HU192918B - Process for producing citostatic n-brace-6-square bracket-bracket-2-amino-2-carbamoyl-ethyl-bracket closed-amino-methyl-square bracket closed-pyridine-2-carbonyl-brace closed-3-terc-butoxy-histidine-terc-butyl-ester - Google Patents
Process for producing citostatic n-brace-6-square bracket-bracket-2-amino-2-carbamoyl-ethyl-bracket closed-amino-methyl-square bracket closed-pyridine-2-carbonyl-brace closed-3-terc-butoxy-histidine-terc-butyl-ester Download PDFInfo
- Publication number
- HU192918B HU192918B HU851013A HU101385A HU192918B HU 192918 B HU192918 B HU 192918B HU 851013 A HU851013 A HU 851013A HU 101385 A HU101385 A HU 101385A HU 192918 B HU192918 B HU 192918B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bracket
- closed
- amino
- terc
- brace
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárással (I) képletű N-(6-[(2-amino-2-karbamoil-etil)-amino-metill-piridin-2-karbonil)-3-terc-butoxi-hisztidin-terc-butil-észtert állítunk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyület daganatellenes hatású.
SzámoB különféle vizsgálatot végeztünk, az ismert tumorellenes hatású Bleomycin olyan analógjai előállítására, ahol az aktív hely egy pirimidin-molekula részletet tartalmaz. E kísérletek eredményeképpen jutottunk el az (I) képletű új N-(6-[(2-amino-2-karbamiol-etil)-amino-metil]-piridin-2-karbamoil)-3-terc-butoxi-hisztidin-terc-butil-észterhez (a továbbiakban a „PYML 4” rövidítéssel jelöljük), amely fémionokkal, például Fe (II)— -ionokkal komplexet képez és figyelemreméltóan erős oxigén-aktivátó képességgel rendelkezik. Ennélfogva az új, találmány szerinti vegyület tumorellenes hatású szerként való használhatóságát feltételezni lehetett.
A találmány szerinti (I) képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületből, amelynek képletében bármelyik Y jelentése védócsoport, az említett védőcsoportokat hagyományos módszerrel eltávolítjuk.
Az aminocsoport, illetve iminocsoport védelmére használatos bármely védőcsoport alkalmazható a (II) képletű vegyületben előforduló ilyen csoportok védelmére; a benzil-oxi-karbonil- vagy a terc-butil-oxi-karbonil-csoport, de különösen az o-nitro-fenil-szulfenilcsoport (ezentúl „Nps rövidítéssel jelezve) előnyösen használható e célra.
A védőcsoport eltávolítását végezhetjük katalitikus redukcióval, hirolízis vagy savas közegben történő elbontás segítségével mindenkor a védőcsoport természetétől függően. Amennyiben védőcsoportként Nps-csoportot alkalmazunk, eltávolítása 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, általában szobahőmérsékleten végrehajtott hidrolízissel történhet, amelyhez valamilyen szerves savat, így citromsavat, valamely haloidsavat, így például hidrogén-bromidot vagy sósavat használunk fel, de alkalmazhatunk valamilyen más szervetlen savat, így kónsavat is.
A (II) általános képletű vegyületet úgy szintetizálhatjuk, hogy a (III) képletű eritro-3-terc-butoxi-L-hisztidin-terc-butil-ósztert (a továbbiakban „BHBE), vagy annak sóját, egy (IV) képletű 6-{N,N’-kétszeresen védett-[(S)-2-amino-2-karbamoil-etil]-aminometil)-piridin-2-karbonsavval - ahol a (IV) képletben Y jelentése előzők szerinti - illetve e sav valamely reaktív származékával reagáltatjuk. A reaktív savszármazékokra nézve nincs megkötés: bármely a aavamidok képzésére szokásosan alkalmazott reakcióképes származék számításba jöhet. Példaként megemlítjük az aktív észterszármazékokat és a savanhidrideket.
A reakció termékének elkülönítésére és tisztítására kromatográfiás módszerek alkalmazhatók. A (III) képletű, „BHBE-nek nevezett vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) képletű eritro-3-hidroxi-L-hisztidin (a továbbiakban: HyHis) aminocsoportját először védjük, majd a védócsoporttal ellátott vegyületet közömbös szerves oldószerben feloldva, inért atmoszférában, zárt csóreaktorban, valamilyen savkatalizátor jelenlétében izobuténnal reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű vegyületet az alábbi módon állíthatjuk elő; 6-formil-piridin-2-karbonsav-metil-észtert (a továbbiakban: „HPyCME”) (S)-3-amino-2-terc-butoxi-karbonil)-amino-propionsavamiddal (a következőkben: „Boc-DAPA) reagáltatjuk. A kapott terméket azután a (VI) képletű 6-[(S)-(2-terc-butil-oxi-karbonil-amino-2-karbonil-etil)-amino-metill-piridin-2-karbonsav-metil-észterré redukáljuk (ennek a vegyületnek a jelzése a továbbiakban: „Boc-DAPAy), és végül ennek iminocsoportját ismert eljárással védve (védócsoport = Y) kapjuk a (IV) képletű vegyületet.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyület oxigénaktiváló képességét az alább ismertetett módon határoztuk meg. Az oxigénaktiválóképesség mérésére a spincsapdás módszert alkalmaztuk a következők szerint: 50 mikroliter 4 mmol koncentrációjú vizes PYML 4-oldatot, 50 mikroliter 0,2 mól 8,3 pH-jú trisz-HCI puffért és 60 mikroliter 14 mg/ml koncentrációjú, etanolban oldott terc-butil-cc-fenil-nitront egymással elegyítünk, és az elegyhez 50 mikroliter 4 mmol koncentárciójű vizes FeSO* · 7HjO oldatot öntünk, majd 30 másodperc elteltével 10 mikroliter 45 mmol koncentrációjú vizes nátrium-ditionit-oldatot adunk hozzá. Az elektronspinrezonancia spektrumot (ESR-spektrumot) 3 perccel később szobahőmérsékleten veszszük fel.
Ellőnőrző ESR-vizsgálatot végeztünk oly módon, hogy a „PYML 4” jelű találmány szerinti vegyületet kontroliképpen N-{6-[S)-2-amino-2-karbamoil-etil]-amino-metil]-piridin-2-karbonil}-L-hisztidinnel (jelzése a továbbiakban: „PYML) helyettesítettük a kísérleti oldatösszetételben. A kapott eredményeket az alábbi I táblázatban összegezzük.
Γ. táblázat
Az oxigén-aktiváló képesség összehasonlító vizsgálata
| Vegyület | Mórt érték | A mért jel erősítése | Spinkoncentráció | Viszonylagos érték |
| PYML (kontroll) | 63.1 | 1250 | 5.048.10-2 | 1.00 |
| PYML 4 | 99.3 | 500 | 1.986.10-1 | 3.93 |
(találmány szerinti vegyület)
A táblázatban fetűntetett mérési eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületnek jelentős oxigén-aktiváló képessége van (3,9-szerese a PYML kontrollvegyületének). így várható, hogy a találmány szerinti vegyület a DNS kettős spirálját felhasítja és kedvező tumorellenes hatással rendelkezik.
Találmányunkat az alábbi példák segítségével illusztráljuk.
1. példa
a) A (III) képletű BHJ3E szintézise
26.3 mg (0,063 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-BHBE-t 2 ml 10% ecetsavat tartalmazó metanolban feloldunk. A műveletet argon védőgázatmoszférában végezzük. Az oldathoz 30 mg palládiumfeketét (Pd-katalizátort) adunk, és az elegyet két órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután szobahőmérsékleten egy további órán át rázatjuk az elegyet, majd a palládiumfeketét leszűrjük. A szürletet 30 ’C hőmérséklete alatt betöményítjük. Miután a metanol egy jelentős részét desztillációval eltávolítjuk, 10 ml heptánt öntünk az elegyhez, amelynek hőmérséklete nem éri el a 30 ’C-ot, s ezáltal a hangyasav azeotrópos desztillációjának körülményeit teremtjük meg. Miután a fenti műveletet négyszer megismételjük, 2 ml toluolt adunk a bepárlási maradékhoz és az elegyet szárazra pároljuk. A szilárd maradékra 1 ml 0,3 n sósavoldatot öntünk. A kapott oldatot 30 ’C alatti hőmérsékleten betöményítjük. 5 ml toluollal háromízben azeotrópos desztillációt végzünk, és a maradékot szárazra bepároljuk. Ily módon a BHBE-dihidrokloridot fehér hab formájában kapjuk meg.
b) ¥ helyében Npa-t tartalmazó (IV) általános képletű vegyület előállítása
658.3 mg (2,96 mmól) HPyCME-t argonatmoszférában 20 ml acetonitrilben feloldunk. Ehhez az oldathoz 3,5 g aktivált, 38-ös molekulaszűrőt adunk és 601,6 mg (2,96 mmól) ml acetonitrilben feloldott Boc-DAPA-t hozzáöntünk, majd az elegyet. szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. Éjszakai állás után a 38 -ös molekulaszűrőt Celite-n átszűrve eltávolítjuk és a szűrletet betöményítjük. Ily módon hozzávetőleg 1 kg Schiff-bázist kapunk sárga hab formájában. Anélkül hogy megtisztítanánk, a Schiff-bázist 50 ml meta25 nolban feloldjuk, s az oldatba légköri nyomáson, 100 mg 10% fémtartalmii szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében, hidrogéngázt vezetünk be 3 órán keresztül. A szénhordozós palládiumkatalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szürletet betöményítjük, majd a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az oszlop anyaga szilikagél, az eluálószer összetétele: metanol/diklór-metán = 1/19. Az ilyen módon kapott termék, a
Boc-DAPAPy, 120 mg mennyiségben (0,341 mmól) halványsárga színű hab alakjában jelenik meg. A terméket 3 ml diklór-metánban feloldjuk és az oldathoz cseppenként, 0 ’C hőmérsékleten, 3 ml TFA-t (trifluor40 -ecetsavat) adagolunk. Az elegyet 0 ’C-on 10 percig keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten további 50 percig folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot 5 ml diklór-metánban oldjuk. Ehhez az oldathoz 0,214 ml trietil-amint (4,5 mól ekvivalens) és 84,4 mg Nps-Cl-t (1,3 mól ekvivalens) adunk 0 ’C hőmérsékleten és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 10 ml diklór-metánnal hígítjuk és a szerves fázist 15 ml vízzel átöblítjük. A vízzel mosott szerves fázist vízmentes nátriumszulfátra öntve megszárítjuk és betöményítjük, A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografál55 juk, eluálószerként etil-acetátot használva. Ily módon 121,9 mg (0,218 mmól) 6-(í(S)-2-Nps-amino-2-karbamoil-etill-Np8-amino-metil)-piridin-2-karbonsav-metil-észtert (a továbbiakban: „Ν,Ν’-diNpsACAPyC) kapunk.
gQ Az előállított vegyület azonosítására szolgáló fizikai paraméterek:
(oc)D 22 = +13,4 (C = 1,0; CHCb) tömegspektrum: m/z = 561 (M* + 1), 407 (M* - Npys) gr, >HNMR (CDCb; TMS): 3,36-3,74 (2H, m), 3,89 (3H, s) 3,80-4,04 (1H, m), 4,80 (2H, s/m), 5,24 (IH kiszélesedett s), 5,67 (2H, s), 7,16-8,96 (9H, m) infravörös spektrum (CHCh): 3510, 3470,
2990, 1725, 1680, 1585, 1510, 1435, 1335 cm-1.
101,1 mg (0,180 mmól) N,N’-diNpsACAPyC 4 ml metanollal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként 3 ml 0,1 n vizes lítium-hidroxid-oldatot adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Ekkor az elegyhez vizet öntünk és a metilalkoholt desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradt anyagot 5 ml etil-acetáttal mossuk és a vizes fázist citromsavval megsavanyítva etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk a citromsav nyomainak eltávolítása végett. Az igy megtisztított szerves fázist azután vízmentes nátrium-szulfóttal víztelenítjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 84,2 mg tömegű sárga por formájában kapjuk meg a kívánt, tiszta
N, N’-diNpsACAPyC-t.
c) Y helyében Nps-t tartalmazó (II) általános képletű vegyület előállí tása
A fentebb ismerteit a) lépésben kapott egész BHBE-mennyiséget, valamint 24,7 mg a fenti b) lépésben előállított N,N’-diNpsACAPyC-t argon védőgázatmoszférában 3 ml acetonitrilben szuszpendálunk és 22 mikroliter trietil-amint majd 21 mikroliter DPPA-t adunk az acetonitriles szuszpenzióhoz és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakára félretesszük. Ezután elvégezzük a reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás tisztítását. A futtató rendszer összetétele: etil-acetát(etonol)víz = 3 : 1 : 1. Az összegyűjtött (II) általános képletű - ahol a képletben Y jelentése Npa-csoport - termék mennyisége
23,3 mg (0,0287 mmól); külleme sárga olaj. Az előállított vegyület azonosítására szolgáló fizikai paraméterek:
(cc)d23 = +39,2 (c - 0,8; CHCh) tömegspektrum: m/z = 812 (M*), 658 (M*Npys), 602 (M*-Npys-Bu‘>
‘HNMR (CDCh; TMS): 1,23 (9H, s), 1,48 (9H, s) 3,44-3,78 (2H, kiszélesedett, b) 3,80-3,96 (IH, m), 4,64-4,84 (IH, m), 4,75 (2H, s), 4,96-5,16 (IH, m), 5,28 (2H, e), 6,60 (IH kiszélesedett, s), 7,00 (IH, s), 7,20-8,90 (10H, m) infravörös spektrum (CHCh): 3450, 2970,
1730, 1675, 1585, 1335, 1155 cm'1.
d) A PYAÍL 4 szintézise
A fenti c) lépésben kapott termék 2,1 mg-os (0,00259 mmól) mennyiségét 0,2 ml metanolban feloldjuk. Az oldathoz 5 mg 3-metil-indolt (fölös mennyiség) adunk és 0,4 ml
O, 2 n hidrogén-bromid-oldat hozzácsepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 2 ml víz éa 2 ml etil-acetát között megoszlatjuk; a vizes fázist két további alkalommal 1-1 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 0,5 ml térfogatú Diaior® WA30 típusú ioncserélő gyantán (hidroxil alak) bocsajtjuk át és semlegesítjük. A gyantáról lefolyó oldatot szárazra pároljuk; ily módon 3,7 mg halványsárga port nyerünk. E porra 1 ml etil-acetátot öntünk a sárga komponens extrahálása céljából. Szárítás után 2,8 mg fehér port kapunk. Ezt. a fehér port 1 ml vízben feloldjuk, és az oldatot 0,5 ml Diaior® SA 10A típusú, hidroxil alakban lévő gyantán átengedjük. A gyantát újabb 3 ml vízzel álöblítjük. Azokat az oldatrészleteket, amelyek 250 nm hullámhosszúságú ultraibolya fényben mind a ninhidrin-próbára, mind a Pauly-reakcióra pozitívak, összegyűjtjük és szárazra pároljuk. 0,8 mg (0,00159 mmól) fehér port kapunk. Hozam: 61,3%.
Az előállított vegyület azonosítására szolgáló fizikai paraméterek:
Rf = 0,83 (adszorbens: szilikagél; futtatószer: n-propanol: piridin:víz:jégecet = 15 : 10 :
12: : 3),
0,41 (10%-os vizes ammóniumacetét-oldat: metanol = 1:1) ninhidrin reakció: + Pauly-reakció: + (oc)d23 = +4,3 (c = 0,1; CH3OH) ‘HNMR (DiO, aceton 2,19 : 1,19 (9H, s)
EPR-spektrum: fCu(II)-komplex, Μη(Π)1
MgOMh-i 86,9 (G) gn 2,225, gi 2,053, A(G) 185,0 infravörös spektrum (KBr-paBztilla): 3360, 2955, 2910, 1735, 1660, 1595, 1460, 1365, 1155, 1080 cm'1.
Megjegyezzük, hogy az EPR-spektrumot az (I) képletű vegyület rézionnal képezett komplexével vettük fel.
1. referencia példa
N-benzil-oxi-karbonil-BHBE-előállitása
82,3 mg (0,481 mmól) eritro-3-hidroxi-L(s)-hisztidin 2 ml vízzel készült szuszpenziójához 80,5 mikroliter (1,2 mól egyenérték) trietil-amint, továbbá 158,5 mg (1,2 mól egyenérték) benzil-oxi-karbonil-klorid 2 ml dioxánnal készített oldatát adjuk a megadott sorrendben, 0 °C hőmérsékleten. Az elegy szobahőmérsékleten éjszakán ét keverjük, majd 5 ml vizet öntünk hozzá és az elegyet 10 ml dietil-éterrel kirázzuk. A vizes fázist szárazra bepároljuk, a bepárlási maradékot metanolban feloldjuk és az oldatot egy lezárt csőbe továbbítjuk. A metanolt nitrogénáramban ledesztilláljuk s a cső tartalmát vákuumban szárazra pároljuk. A Lepárlási maradékhoz 2 ml diklór-metánt adunk, majd -78 °C hőmérsékleten izobutént fúvatunk az elegybe, amíg annak térfogata az eredeti térfogatának 1,5-szeresét el nem éri. Ezután öt csepp tömény kénsavat cseppentünk az elegybe és annak keverését szobahőmérsékleten 48 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet 5 ml diklór-metán hozzá-49 adásával meghígítjuk, majd 10 ml telített nátrium-hidrogén-kar bonát-oldat hozzáadásával 0 °C-on 30 percen keresztül erőteljesen rázatjuk. A szerves fázist vízzel történő átöblitéee után vízmentes nátrium-szulfátra öntve megszáritjuk és betöményítjük. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Szilikagél oszlopot használunk, amelynek tömege harmincszorosa a bepárlási maradék tömegének; az eluálószert etil-acetátról fokozatosan metanol/diklór-metán =1:9 elegyre változtatjuk. Ily módon 71,5 mg (0,171 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-DHBE-t kapunk színtelen olaj formájában.
Az előállított vegyület azonosítására szolgáló fizikai paraméterek:
(oc)»18 = +36,6 (c = 1,3; CHCb) tömegspektrum: m/z = 418 (M* + 1), 362 (M*-Bu‘), 306 (M‘-2 x Bu‘) »HNMR (CDCb; TMS) 1,18 (9H, s) 1,41 (9H, s), 4,52 (IH, dd, J + 4,0, 8,5 Hz), 5,03 (IH, d, J = 4,0 Hz3, 5,09 (2H, s) 5,80 (IH, d, J = 8,5 Hz), 6,90 (IH, s), 7,13 (5H, s), 7,54 (IH, s) infravörös spektrum (CHCb): 3430, 2970,
1720, 1510, 1150 cnrb
Claims (2)
- Eljárás az (I) képletű N-{6-f(2-amino-2-karbamoil-etil)-amino-metin-piridin-2-karbonil}-3-terc-butoxi-hisztidin-terc-butil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely15 (Ií) általános képletű vegyületből, ahol a képletbenY jelentése a peptidkémiában szokásos védöcsoport, a védőcsoportokat eltávolítjuk.
- 2 db rajz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59056138A JPS60199886A (ja) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | Ν−（６−置換ピリジン−２−カルボニル）−３−置換ヒスチジン誘導体およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37918A HUT37918A (en) | 1986-03-28 |
| HU192918B true HU192918B (en) | 1987-07-28 |
Family
ID=13018710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851013A HU192918B (en) | 1984-03-26 | 1985-03-19 | Process for producing citostatic n-brace-6-square bracket-bracket-2-amino-2-carbamoyl-ethyl-bracket closed-amino-methyl-square bracket closed-pyridine-2-carbonyl-brace closed-3-terc-butoxy-histidine-terc-butyl-ester |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0158843B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60199886A (hu) |
| AT (1) | ATE30723T1 (hu) |
| DE (1) | DE3560948D1 (hu) |
| DK (1) | DK133385A (hu) |
| ES (1) | ES8701751A1 (hu) |
| GR (1) | GR850735B (hu) |
| HU (1) | HU192918B (hu) |
| PT (1) | PT80161B (hu) |
| ZA (1) | ZA852215B (hu) |
-
1984
- 1984-03-26 JP JP59056138A patent/JPS60199886A/ja active Granted
-
1985
- 1985-03-18 DE DE8585103105T patent/DE3560948D1/de not_active Expired
- 1985-03-18 AT AT85103105T patent/ATE30723T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 EP EP85103105A patent/EP0158843B1/en not_active Expired
- 1985-03-19 HU HU851013A patent/HU192918B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 GR GR850735A patent/GR850735B/el unknown
- 1985-03-25 ES ES541540A patent/ES8701751A1/es not_active Expired
- 1985-03-25 DK DK133385A patent/DK133385A/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-25 ZA ZA852215A patent/ZA852215B/xx unknown
- 1985-03-25 PT PT80161A patent/PT80161B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60199886A (ja) | 1985-10-09 |
| EP0158843B1 (en) | 1987-11-11 |
| ES541540A0 (es) | 1986-12-01 |
| ATE30723T1 (de) | 1987-11-15 |
| EP0158843A1 (en) | 1985-10-23 |
| JPH0376317B2 (hu) | 1991-12-05 |
| PT80161A (en) | 1985-04-01 |
| DK133385A (da) | 1985-09-27 |
| DE3560948D1 (en) | 1987-12-17 |
| DK133385D0 (da) | 1985-03-25 |
| ES8701751A1 (es) | 1986-12-01 |
| HUT37918A (en) | 1986-03-28 |
| PT80161B (en) | 1987-04-28 |
| GR850735B (hu) | 1985-07-19 |
| ZA852215B (en) | 1985-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69433715T2 (de) | Delta 6,7-Taxol Derivate antineoplastische Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
| Sakaitani et al. | Selective transformation of Nt-butoxycarbonyl group into n-alkoxy-carbonyl group via n-carboxylate ion equivalent | |
| JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
| US4424343A (en) | Preparation of 1-N- ω-amino-α-hydroxyalkanoyl!kanamycin polysilylates and products | |
| CA2205745C (en) | Method for the preparation of baccatin iii and derivatives thereof from 10-deacetylbaccatin iii | |
| CA1058169A (en) | Process for the preparation of adenine derivatives made functional and products obtained therefrom | |
| JPH046715B2 (hu) | ||
| Scheigetz et al. | A Synthesis of 4-α-Guanidino-2-Deoxy-2, 3-Didehydro N-Acetylneuraminic Acid | |
| HU192918B (en) | Process for producing citostatic n-brace-6-square bracket-bracket-2-amino-2-carbamoyl-ethyl-bracket closed-amino-methyl-square bracket closed-pyridine-2-carbonyl-brace closed-3-terc-butoxy-histidine-terc-butyl-ester | |
| DK152133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| SE447259B (sv) | Forfarande for framstellning av ett 1-n-/l-(-)-omega-amino-alfa-hydroxialkanoyl/kanamycin a eller b | |
| US6384201B1 (en) | Synthetic method for the preparation of the antineoplastic agent etoposide | |
| JPS6366161A (ja) | Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法 | |
| JPS5936914B2 (ja) | セフアロスポリン類縁体 | |
| HU181503B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione | |
| CN1021222C (zh) | 2，3-二氮杂萘乙酸酯衍生物的制备方法 | |
| JP2770357B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| US6207841B1 (en) | Bisphenol derivative and its manufacturing method | |
| JP2641363B2 (ja) | 新規なフェネチルアルコール及びその製法 | |
| US20090281301A1 (en) | Manufacturing Process of 2' ,2' - Difluoronucleoside and Intermediate | |
| Boryski et al. | Methylation of a Mesoionic Tricyclic Nucleoside Related to Wyosine | |
| RU2026857C1 (ru) | Способ получения 2-метоксиизобутилизоцианида | |
| EP0365190A1 (en) | Azetidinone intermediates to carbacephalosporins and process | |
| JPH07500100A (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| KR101003820B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |