok (a WHO által elfogadott szabad elnevezéssel: propranolol) rezolválására folytatott kísérleteik során kimutatták, hogy ez a vegyület 1-fenil-etil-izocianáttal való reagáltatása során a (III) általános képletnek megfelelő szerkezetű karbamidszármazékot képez, és így a propranolol optikailag aktív 1-fenil-etil-aminnal való reagáltatása esetén olyan diasztereomer karbamidszármazék-párt kapnak, amelyből az egyes diasztereomerek kromatográfiás módszerrel szétválaszthatok és az így elkülönített diasztereomerek kénsavval történő hidro-2193183 lízise útján a propranolol egyes optikailag aktív entantomerje.i körülbelül 50 %-os hozammal kinyerhetők. A szerzők azonban úgy találták, hogy ez a módszer csak mikro-méretekben, mikrogrammtól grammig terjedő nagyságrendben alkalmazható és ezért csak biokémiai analízisek céljaira ajánlották a módszert.

A J. A. Thompson és munkatársai által kidolgozott módszer ipari célokra alkalmas méretekben történő kivitelezését elsősorban az eljárás utolsó lépésének, az elkülönített karbamidszármazék elbontásának nehézségei gátolták. Ismeretes ugyanis, hogy a diasztereomer karbamidszármazék-képzés útján történő rezolválási módszereknél komoly nehézséget képez a kívánt rezolvált vegyületnek az elkülönített diasztereomer-származékból való visszanyerése. A karbamidszármazékok általában stabil vegyületek és rendszerint erélyes módszerek, például pirolízis vagy erélyes hidrolízis szükségesek az elbontásukhoz. Minthogy a béta-adrenerg ariloxi-propanol-aminok nagy része, különösen az érzékeny szubsztituenseket tartalmazó ilyen vegyületek az említett erélyes körülmények között nem stabilak, a termék-felszabadítási lépés igen fontos a találmány szerinti eljárásban.

A karbamid-származékoknak a kiindulási amin visszanyerése céljából való hasítására alkalmas módszerekkel az alábbi irodalmi közlemények foglalkoznak:

6. Woodward, Pure Appl. Chem. 17, 524— 525 (1968) egy racém amin-elegy oly rezolválási módját írja le, amelynek során optikailag aktív alfa-fenil-etil-izocianáttal képeznek diasztereomer karbamid-származékot. A diasztereomerek szétválasztása után az optikailag aktív amint a karbamid-származék pirolízise útján nyerik vissza.

7. a) Manske, J. Am. Chem. Soc. 51, 1202 (1929); b) Houben-Weyl »Methoden dér Organischen Chemie«, 4. kiad., Stickstoff-verbindungen (Nitrogénvegyületek) II., 11/1 (1957), 952—953. old.; c) P. A. S. Smith, »The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogén Compounds« (A nyíltláncú szerves nitrogénvegyületek kémiája), I. kötet, W. A. Benjámin, Inc., New-York, Ν. Y. (1965), 270. old.; d) D. Barton és W. D. Ollis, a »Comprehensive Organic Chemistry« (szerves kémia) c. mű II. -kötetében: Nitrogén Compounds, Carboxylic Acid, Phosphorus Compounds (Nitrogénvegyületek, karbonsavak, foszforvegyületek), Pergamon Press Ltd. (1979), 1095. old.

Ez a négy munka annak a kémiai irodalomnak a jellemző képviselője, amely arra tanít, hogy a karbamidvegyületek hidrolízise nem megy könnyen végbe és rendszerint ei;ős ásványi savval vagy alkáliákkal való huzamos melegítést igényel, ami viszont a kívánt vegyület egyéb részein bekövetkező bomlási reakciók és egyéb veszteségek lehetőségével jár.

A jelen találmány keretében egy olyan új, nagyüzemi méretekben alkalmazható eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű helyettesített fenoxi-propanol-aminok — e képletben X 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot képvisel — rezolválására valamely (II) általános képletű királis izocianáttal — ahol 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — történő reagáltatás, a kapott (III) általános képletű diasztereomer karbamidszármazék-párnak — ahol X és Rí jelentése a fentivel egyező — az egyes diasztereomerekké való szétválasztása és az elkülönített diasztereomerekből az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek felszabadítása útján, amelynek során az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek felszabadítását az elkülönített karbamidszármazék hidrazin, célszerűen hidrazin-hidrát feleslegével, előnyösen piroszőlősav jelenlétében történő kezelésével végezzük, fgy az elkülönített karbamidszármazék elbontása könnyen, enyhe reakciókörülmények között, mellékreakciók és bomlási folyamatok fellépése nélkül megy végbe.

Diasztereomer karbamidszármazék-párnak az (I) általános képletű helyettesített fenoxipropanol-amin-származékokból való képzésére (II) általános képletű királis izocianátként előnyösen optikailag aktív 1 -(1 -naftil)-etil-izocianátot alkalmazunk.

E leírásban az egyes optikai izomerek optikai forgatásának és térbeli konfigurációjának megjelölésére bizonyos, a szakmában általában használatos megjelöléseket alkalmaztunk. Az egyes enantiomereket általában optikai forgatásuknak megfelelően »(+)«, »(—)«, illetőleg »(1)« és »(d)« jelekkel vagy e jelek kombinációjával jelöljük. Az »(L)« és »(D)«, illetőleg »(S«) és »(R)« jelekkel (az utóbbiak a »sinster« és »rectus« szavakból származnak) az egyes enantiomerek abszolút térbeli konfigurációját jelöljük. A találmány szerinti eljárással lefolytatott teljes rezolválási művelet leírását az alábbi példákban adtuk meg. Az egyes elválasztott enantiomerek abszolút konfigurációját azon az alapon adtuk meg, hogy a negatív forgatású béta-adrenerg ariloxi-propanol-amin enantiomert a konvenció szerint S-konfigurációjúnak jelölik.

A béta-adrenerg propanol-aminok racém elegyének a találmány szerinti eljárással lefolytatott rezolválását vázlatosan a csatolt rajz szerinti (A) folyamat-ábra szemlélteti. Ebben a folyamat-ábrában Z 2-ciano-fenilcsoportot, Y indolil-3-alkil-csoportot. Ar 1-naftíl-csoportot, R¹ 1—4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot képvisel, a csillag pedig a molekula aszimmetriacentrumát jelöli.

Az (A) folyamat-ábrán az 1. lépés a racém (I) általános képletű adrenerg propa3

-3193183 nol-aminoknak valamely (II) általános képletű királis izocianáttal való reakcióját szemlélteti; e reakció termékeként a (111) általános képletű karbamid-származékok diasztereomer-párja keletkezik. Az 1. lépés szerinti reakció egyszerű módon úgy folytatható le, hogy az adrenerg amin (szabad bázis) racém elegyét valamely,a reakció szempontjából közömbös szerves oldószeres közegben a (II) általános képletű királis izocianát ekvimolekuláris mennyiségével reagáltatjuk, 25°C körüli hőmérsékleten, néhány óra hoszszat. A reakcióhőmérséklet azonban a szobahőmérséklettől a reakcióközegként alkalmazott szerves oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletig terjedhet. Ez a reakció

4—8 óra alatt általában teljesen befejeződik. A reakcióközegként alkalmazható szerves oldószerek példáiként benzol, tetrahidrofurán, dibutil-éter, dimetoxi-etán és más hasonlók említhetők. Előnyösen benzolt alkalmazhatunk reakcióközegként.

Számos esetben a választott reakcióközeg elősegítheti a kapott diasztereomer karbamid-származékok szétválasztását, amennyiben a diasztereomerek egyike oldódik a választott oldószerben, másika pedig oldhatatlan abban. Olyan esetekben, amikor az elválasztás nem oldható meg ilyen egyszerű módon, az (A) folyamat-ábrán 2. lépésként jelzett fizikai szétválasztási művelet frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan történhet. A diasztereomer-párok különféle lehetséges szétválasztási módszerei a. szakmabeliek előtt jól ismertek.

Az egyes diasztereomer karbamid-származékok szétválasztása után a kívánt optikailag aktív adrenerg amin-enantiomert a 3. lépésben oly módon szabadítjuk fel, hogy az elkülönített karbamid-származékot, tehát a (III) általános képletű vegyületet etanolban hidrazin, célszerűen 85—99 %-os hidrazin-hidrát feleslegével forraljuk visszafolytató hütQ alkalmazásával. A hidrazin-felesleg 2 ekvivalenstől 20 ekvivalensig terjedhet, előnyösen 5 ekvivalens felesleget alkalmazhatunk. Ez a reakció általában 1 óra alatt vagy ennél is rövidebb idő alatt befejeződik. Az amin-enantiomer elkülönítését és tisztítását nagy mértékben megkönnyíti, ha a reakciót valamely nukleofil-bontó vegyület, például valamely alfa-keto-karbonsav, előnyösen 3— 10 szénatomos alfa-keto-alkánsav, különösen piroszölösav jelenlétében folytatjuk le. Az alfa-keto-karbonsavat rendszerint az alkalmazott hidrazinnal egyező nagyságú feleslegben adjuk a reakcióelegyhez. Miután az alfa-keto-karbonsav megkötötte a hidrazin-típusú nukleofil vegyület feleslegét, a kapott adduktot könnyen eltávolíthatjuk, ha a szerves oldószeres fázisban oldott reakcióterméket az oldat vízzel történő mosása során valamely bázissal kezeljük.

A találmány szerinti eljárás — amint ezt fentebb már említettük — különösen jól al4 kalmazható nagyüzemi méretben lefolytatott rezolválási műveletekhez; ebből a szempontból tehát a találmány szerinti eljárás gazdaságos és egyúttal technológiailag könnyen kivitelezhető is. Az egész eljárás a racém elegy alakjában alkalmazott kiindulási béta-adrenerg amintól a diasztereomer karbamidszármazékon keressüül az optikailag tiszta izomerek kinyeréséig három egymást követő lépésben folytatható le. Ezek a lépések tehát a következők:

1. a kiindulási anyagként racém elegy alakjában alkalmazott béta-adrenerg 2-cianofenoxi-propanol-amin-származékot valamely királis izocianáttal, például rezolvált 1 -(1 -naftil)-etil-izocianáttal kezeljük valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például benzolban, a szobahőmérséklettől a szerves oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten történő 6—12 órai keverés útján, amikor is termékként a (III) általános képletnek megfelelő diasztereomer karbamidszármazék párt kapjuk;

2. a kapott diasztereomer-párt az egyes diasztereomer-vegyületekre választjuk szét a szakmabeliek által jól ismert szokásos fizikai elválasztási műveletek alkalmazásával;

3. az elkülönített karbamid-származék diasztereomert valamely alkoholban, előnyösen etanolban 85—99 %-os hidrazin-hidrát feleslegével reagáltatjuk körülbelül 1 óra hosszat vagy ennél rövidebb ideig tartó forralás útján, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot acetonitrilben oldjuk és valamely alfa-keto-karbonsav, például piroszölösav feleslegét adjuk hozzá és ezt az elegyet szobahőmérsékleten 8—12 óra hosszat keverjük.

A 3. lépésben kapott reakcióelegy feldolgozása útján — amelynek során valamely sav-bázis extrakciós tisztítási műveletet alkalmazunk — kapjuk az alkalmazott diasztereomer karbamid-származéknak megfelelő amin-enantiomer végterméket.

A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi példák szemléltetik; ezek a példák a találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli alakjaira vonatkoznak, megjegyzendő, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva. A példákban megadott olvadáspontokat Thomas-Hoover kapilláris olvadáspontmérő készülékkel határoztuk meg; a megadott értékek korrigálatlanok. A példákban megadott hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. Az optikai forgatóképességméréseket Bendix-NPL 1169 automatikus, digitális leolvasású polariméterrel határoztuk meg. A példákban alkalmazott (R)-(-)-(1-naftil)-etil-izocianát a kereskedelemben beszerezhető termék (az Aldrich Chemical Company gyártmánya); előállítási módját az iro-4193183 dalom — Pirkle és munkatársai: J. Org. Chem., 39, 3904—3906 (1974) — ismerteti.

A csatolt rajz szerinti (B) folyamat-ábra a találmány szerinti eljárás egy specifikus kiviteli módját szemlélteti, amelynek során racém bucindolol, vagyis az (IA) képletű 2- [2-hidroxí-3-{ [2- (lH-indol-3-il) - 1,1-dimetil-etil]-amino]-propoxi]-benzonitril [vő.: Kreighbaum és munkatársai: 4 234 595. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (kiadva: 1980. 11. 18.); Journal of Medicina! Chemistry, 2313, 285—289 (1980)], egy jelenleg klinikai vizsgálat alatt álló vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerhatóanyag került alkalmazásra kiindulási anyagként.

Az alább következő példákban a magmágneses rezonancia (NMR) szinkép-adatok a milliomodrészekben (ppm) kifejezett és tetrametil-szilánra (TMS), mint referenciastandardra vonatkoztatott kémiai eltolódásértékeket (δ) fejezik ki. Az ^lH NMR spektrum-adatokban az eltolódás-értékekre megadott viszonylagos felület-értékek a moleku Iában jelenlevő megadott funkcionális típus hidrogénatomjai számának felelnek meg. A multiplicitásra vonatkozó megjelölések: bs = széles szingulett, s = szingulett, m = multiplett, d = dublett. Egyéb általában szokásos rövidítések: DMSO-dg = deutero-dimetilszulfoxid, CDC!₃ —- deutorokloroform. A megadott infravörös (IR) spektrum-adatok csupán a funkcionális csoportok azonosítása szempontjából jelentőséggel bíró abszorpcióhullámszámokat (cm^-1) tartalmazzák. Az IR meghatározások során kálium-bromidot (KBr) alkalmaztunk higítószerként. Az elemzési adatokban megadott százalék-értékek súlyszázalékokat jelentenek.

I. példa

A bucindolol diasztereomer karbamid-származékai:

100 g (0,28 moi) bucindolol-hidroklorid

2,5 liter vízzel készített forró oldatát 10 %os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Lehűlés után a lúgos elegy vizes rétegét dekantálással elkülönítjük a kivált gyantaszerü termékből, amelyet azután vízzel mosunk és 500 ml izopropanolból kristályosítunk. Ily módon 81 g bucindolol szabad bázist kapunk, amely 126—128^cC-on olvad. A dekantáit vizes fázist éjjelen át 15°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a. kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn éjjelen át megszárítjuk; ily módon további 3,5 g bucindolol szabad bázist kapunk. Az így racém elegy alakjában kapott (R,S)-bucindolol bázist alkalmazzuk kiindulási anyagként a rezolválási eljárásban.

1,8 g (0,005 mól) racém (R,S)-bucindolol bázis, 1,0 g (0,005 mól) (R)-(-)-1 -(1 -naftil)-eíil-izoeianát és 100 ml benzol elegyét 25°C hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A kivált fehér szilárd terméket szűréssel elkülö8 nítjük és levegőn megszárítjuk; ily módon

1,24 g (S), (R)-N-[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil) ] -N- [ 1,1 -dimetil -2- (lH-indol-3-il)-etü]-Ν’-j 1-(1-naílil) - etil] -karbamidot kapunk. Ez a karbamid-szártnazék 167—168 °Con olvad és a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálatban (szilikagélen; diklór-metán és etilacetát 9:1 arányú elegyével) egyetlen foltot ad; forgatóképessége: [ag = — 14° (c = = 0,5 %, metanol).

(

Elemzési adatok: a C35H36N4O3 képlet alapján számított értékek: C 74,98 %, H 6,48%, N 10,00 %; talált értékek: C 74,89 %, H

6,46 %, N 9,74 %.

NMR (DMSO-d₆): 1,38 (6, s); 1,52 (3,d [6,7 Hz]); 3,35 (4, m); 3,94 (3, m); 5,70 (1, m); 6,23 (1, bs); 7,01 (5. m); 7,59 ill, in); 8,27 (1, d [9,5 Hz]); 10,72 (1, bs).

IR (KBr): 745, 1110, 1260, 1490, 1530, 1600, 1630, 2230, 2930, 2970, 3050, 3350 és 3410 cm^-1.

A fenti eljárás során kapott benzolos szürletet szárazra pároljuk és a maradékként kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 0,70 g (R), (R)-N- [3- (2-ciano-fenoxi)-2- (hidroxi-propil) ] -N- [ 1,1 -dimetil-2- (lH-indol-3-il) -etil] -N’-[ 1-(I-naftil)-etil] -karbamidot kapunk hab alakjában. Ez á termék nem kristályosodik; forgatóképessége: [a]p⁵ = —119°. (c = = 0,5 %, metanol).

Elemzési adatok: a C₃₅H₃₆N₄O₃·’AEtOAc képlet alapján számított értékek: C 73,49 %, H 6,67 %, N 9,27 %; talált értékek: C

73,29 %, H 6,60 %, N 9,18 %.

NMR (DMSO-d₆): 1,36 (3, s); 1,52 (6, m); 3 36 (4, m); 3,92 (3, m); 5,67 (1, m); 6,30 (1, bs); 7,00 (5, m); 7.55 (11, m); 8,26 (’, d [9,0 Hz]); 10,78 (1, bs).

ÍR (KBr): 745, 1115, 1260, 1495, 1540, 1600, 1635, 2200, 2930, 2980, 3060, 3350 és 3420 cm^-1.

2. példa

i.S)- és (R)-Bucindolol enantiomerek.

Az 1. példában leírt módon kapott diasztereomer karbamid-származékot abszolút etanolban 5 ekvivalens 99 %-os hidrazin-hidráttal 1/2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. A reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. a maradékot acetonitrilben oldjuk és 5 ekvivalens piroszőlösavat adunk hozzá. Az oldatot 25 °C hőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot előbb π nátrium-hidroxid-oldattal háromszor, majd vízzel ugyancsak háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepárol5

-5193183 juk. A maradékot lemérjük, abszolút etanolban oldjuk, majd ekvivalens mennyiségű ciklohexán-szulfaminsavat adunk az oldathoz. Az elegy lehűlése után a kivált sót szűréssel elkülönítjük. Az igy kapott nyers Í>erriicket etanol és izopropil-éter elegyéből (Darco G—60) átkristályositjuk és így az egyes izomerek analitikaiig tiszta mintáját kapjuk.

(S)-(-)-izomer: op.: 180—181 °C; lap = = -15,()° (c — 1, metanol).

Elemzési adatok: a C22H25N3O2· C₆H]3NO₃S képlet alapján számított értékek: G 61,98 %, H 7,06 %, N 10,33 %:

talált értékek: C 62.'	, H 7,08	%. N
10,31 %.
NMR (DMSO-de): i.ii	< (4,m); 1.29	(6, s)·
1,60 (4, ni); 1,99 (2, ni	); 3,16	'; 4,29
(3, in); 7,20 (C, m); 7,68	(3, m);	bs);
1 1,12 (1, bs).
ÍR (KBr): 745, 1040.	12,10, 1250,	1450,
1495, 1600, 2230, 2860,	2930, 3050,	3,300,
3400 cnr1.
i R) - ( +) - izomer: op.: 1 1 1 F- ΓΓ 1	79—180°C; |-	, I25 - A m

= +15,5^C (c = 1, metanol).

Elemzési adatok: a G22H25N3O2· CgHi^.XO.S képlet alapján számított értékek: C 61,98 %, H 7,06 %, \ 10,33 %;

talált értékek: C 62,07 %, H 7,14 %, \ 10,11 %.

NMR tDMSO-d₆): 1,14 (4, ni); 1,28 (6, s); 1,60 (4, 111); 1,94 (2, m); 3,70 (5, in); 4,25 (3, in); 7,20 (6, in); 7,68 (3, ni); 8,00 (4, bs); I 1.0, (1, bs).

ÍR (KBr); 745. 1035, 1215, 1245, 1450, l-J'6 KP 2220, 2860, 2940. 3050, 3210, 3.'k, j eur .

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás a racém (1) általános képletű béta-adrenerg helyettesített fenoxi-propanol30

   4C aminok rezolválására — az (I) általános képletben X 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiiéncsoportot képvisel — a racém vegyület valamely (II) általános képletű királis izocianáttal — ahol R¹ 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, a csillag pedig az aszimmetria-cenr m > 4 jelöli — történő reag <a, a kapott (III) általános képletű <λ. ereomer karbamidszármazék-párnak — eben a képletben X és R¹ jelentése a lentivel egyező — az egyes disztereomerekké való szétválasztása és az elkülöníteti diasztereomerekből az optikai¹ ’ aktív (I) általános képletű vegyületek baditása útján, azzal jellemezve, hogy ukailag aktív (1) általános képletű vegyüietek felszabadítását az elkülönített (III) általános képletű karbamidszármazék-diasz lereomer bidrazin, előnyösen hidrazin-hidrát feleslegével, előnyösen valamely alfa-ketokarbonsa. jelenlétében való kezelése útján végezzük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alía-keto-karbonsavként piroszölösavat alkalmazunk.
3. 3. A 2. igénypont szerinti c’árás, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív (I) általános képletű vegyület felszabadítására egy ekvivalens (III) általános képlete karbamidszármazékra mintegy 5 ekvivalens hidrazinhidrátot és mintegy 5 ekvivalens piroszölösavat alkalmazunk.
4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal ‘ellemezve, hogy racém (I) általános ktpletu kiindulási vegyületként 2- [2-hidroxi-3-{ [2- (lH-indol-3-il) -1,1 -dimetil-etil]-amino}-propoxi]-benzonitrilt és (II) általános képletű királis izocianátként (R)-(-)-1-(1 -naftil)-etil-izocianátot alkalmazunk.