[go: up one dir, main page]

HU192415B - New process for peneme derivatives - Google Patents

New process for peneme derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU192415B
HU192415B HU843056A HU305684A HU192415B HU 192415 B HU192415 B HU 192415B HU 843056 A HU843056 A HU 843056A HU 305684 A HU305684 A HU 305684A HU 192415 B HU192415 B HU 192415B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
tert
compound
penem
Prior art date
Application number
HU843056A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34984A (en
Inventor
Carlo Battistini
Maurizio Foglio
Giovanni Franceschi
Cosimo Scarafile
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of HUT34984A publication Critical patent/HUT34984A/hu
Publication of HU192415B publication Critical patent/HU192415B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/06—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű penemszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (1) általános képletben R, jelentése hidroxi-(l-4 szénatomosjalkil-csoport, amelynek hidroxilcsoportja adott esetben tri(l4 szénatomosjalkil-szilil-, trihalogén-(l-4 szénatomosjalkil-oxi-karbonil- vagy tetrahidropiranilcsoporttal van védve.
R2 jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoportként p-nitro-fenil-(l-4 szénatomosjalkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, vagy (1-4 szénatomosjalkanoil-oxi-metil-csoport, és
X jelentése (i) adott esetben (1-4 szénatomosjalkil-difenil-szilil-csoporttal védett hidroxilcsoport, (ii) formil-oxi-csoport vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, (iii) karbamoii-oxi-csoport vagy N-(trihalogén-/14 szénatomos/-alkanoi!)-karbamoil-oxi-csoport, vagy (ív) (1-4 szénatomos)alkil-tetrazolil-tio-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy antibio tikus hatással rendelkeznek vagy az 0- és N-védő csoportok eltávolítása, illetve az X helyén (i) cső portot tartalmazó vegyületek (ii) vagy (iii) csoportoj tartalmazó vegyületekké alakítása révén antibiotiku mok előállításának köztitermékeként hasznosíthatók
Rj jelentése előnyösen 1-liidroxi-etil-csoport amely adott esetben védőcsoportot is tartalmazhat
Az R2 jelentésénél megadott karboxil-védőcsopoq (a) 2-5 szénatomos alkenilcsoportot, (b) nitrocsoporttal szubsztituált fenil-04· szénatomos)alkil csoportot, vagy (c) (1-4 szénatomos)alkanoil-oxi-metil-csoportot jelenthet.
A fenti csoportokra az alábbi példákat említhetjük (a) allilcsoport
b) p-nitro-benzil-csoport, és (c) acetoxi-metil-csoport.
R2 jelenthet olyan csoportot is, amely in vivohidrolizálható, és kedvező farmako-kinetikai sajátságokkal rendelkezik, ilyen például az acetoxi-metil-csoport.
Abban az esetben ha X védett hidroxilcsoportot jelent a védőcsoport dífenil-terc-butil-szilil-csoport lehet.
Az X jelentésére megadott alkanoil-oxi-csoportok előnyösen 2-6 szénatomos alifás alkanoil-oxi-csoportok lehetnek, különösen előnyös az acetilcsoport. X N-védett-karbamoil-oxi-csoport jelentése esetén a védőcsoport halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanoilcsoport lehet.
Abban az esetben, ha X 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport lehet, a szubsztituens előnyösen metil- vagy etilcsoport.
Ha az (1) általános képletű vegyületben az Rj szubsztituens védett hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, a fenti védőcsoport előnyösen dimetil-terc-butil-szilil-, trimetil-szilil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- vagy tetrahidropiranilcsoportot jelent.
Az összes alkil- és alkenilcsoport beleértve az alkanoil-oxi-csoportok alifás szénhidrogénláncát is, egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Az R2 helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben sóvá, például nátrium- vagy káliumsóvá alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében
Rj jelentése CH3-CH-(OR3) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy egy fent definiált hidroxil-védőcsoport, és
X jelentése adott esetben egy fent definiált védőcsoporttal védett hidroxilcsoport vagy karbamoil-oxi-csoport, a fenti vegyületek közül különösen előnyösen azok, amelyek képletében R, α-hidroxi-etil-csoportot, X karbamoil-oxi csoportot és R2 acetoxi-metil-csoportot jelent.
A találmány szerinti eljárással legelőnyösebben olyan (!’) általános képletű vegyületeket állítunk elő amelyeknek sztereokonfigurációja 5R, 6S-(1/R/), R2 és R3 jelentése a fenti és X, jelentése adott esetben védett hidroxil- vagy karbamoil-oxi-csoport
Az (I) általános képletű vegyületek, mint azt már fentebb említettük, vagy ismert baktériumellenes hatású vegyületek, amelyek a 2 043 639 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunk, vagy 2097786-A és 21118181-A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunk tárgyát képezik, vagy abban az esetben, ha X jelentése az (i) pontban megadott, az olyan (i) általános képletű antibiotikumok köztitermékeként hasznosíthatók, amelyek képletében X jelentése az (ii)-(iii) pontokban megadott, mint azt 2111496-A és 2118181-A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban részletesen kifejtettük.
Az (I) általános képletű penemszármazékokat a találmány értelmében ügy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű azetidinonszármazékokat — a képletben R,. R-, és X jelentése a fenti - legfeljebb 2 mólekvivalensnyi háromértékű szerves foszforvegyüléttel reagáltatunk inért oldószerben, 110 és 150°C közötti hőmérsékleten,' 2 nap és néhány nap közötti időn át.
A szerves foszforvegyület ciklusos vagy aciklusos trialkil-foszfit, triaril-foszfit, vegyes aril-foszfit vagy foszforamid lehet. Előnyösen trialkil-foszfitokat, különösen előnyösen trietil-foszfitot használunk.
Inért oldószerként megfelelnek például a toluol, xilol és dimetil-formamid. Előnyös oldószerek a toluol és xilol. A reakciót előnyösen 140°C körüli hőmérsékleten 5—15 órán át folytatjuk le.
A (II) általános képletű vegyületek alatt az összes optikai izomer formák értendők, beleértve a racém és az optikailag aktív formákat is. A 3S, 4R-konfiguráció előnyös, közelebbről, abban az esetben, ha R. jelentése hidroxi-etil-csoport, az oxigén-funkciót hordozó szénatom előnyösen R-konfigurációjú, mivel ebben az esetben kapjuk az előnyös 5R,6S,8R-konfigurációjú penem-vázat.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése védett hidroxilcsoport, önmagában ismert módon alakítjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben X jelentése eltérő, például úgy, hogy a 2-hidroxi-metil-csoporton lévő védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése hidroxilcsoport, triklór-acetil-izocianáttal reagáltatjuk.
A védőcsoportokat a szakirodalmi utalásokból ismert módon eltávolítva végül az (I) általános képletű vegyületeket só formájában kapjuk (Ra jelentése nátriumatom). A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű penemszármazékok előnyösebben állíthatók elő, mint az ismert eljárásokkal.
Az (A) reakcióvázlattal szemléltetjük az (I) általános képletű vegyűletek előállítását.
1) a 2 043 639-B és 2 111 496-A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkból ismert eljárással, amely 6 lépésből — a reakcióvázlatban a)-f— lépések - áll,
2) a 2 111 496-A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban foglalt eljárással, amely 4 lépésből — a reakcióvázlatban c)-f) lépések — áll, és
3) a találmány szerinti eljárással, amely 1 lépésből — i) lépésből — áll.
A reakcióvázlatban feltüntetett képletekben Rl,
R2 és X jelentése a fenti és Y jelentése a fentebb megadott irodalmi helyeken definiáltak szerinti.
A fenti reakcióvázlatbói nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyültek kevesebb reakciólépéssel, sok fárasztó lépés elhagyásával, és sokkal nagyobb hozammal állíthatók elő. A sztereokémiái szerkezetben nem észleltünk változást, mivel ebben az esetben is elkerültük a diasztereomer elegyek keletkezését.
A kiindulási vegyületként használt (II) általános képletű vegyületeket többféleképpen is előállíthatjuk:
1) a (IH) általános képletű vegyűletek ozonolizisével, az (A) reakcióvázlat b) lépése szerint, a fentebb említett irodalmi helyen ismertetett módon (a (III) általános képletben Y jelentése hidrogénatom vagy alkil-, helyettesített alkil-, alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport),
2) az (V) általános képletű vegyűletek ozonolízisével a fenti vegyületeket a (Tetrahedron Letters 24 1623)1629 /1983/) irodalmi helyen leírtak szerint állíthatjuk elő,
3) a (IV) általános képletű vegyületekből, az (A) reakcióvázlat g) lépése szerint oly módon, hogy a szabad -NH-molekularészt tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű megfelelően szubsztituált oxaliloil származékkal — a képletben Z jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom - kondenzáljuk, önmagában ismert módon.
A (IV) általános képletű vegyületeket például a 2 111 496-A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkból ismert, (B) reakcióvázlattal szemléltetett eljárással vagy a (Tetrahedron Letters 24, 1627— 1630 /1983/) irodalmi helyen ismertetett (C) reakcióvázlat szerinti eljárással, vagy más ismert eljárás szerint állíthatjuk elő
A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk megismertetni.
A. kísérlet
4/JAcetil glikolloil-tio-3a(l/R/-terc-butil-dimetil-szilil oxi-etil)-1 -/p nitro-benzil-oxi-oxalil/-azetidin-2-on előállítása
5 g 4/3-acetoxi-metil-viniI-tio-3a-(l-/R/-tercbutil-dimetil-szilil oxi-etil)-1 -/p-nitro-benzil-oxi-karbonil 2-metil l-propenií/-azetidin-2-ont 80 ml diklór-metánban oldunk és — 78°C-ra hűtjük az oldatot. Az oldaton oxigénben ózont buborékoltatunk keresztül, míg az oldat kék színű lesz. A szerves fázist etil acetáttal hígítjuk, telített nátrium-metabiszulflt oldattal majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, IR-spektrum (cm'r);
1820 1780-1720 széles.
B. kísérlet
4/3-terc Butil difenil-szilil-glikolloil-tio-3a-(1 /R/-terc butil-dimetil-szilil-oxj-etil)-azetidin -2-on előállítása
A. eljárás g 3a£l/R/-terc-butil-dimetil-oxi-etil)-4-acetoxi azetidin2-ont 80 ml aceton és 45 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz 0°C-on 80 ml acetonban oldva 32 g terc-butil-difenil-szilil-oxi-tio-ecetsavat és 100 ml 1 n nátrium-hidroxi-oldatot adunk. Két óra múlva a csapadékot összegyűjtjük és hideg aceton-víz eleggyel mossuk Fehér, szilárd anyag formájában 18 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 11&δ122°Γ [ak - *90” (kloroform). ,
IR-spektrum (CHCl^) (cm )
4310. 1765. 1685 1485. 1250, 1060,
Proton mágneses rezonancia spektrum (200 MHz,
CDCL)
0,07 (s 6H Si(CHjJ
0,88,1 11 (két s. Γ8Π. SiCfClL),)
1.23 (d. J = 5 5 Hz 3H,CH,CHT
3.24 (dd J = 2 5 Hz, IH, H-o).
4,15 - 4,20(m, IHjCHjCH)
4.24 (s 2H.C=OCH2O)
5.24 (d J - 2 Hz, IH, Π-5)
7,30-7,70 (m, 10H,Si(Ph2)
B. eljárás
1.2 g 4/3-benzo tiazolil-ditio-3a-(l/R/-terc-butiI-dimetil sziIíl-oxi-etiI)-azetidin-2-ont 30 ml diklór-metánban oldunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,87 g terc-butil-difenil-szihl-oxi-tio-ecetsavat. A nyers reakcióelegyet ezután 0,74 g trífenil-foszfinnal kezeljük, majd a cím szerinti terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 1,15 g terméket kapunk amely minden szempontból azonos tz A eljárással kapott termékkel.
C. kísérlet άβ-terc Butil-difenil-sziUl-glikolloil-tio-3a-(l/R/-terc butil-dimetil-szilil-oxí-etil)-l -allil-oxo oxalil azetidin 2-on előállítása
1,37 g 4/3-terc butil-difenil-szilil-glikoüoil-tio-3a· (1 /R/-tere bu t il-dimet il-szilil-oxi -e til )-aze ti din -2ent 10 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot 10°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 1 g kalcium-karbonátot 0,445 g allil-oxalil-kloridot és 0,54 ml diizopropil-e il amint 2 ml diklór-metánban oldva. A reakcióelegyet szűrjük, etanolmentes kloroformmal hígítjuk és jeges vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
IR spektrum (cm’l)
1820 1760 1720.
D. kísérlet
4β terc-Butil difenil szilil-glikolloil-tio3q(1 /R/ terc-biitil-dimetil-szilil-oxi-etil)-1 -/] -p nitro-benzil-oxi-oxaIiI/-azetidin-2-on- előállítása
4j3-Benzo-tiazo!il-ditio-3cr(l/R/-terc-butil-dimetil-szilil-oxo-e til)-1-/1 -p-nitro-benziI-oxi-karbonil-2-metil-1 propenil/-azetidin-2-onból kiindulva, a B. kísérlet B. eljárása szerint eljárva, majd a kapott vegyületet az A. kísérletben leírt módon ozonizálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
E. kísérlet β -G!ikolloil tio-3 Ct -(/R/-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-l-/l-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-2-metil1 propenil/azetidin 2-on előállítása
4β -Benzo-tiazolil-ditio-31 -(l/R/-terc-butil-dimetil szilil-oxi-etiI)-l-/l-p-nitro-benziI-oxi-karbonil-2-metil l-propenil/-azetidin 2-onbóI kiindulva és a B. kísérlet B. eljárása szerint eljárva, de terc-butil-difenil-szilil-oxi-tio ecetsav helyett hidroxi-tio-ecetsavat használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
F. kísérlet
4β -Glikolloil tio-3 & (l/R/-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil)-l-/p-nitro-benzil-oxi-oxalil/-azetidin-2-on előállítása
A. eljárás β -Hidroxi-metil-vinil-tio-3 α -(l/R/-terc-butil-dimetil-szili 1-oxi etil)-1 -/1 -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-2 metil l-propenil/-azetidin-2-onból kiindulva az A. kísérletben leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
B. eljárás (3 -GIikoIloil-tio-3 a -(1 /R/-terc-butil-dimetilszilil-oxi-etil)-1 /1 p-nitro-benzil-oxi-karboniI-2-metil-l-propenil/ azetidin-2-onból kiindulva az A. kísérletben leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amely minden szempontból azonos az A. eljárással előállított vegyülettel.
G. kísérlet β(/ 1-Metil-l H-tetrazol-5-il-tio/-metil-tio)-3a -(1/R/ terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-l -/p-nitro-benzil-oxo-oxalil/-azetidin-2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet 4 β -(/1-metil-lH-tetazol-5-il-tio/-metil-vinil-tio)-3a -(l/R/-terc-butil-dimetil szilil-oxi-etil/-l -/1 -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-2-metil-l-propenil/-azetidin-2-onból kiindulva állítjuk elő, az A. kísérletben leírtak szerint eljárva.
H. kísérlet )3-Karbamoil-glikolloil-tio-3a (l/R/-terc-butil-dimetil-szilil oxi-etil)-1 -/p-nitro-benzil-oxi-oxalil/-azetidin-2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet 4/3 -karbamoil-oxi-metil-vinil-tio 3 a -(l/R/-terc-butil-dimetil-szilil-oxie til)-1 - /1- p-nitro benzil-oxi-karbonil-2-metil-1 -propenil/ azetidin-2-onból kiindulva állítjuk elő, az A. kísérletben leírtak szerinti eljárással.
I. kísérlet β -Karbamoil-glikolloil-tio-3 a (l/R/-triklór-etoxi-karbonil-oxi-etil)-l-/acetoxi-metil-oxi-oxalil/-azetidin-2-on előállítása
1.1 g 4 β /l-karbamoil-oxi-metil-vinil/-tio-3 -(1 / R/-1 r i klór e toxi-karbonil-oxi-etil)-1 -/1 -acetoxi-metil oxi-karboniI-2 metil-2-propenil/-azetidin-2-ont 30 ml diklór metánban oldunk az oldatot —78eC-ra hűtjük és oxigéngázban ózont buborékoltatunk keresztül az oldaton, míg vékonyréteg-kromatógrafiás elemzés szerint a reakció teljesen végbemegy.
Az ózon felesleget nitrogéngázzal kiűzzük, az oldatot szobahőmérsékleten diklór-metánnal hígítjuk, vizes nátrium-metabiszulfit-oldattal, majd sóoldatta! mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepárolva 1 g cím szerinti nyersterméket kapunk, fehér hab formájában
IR-spektrum (cm’1):
1825 1770,1730.
1. példa p-Nitro-benzil-/5R,6S/-2-acetoxi-metil-6-(l/R/-terc-butiI-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása
1.2 g nyers 4 β acetil-glikollil-tio-3 a (l/R/-terc-butil dinretil-szilil-oxi-etil)-l -/p-nitro-benzil-oxi-oxalil/-azetidin-2-ont, — melyet az A. kísérlet szerint állítottunk elő - 60 ml xilolban oldunk. Hozzáadunk 1,5 ml trietil-foszfitot, és a reakcióelegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióterméket szilikagél töltetű oszlopon kromatografálva 0.85 g cím szerinti tiszta terméket kapunk. IR-spektrum (cm )
1795 1755 1720.
2. példa p-Nitro-benzil-/5R,6S/-2-acetoxi-metil-6-(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása
Az 1 példa szerint előállított p-nitro-benzil-/5R/6S/-2-acetoxi-metil-6-(/l/R/-terc-butiI-dimetiIszilil-oxi etil)-penem-3-karboxilátból kiindulva állítjuk elő a 8. példa szerinti eljárással a cím szerinti vegyületet IR-spektrum (cm'1).
3500, 1790, 1755, 1715.
3. példa
Nátrium-/5R/6S/-2-acctoxi-metil-6-(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3 karboxilát előállítása
0,7 g 2. példa szerint előállított p-nitro-benzil-/5R,6S/-2-acetoxi-metil-6-(l-/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilátot 50 ml etil-acetátban oldunk. Hozzáadunk 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogéngáz-atmoszférában rázzuk. A vizes fázist fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva 0,250 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
PMR-spektrum (D?O) δ (ppm)
1,31 (d J = 6,5Hz,3H,CH3-CH)
2,19 (s 3H,OCOCH3)
3,92 (s 3H, OCOCH3)
3/92 (dd J = 1,5 Hz, 7,0 Hz, 1H, H-6)
4.21 (m, 1H.CH0H)
5.10 5,44 (d J = 14 0. Hz, 2H,CH2OCO)
5,67 (d J = 1 5 Hz, ΙΗ,Η-5)
UV-spektrum (95%-os etanol) Λ (nm)
262(E 3410) 3
308 (E 4340) példa
Acetoxi-metil-/5R,6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása
a) lépés Acetoxi-metil-/5R/6S/-2-karbamoil-oxÍ-metil-6-( 1 (R/-triklór-etoxi-karbonil-oxi-e til)-penem-3 -karboxilát előállítása g I. kísérlet szerint előállított nyers 4 (3-karbamoil glikolloil-tio'3oi (l/R/-triklór-etoxi-karbonil-oxi etil)-1 -/aetoxi-metiI-oxi-oxalil/-azetidin-2-ont 25 ml xilolban oldunk, hozzáadunk 0,65 ml trietil-foszfitot majd az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A reakcióterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. 0,5 g cím szerinti terméket kapunk.
Ια']ϋθ = 117° (c = 1,00. kloroform)
UV-spektrum v max (Kbr)
1790 1955 1730, 1710.
PMR-spektrum (60 Mhz, CDCH)5 (ppm)
1,53 (d.J = 6.5 Hz 3H,C1K<H)
2,15 (s 3H, COCH3)
3,95 (dd, J = 1.8 Hz, 8 Hz, lH,H-6)
4.77 (s 2H,CH7CCL)
5,10(m,3H,H-8 NH7)
5,08 5 38 (két d, J = Γ6 Hz, 2H, CH7OCONH7)
5,60(d J= 1,8 Hz. ΙΗ,Η-5)
5,60 (d J= 1 8 Hz. IH, H-S)
5,8 (s, 2H, CH2OCOCH3),
b) lépés Acetoxí-metil-/5K/6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6 (l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát (FCE 22891) előállítása
0,5 g acetoxi-metil-/5R/6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-( 1/R/-trikIór etoxi-karbonil-oxi-etil)-penem-3-karboxilátot nitrogénatmoszférában 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 0°C-ra hűtjük.
Hozzáadunk 1,5 ml 90%-os vizes ecetsavoldatot, és 300 mg cinkport. Két óra múlva újabb 300 mg cinkport adunk hozzá, és az elegyet 4 órán át tovább keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet etil-acetáttal hígítjuk és vízzel, 3%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül sós vízzel mossuk.
Az oldószer elpárologtatása után 0,3 g szilárd terméket kapunk, melyet kloroform-hexán elegyböl átkristályosítjuk. 0,27 g tiszta cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 127-128°C.
=+ 137° (c = 1.0 aceton),
UV-spektrum Amax (95%-ps etanol) (nm)
327(e7500); - - - - IR-spektrum (KBR)Amax(crrf'):
3500- 3300 T800, 1760, 1720,1590, PMR-spektrum (200 MHz, aceton-dA)5 (ppm)
1,26 (d, J = 6 0 Hz, 3H. CH^CH/
2,06 (s, 3H, COCHo)
3.78 (s. IH, OH)
3.80 (dd J = 1 7 és 6,4 Hz, IH, H-6)
4,14 (m, 1H.C1UCH)
5,08 és 5,34 (két d J = 156,0 Hz, 2H, ch2oconh2)
5,69 (d J = 1 7 Hz lH,H-5)
5.80 és 5,86 (két d J - 5.6 Hz, 2H,COoCH-.OCO)
10(bs 2H.NH2). 2 2 példa
Allil-/5R/6S/-2-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-6 -(1 /R/-terc-butil-dimetjl-szilil-oxí-etiI)-penemf-karboxilát előállítása
800 mg C. kísérlet szerint előállított 4(3 -terc-futil difenil-szilil-glikolloil-tio- 3a (l/R/-terc-butil-cimetil szilil-oxi-etil)-l -allil-oxi-oxalil-azetidin-2-ont 30 ml xilolban oldunk és az oldatot visszafolyató hjtő alatt forraljuk. Hozzáadunk 1,5 ni trietil-foszfitot 2 ml xilolban oldva, és az elegyet további 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A termék ;t szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást ciklohexán-etil-acetát-eleggyel végezzük. 550 mg cím szerinti tiszta terméket kapunk. PMR-spektrum (200 Mhz, CDC13) θ (ppm)
0,07 (s 6H, Si(CH3)2)
0,88 (s OH, Si(CH3)2C9CH3)3
1.06 (s 9H, Si(Ph)2C(CH3)3)
1.24 (d J = 6.2 Hz. 3H CH3CH)
70 (dd. J = 1,7,4,8 Hz, lH,H-6)
4,23 (dq J = 48, 6,2 Hz, IH, CH.CH)
4.55 (m, 2H, COOCH7)
4,86 (s, 2H,CH70Si)2
5.13 5 26 (két dd, J = 1,8, 9.17 Hz, 2H, =CH7)
5.55 (d, J χ 1,7, ΙΗ,Η-5)
5,80 (m, 1H,CH=CH7)
7.4 -7,7 (m, 10H, Si(Ph)2) példa
Allil /5R(6S/-2-hidroxí-metil-6-(VR(-terc-butíI-dimetil-szilil oxietil)-penem-3-karboxilát előállítása
1.5 g 5 példa szerint előállított allilr/5R/6S/-2-terc-butil difenil-szilil-oxi-metil-6-( 1 -/R/-terc-butil-dinietil-szilil oxi-etil)-penem-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, amely 3 ml ecetsavat és 1 g tetrahidrobutil ammónium-fluoridot tartalmaz. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk majd bepároljuk. A reakcióterméket szilikagélen kromatografálva 0.6 g cím szerinti terméket kapunk. UV_spektrum:XmaxfCHCl3):
326, nni, ,
IR-spektrum (CHCli) V max (cm')
3600-3400 1790 17ΠΓ1580.
FMR-spektrum (CDCI3), δ(ρρηι)
0,13 (6H,s, CH3Si)
0,93 (9H,s tBu-Si)
1,30 (3H, d, J = 7,0 Hz, CH3-CH)
3,76 (IH, dd, J = 2 és 4.0 Hz, CH-CH-CH)
3£2(1H,CH7OH)
4.28 (IH, m, CH3-CHOSi-CH)
70 (4H, m, CH70H * OCH7-CH=CH7)
Η H 4
5.28 (lH,d, J = 10Hz.OCH7-C=CZ
H XH
5,43 (IH, d. J = 17Hz, OCH?-C=C -H
62 (IH, d, J -2Hz CH-CH-S)
5,76-6,20 (IH, m,OCH2<H=€H2),
7. példa
Allil-/5R/6S/-2-/N-triklór-acetil-karbanioil-oxi-metil)/6-( 1 -/Rl terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása
3,1 g 6. példa szerint előállított allil-/5R/6S/-2-51
192 415
-hidroxi-metil 6-( 1 /R/-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxilátot 100 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot —40°C-ra hűtjük és hozzácsepegtetünk 1,38 ml triklór-acetil-izocianátot. A reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, és 2%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 4,8 g fehér viaszos terméket kapunk melyet a következő példában további tisztítás nélkül használunk fel.
példa
Allil-/5R/6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása
4,8 g 7. példa szerint előállított nyers allil-/5R, -6S/-2-/N-triklór-acetil-karbamoil-oxi-metil-6-(l/R/-terc-butil dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxilátot 40 ml tetrahidrofuránban oldunk. Szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,43 ml ecetsavat és 7,35 g tetrabutil ammónium-fluoridot. A reakcióelegyet ezután le desztilláljuk és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot először telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk, A terméket toluollal kicsapjuk, 1,56 g fehér szilárd anyagot kapunk.
UV-spektrum (CHCI3) (nm):
IR-spektrum V (KBr) (cm'1)
3650-31 50 1775 1725, 1700,
PMR-spektrum·. (CDCl-j + DMSO-d^) δ (ppm):
1,26 (3H,d J = 6,0 Hz, CH-j-CH)
3.68 (1H dd J = 2 és 7.0 Hz, OCH-OH-CHS) '
4,07 (1H, m, CfU-CHOH-CH)
4,64 (2H, m, COOCH?-CH=CH7)
5,07 (1H, s CH.-CHOH-CH)
5,07 (1H, s. CHo-CHOHNH?)
5,20 (2H, ÁBq, J.= 16Hz, CH.OCONH-)
5,20 (1H, d, J = 12Hz, H = ii
H
H
H)
5,36 (1H, d J = 19Hz, H
5,63 (1H, d. J = 2Hz.CH-CH-S) 5.60-6,10 (1H, m, COOCH?-CH=CH?) 6,06 (2H, CONH2) z
9. példa
Nátrium-/5R,6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-(UR/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása
1,56 g 8. példa szerint előállított aIlil-/5R/6S/-2 karbamoil-oxi-metil-6(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 0,15 g trietil-foszfinnal, 1,29 g nátrium-etil-hexanqáttal és 0,15 g tetrakisz-trifenil-foszfin—palládiummal kezeljük szobahőmérsékleten. A kivált csapadékot 30 perces centrifugálissal összegyűjtjük, Lichoprep RP-18 (Merck) felett tisztítjuk és végül liofilizáljuk 1,34 g fehér liofolizált vegyületet kapunk.
PMR-spektrum (D^O)6 (ppm)
31 (d J-6 5Ήζ,31I,CH3CH)
3.91 (dd J = 1,5 és 6,0 Hz.ÍH, H-6)
25 (m, ÍH.CHOH)
5,02, 5,36 (két d, 2H,
5,66 (d J = 1,5 Hz, 1H
CH.OCO)
UV-spektrum Xmax (H-,0) (nm) 258 (Ε 32Θ0), 308 (Γ5780) [a]y> =+143° (c = 0,97, H2O).
10. példa p Nitro-benzil-/5R/6S/-2-hidroxi-metil-6(1 /R/-te rc-bu t i 1 dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3 karboxilát előállítása
Az F. kísérlet szerint előállított 4 β -glikolloil-tio-3a (l/R/-terc-butil-dimetíl-szílíI-oxi-etíl)-l-/p-nitro-benzil-oxi-oxalil/-azetidin-2-onból kiindulva, az 1 példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
PMR-spektrum (CDCk) δ(ρριη)
0,05 (6H, s SiMe?J
0.85 (9H.s. S-tBü)
1.25 (3H,d CH.-CH)
3.44 (lH,t CH;OH)
3-78 (1H. dd. OCH-CH-CH-S)
4.29 (1H, m.CH^CHOSi-CH)
4.64 (2H. d CH4UH)
532 (2H, ABq O-CH?Ar)
5/64(1 H,d CH-CH-SJ ^60j 8,20 (mindkettő 2H, d, Ar).
11, példa p-Nitro benzil /5R/6S/-2-/N-triklór-acetil-karbamoil-oxo-metil/ 6-(l/R/-terc-butiI-dimetil-szilif-oxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása
A 10 példa szerint előállított p-nitro-benzil-/5R, -6S/-2-hidroxi-metil-6-( 1 /R/-terc-butil-dimetil-szilil-oxi etil)-penem-3-karboxilátból kiindulva a 7. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet
UV-spektrum (CHCk) (nm)
265 (E 106687,3/28 (E 6575),
IR-spektrum λ (nujol) (cm'1)
1800-17901745 1720-1710.
PMR-spektrum (CDCk) δ (ppm)
0,04 és 0,09 (mind3H, s, SiMeO
0,82(9H,s.SitBu)
1,24 (3H, d J = 7Hz, CH-5-CH)
3,79 (1H, dd J = 1 8 és <0 Hz, OCH-CH-CH-S)
4,25(1 Hm, CH.-CHOSiUH)
5.30 (2H. ABq. Γ= 13.5 Hz, O-CH?-Ar)
5,47 (2H, ABq. J = 14,5 Hz, CH90n
5,67 (1H. bs, CO-NH-CO)
7,60 és 8,17 úmind 2H, d, J = 8Hz, Ar).
12. példa p-Nitro-benzil-/5R,6S/-2-karbamoil-oxi-metil6 (/l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása
A 11. példában leírtak szerint előállított p-nitro-benzil-/5R/6S/-2-/N-triklór-acetil-karbamoil-oxi-metil(-6-(UR/.terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxilátból kiindulva, a 8. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. UV-spektrum: °max (95%-os etanol) (nm):
265 324,
IR-spektrum1' ? (CH.Ck) (cm-1), 3600-3400 1790,1713
PMR-spektrum (aceton-dfi) \ppm)
1.30 (d J = 6 0 Hz. CIE.-CH)
3,84 (1H. dd, J = 1 8 és 6,5 Hz, OCH-CH-CH-S)
4,2 (2H m, CHj-CHOH-CH)
5,24 (2Η, ABw, J = 15.5 Hz, CH?-OCONH?)
5.43 (2H, ABq. J = 13,5 Hz, O-CHj-Ar)
5,72 (1Η, d, J = 1,8 Hz. CH-OH-S)
6,10 (2H, brs. CONH2)
7,74 és 8,21 (mind 2H, d.J = 8Hz, Ar).
13. példa
Nátrium-/5R, 6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-(l/R/-hidroxi etil)-penem-3-karboxilát előállítása
A 12. példában előállított p-nitro-benzil-/5R, 6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilátból kiindulva, a 3, példában bemutatott eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
14. példa p-Nitro-benzil-/5R,6S/-2-(/l-metil-lH-tetrazol-5-Ű-metil)-6-( 1 /R/-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3 karboxilát előállítása
AG kísérletben leírtak szerint előállított 4 íq/lmetil 1 H-tetrazoI-5-il-tio/-metil-tio); 3ft (l/R/-terc-butil dimetil-szílil-oxí-etil)-l-/p-nitro-benzil-oxi-oxalíl/ azetidin 2-onból kiindulva, az 1. példában bemutatott módon eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
15. példa p-Nitro-benzil-/5R/6S/-2-(/l-metiI-lH-tetrazol-5-il-tio/-metil)-6-(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxílát előállítása
A 14. példában leírtak szerint előállított p-nitro-benzil-/5R,6S/-2-(/l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio/-metil)-6-(l/R/-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxiiátból kiindulva a 8. példában ismertetett módon eljárva cím szerinti vegyületet állítunk elő.
16. példa
Nátrium /5R. 6S/-2-(/l metil-lH-tetrazol-5-il-tio/-metil)-6-(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxílát előállítása g 15. példa szerint előállított p-nitro-benzil-/5R1, 65/ 2-(/l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio/-metil)-6(l/RZ-hidroxi-etiO-penem-S-karboxilátot 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 0· C-ra hűíjük. Hozzáadunk vizes ammónium-klorid-oldatot és vasport. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a terméket fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 0,28 g cím szerinti terméket kapunk
PMR-spektrum:(D7O) δ (ppm)
1,28 (3H d J = 6 3 Hz)
3,87 (1H dd. J = 1,4 és 6,3 Hz)
4,10(3H s)
4,19 (1H, m)
440 (2H, ABq, J = 16,0 Hz, belső vonalak szétválása 13 Hz.-en)
5,59 (1H, d, J = 1 4 Hz).
példa p Nitro benzil /5R,6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-(l/R/terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása
A H. kísérletben leírtak szerint előállított 4 j3-karbamoil glikolloil-tio· 3α -(1 /R/-terc-butil-dimetil-szílil-oxo-etil)-l-/pnitro-benzil-oxi-oxalil/-azetidin-2-on-ból kiindulva az 1. példában bemutatott módon eljárva cím szerinti terméket állítunk elő.
18. példa p-Nitro-benzil-/5R,6S/-2 karbamoil-oxi-metil6-(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát elő állítása.
A 17. példában leírtak szerint előállított p-nitro-benzil./SR 6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-( 1 /R/-tercbutil-dimetil-sziIil-oxi-etil)-penem-3-karbixolátból kiindulva, a 8. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket, amelynek spektroszkópiás adatai egyeznek a 12. példa termékének adataival
19. példa
Allil /5R/6S/-2-butiril-oxí-metil-6-(l /R/-trimetil-$zilil-oxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása
4.27 g /3S/4R/-4-butiril-oxi-ace til-tio-3-ί 1 /R/-trimetil szí!il-oxi-etil)-2-azctidinont 40 ml vízmentes toluolban oldunk.
Az oldathoz nitrogénatmoszférában 10°C-on 700 mg kalcium karbonátot és 2,2 g allil-oxi-oxalil-kloridot adunk.
Az elegyhez a fenti hőmérsékleten 30 perc alatt
2,1 ml trietil-amint csepegtetünk, majd 10 percen át 10°C-on keverjük
A kalcium-karbonátot szűréssel eltávolítjuk és az oldatot vízzel 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd 20 mi re koncentráljuk, és 4,7 ml trietil-foszfit hozzáadása után 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A reakcióelegyet 20°C-ra hűtjük, 3 x 10 ml vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk.
Az oldószer ledesztillálása után olajos nyersterméket kapunk amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, az eluálást etil-éter és hexán 7 t 7 térfogatarányú elegyével végezzük, 2,6 g tiszta cím szerinti terméket kapunk, a hozam 50%. NMRspektrum (300 NHz), CDC13)Ő (ppm),
0.13 (9H,s.St(CH3)3) “
0,95 (3H,t OCOCH2CH2CH3)
125 (3H,d,CH3CH)
1.7 (2H. ni, OCOCH2CH2CH3)
2,3 (2H, t, OCOCH2CH7ChJ
3,7(JH.dd H-6)
4,2 (1H rn.H-8)
4.7 (2H, tn, CH?-CH=CH?)
5,2-5 5 (2H, m,CH=CH2)
5.05 -5 55 (2H, m, CH2OCO)
5,55 (1H d H-5)
5,9-6,0 (1H, m,CH=CH2).
20. példa
Allil /5R,6S/-2-acetil-oxi-metil-6-(l/R/-triinetil-szilil-cxi etil)-penem-3-karboxiIát előállítása /3S/4R/-4-acetoxi-acetil-tio-3-(l/R/-trimetil-szilil· oxi-etil)-2-azetidinonból kiindulva a 19. példában ismertetett módon eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a hozam 48%.
NMR-spektrum (300 NHz, CDCG) δ(ρρπι)
0,15(9H,sSí(CH,K)
1.28 (3H, d ClhCH)
2,1 (3H, s.COCHj
5,72 (IH, dd J = 2Hz,6Hz, H-6)
1.21 (1H, m,H-8)
4.65-4.80 (2Η, m, COOCH2-CH=) 5,05- -5,55 (2H, m, CH^OCO) 5,25-5,5 (2H,m,CH=CH9)
5,55 (1H, d, J = 2Hz, H-5)z 5.85-5,60 (lH.m,CH=CH2).
21, példa
Allil-/5R/6S/-2-butiril-oxi-metil-6-(l/R/-tetrahidropiranil oxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása /3S/4R/-4-butiril-oxi-acetil-tio-3-(l/R/-tetrahidropiranil-oxi-etil)-2-azetidinonból kiindulva a 19. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. tiszta formában, a hozam 45% NMR-spektrum (300 MHz, CDCL) δ (ppm)
0,95 (3H, t, J = 6.7 Hz,COCH;CH2CH3)
1,30 -1.37 (3H. m, CllyCHj
1,42-1 90 (6H, ni, tetrahidropiranilcsoport
CH?CH7CH?-je)
1,67 (2H, m7COCH2CH2CH3)
2.32 (2H, t, COCH2CH-CH3J
3,4- 3,9 (2H, ni tetrahidropiranilcsoport OCH-,je)
3.8 (1H. m,H-6)
405-4,2 (1H. m,H-8)
4,6-4,85 (3H, COOCH2-CH= és tetrahidropiranilcsoport CH-ja)
5,05-5,5 (2H m.CH?0C0)
5,2-5,42 (2H,m,CHCH2).

Claims (8)

1. Eljárás az (I) általános képletű penemszármazékok - a képletben
Rí jelentése hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, amelynek hidroxilcsoportja adott esetben tri(l-4 szénatomos)alkil-szilil-, trihalogén-(l-4 szénatomos)alkil-oxi-karbonil- vagy tetrahidropiranil-csoporttal van védve,
R2 jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoportként p-nitro-fenil-(l-4 szénatomos)aJkll-,
2-5 szénatomos alkenil-, vagy (1-4 szénatomos)alkanoil-oxi-metil-csoport, és
X jelentése (i) adott esetben (1-4 szénatomos)alkil-difenil-szilil-csoporttal védett hidroxilcsoport, (ii) formil-oxi-csoport, vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, (iii) karbomil-oxi-csoport, vagy N-(trihalogén-/l-4 szénatomos/alkanoil)-karbamoil-oxi-csoport, vagy (iv) (1-4 szénatomos)alkil-tetrazolil-tio-csoport és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal j e 1le mezve, hogy egy (II) általános képletű azetidi'ionszármazékot — a képletben R,, R2 és X jelen5 tése a tárgyi körben megadott - legfeljebb 2 mólekvivalens mennyiségű háromértékű szerves foszforvegyülettel reagáltatunk, inért oldószerben, 110 és 150°C közötti hőmérsékleten, 2 óra és néhány nap közötti időtartamon át, majd hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet halogén-alkanoil-izocianáttal reau gáltatjuk, kívánt esetben az X helyén halogén-alkarnál karbamoil-oxi-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, és/vagy az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületeket sóvá alakítjuk.
15 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellém e z v e. hogy a reakciót 140°C-on, 5-15 óra alatt folytatjuk le
3. Az 1 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy inért oldószerként toluolt, xilolt vagy dimetil-formamidot használunk.
20
4. Az 1 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy szerves foszforvegyületként tri(l-4 S7énatomos)alkii-foszfitot használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jeliére ezv«. hogy inért oldószerként xilolt, szerves foszforvegyületként trietil-foszfitot használunk, és
25 a reakciót 140°C körüli hőmérsékleten 5—15 órán á' játszatjuk le.
6. Az 5 igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I') általános képletű vegyületek — a képletben R2 jelentése az oq 1 igénypontban megadott, R3 jelentése hidrogéna’om vagy az 1. igénypontban megadott hidroxilvédőcsoport és X- jelentése adott esetben az 1. igénypontban megadott védőcsoporttal védett hidroxil- vagy karbamoil-oxi-csoport, — előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként
35 egy (1Γ) általános képletű azetidinonszármazékot - a képletben R2, R3, és X'jelentése a tárgyi körben megadott - használunk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás alIil-/5R/6S/-2-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-6-(l/R/-terc-butil-<iimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítá40 sóra azzal j-e 11 e m e z ve, hogy kiindulási vegyületként az (II’) általános képletű 4 β -terc-butil-difenil szilil-glikolloil-tio-3a (l/R/-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-1 -allil-oxi-oxalil-azetidin-2-ont használjuk
8. A 6. igénypont szerinti eljárás acetoxi-metil45 -,5R/6S/-2-karbamoil-oxi-nietil-6-(l/R/-triklór-etoxi-karboniloxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként a (II) általános képletű 4 β -karbamoil-glikolloil-*io- 3a (l/R/-trikIór-etoxi-karbonil-oxi-etil)-l-/acecq taxi metil-oxi-oxalil/-azetidin-2-ont használjuk.
HU843056A 1983-08-11 1984-08-10 New process for peneme derivatives HU192415B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838321677A GB8321677D0 (en) 1983-08-11 1983-08-11 Preparation of penems

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34984A HUT34984A (en) 1985-05-28
HU192415B true HU192415B (en) 1987-06-29

Family

ID=10547172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843056A HU192415B (en) 1983-08-11 1984-08-10 New process for peneme derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4631150A (hu)
JP (1) JPS6058988A (hu)
KR (1) KR910002098B1 (hu)
AT (1) AT383808B (hu)
BE (1) BE900316A (hu)
CA (1) CA1279640C (hu)
CH (1) CH663024A5 (hu)
DE (1) DE3429102A1 (hu)
DK (1) DK167926B1 (hu)
ES (1) ES534892A0 (hu)
FI (1) FI83521C (hu)
FR (1) FR2550533B1 (hu)
GB (2) GB8321677D0 (hu)
GR (1) GR80102B (hu)
HU (1) HU192415B (hu)
IL (1) IL72612A (hu)
IT (1) IT1209578B (hu)
NL (1) NL8402478A (hu)
PT (1) PT79065B (hu)
SE (1) SE463514B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8416651D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Erba Farmitalia Penem derivatives
DE3688960D1 (de) * 1985-09-11 1993-10-07 Ciba Geigy Synthese von Beta-Lactamverbindungen.
US5215997A (en) * 1985-09-11 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Synthesis of beta-lactam compounds
EP0232966B1 (en) * 1986-01-17 1997-10-08 Beecham Group Plc Process for the preparation of penem compounds and intermediates for this preparation
EP0233155A1 (de) * 1986-02-14 1987-08-19 Ciba-Geigy Ag Aminoacyloxymethyl-Verbindungen
US5215891A (en) * 1986-10-15 1993-06-01 Farmitalia Carlo Erba Process for preparing penems
EP0279781A3 (de) * 1987-02-17 1989-07-26 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinon
US5312914A (en) * 1987-02-17 1994-05-17 Ciba-Geigy Corp Process for the manufacture of 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinone
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
GB2206578B (en) * 1987-07-07 1991-07-03 Erba Carlo Spa Process for the preparation of penems
US5364768A (en) * 1987-07-07 1994-11-15 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Process for the preparation of penems
US4992543A (en) * 1988-10-19 1991-02-12 Pfizer Inc. Penem derivatives
US5191075A (en) * 1988-10-19 1993-03-02 Pfizer Inc Process for the preparation of penems
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
EP0997466A1 (en) * 1988-10-24 2000-05-03 PROCTER &amp; GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Novel antimicrobial lactam-quinolones
US5273973A (en) * 1988-10-24 1993-12-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl esters
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
US5180719A (en) * 1988-10-24 1993-01-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactam esters
US5198544A (en) * 1989-04-29 1993-03-30 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of penem compounds
EP0399228A1 (de) * 1989-04-29 1990-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen
ES2147721T3 (es) * 1990-04-18 2000-10-01 Procter & Gamble Pharma Quinolonil lactamas antimicrobianas.
US5399679A (en) * 1992-06-16 1995-03-21 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones
EP0597401A3 (en) * 1992-11-11 1995-07-26 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation of penemes.
IT1286558B1 (it) * 1996-02-27 1998-07-15 Menarini Farma Ind Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici
CN100417654C (zh) * 2004-01-09 2008-09-10 中国医学科学院医药生物技术研究所 2-苯羧酸酯青霉烯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4500457A (en) * 1977-05-09 1985-02-19 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing thia-aza compounds with a beta-lactam ring
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0013067A1 (en) * 1978-12-22 1980-07-09 Beecham Group Plc Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes
FI75163C (fi) * 1979-02-24 1988-05-09 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar.
US4269771A (en) * 1979-04-06 1981-05-26 Farmitalia Carlo Erba Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents
CH651037A5 (de) * 1980-06-06 1985-08-30 Sankyo Co Penem-3-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung.
GB2079744A (en) * 1980-07-04 1982-01-27 Erba Farmitalia 6-Alkyl-2-functionalized penems
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
JPS588084A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
US4411906A (en) * 1981-11-25 1983-10-25 Schering Corporation (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates
SU1389680A3 (ru) * 1981-12-11 1988-04-15 Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами
US4443373A (en) * 1982-03-30 1984-04-17 Schering Corporation Process for the production of antibiotic penems
US4584133A (en) * 1983-11-07 1986-04-22 Schering Corporation Process for the production of penems

Also Published As

Publication number Publication date
IT8422234A0 (it) 1984-08-06
NL8402478A (nl) 1985-03-01
KR910002098B1 (ko) 1991-04-03
US4631150A (en) 1986-12-23
JPH037675B2 (hu) 1991-02-04
ES8600306A1 (es) 1985-09-16
ES534892A0 (es) 1985-09-16
PT79065B (en) 1986-11-14
GB2144743A (en) 1985-03-13
CA1279640C (en) 1991-01-29
FI843111A0 (fi) 1984-08-08
SE463514B (sv) 1990-12-03
BE900316A (fr) 1985-02-08
FR2550533B1 (fr) 1987-01-30
GR80102B (en) 1984-12-14
CH663024A5 (de) 1987-11-13
HUT34984A (en) 1985-05-28
GB8321677D0 (en) 1983-09-14
IT1209578B (it) 1989-08-30
FI83521C (fi) 1991-07-25
PT79065A (en) 1984-09-01
KR850001757A (ko) 1985-04-01
IL72612A0 (en) 1984-11-30
ATA255884A (de) 1987-01-15
DK167926B1 (da) 1994-01-03
FI843111L (fi) 1985-02-12
DK382084D0 (da) 1984-08-08
DE3429102A1 (de) 1985-02-28
SE8404004L (sv) 1985-02-12
IL72612A (en) 1988-06-30
GB2144743B (en) 1987-01-28
GB8420236D0 (en) 1984-09-12
JPS6058988A (ja) 1985-04-05
SE8404004D0 (sv) 1984-08-07
FI83521B (fi) 1991-04-15
AT383808B (de) 1987-08-25
FR2550533A1 (fr) 1985-02-15
DK382084A (da) 1985-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU192415B (en) New process for peneme derivatives
HU189559B (en) Process for preparing 2-penem compounds
US4290947A (en) Process for the preparation of thienamycin and intermediates
US4683296A (en) Carbapenem intermediates
JPH0557980B2 (hu)
EP0146730B1 (en) Process for the production of penems
DE3588039T2 (de) Azetidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
EP0167155B1 (en) Beta-lactam compound and preparing thereof
CA1256443A (en) Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives
US4508649A (en) Process for preparing optically active penems
HU194250B (en) Process for producing anhydro-penicillin derivatives
EP0013067A1 (en) Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes
HU192819B (en) Process for preparing antibacterial penemic derivatives
US4739048A (en) Process for the preparation of thienamycin and intermediates
US4610820A (en) Process for the preparation of thienamycin and intermediates
US4400323A (en) 3-[1-Hydroxyethyl]-4-carboxymethyl-azetidin-2-one
DE3408196C2 (hu)
EP0091576A2 (en) 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives
US4736025A (en) Process for the preparation of thienamycin and intermediates
KR100262240B1 (ko) 3-치환된-7-옥소-1-아자비사이클로3,2,0 헵트-2-엔-2-카복실레이트 화합물 및 그의 제조방법
EP0066301B1 (en) Intermediates for the preparation of thienamycin and process for preparing the same
US4885362A (en) Azetidinone intermediates for 1-carba(dethia)caphalosporins
JPS63107988A (ja) 抗細菌活性を有する７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン誘導体の製造法
US4663451A (en) Process for the synthesis of penems and penams
JP3213734B2 (ja) 新規β−ラクタム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee