[go: up one dir, main page]

HU192975B - Process for preparing pyridazine derivatives with psychotropic activity - Google Patents

Process for preparing pyridazine derivatives with psychotropic activity Download PDF

Info

Publication number
HU192975B
HU192975B HU84378A HU37884A HU192975B HU 192975 B HU192975 B HU 192975B HU 84378 A HU84378 A HU 84378A HU 37884 A HU37884 A HU 37884A HU 192975 B HU192975 B HU 192975B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alk
phenyl
morpholino
Prior art date
Application number
HU84378A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Paul Kan
Kathleen Biziere
Camille-Georges Wermuth
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8301366A external-priority patent/FR2540115B1/fr
Priority claimed from FR8318433A external-priority patent/FR2555178B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU192975B publication Critical patent/HU192975B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, pszlchotróp hatású piridazin-származékok előállítására.
Jónéhány év óta ismeretes, hogy piridazin-származékok gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók. Számos esetben az ilyen származékok a kardiovaszkuláris rendszerre hatnak és igy elsősorban hipotenzlv (magas vérnyomást csökkentő) vagy értágító hatásúak. Ritkábban olyan plridazin-származékokról is történt említés, amelyek gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásúak. Végül a 2 141 697 számú francia szabadalmi leírásból az (V) általános képletű piridazin-származékok - a képletben
Rt jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
Ar jelentése aromás csoport, és
Rí jelentése (VI) általános képletű csoport, és ebben a csoportban n értéke 2 vagy 3 és Y és 2 rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek vagy együtt heterociklusos csoportot alkotnak' azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak váltak ismertté. Ezek a vegyületek pszlchotonikus típusú pszichotróp hatásúak.
Felismertük, hogy a piridazin 4-helyzetébe cianocsoport bevitele ezeknek a piridazin-származékoknak a gyógyhatásút javítja azokhoz a piridazln-származékokéhoz képest, amelyek a 4-helyzetben helyettesítetlenek vagy metilcsoporttal helyettesítettek. Az utóbbi vegyületekre az (V) általános képletű vegyületre hivatkozással a leginkább ismert példa a minaprine, azaz egy olyan vegyület, amelynek képletében Ar fenilcsoportot, Rt metilcsoportot és Rí béta-morfolino-etilcsoportot jelent.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű 4-ciano-plridazin-szérmazókok - a képletben
Rt jelentése ciklohexilcsoport, 3-tienilcsoport, naftilcsoport vagy adott esetben 1 vagy 2 klóratommal vagy egy fluoratommal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoporttal jszubsztituált fenilcsoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
Alk jelentése etilén- vagy 1,2-propiléncsoport,
X és Y jelentése hidrogénatom vagy együtt 2-hldroxi-etil-amino-, morfolino- vagy 3-oxo-morfolinocsoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek számos, a pszichotróp hatást igazoló farmakológiai tesztben a mlnaprine-nal végzett összehasonlítása azt mutatja, hogy a talámány szerinti eljárással előállított vegyületek EDso-értéke közel azonos a minaprlne-éval vagy kisebb, ugyanakkor toxicitásuk lényegesen kisebb, igy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek terápiás indexe lényegesen nagyobb, mint a minaprine-é.
Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében az A reakcióvázlatban bemutatott módon úgy állíthatók elő, hogy (1) X és Y helyén együttesen 3-oxo-morfolinocsoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű 4-(etoxi-karbonil)-piridazon-származékot - a képletben Rí és R2 jelentése a korábban megadott - fölöslegben vett vizes ammónium-hídroxid-oldattal reagáltatunk szobahőmérsékleten, majd (2) egy így kapott (III) általános képletű 4-karboxamido-piridazon-származékot a képletben Rt és R2 jelentése a korábban megadott - foszfor-oxikloriddal reagáltatunk, és (3) egy így kapott (IV) általános képletű 3-klór-4-ciano-piridazin-származékot valamely H2N-Alk-N(X’)Y’ általános képletű vegyülettel - a képletben X’ és Y’ jelentése azonos X és Y korábban megadott jelentésével, de X’ és Y’ együttes jelentése 3-oxo-morfolinocsoporttól eltérő - reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott, -N(X’)Y’ csoportként 2-hidroxl-etilaminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet klór-acetil-kloriddal reagáltatunk bázikus vizes oldatban szobahőmésékleten, majd a kapott terméket nátrium-metiláttal forraljuk és így -N(X)Y helyén 3-oxo-morfolinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapun*. ’
Az (1) lépésben fölöslegben vett tömény vizes ammónium-hidroxid oldatot használunk és a reagáltatást szobahőmérsékleten 10-15 órás reakcióidővel hajtjuk végre.
A (2) lépésben fölöslegben vett foszfor-oxikloriddal 80 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk néhány órán át.
Végül a (3) lépést úgy hajtjuk végre, hogy a két reaktánst egy alkalmas oldószerben, például n-butanolban reagáltatjuk.
A legtöbb kiindulási anyag ismert. A nem ismert kiindulási anyagok is könnyen előállithatók, például úgy, hogy valamely (A) általános képletű alfa-halogén-keton-szármaZékot - a képletben Rt és R2 jelentése a korábban megadott, míg Hal klór- vagy brómatomot jelent - etil-malonéttal reagáltatunk, majd egy így kapott (B) általános képletű helyettesített malonát-származékot - a képletben Rt és R2 jelentése a korábban megadott - hidrazinnal reagáltatunk, és végül egy kapott (C) általános képletű vegyületet a képletben Rí és R2 jelentése a korábban megadott - dehidrogénezünk, például elemi brómmal ecetsavban, az előállítani kívánt (II) általános képletű vegyületet kapva.
A találmány szerinti eljárásban használt kulcs jellegű köztitermókek, a (III) és (IV) általános képletű vegyülitek új vegyületek, feltéve, ha Rí és R2 helyettesítők közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól vagy metilcsoporttól eltérő.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan, szublinguállsan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermállsan vagy rektálisan adhatók be emlősöknek, beleértve az embert is, szokásos beadási egységekben, az (I) általános képletű hatóanyagok hagyományos gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal alkotott keverékeinek formájában. Ezek a gyógyászati készítmények kedélyállapoti és viselkedésbeli rendellenességek, neurologikus és endogén depressziók, memóriazavarok infantilis rendkívüli mozgékonyság, antizmus és pszlchogén eredetű szexuális zavarok kezelésére hasznosíthatók.
A gyakorlatban alkalmazható beadási formákra példaképpen említhetjük az orális beadásra alkalmasakat, például a tablettákat, zselatin kapszulákat, porokat, granulákat és orálisan beveendő oldatokat vagy szuszpenziókat, továbbá a szublinguálisan és bukkálisan beadható készítményeket, valamint azokat a parenterálisan beadható készítményeket, mint például a szubkután, intramuszkulárls vagy intravénás beadásra alkalmas készítményeket.
Az elérni kívánt terápiás hatás biztosítása céljából a hatóanyagok napi dózisa 0,1 mg és 50 mg között mozoghat testsúlykilogrammonként.
Mindegyik dózísegység 1-500 mg hatóanyagot tartalmazhat megfelelő gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban. Egy ilyen dózisegységböl naponta 1-4 adható be.
A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. referenciapélda
a) Fenacil-malonsav-etilészter
240,25 mg etil-malonát, 138 g kálium-karbonát, 5 g kállum-jodid és 154 g fenacil-klorid 2 liter vízmentes acetonnal készült elegyét visszafolyató hütó alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a szervetlen sókat kiszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A fölös, reagálatlan etil-malonátot csökkentett nyomáson 50 Pa mintegy 60 °C-on le4 desztilláljuk. A desztillációs maradékot szili — kagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti ketoésztert vörös olaj formájában kapjuk. Kitermelése 80,3%.
b) 4-(Etoxi-karbonil)-6-feníl-4,5-dihidro-2H-piridazln-3-on
Az a) lépésben kapott ketoészterből
40,5 g-ot feloldunk 70 ml abszolút etanolban, majd az így kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 7,25 g hidrazin-hidrátot 0 °C körüli hőmérsékleten keverés közben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd a hőmérsékleten 24 órán át keverjük. A kapott sárgásbarna (beige) színű csapadékot kiszűrjük, a cím szerinti vegyületet kapva.
A szűrlethez 3,62 g hidrazin-hidrátot adunk, majd 24 órán át tartó keverést követően további mennyiségű cím szerinti piridazir.on-származékot különítünk el. Ugyanezt a műveletsort a szűrlettel mégegyszer megismétel jük.
Az összes nyers terméket szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva, igy a cím szerinti vegyületet 37%-os hozammal nyerjük.
c) 4-{ E tox i - k ar bon i I) -6-f en i I-2H - p i r i d azln-3-on [olyan (II) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rí fenilcsoportot és Rz hidrogénatomot jelent]
A b) lépésben kapott vegyületből 9 g-ot feloldunk 200 ml ecetsavban, majd a kapott oldathoz keverés közben 11,18 g elemi brómot adagolunk. A reakcióelegy 5 perc eltelte után elszíntelenedik. Ezt követően szobahőmérsékleten /2 órán át keverjük, majd ugyancsak keverés közben 200 ml vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot szárazra pároljuk.
A maradékot háromszor cíklohexánnal fe:vesszük a szennyezés eltávolítása céljából, majd a kapott sárgásbarna (beige) port szili — kagél-oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, eluélószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 téfrogatarányú elegyét használva, igy a cím szerinti vegyületet 51 %-os hozammal kapjuk. Olvadásponja 150 °C.
2-7. referenciapéldák
Az 1. táblázatban ismertetett (II) általános képletű vegyületek az 1. referenciapéldaban ismertetett módon állíthatók eló (4-klór-fenil )-(klór-metil)-keton ból, (4-fluor-fenil )-(klór-meti l)-keton ból, (alfa-naftil)-( bróm-metil)-keton ból, (ciklohexil )-(klór-metil )-keton ból, (2,4-di klór-fen i 1)-( klór-meti l)-keton ból vagy (3-tieni 1)-( klór-metil)-keton ból kiindulva, ezeket etil-malonáttal reagáltatva, majd a kapott köztiterméket hidrazin-hidráttal kondenzálva és az ekkor kapott köztiterméket elemi brómmal dehidrogénezve ecetsavban.
1. táblázat
Referencia- (II) általános képletű vegyület példák száma Rí Rí
4-klór-fenil H
4-fluor-fenil H
1-naftil H ciklohexil H
2.4-diklór-fenil H
3—tienil H
8-13. referenciapéldák
A 2. táblázatban Ismertetett (II) általános képletű vegyületeket is az 1. referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő (4-metoxi-feni l)-( klór-metil )-keton ból, (3,4-dimetoxi-fenil)-( klór-metil)-keton ból, (4-nitro-feníl)-(klór-metil)-ketonból, (3-metil-fenil)-(klór-metil)-ketonból, (3-trifl uor-meti l-fenil)-( klór-meti l)-ketonból vagy (feni I)-(1 -k lór-eti I)-ketonból kiindulva, ezeket etil-malonáttal reagáltatva, a kapott köztiterméket hidrazin-hidráttal kondenzálva és az így kapott köztiterméket elemi brómmal dehidratálva ecetsavban.
(4-metil-fenil)-(klór-metil)-keton, (2-metil-fenil)-(klór-metil)-keton, (4—t r I f I uor-meti I -feni I)-(klór-meti I)- keton, (4-ciano-fenil)-(klór-metil)-keton, és alfa-bróm-dezoxibenzoin.
3. táblázat
referen- ciapélda száma (II) általános képletű vegyület
Rí Rz
14 2-naftil H
15 2-klór-fenil H
16 3-klór-fenil H
17 3,4-di klór-fenil H
13 4-metil-fenil H
13 2-meti l-fenil H
20 4-trifl uor-meti 1-feni 1 H
21 4-ciano-fenil H
22 fenil fenil
1. példa
6-Fenil-4-karboxamido-3-oxo-2H-piridazin [olyan (III) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rí fenilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent.]
Az 1. referenciapélda szerint előállított vegyületből 2 g-ot hozzáadunk 40 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldathoz, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán ét keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, 86%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapva, amelynek olvadáspontja nagyobb 300 °C-nál.
2. táblázat
Referencia példák száma (II) általános vegyület Rí képletű Rz
8 4-metoxi-fenil H
9 3,4-dimetoxi-fenil H
10 4-nitro-fenil H
11 3-metil-fenil H
12 3-tr ifi uor-meti l-fenil H
13 fenil ch3
14-22. referenclapéldák
A 3. táblázatban felsorolt vegyületek az előző referenciapéldákban ismertetett módon állíthatók elő a következő kiindulási anyagokból:
(2-naftll)-(klór-metil)-keton, (2-klór-fenil)-(klór-metil )-keton, (3-klór-fenil)-(klór-metil)-keton, (3,4-—di klór—fenil)—(klór-meti I )-keton,
2-!7. példák
A 4. táblázatban felsorolt (III) általános képletű vegyületek az 1. példában ismertetett módon állíthatók elő a megfelelő etoxi-karbonil-szérmazékokból.
4. táblázat
A példa száma (III) általános képletű vegyület
Rí Rz Hozam
2 4-klór-fenil H 85
3 4-fluor-fenil H 72
4 1-naftil H 90
5 ciklohexil H 35
6 2,4-di klór-fen i I H 90
7 2-klór-fenil H 90
8 3-tienil H 86
9 4-metoxi-fenil H 88
10 3,4-diklór-fenil H 80
1 I 2-naftil H 88
12 4-nitro-fenil H 91
-49 192975 10
13 14 15 16 17 4-metil-fenil 4-trifluor-metil- -fenil 3- metil-fenil fenil 4- ciano-fenil H H H fenil H 83 ridban, majd az így kapott oldatot 80 °C-on tartjuk 5 órán át. A reakcióelegyet ezután 50 ml vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, igy 58,3%-os hozammal a 206 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
64 84 61 85 5
18. példa 10 19-34. példák
3-Klór-4-clano-6-fenil-piridazin (IV) általános képletű vegyület, képletében Rí fenilcsoportot és R2 atomot jelent] Az 1. példa szerint előállított [olyan amelynek hidrogén- vegyület- 15 Az 5. táblázatban ismertetett (IV) általános képletű 3-klór-4-ciano-piridazin-származékokat a 18. példában ismertetett módon állítjuk elő, megfelelő (III) általános képletű amidokból.
böl 1,5 g-ot feloldunk 20 ml foszfor-oxiklo5. táblázat .
A példa (IV) általános képletű vegyület száma Rí R2 Olvadáspont vagy Rf Hozam %
19 4-klór-fenil ’ H kromatografálás 75
20 4-fluor-fenil H o.p.: 170 °C 68
21 1-naftil H kromatografálás 62
22 ciklohexil H Rf: C.9 (hexán-etil-acetát) 55
23 2.4-di k lór-feni I H o.p.: 152-154 °C 86
24 2-klór-fenll H Rf: C.4 (hexán-etil-acetát 2:1) 66
25 3-tienil H o.p.: 152 °C 87
26 4-metoxi-fenil H o.p.: 196-198 °C 88
27 3.4-di klór-feni I H o.p.: 204-206 °C 89
28 2-naftil H o.p.: 231-232 °C 58
29 4-nitro-fenil H Rf: C.8 (hexán-etil-acetát 2:1) 44
30 4-metil-fenil H o.p.: 191 °C 60
31 4-t rifluor-metil-fenil H Rf. 0.7 (hexán-etil-acetát 2:1) 75
32 3-metil-fenil H Rf: C.8 (hexán-etil-acetát 1:1) 80
33 fenil fenil - 55
34 4-ciano-fenil H Rr. C.9 (hexán-etil-acetát 1:1) 1 47
35. példa Λη kapott oldaton hidrogén-klorid gázt buboré-
koltatunk át. Ezt követően az oldószert vá-
3- (2-Morfol i no-eti I -ami no)-4-ci ano-6-f e- kuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot
ill-piri dazin-di hidroklorid [gyári kód: SR vízmentes dietil-éterrel felvesszük.
15 191; olyan (I) általános képletű vegyület, Ekkor a cím szerinti vegyület válik ki,
amelyet kiszűrése után izopropanolból kétszer átkristályositunk. Olvadáspontja 14-4 °C (bomlik).
A szabad bázisból kiindulva ugyanennek a vegyületnek a következő sói állíthatók elő ugyanezzel a módszerrel:
amelynek képletében Rí fenilcsoportot, R2 45 hidrogénatomot, Alk etiléncsoportot, X és Y a nitrogénatommal együtt)' morfol i nocsoportot jelent]
A 18. példa szerint előállított klórvegyületből 7,3 g-ot feloldunk 60 ml n-butanol- 50 bán, majd 8 g N-(2-amlno-etil)-morfolint adunk az oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán ét forraljuk, majd 1000 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd 55 az éteres extraktumot 1 n kénsavol dattal vetjük alá extrahálásnak. Az így kapott vizes extraktumot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel extrahéljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött 60 szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ekkor 81,3%-os hozammal 138 °C olvadáspontó sárga szilárd anyagot kapunk.
Az igy kapott termékből 6,8 g-ot feloldunk 100 ml vízmentes metanolban, majd a 65 mcnocitrát di glu tárnát mcnohidroklorid mcnofumarát mcnomaleát olvadáspont 181 °C (vizes etanol) olvadáspont 260 °C fölött (vizes etanol) olvadáspont 230 °C olvadáspont 204 °C (aceton) olvadáspont 168 °C (aceton)
36-51. példák
A 6. táblázatban felsorolt, Alk helyén et léncsoportot, illetve X és Y helyén morfoli-5il nocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek a 35. példábarj ismertetett módon, egy megfelelő (IV) általános képletű klórve6.
A példa SR+kód- Rí száma szám
gyület és tása útján N-(2-amino-etil)-morfolin állíthatók elő. reagál ta-
táblázat
Rz Só vagy szabad bázis Olvadáspont (°C) (oldószer) Hozam %
36 95276 A 4-klór-fenil H dihidroklorid 135-140 (bomlik) 66
37 95306 4-fluor-fenil H bázis 208 51
38 95294 A 1 -naftii H dihidroklorid 130-140 59
(bomlik, izopropanol)
39 95331 A ciklohexil H dihidroklorid 168 57
(bomlik
40 42632 A 2.4-di klór-feni I H fumarát (2:3) 183-185 60
(aceton) 0.5 HzO-zel
41 95324 A 2-klór-fenil H dihidroklorid 228 85
(izopropanol)
42 95274 A 3-tieni 1 H dihidroklorid 170 77
(metanol)
43 42595 A 4-metoxi-fenil H fumarát (1/1) 240-242
(aceton) 67
44 42638 A 3.4-d i klór-fenil H maleát (1/1) 240-242
(aceton) 45
45 42692 2-naftil H bázis 184-186
(izopropanol) 25
46 95323 A 4-nitro-fenil H dihidroklorid 260
(bomlik) 86
47 42639 4-metil-fenil H' bázis 150-151
(izopropanol) 65
48 95330 A 4-trifluor-metil- H dihidroklorid 278
-fenil bázis 159 38
49 95328 3-metil-fenil H bázis 129 42
50 95071 A fenil fenil monohidroklorid 210
(bomlik) 41
51 95329 4-ciano-fenil H bázis 205
(metanol) 60
52-56. , példák tett módon, különböző (IV) általános képletű
3-klór-piridazin-származékokból és aminve-
A 7. táblázatban felsorolt (I) általános gyületekből állíthatók elő.
képletű vegyűletek a 35. példában ismerte7. táblázat (I) általános kepletü vegyűletek
A példa SR+kód Rí Rz Alk /* -N Szabad bázis Hozam
száma szám XY vagy só %
Olvadáspont (°C)
52 95290 A fenil H -(CHz)z- -NHz dihidroklorid 130-140 44
53 95291 A fenil H -(CHz)z- -NH-CHz CHzOH dihidroklorjd 110-110 (higroszkópos) 48
54 95332 A 3-tienil H -(CHz)z- -NH-CH2 CHzOH 38
dihidroklorid
124 (bomlik)
-613 19297ι> μ) /Χ
A példa SR+kód Rí Rz Alk -N v Szabad bázis Hozam
száma szám Ύ vagy só %
Olvadáspont (°C)
55 95292 A fenil H -CHz-CH- CH3 morfo- lino dihidroklorid 135-140 (bomlik) 59
56 42633 4-fluor- -fenil H -(CHz)z- -NHz bázis 200-202 (etanol) 38
57. példa
3-[2-(3-Oxo-morfol i no)-eti I -ami no]-4-cia- 15 no-6-fenil-piridazin-hidroklorid [SR 95327 A; olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rí fenil csoportot, Rz hidrogénatomot, Alk etiléncsoportot, X és Y a nitrogénatommal együtt 3-oxo-morfollnocsoportot 20 jelentenek]
a) Az 53. példa szerinti vegyületből 3 g 54 ml metilén-kloriddal |i készült oldatához hozzáadjuk 4,2 g nátrium-hidroxid 54 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reak- 25 cióelegyet keverés közben -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyhez ezután lassan 1,17 g klór-acetil-kloridot adunk, majd a hőmérsékletét 20 ‘’Cra emelkedni hagyjuk. A reakcióelegyet ezen 30 a hőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk.
Az ekkor kapott sárga szilárd anyagot további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a 35 következő lépésben.
b) Az előző lépésben kapott terméket feloldjuk 27 ml vízmentes metanolban, majd a kapott oldathoz 0,24 g fémnátriumból és ml vízmentes metanolból előállított metano- 40 los nátrium-metilát-oldatot adunk. Az Így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazáséval 6 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az 45 extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A terméket szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 8:2 térfogatarányú elegyét használva. 60
Ekkor 1,5 g mennyiségben halványsárga olajat kapunk. Ezt azután metanolban oldjuk, majd a kapott oldaton száraz hidrogén-kloríd gázt buborékoltatunk át. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a mara- 65 dékot minimális mennyiségű metanolban oldjuk. Az oldathoz vízmentes díetil-étert adva a hidrokloridsó kiválik, amelyet kiszűrünk, így a 128 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 58%. θθ
53. példa
Galenikus készítmény 1
Kapszulák
Hatóanyag 50 mg
Aerosil (kolloid
szilícium-dioxid) 0.5 mg
Magnézium-sztearát 1.5 mg
STA RX 1500 márka-
nevű keményítő 48 mg
100 mg
A találmány szerinti eljárással előállított egyik vegyület, éspedig a 37. példa szerinti, azaz SR 95191 kód jelű vegyület pszichotróp hatását három különböző farmakológiai tesztben vizsgáljuk, a minaprine-t és imipramine-t (amelyek széles körben elterjedten használt antidepresszánsok) használva összehasonlító referenciaanyagként. Ugyanakkor a találmány szerinti termék toxlcitását is öszszehasonlitjuk az említett referenciavegyületekével.
Kétségbeesési viselkedés
Ezt a tesztet 18-23 g súlyú, CDI (Charles River) törzsbeli nőstény egereken hajtjuk végre a Porsolt által az Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, 327-336 szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
A teszt elve a következő: ha egy egeret vizzel töltött keskeny edényben helyezünk el, kapálódzik és 2-4 perc elteltével immobilissá vélik úgy, hogy hasán úszik, hátát meggörbítve és hátsó mancsait a teste alá húzva. Az egér ezután csak egy-egy mozdulatot végez, hogy fejét a víz fölött tartsa. Ez az úgynevezett kétségbeesési reakció.
Egyes pszichotróp hatású anyagok, elsősorban az antidepresszánsok megnövelik azt az időtartamot, amely alatt az egér kapálódzik.
A kísérleteket a következőképpen hajtjuk végre:
-715
A vizsgálni kívánt vegyületet a kísérlet megkezdése előtt 1 órával intraperitoneálisan adjuk be. Ezután a kísérleti állatot 6 cm magasan 24t2 °C hőmérsékletű vízzel töltött, 10X10X10 cm méretű edénybe helyezzük. Az állatot 6 percen át hagyjuk a vízben és mérjük azt az időszakot a 2. és a 6. perc között, amikor az állatok immobilisak maradnak. A vizsgált vegyület aktivitása annál nagyobb, minél rövidebb ez az időszak.
Mindegyik anyagot 10-10 egérből álló csoporton vizsgáljuk. A megadott eredmények legalább két kísérlet átlageredményei.
Reserpine-nel kiváltott ptozis antagonizálása
Ezt a Gouret által a Jornal de Pharmacologie, Paris, 4(1), 105-128 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett tesztet 20±1 g súlyú, Charles River CDI törzsbeli nőstény egereken hajtjuk végre. A reserpine (3,4,5-trlmetoxi-benzoii-metil-rezerpát; Merck Index, 8. kiadás, 912. oldal) intravénás beadása után 1 órával ptózist okoz; egyes antidepresszánsok megakadályozzák ezt a ptózist.
A következő kísérleti módszert alkalmazzuk.
A vizsgálandó anyagokat intraperitoneálisan adjuk be. Ezek beadásával egyidejűleg intravénás úton 2 mg/kg dózisban beadjuk a reserpine-t is. Az utóbbi beadása után 1 órával a ptózist nem adó állatok számát feljegyezzük.
A kisérletsorozatot 10-10 egérből álló csoportokon hajtjuk végre és a ptózist nem adó állatok százalékos arányát meghatározzuk. Az eredményeket EDso-ként, vagyis a kezelt álatok 50%-ánál a ptózist megelőző dózisként adjuk meg.
Forgási viselkedés
Ezt a hatást a striatum unilaterális (egyoldali) megsértése után a forgási visel$ kedés analízise útján vizsgáljuk. A vizsgálat alapján a Protais, P. és munkatársai által a J. Pharmacol., 7. 251 (1976) szakirodalmi helyen közöltek képezik.
A kísérletek megkezdése előtt 20-24 g súlyú, a Charles River CDI törzsbe tartozó nőstény egereknél a striatumot unilaterális megsértésnek vetjük elá 6-hidroxi-dopamint sztereotaxikusan injektálva 8 mcg/állat arányban. Ezután az operáció után egy hét15 tel a vizsgálni kívánt vegyületeket 7-7 egérből álló kísérleti csoportoknak adjuk be intraperitoneálisan. A vizsgálandó vegyület beadása után 1 órával a forgások számát 2 percen at megállapítjuk. A sérülésre vonatkoz20 tatva azonos oldalon végbemenő forgásokat pozitiven, míg az ellentétes oldalon végbemenő forgásokat negatívan számoljuk.
A kezelt állatok egy adott csoportjánál végbemenő forgások algebrai összegét össze2g hasonlítjuk a csak a hordozóanyaggal (fizi— ológiis szérum) kezelt kontrollállatok csoportjánál végbemenő forgások algebrai öszszegével.
Az eredményeket a kezelt állatoknál 30 végbemenő forgásoknak a kontrollállatoknál végbemenő forgásokhoz viszonyított százalékában fejezzük ki.
Akut toxicitás
A vizsgált vegyületeket intraperitoneálisan növekvő dózisokban 10-10 egérből álló csoportoknak adjuk be. A kísérleti vegyület 40 által okozott mortalitást a beadást követően órán át vizsgáljuk.
A kísérleti állatok 50%-ának elpusztulását okozó dózist, azaz az LDso-értéket a kapott eredményekből mindegyik vizsgált ve45 gyü'etre megállapítjuk.
A farmakológiai kísérletek eredményeit a
8. táblázatban foglaljuk össze.
8. táblázat
Kísérleti vegyület Toxicitás Intraperitoneális beadás LDso Reserpine-nel kiváltott ptózis, intraperitoneális beadás ED» Kétség beesési viselkedés, intraperitoneális beadás Forgási viselkedés, intraperitoneális beadás
SR 91191 250 mg/kg 3.9 mg/kg 5 mg/kg:-26% ++ 0.1 mg/kg:-60% ++· 2 mg/kg:-107% ++
miniprine 63 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg:~31% ++ 0.125 mg/kg:-53% ++ 2 mg/kg:-82% ++
Imipramine 89 mg/kg 2.4 mg/kg 10 mg/kg:-38% ++ 3 mg/kg:-6% n.s.
++; p<0.1 (Student-teszt) n.s.: nem szignifikáns
-817
A fentiekben ismertetett tesztek közül kettőben két további találmány szerinti vegyület, a 42. példa szerinti SR 95274 A kódjelű és a 38. példa szerinti SR 95294 A kódjelű vegyületek pszichotróp hatását is megvizsgáljuk. A kapott eredményeket a 9. táblázatban adjuk meg, a korábban ismertetett módon intraperitoneális beadással megállapított toxicitási adatokkal együtt.
9. táblázat
Kísérleti Toxicitás, vegyület intraperitoneális beadás
Reserplne-nel kiváltott ptózis, intraperitoneális beadás
Forgási viselkedés, intraperitoneális beadás
SR 95274 A LDw >300 mg/kg
EDw =2.6 mg/kg
0.5 mg/kg-60% * 2 mg/kg-82% *
SR 95294 A
EDw =10 mg/kg
0.5 mg/kg-74% * 2 mg/kg-92% * minaprine LDw =63 mg/kg
EDw =5 mg/kg mg/kg-82% * * p <0.01 (Student-teszt)

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű piridazin-származékok - a képletben
    Rí jelentése clklohexilesöpört, 3-tienilcsoport, naftilcsoport vagy adott esetben 1 vagy 2 klóratommal vagy fluoratommal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, ciano- vagy - nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    Rz jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
    Alk jelentése etilén- vagy 1,2-propiléncsoport,
    X és Y jelentése hidrogénatom vagy együtt 2-hidroxi-etíl-amlno-, morfolino- vagy 3-oxo-morfolinocsoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak -, valamint gyógyászatílag elfogadható sóik előállítására, azzal Jellemezve, hogy
    X és Y helyén együttesen 3-oxo-morfolinocsoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű 4-(etoxi-karbonil)-plridazon-származékot - a képletben Rt és Rz jelentése a tárgyi körben megadott fölöslegben vett vizes ammónium-hidroxid-oldattal reagáltatunk szobahőmérsékleten, majd egy így kapott (III) általános képletű 4-karboxamido-piridazon-származékot - a képletben Rt és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - foszfor-oxikloriddal reagáltatunk, és egy így kapott (IV) általános képletű 3-klór-4-ciano-piridazin-származékot valamely HzN-Alk-N(X’)Y’ általános képletű vegyülettel - a képletben Alk jelentése a tárgyi kör25 ben megadott, X’ és Y’ jelentése megegyezik Y és Y tárgyi körben megadott jelentésével, de X’ és Y' együttes jelentése 3-oxo-morfollnocsoporttól eltérő - reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott, -N(X’)Y’ cso30 portként 2-hidroxi-etil-amlnocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet klór-ecetil-kloriddal reagáltatunk bázikus vizes oldatban szobahőmérsékleten, majd a kapott terméket nátrlum-metilattal forraljuk és igy
    35 -N(X)Y helyén 3-oxo-morfolinocsoportot tarta'mazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, és kívánt esetben egy igy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatílag el40 fogadható sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 01. 27).
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Rí helyén naftil- vagy 3-tienllcsoportot és R2 he45 lyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet és Alk helyén etiiéncsoportot, illetve -N(X’)Y’ helyén morfol i nocsoportot tartalmazó HzN-Alk-N(X’)Y’ általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége:
    50 1983. 11. 18.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Rí helyén fenilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű ve55 gyületet és Alk helyén etiléncsoportot, illetve -N(X’)Y’ helyén morfolinocsoportot tartalmazó HzN-Alk-N(X’)Y’ általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1983. 01. 28.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények elő60 állítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az
    1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, Rz, Alk, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatílag el65 fogadható sóját a gyógyszergyártásban szo10
    -919 kásosan használt hordozó és/vagy segéd- mennyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 01. 27.) anyagokkal összekeverve gyógyászati készit2 db rajz
    A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    88.570.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: tíenkő István vezérigazgató
HU84378A 1983-01-28 1984-01-27 Process for preparing pyridazine derivatives with psychotropic activity HU192975B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8301366A FR2540115B1 (fr) 1983-01-28 1983-01-28 Derive de la pyridazine ayant une action psychotrope, son mode de preparation et les medicaments en contenant
FR8318433A FR2555178B1 (fr) 1983-11-18 1983-11-18 Derives cyanes de la pyridazine ayant une action psychotrope, leur mode de preparation et les medicaments en contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU192975B true HU192975B (en) 1987-08-28

Family

ID=26223263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84378A HU192975B (en) 1983-01-28 1984-01-27 Process for preparing pyridazine derivatives with psychotropic activity

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4565814A (hu)
EP (1) EP0116494B1 (hu)
KR (1) KR910000639B1 (hu)
AU (1) AU566352B2 (hu)
CA (1) CA1218655A (hu)
CS (1) CS274405B2 (hu)
DD (1) DD215542A5 (hu)
DE (1) DE3469026D1 (hu)
DK (3) DK159969C (hu)
ES (1) ES529108A0 (hu)
FI (1) FI77453C (hu)
GR (1) GR81682B (hu)
HU (1) HU192975B (hu)
IE (1) IE56750B1 (hu)
IL (1) IL70755A (hu)
MA (1) MA20019A1 (hu)
NO (1) NO840329L (hu)
NZ (1) NZ206957A (hu)
OA (1) OA07645A (hu)
PH (1) PH21476A (hu)
PL (1) PL143994B1 (hu)
PT (1) PT77994B (hu)
SG (1) SG9389G (hu)
SU (1) SU1274623A3 (hu)
YU (1) YU14184A (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2540113A1 (fr) * 1983-01-27 1984-08-03 Sanofi Sa Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central
EP0208431B1 (en) * 1985-06-14 1990-07-11 Eli Lilly And Company Fungicidal pyridazines
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
MXPA01001843A (es) * 1998-08-20 2002-04-08 Toyama Chemical Co Ltd Derivados de carboxamida heterociclica con nitrogeno o sales derivados de los mismos y agentes antivirales que comprenden los mismos.
DK1144388T3 (da) 1999-01-22 2010-05-25 Elan Pharm Inc Acyl-derivater, som behandler VLA-4-relaterede lidelser
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
CN1984904A (zh) * 2004-05-08 2007-06-20 神经能质公司 3－芳基－5,6－二取代哒嗪
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
CA2624450C (en) 2005-09-29 2014-02-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
BRPI0616643A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-28 Elan Pharm Inc compostos de carbamato que inibem a adesão leucocitária mediada por vla-4
EA017110B1 (ru) 2006-02-27 2012-09-28 Элан Фамэсьютикэлс, Инк. ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО ИНТЕГРИНОМ α4, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО КОМПОНЕНТА ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ АУТОИММУННОГО ОТВЕТА
WO2010126914A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1345880A (en) * 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
FR2510998B1 (fr) * 1981-08-07 1986-01-10 Sanofi Sa Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent
FR2510997A1 (fr) * 1981-08-10 1983-02-11 Sanofi Sa Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant
FR2539739B1 (fr) * 1983-01-24 1985-11-22 Sanofi Sa Nouveaux derives de la naphtyl pyridazine actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation de ces derives et medicaments en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
US4565814A (en) 1986-01-21
DK621589D0 (da) 1989-12-08
US4631280A (en) 1986-12-23
DK162219B (da) 1991-09-30
DK162219C (da) 1992-03-02
SG9389G (en) 1989-07-07
FI77453B (fi) 1988-11-30
FI77453C (fi) 1989-03-10
AU2372884A (en) 1984-08-02
IE56750B1 (en) 1991-12-04
PL143994B1 (en) 1988-04-30
IL70755A (en) 1987-03-31
KR910000639B1 (ko) 1991-01-31
DE3469026D1 (en) 1988-03-03
MA20019A1 (fr) 1984-10-01
CS274405B2 (en) 1991-04-11
PL245932A1 (en) 1985-05-21
ES8500253A1 (es) 1984-10-01
IL70755A0 (en) 1984-04-30
EP0116494A1 (fr) 1984-08-22
SU1274623A3 (ru) 1986-11-30
YU14184A (en) 1986-10-31
DK25984A (da) 1984-07-29
DK162218B (da) 1991-09-30
DK162218C (da) 1992-03-02
FI840349A0 (fi) 1984-01-27
KR840007587A (ko) 1984-12-08
AU566352B2 (en) 1987-10-15
DK621589A (da) 1989-12-08
NZ206957A (en) 1987-06-30
OA07645A (fr) 1985-05-23
NO840329L (no) 1984-07-30
CS61484A2 (en) 1990-09-12
PT77994B (fr) 1986-04-10
DK25984D0 (da) 1984-01-20
PT77994A (fr) 1984-02-01
DK621689A (da) 1989-12-08
EP0116494B1 (fr) 1988-01-27
PH21476A (en) 1987-10-28
DK159969C (da) 1991-05-27
DD215542A5 (de) 1984-11-14
ES529108A0 (es) 1984-10-01
IE840148L (en) 1984-07-28
DK159969B (da) 1991-01-07
GR81682B (hu) 1984-12-12
DK621689D0 (da) 1989-12-08
FI840349A (fi) 1984-07-29
CA1218655A (en) 1987-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU192975B (en) Process for preparing pyridazine derivatives with psychotropic activity
KR920006781B1 (ko) 디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법
JPS6036469A (ja) １，２，４−トリアゾ−ル−３−オン抗うつ剤
FR2501690A1 (fr) Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique
FI72968B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 3-(aminoalkylamino)pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet.
US4556711A (en) 5-(4-Amino or acylaminophenyl)-2(1H)-pyrazinones having inotropic activity
FR2540871A1 (fr) Amino-2 phenyl-5 benzodiazepines-1,3; procede de preparation et medicaments les contenant
EP0382634B1 (fr) Nouveaux dérivés de la pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
CA2096475A1 (fr) Derives du benzimidazole; leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB2048850A (en) 4,5 - dihydro - 1 - (3 - mercapto - 1 - oxopropyl) - 3 - phenyl - 1h - pyrazole - 5-carboxylic acids and esters
US4139538A (en) Oxazolidinones as therapeutic agents
US4483861A (en) Antihypertensive sulfur-containing compounds
US4109088A (en) 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
FR2541275A1 (fr) Nouveaux derives de la piperazine et leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0079810B1 (fr) Nouveaux dérivés de la phényl-4 quinazoline actifs sur le système nerveux central
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
HU190710B (en) Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives
US4596802A (en) Thiadiazole derivatives active on the central nervous system and pharmaceutical compositions
US4179442A (en) 4-(Alpha-hydroxy-isopropyl)-5-phenyl-oxazolidin-2-one
US3683085A (en) Secondaryamino pyridazines
FR2615188A1 (fr) Derives d&#39;hydrazine, procede d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US4101660A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
US3585209A (en) Oxadiazole derivatives and process for preparing same
US4123541A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4657906A (en) Heterocyclic compounds having inotropic activity

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee