HU192986B

HU192986B - Process for production of imidasodiline derivatives

Info

Publication number: HU192986B
Application number: HU198184A
Authority: HU
Inventors: Jozsef Reiter; Laszlo Pongo; Frigyes Goergenyi; Andras Ronai; Jozsef Kelemen; Karoly Magyar
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1984-05-23
Filing date: 1984-05-23
Publication date: 1987-08-28
Also published as: DK232385A; SE8502544D0; GB8513031D0; ES8705398A1; ES543446A0; GR851272B; PT80516A; ES8607945A1; HUT37762A; SE8502544L; ES552082A0; DE3518604A1; FR2564833A1; DD233373A5; GB2160198B; FR2564833B1; ES552081A0; PT80516B; JPS60255773A; DK232385D0

Description

Találmányunk imidazolidin-származékok új és javított előállítási eljárásra vonatkozik.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű imidazoKdin-Bzármazékok és gyógyászatilag alkalmas eóik előállítására - mely képletben n jelentése 0, 1, 2, 3 ée

R jelentése 1-4 ezénatomszámú, adott esetben 1-5 halogénatommal helyettesített metilcsoport esetén 1-3 halogénatommal helyettesített - alkilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, karbamoil-csoport vagy 1-4 ezénatomszámú alkanoil-amino-ceoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben n jelentése 2 és az egyik R csoport jelentése 3-fluóratom, úgy a másik R csoport 4-metil-csoporttól eltérő jelentésű és azzal a további feltétellel, hogy amennyiben n jelentése 2 és az egyik R csoport 4-fluóratom, úgy a másik R csoport 3-metil- vagy 3-nitro-csoporttól vagy 3-klóratomtól eltérő jelentésű.

Az (I) általános képletű vegyületek ismert származékok, melyek bizonyoe képviselői az alfa-adreno-receptorok és H-receptorok működését szelektíven befolyásolják, míg más képviselői értékee vérnyomáscsökkentő, diuretikus, intraokuláris nyomáscsökkentő vagy anovulációs hatással rendelkeznek.

Az (I) általánoe képletű vegyületek előállítására az irodalomból több eljárás ismeretes.

A 4 287 201 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint (VI) általános képletű amint (ahol R és n jelentése a fent megadott) 2-klór-imidazolidinnel reagáltatnak.

Az eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyagként felhasznált 2-klór-imidazolidin igen nehezen hozzáférhető vegyület és ezenkívül a keletkező (I) általános képletű vegyületek N-alkilezésére képes, ami nehezen eltávolítható melléktermékek keletkezéséhez vezet.

A 4 290 971 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 877 428 sz. belga szabadalmi leírás, a 8 094 370 ez. japán szabadalmi leírás, valamint a 2 900 538 sz. német szövetségi köztérsaságbeli közrebocsátási irat szerint (VII) általánoe képletű acilezelt izotiokarbamidot (ahol R³ és R⁴' jelentése alkilcsoport és R és n jelentése a fent megadott) etilón-diamin-mono-p-toluol-szulfonáttal reagáltatnak. Ez az eljárás íb komoly hátrányokkal jár, minthogy a reakcióidő hosszú és a reakció csak magasabb hőmérsékleten játszatható le, ami nehezen eltávolítható bomlástermékek képződéséhez vezet.

A 6 411 516 sz. holland szabadalmi leírás, a 7 710 061 és 7 710 062 sz. holland szabadalmi leírás, az 1 313 141, 1 303 930 és 1 795 517 sz. német szövetségi köztársaeégbeli szabadalmi leírás, a 2 446 758 sz. német szövetségi köztérsaságbeli közrebocsátási irat, a 75 154 246 bz. japán szabadalmi leírás az 1 566 035 sz. francia szabadalmi leírás, 623 305 sz. belga szabadalmi leírás, a 2 899 426 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint a 7 707 418 sz. dél-afrikai szabadalmi leírás szerint az (I) általános képletű vegyületek a (VIII) általános képletű izotiokarbamid-sók (ahol X jelentése halogénatom és R és n a fenti jelentésű) és etilén-diamin reakciójával állíthatók elő. Az eljárás hátránya, hogy a (VIII) általános képletű vegyületek nehezen hozzáférhető kiindulási anyagok ée előállításuk mérgező izotiocianátokon keresztül történik.

A 68 511. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírásban a fentivel analóg eljárás került ismertetésre, melynek értelmében valamely (IX) általános képletű izotiokarbamidot (ahol R és n jelentése a fent megadott) etilén-diamin-mono-p-toluol-szulfonáttal hoznak reakcióba. A módszer hátránya, hogy a (IX) általánoe képletű vegyületek nehezen hozzáférhetők és az elért kitermelés alacsony.

A 872 581 sz. belga szabadalmi leírás és a 6 411 516 sz. holland szabadalmi leírás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítják elő, hogy valamely (X) általános képletű izotiocianétot etilén-diaminnal reagáltatnak, majd a kapott (XI) általános képletű tiokarbamid-származékot ólom-tetraacetáttal hozzák reakcióba. A fenti képletekben R és n jelentése a fent megadott. A módszer komoly hátránya az igen mérgező (X) általános képletű izotiocianátok illetve ólom-tetraacetát alkalmazásában rejlik.

A 842 065 sz. német szövetségi köztérsaságbeli szabadalmi leírás, a 79 117 474 sz. japán szabadalmi leírás és a 6 411 516 sz. holland szabadalmi leírás szerint az (I) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók eló, hogy valamely (XII) általános képletű tiokarbamid-származékot etilén-diaminnal igen hosszú ideig - több mint 30 órán ét forralnak, majd a keletkező (XI) általános képletű tiokarbamid-származékot az előző eljárással analóg módon ólom-tetraacetátos kezeléssel ciklizélnak. Az eljárás hátránya a rendkívül mérgező reagenesek alkalmazása és az igen hosezú reakcióidő.

Λζ 1 382 752 sz. brit, az 1 506 913 sz. brit, a 44 579 sz. izraeli, a 63 913 sz. román, a 325 037 sz. osztrák szabadalmi leírás és a 2 316 377 és 2 505 297 sz. német szövetségi köztérsaságbeli és 7 707 418 sz. dél-afrikai szabadalmi közrebocsátási irat szerint az (I) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű amint egy (XIII) általánoe képletű imidazolidinonnal reagáltatnak foszfor-oxi-klorid jelenlétében, majd a keletkező (XIV) általános képletű acilezett imidazolidin-származékról az acil—c söpör tót hidrolízissel eltávolítják. A fenti képletekben R és n jelentése a fent megadott és R^s jelentése kie ezénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport. Az eljárás hátránya, hogy a reakciónál alkalmazott foszfor-oxi-klorid nagyfokú korrozivitása miatt ipari megvalósítása körülményes és költséges.

A 155 329 sz. magyar, az l 566 036 és

577 128 ez. francia, a 71 554 ez. német demokratikus kőztársaságbeli és az 1 229 993 sz. brit szabadalmi leírások, valamint a

446 758 sz. német szövetségi köztársaságbeli ée 7 707 418 ez. dél-afrikai közrebocsátást irat szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (XV) általános képletű izociánsav-dihalogenidek (ahol X jelentése halogénatom és R és n jelentése a fent megadott) és etilén-diamin reakciójával állítják elő. Az eljárás hátránya, hogy a (XV) általános képletű kiindulási anyagok igen toxikueak és az előállításukhoz felhasznált tionil-klorid és szulfuril-klorid nagymértékben korrózív.

A 409 418 bz. spanyol, 68 509 sz. német demokratoikus kőztársaságbeli, valamint az 1 577 217 sz. francia szabadalmi leírás szerint az (1) általános képletű vegyületeket a (XVI) általános képletű cién-amidok (ahol R és n jelentése a fent megadott) és etilén-diamin reakciójával állítják eló. A módszer hátránya a (XVI) általános képletű kiindulási anyagok nehéz ée körülményes hozzáférhetősége.

A 889 706 sz. nagy-britanniai ób 75 101 375 sz. japán szabadalmi leírás szerint az (1) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű aminok és (XVII) általános képletű alkil-tio-imidazolidinek (ahol R* jelentése kie szénatomszámú alkilcsoport) reakciójával állítják eló.

Az eljárás hátránya, hogy a (XVII) általános képletű kiindulási anyagok ipari méretekben nehezen hozzáférhetők és az alkalmazott, viszonylag magas reakcióhőmérséklet melléktermékek képződéséhez vezet.

A 7 376 870 ez. japán szabadalmi leírás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (XVIII) általános képletű karbaminsavészterek (ahol R⁷ jelentése kis szénatomszámú alkilcBoport és R és n jelentése a fent megadott) és etilén-diamin reakciójával állítják eló. Áz eljárás hátrányát a hosszú reakcióidő, az alacsony kitermelés és a magas reakcióhőmérséklet jelenti.

A 68 510 NDK-beli szabadalmi leíráe szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítják elő, hogy valamely (XIX) általános képletű guanidin-Bzármazéékot (ahol R ée n jelentése a fenti) etilén-diaminnal vagy annak mono-p-toluol-szulfonátjéval hoznak reakcióba. Ez az eljárás azonban csupán magasabb hőmérsékleten, hoeszú reakcióidővel végezhető el és a kapott kitermelés is alacsony.

Találmányunk célkitűzése az iemert eljárások fenti hátrányainak kiküszöbölésével az (I, általános képletű vegyületek könnyen beszerezhető kiindulási anyagokból, ipari méretekben is kedvezően elvégezhető előállítási eljárásnak kidolgozása.

A találmányunk tárgyét képező eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatílag alkalmas sóikat oly módon állítjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű ditioéeztert [mely képletben R⁸ jelentése kis szénatomszámú alkil-, aril-(kie szénatomezámú)-alkil- vagy arilceoport ée R és n jelentése a fent megadott] etilén-diaminnal reagáltatunk; vagy

b) valamely (III) általános képletű diéeztert (ahol R⁸, R és n jelentése a fent megadott) etilén-diaminnal reagáltatunk; vagy

c) valamely (IV) általános képletű imino-étert (ahol R⁸ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R és n jelentése a fent megadott) etilén-diaminnsl reagáltatunk; vagy

d) valamely (V) általános képletű félészter-halogenidet (ahol X jelentése halogénatom ée R⁸, R és n jelentése a fent megadott) etilén-diaminnal reagáltatunk;

majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatílag alkalmas sóvá alakítunk.

A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint valamely (II) általános képletű ditioésztert etilén-diaminnal reagáltatunk. A reakciót inért oldószeres közegben végezzük el. Reakcióközegként valamely alkanolt (például: metanolt, etanolt, n-butanolt), étert (például: dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), aromás szénhidrogént (például: benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A reakcióközeg szerepét azonban az etilén- diamin feleslege is betöltheti. A reakciót 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 60-30 ’C-on dolgozhatunk.

A találmányunk szerinti b) eljárás szerint (III) általános képletű diésztert etilén-diaminnal reagáltatunk. A reakciót inért oldószeres közegben végezzük el. Reakcióközegként valamely alkanolt (például: metanolt, etanolt, n-butanolt), étert (például: dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt) aromás szénhidrogént (például: benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A reakcióközeg ezerepót azonban az etilén-diamin feleslege is betöltheti. A reakciót 20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 60-80 ’C-on dolgozhatunk.

A találmányunk szerinti c) eljárása szerint (IV) általános képletű imino-étert etilén-diaminnal reagáltatunk. A reakciót inért oldószeres közegben végezzük el. Reakcióközegként valamely alkanolt (például: metanolt, etanolt, n-butanolt), étert (például: dietíl-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt),, aromás szénhidrogént (például: benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A reakcióközeg szerepét azonban az etilén-diamin feleslege ie betöltheti. A reakciót 20 °C ée a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten vé-47 gezhetjük el, előnyösen 60-80 °C-on dolgozhatunk.

A találmányunk szerinti d) eljárása szerint valamely (V) általános képletű féléazter halogenidet etiléndiaminnal hozunk reakcióba. 5 Előnyösen alkalmazhatjuk az X helyén klóratomot tartalmazó fólóazter-kloridokat. A reakciót inért oldószeres közegben végezzük el. Reakcióközegként valamely alkanolt (például: metanolt, etanolt, n-butanolt), étert 10 (például: dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), aromás szénhidrogént (például: benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk.

A reakcióközeg szerepét azonban az etilén-diamin feleslege is betöltheti. A reakciót 15 20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 60-80 ’C-on dolgozhatunk. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra előnyösen trialkil-aminokat (pél- 20 dául: trietil-amint) alkalmazhatunk, azonban az etilén-diamin feleslege is betöltheti a savmegkötőszer szerepét.

A fenti reakciók vékonyretegkromatogrófiásan jól követhetők, alkalmazásuk gaz- 25 daságos és különleges berendezést nem igényel.

A keletkező (1) általános képletű vegyületet a bázis vagy sója alakjában nyerhetjük ki. Egy (I) általános képletű vegyületet ki- 30 vánt esetben gyógyászatilag alkalmas sójává alakíthatunk. A sóképzést és a végtermék izolélását ismert módszerekkel végezhetjük el.

Az (I) általános képletű vegyületek gyó- 35 gyászatilag alkalmas eói gyógyászati szempontból alkalmas szervetlen savakkal (például: sóeav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, stb.) vagy szerves savakkal (például: eceteav, almasav, maleinsav, fumáreav, 40 tejsav, borostyánkósav, stb.) képezett sók lehetnek. Különösen előnyösek a fumarátok.

A találmányunk tárgyát képező eljáráB előnyÖB foganatosítási módja szerint az alábbi (I) általános képletű vegyületeket 45 állítjuk elő;

2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin

2- (2-e til-4-klór-f enilimino) -imidazolidin

2-(2-klór-5-trifluormetil-fenilimino)-imidazolidin 50

2- (2,6-diklór-fenilimino )-imidazolidin és gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen fumarátjuk.

A találmány ezerinti (I) általános képletű vegyületek előállítása a (II), (III), (IV) 55 ill. (V) általános képletű vegyületekből új, az irodalomból nem ismert eljárás.

Eljárásunk elónye, hogy nem alkalmazunk magas reakcióhömérsékletet, hosszú reakcióidőt, mérgező cián ill. ólomvegyülete- 60 két, melyeket az irodalomból ismert eljárások magukba foglalnak.

A 4 290 971 sz. amerikai egyesült államokbeli leírásban a 877 428 belga szabadalmi leírásban ós a 8 094 370 ez. japán szabadalmi leírásban acilezett izotiokarbamidot etilén-diamin-mono-p-toluol-szulfonóttal reagóltatnak. A reakció 140 ’C hőmérsékleten, 20 óra alatt játszódik le és nehezen eltávolítható bomlástermékek képződéséhez vezet. A 68 511 sz. NDK-beli szabadalmi leírásban izotiokarbamid származékot etilén-diamin-mono-p-toluol-szulfonóttal reagáltatnak.

Az eljárás hátránya, hogy mérgező izotiocianátok keletkeznek ós a reakció 140 ’C hőmérsékleten játszódik le.

A 872 581 sz. belga leírásban és a 6 411 516 sz. holland szabadalmi leírásban említett eljárásokban igen mérgező izotiocipnétok és ólom-tetraacetát keletkezik.

A 409 418 sz. spanyol, a 68 509 sz. NDK-beli és az 1 577 217 bz. francia szabadalmi leírásokban említett eljárásokban igen mérgező klórcián vagy brómción keletkezik.

A 889 706 sz. nagy-britanniai és a 75 1C1 357 sz. japán szabadalmi leírás szerint az (1) általános képletű vegyületek 140 ’C-os reakcióhőmérsékleten, melléktermékek képződésével, 30%-os kitermeléssel keletkeznek.

A 7 376 870 sz. japán szabadalmi leírásban az (I) általános képletű vegyületeket 200 ’C hőmérsékleten 8 óra alatt állítják elő.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

2-(2-metil-4-klör-fenilimino)-imidazolidin

10,0 g (0,04 mól) 2-metil-4-klór-fenilimino-ditioszénsav-dimetilésztert 20 ml nbutanolban oldunk. Az oldathoz 2,7 ml (0,04 mól) etiléndiamint adunk, majd 5 órán át forraljuk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot izopropanolból átkristályositjuk. Ily módon 5,1 g (60,7%) 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidint kapunk, mely 132-135 ’C-on olvad.

Az 1. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítottuk még elő: 2-(2,6-diklór-fenilimino)-imidazolidin op. 135-137 ’C

2- (2- br óm-6-klór-f enilimino) -imidazolidin op. 134-135 ’C

2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-imidazolidin op. 154-156 “C

- 2- (2,6-diklór-4 - nitro-feniíimino)-imidazolidin op.

2- (2,6-dik lór-4-fornjamidó-feniHmino)-imidazolidin.2HCl op. 2-(2,6-dietil-4-acetilamido-feniliminoJ-imidazolidin.HCl op. 2-(2,6-diklór-4-amino-karbonil-feni'imino)-imidazolidin op.

275-277

240-24?

265-266

244-245 ’C ’C ’C ’C

2. példa

2- (2-me til—4— klór-f e nilimino) -imidazolidin-fumarát

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakció befejezése után a 2-{2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin butanolos oldatához 4,6 g (0,04 mól) fumársavat adunk. Az elegy lehű- jp lése után a kivált terméket szűrjük. Ily módon 8,5 g (65,2%) 2-(2-metil-4-klór-fenil-imino)-imidazolidin-fumarátot kapunk, mely metanolból átkristályosltva 174-176 ’C-on olvad.

A 2. példa szerint eljárva az alábbi ve- 15 gyületeket állítottuk még elő: 2-(2-etil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin-fumarát op. 188-191 ’C

2- (2-klór-5-trif luormetil-fenilimino)-imidazolidin- 20

-fumarát op. 196-198 ’C

3. példa

2-(2-metil-4-klór-fenilímino)-imidazolidin

Mindenben az 1. példa ezerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-metil-4-klór-fenilimino-ditioszénsav-dimetil-észtert 30 54 ml (0,8 mól) etiléndiaminban oldjuk, majd 2 órán ét forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot í-propanolból átkristályositjuk. Ily módon 6,5 g (77,4%) 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidint nye- 35 rünk, mely 133-135 ’C-on olvad és azonos a

1. példában nyert termékkel.

A 3. példa ezerint eljárva az alábbi vegyületeket állítottuk még elő:

2- (2,6- diraetil-f eniliroino)-imidazolidin op.

2-(2,6-difluor-feniliroino)~ -imidazolidin op.

2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-imidazalidin op.

2-(2-klór-5-trifluormetil-fenilimino)-imidazolidin op.

145-146 ’C

161-163 ’C

155-156 ’C 45

123-125 ’C

2-(2-klór-fenilímino)-imidazolidin op. 131-132 ’C

5. példa

2-{2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-metil-4-klór-fenilimino-ditioezénsav-dimetil-észter helyett 2-metil-4-klór-fenilimíno-ditioszénBav-dibenzilésztert használunk. Ily módon 4,7 g (56,0%) 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidint kapunk, mely 133-136 “C-on olvad.

Az 5. példa szerint eljárva az alábbi

vegyületeket állítottuk még	elő:
2-fenilimino-imidazolidin	op. 135-136	’C
2-(2-bróm-6-klór-fenilimino)
-imidazolidin	op. 133-135	’C
2- (2,6-dik lór-f enilimino) -
-imidazolidin	op. 136-137	’C

6. példa

2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-iniidazolidin

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-raetil-4-klór-fenilimino-ditioszénsav-dimetilészter helyett 2-metil-4-klór-fenilimino-ditioszénsav-difenil-észtert használunk. Ily módon 4,5 g (53,6%) 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidinhez jutunk, amely 132-134 ’C-on olvad, s azonos az 1. példában nyert termékkel.

A 6. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítottuk még elő:

2- (2-klór-4-metil-f enilimino) -imidazolidin op. 148-150 ’C

2-(2,4,6-tr ik lór-f enilimino) -imidazolidin op. 175-176 ’C

2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin op. 134-135 ’C

2- (2-klór-5-trifluor metil-fenilimino)-imidazolidin op. 123-125 ’C

4. példa

2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin

Minden az 1, példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a kiindulási 2-metil-4-klór-fenilimino-ditioszénsav-dimetiléezter helyett 2-metil-4-klór-fenilimino-ditioszénsav-dibutilésztert használunk. Ily módon

4,6 g (54,8%) terméket kapunk, op. 132-134 ’C, mely azonos az 1. példában nyert termékkel.

A 4. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítottuk elő: 2-(2,6-dimetil-fenilimino)-imidazolidin op. 144-146 ’C

7. példa

2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-metil~455 -klór-fenilimino-ditioBzénsav-dimetilészter helyett 2-metil-4-klór-fenilimino-szénBav-dimetilésztert használunk. Ily módon 4,3 g (51,3%) 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-íinidazolidint kapunk, amely 134-135 ’C-on olvad és azonos az 1. példában nyert termékkel.

A 7. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítottuk még elő: 2-(2-bróm-6-klór-fenilimino)-imidazolidin op. 135-136 ’C

2-(2,6-diklór-fenilimino)-611

-imidazolidin	op. 134-135 ’C
2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-
-imidazolidin	op. 155-156 ’C
2-(2,6-diklór-4-nitro-fenilimino)-
-imidazolidin	op. 274-276 ’C

8. példa

2-(2-etil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin

Mindenben a 3. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-metil-4-klór-fenilÍraino-ditioazéneav-dimetilÓ8zter helyett 2-etil-4-klór-fenilimino-szónsav-dibutilésztert használunk. Ily módon 4,1 g (45,8%) 2-(2-etil-4-klór-fenilimino)-imidazolidint nyerünk, mely a 109-111 ’C-on olvad.

A 8. példa szerint eljárva az alábbi vegyűleteket állítottuk elő:

2-(2,4,6- tr ime til-f e nilimino) -imidazolidin op. 155-156 ’C

2-(2,6-diklór-fenilimino)-imidazolidin op, 135-137 ’C

9. példa

2-(2-metil-4-klór-feniliraino)-imidazolidin

Mindenben a 3. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-metil-4-klór-fenilimino-ditioszónsav-dimetilészter helyett 2-metil-4-klór-fenilimino-ezénsav-difeniléBZtert használunk. Ily módon 4,5 g (53,6%) 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidint nyerünk, mely 133-135 ’C-on olvad, b azonos az 1. példában nyert termékkel.

A 9. példa szerint eljárva az alábbi vegyületet állítottuk még elő: 2-(2-klór-feniEmino)-imidazolidin op. 131-132 ’C

10. példa

2-(2-klór-5-lrifluormetil-fenilimino)-imidazolidin

Mindenben az 1. példa ezerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-metil-4-klór-femlimino-ditioBzóneav-dimetilészter helyett 2-klór-5-trifluormetil-fenilamino-iminoéeztersav-etilétert használunk. Ilyen módon 3,9 g (36,9%) 2-(2-klór-5-trifuormetil-fenilimino)-imidazolidint nyerünk, mely 124-125 ’C olvad.

A 10. példa szerint	eljárva az ai	lábbi
vegyűleteket állítottuk még	elő:
2-(2,6-dimetil-feniliniino)-
-imidazolidin	op. 144-145	’C
2-(2,6-diklór-fenilimino)-
-imidazolidin	op. 136-137	’C
2-(2-metil-4-klór-fenilimino)	-
-imidazolidin	op. 134-135	•C

2-(2-etil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin op. 109-110 ’C

2- (2-klór-5-tr ifluormetil-fenilimino)-imidazolidin op. 123-125 ’C

11. példa

2-(2-klór-5-trifluormetil-fenilimino)-imida zolid in

Mindenben a 3. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-metil-4-klór-fenilimino-ditioszénsav-dimetilészter helyett a 2-klór-5-trifluormetil-fenilamino-iminoBzénsav-eti létért használunk. Ily módon 4,1 g (38,9%) 2-(2-klór-5-trifluormetil-fenilimino)-imidazolidint nyerünk, mely 123-125 ’C-on olvad.

A 11. példa szerint eljárva az alábbi vegyűleteket állítottuk még elő:

2- (2-k lór-5-tr if luormetil-fenilimino)-imidazolidin op. 123-125 ’C

2- {2-e til-4-klór-f enilimino)-imdazolidin op. 108-109 ’C

12. példa

2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin

Mindenben a 3. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-metil-4-klór-fenilimino-ditioszénsav-dimetiléazter helyett 2-meti]-4-klór-fenilamino-iminoszénsav-butilétert használunk. Ily módon 3,8 g (45,3%) 2-(2-metil-4-klór-fenilÍmino)-imidazolidint nyerünk, mely 133-135 ’C-on olvad.

A 12. példa ezerint eljárva az alábbi vegyűleteket állítottuk még elő: 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin op. 133-135 ’C

2-(2-klór-4-metil-fenilimino)-imidazolidin op. 148-150 ’C

13. példa

2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin

3,0 g (0,05 mól) etiléndiamin éa 5,06 g (0,05 mól) trietilamin 30 ml benzolos oldatához, keverés közben, szobahőmérsékleten

10,9 g (0,05 mól) 2-metil-4-klór-fenilimino-klórszénsav-metilésztert csepegtetünk, majd a reakcióelegyet egy órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyhez 40 ml vizet adunk, a fázisokat elválasztjuk, a benzolos részt magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepéroljuk. A maradékot izo-propanolból átkristályositva 5,4 g (51,5%) 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidint kapunk, amely 133-135 ’C-on olvad.

A 13. példa szerint eljárva az alábbi vegyűleteket állítottuk még elő:

-713

2-(2b-díklór-fenilimino)-imidazolidin op. 136-137 ’C

2-(2,6-diklór-4-nitro-fenilimino)-imidazolidin op. 275-277 ’C

2-(2-bróm-6-klór-fenilimino)-imidazolidin op. 134-135 “C

2-(2,4,6-trímetil-fenilimino)-imidazolidin op. 154-155 ’C

14. példa

2- (2-metil-4-klór-f enilimino) -imidazolidin

Mindenben a 13. példa ezerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a trietilamin eavmegkótóazer bázis ée benzolos oldat helyett a reakciót 30,0 g (0,5 mól) etiléndiamin feleslegben végezzük. Ily módon 5,8 g (55,3%) 2-(2-metil-4-klór-f enil-imino) -imidazolidinhez jutunk, mely 134-135 ’C-on olvad.

A 14. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítottuk még elő: 2-(2,6-difluor-fenilimino)-imidazolidin op. 145-146 ’C

2- (2-klór-5-trifluormetil-fenilimino)-imidazolidin op. 123-125 ’C

15. példa

2-(2-klór-5-trifluormetil-fenilimino)-imidazolidin

Mindenben a 14. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-metil-4-klór-fenilimino-klórszénsav-metilészter helyett 2-klór-5-trifluormetil-fenilimino-klórszénsav-butil észtert használunk. Ily módon 5,2 g (49,6%) 2-(2-klór-5-trifluormetil-fenilimino)-imidazolidint nyerünk, mely 123-125 ’C-on olvad.

A 15. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítottuk még elő: 2-(2-klór-fenilimino)-imidazolidin op. 131-132 ’C

2-fenilimino-iroidazolidin op. 135-136 ’C

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű imidazolidin-azármazékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására - mely képletben n jelentése 0, 1, 2, 3 és

R jelentése 1-4 szénatomos, adott esetben

1-5 halogénatommal helyettesített - metilceoport esetén 1-3 halogénatommal helyettesített - alkilcsoport, halogénatom, nitroceoport, karbamoil-CBoport vagy 1-4 szénatomszámú alkanoil-amino-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben n jelentése 2 ée az egyik R csoport jelentése 3-fluoratom, úgy a másik R csoport 4-raetil-cso8 porttól eltérő jelentésű és azzal a további feltétellel, hogy amennyiben n jelentése 2 ée az egyik R csoport 4-fluoratom, ügy a másik R csoport 3-metil- vagy 3-nitro-cBoporttól vagy 3-klóratomtól eltérő jelentésű), azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű ditioésztert [mely képletben R⁸ jelentése kis szénatomszámú alkil-, aril-(kisszénatomszámú)alkil- vagy arilcsoport és R és n jelentése a fent megadott] etilén-diaminnal reagáltatunk; vagy

b) valamely (III) általános képletű diésztert (ahol R⁸, R és n jelentése a fent ^égadott) etilén-diaminnal reagáltatunk; vagy

c) valamely (IV) általános képletű imino-étert (ahol R’ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R ée n jelentése a fent megadott) etilén-diaminnal reagáltatunk; vagy

d) valamely (V) általános képletű félészter-halogenidet (ahol X jelentése halogénatom és R⁸, R és n jelentése a fent megadott) etilén-diaminnal reagáltatunk;

majd kívént esetben egy, a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót kie ezénatomszámú alkoholban, aromás szénhidrogénben, valamely éterben vagy az etilén-diamin feleslegben végezzük el.

3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljáráe azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük el.

4. Az 1. igénypont szerint b) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót kis szénatomszámú alkoholban, aromás szénhidrogénben, valamely éterben vagy az etilén-diamin feleslegében végezzük el.

5. A 4. igénypont ezerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük el.

6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót kis szénatomszámú alkanolban, aromás szénhidrogénben, valamely éterben vagy az etién-diamin feleslegében végezzük el..

7. A 6. igénypont ezerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük el.

8. Az 1. igénypont szerinti d) szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötöszer jelenlétében végezzük el.

9. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként az etilén-diamin feleslegét vagy tri-(kis szénatomBzómú)-amint - előnyösen trietil-amint alkalmazunk.

-815

10. A 8-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót aromás szénhidrogénben, valamely éterben vagy a trietil-aminban végezzük el.

11. A 8-10. igénypontok bármelyike sze- 5 rinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük el.

12. Az 1-11. igénypontok bármelyike ezerinti eljárás 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)- 10 -imidazolidin és gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduláai anyagokat alkalmazzuk.

13. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljáráe 2-(2-etil-4-klór-fenilimino)- 15 -imidazolidin és gyógyászatilag alkalmas bóí előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő anyagokat alkalmazzuk.

14. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 2-(2-klór-5-trifluormetil-fenilimino)-imidazolidin és gyógyáezatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

15. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 2-(2,6-diklór-fenilimio)-imidazolidin és gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

16. A 12-15. igénypontok bármelyike ezerinti eljárás a megfelelő fumarátok előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállított bázist fumársawal reagáltatjuk.

4 rajz