FI83521B - Foerfarande foer framstaellning av penemer. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av penemer. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83521B FI83521B FI843111A FI843111A FI83521B FI 83521 B FI83521 B FI 83521B FI 843111 A FI843111 A FI 843111A FI 843111 A FI843111 A FI 843111A FI 83521 B FI83521 B FI 83521B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- tert
- hydroxy
- carbon atoms
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/06—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
83521
MENETELMÄ PENEEMIEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV PENEMER
Keksintö koskee menetelmää yleisen kaavan I mukaisten peneemien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi ^ch2x
Rl\_ (I)
)—V
o COORj jossa kaavassa R^ on 6-hydroksia 1 kyy 1iryhmä, on vety- atomi tai karboksin suojaryhmä ja X on (i) hydroksiryhmä, joka voi olla suojattu, (ii) halogeeniatomi, (iii) atsidoryhmä, (iv) pyridyyliryhmä, joka voi olla substituoitu, (v) formyylioksiryhmä, substituoimaton, 2-6 hiiliatomia sisältävä asyylioksiryhmä tai 2-6 hiiliatomia sisältävä asyylioksiryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, 2-6 hiiliatomia sisältävällä asyyliryhmällä, aminoryhmällä, hydroksiryhmällä tai merkaptoryhmällä, jotka amino-, hydroksi- ja merkapto-ryhmät voivat olla vapaita tai suojattuja, (vi) karbamoyylioksiryhmä tai N-alkyyli-karbamoyylioksi-ryhmä, (vii) alkoksiryhmä tai alkyylitioryhmä, joissa kussakin voi olla 1-12 hiiliatomia ja kukin voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeni-atomilla, formyyliryhmällä, 2-6 hiiliatomia sisältävä-väliä asyyliryhmällä, aminoryhmällä, hydroksiryhmällä tai 2 83521 merkaptoryhmällä, jotka amino-, merkapto- ja hydroksiryh-mät voivat olla vapaita tai suojattuja, (viii) triaryylimetyylitioryhmä tai (ix) heterosyklyylitioryhmä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä antibiootteina tai välituotteina niiden valmistuksessa, kun poistetaan O- ja N-suojaryhmät tai muunnetaan edellä kohdissa (i) - (iii) määritelty ryhmä X eri ryhmäksi X, joka on määritelty edellä kohdissa (iv) - (ix).
Orgaanisia ryhmiä, joita R1 tarkoittaa, ovat mm. ali-faattiset, sykloalifaattiset ja aromaattiset hiilivetyryh-mät, jotka voivat olla substituoituja. Alifaattiset hii-livetyryhmät ovat mielellään 1-12 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä. Metyyli- ja etyyliryhmät, erityisesti viimeksimainitut, ovat erityisen edullisia. Edullisia subs-tituentteja, joita voi olla yksi tai useampia, ovat hydr-oksi-, amino-, syano- ja merkaptoryhmät. Substituenttei-na olevat hydroksi-, amino- ja merkaptoryhmät voivat olla vapaita tai suojattuja. Sykloalifaattiset hiilivetyryh-mät ovat mielellään 4-7 rengashiiliatomia sisältäviä monosykloalkyyliryhmiä, joista sykloheksyyli on erityisen edullinen. Edullisia substituentteja, joita jälleen voi olla yksi tai useampia, ovat edellämainittujen lisäksi mm.
1-6 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät, erityisesti metyyli- ja etyyliryhmät. Edullinen aromaattinen hiili-vetyryhmä on fenyyliryhmä, jossa voi olla yksi tai useampia substituentteja, jotka on mainittu sykloalifaattis-ten hiilivetyryhmien yhteydessä. Erityisen edullinen ryhmä R.j on 1-hydroksietyyliryhmä, joka voi olla vapaa tai suojattu.
Karboksin suojaryhmiä, joita R£ tarkoittaa, voivat olla mm.
(a) 1-6 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät, (b) 1-6 hiiliatomia sisältävät halogeenialkyyliryhmät, (c) 2-4 hiiliatomia sisältävät alkenyyliryhmät, (d) aryyliryhmät kuten fenyyli- tai naftyy1iryhmä, jotka voivat olla substituoituja, 3 83521 (e) aralkyyliryhmät, joiden alkyyliosassa on 1 - 6 hiiliatomia, ja jotka voivat olla substicuoi- c* tuja, ja (f) aryylioksialkyyliryhmät.
Esimerkkejä näistä ovat (a) metyyli, etyyli ja tert.-butyyli, (b) 2,2,2-trikloorietyyliryhmä, (c) allyyliryhmä, (d) fenyyli- ja p-nitrofenyyliryhmä, (e) bentsyyli-, p-nitrobentsyyli-, p-metoksibentsyyli-, difenyylimetyyli- ja di-(o-nitrofenyyli)metyyliryhmä ja (f) fenoksimetyyliryhmä.
Muista karboksin suojaryhmistä voidaan mainita ase-tonyyli-, trimetyylisilyyli-, difenyyli-tert.-butyyli-silyyli- ja dimetyyli-tert.-butyyli-silyyliryhmä. Sopivia ovat myös ryhmät, joiden tiedetään hydrolysoituvan in vivo ja omaavan edullisia farmakologisia ominaisuuksia, kuten asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli ja ftali-dyyli.
Kun X on suojattu hydroksiryhmä, ovat edullisia suojaryhmiä p-nitrobentsyylioksikarbonyyli; difenyyli-tert .-butyyli-silyyli; trimetyylisilyyli? 2,2,2-trikloo-rietoksikarbonyyli; trifenyylimetyyli ja pyranyyli.
Kun X on halogeeniatomi, se on mielellään kloori, bromi tai jodi. Kun X on substituoimaton pyridyyliryhmä, se on mielellään 1-pyridyyliryhmä. Kun X on substitu-oitu pyridyyliryhmä, se on mielellään 1-pyridyyliryhmä, joka on substituoitu karbamoyyliryhmällä, erityisesti 4-karbamoyyliryhmällä. Asyylioksiryhmät, joita X tarkoittaa, ovat mielellään 2-6 hiiliatomia sisältäviä alifaattisia asyylioksiryhmiä, ja asetyyliryhmä on erityisen sopiva. Jos X on substituoitu asyyliryhmällä, on asyyliryhmä mielellään 2-6 hiiliatomia sisältävä alifaattinen asyyliryhmä, erityisesti asetyyliryhmä. Kun X on N-alkyyli -karbamoyylioksiryhmä, on alkyylisubstituentis-sa mielellään 1 - 6 hiiliatomia ja mieluiten se on metyyli tai etyyliryhmä. Alkoksi- ja alkyylitioryhmissä, joi- 4 83521 ta X tarkoittaa, on mielellään 1-6 hiiliatomia. Metok-si-, etoksi-, metyylitio- ja etyylitioryhmät ovat edullisia. Edullinen triaryylimetyylitioryhmä, jota X tarkoittaa, on trifenyylimetyylitio.
Kun X on heterosyklyylitioryhmä, on heterorengas mielellään Δ) viisi- tai kuusiatominen heteromonosyklinen rengas, jossa on vähintään yksi kaksoissidos ja vähintään yksi heteroatomi, joka voidaan valita typen, rikin ja hapen joukosta, ja rengas voi olla substituoimaton tai sisälää yhden tai useampia substituentteja, jotka voidaan valita seuraavien joukosta: a) hydroksi, C1-C^-alkoksi, halogeeni, C2~Cg-alifaattinen asyyli; b) C^-Cg-alkyyli, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammilla substituenteilla, jotka voidaan valita hydroksin ja halogeenien joukosta; c) C2-C6-alkenyyli, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammilla substituenteilla, jotka voidaan valita hydroksin tai halogeenien joukosta; d) -S-R.J, jossa on vety tai -C^-alkyyli; tai -S-CH2"COORij. jossa R^ on vety, -Cg-alkyyli tai karboksin suojaryhmä; e) -(CH2)m~COOR^ tai -CH=CH-COOR^, jossa m on nolla, 1, 2 tai 3 ja R4 on edellämääritelty; -(CH2)in~CN tai -(CH0) -C0NHo, jossa m on edellämääritelty;
- (CH~) -SO-.H, jossa m on edellämääritelty, tai 2 m 3 J
R6 f) -(CH_) -n(b , jossa m on edellämääritelty, ja kukin £ Iu K ^ ryhmistä R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voi olla vety, -C^-alkyyli tai alifaattinen asyyliryh-mä tai, kun toinen ryhmistä R^ ja R^ on vety, toinen voi olla myös aminon suojaryhmä; tai B) heterobisyklinen rengas, jossa on vähintään kaksi kaksoissidosta, ja kukin kondensoituneista heteromonosyk-lisistä renkaista, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, on viisi- tai kuusiatominen heteromonosyklinen rengas, s 83521 jossa on vähintään yksi heteroatomi, joka voidaan valita typen, rikin ja hapen joukosta, ja mainittu heterobisyk-linen rengas voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammilla substituenteilla, jotka voidaan valita edellä kohdissa a), b), c), d), e) ja f) määriteltyjen joukosta.
Edelläolevissa määritelmissä A) ja B) ovat edullisia halogeeneja kloori, bromi ja jodi; edullisia C.-C,-alkyyliryhmiä ovat metyyli ja etyyli; edullinen ξ>~ alkenyyliryhmä on allyyli; edullinen alifaattinen asyy-liryhmä on asetyyli; karboksin suojaryhmä voi olla mikä tahansa edellä I^-substituentin kohdalla määritelty; ja vapaat sulfo- ja karboksiryhmät, joita mahdollisesti on läsnä, voidaan saattaa suolamuotoon, esim. natrium- tai kaliumsuoloiksi.
Edelläolevassa luokassa A) mainittu heteromonosyk-linen rengas voi olla esimerkiksi tiatsolyyli-, triatso-lyyli-, tiadiatsolyyli-, tetratsolyyli- tai triatsinyyli- j rengas, jotka voivat olla substituoituja. Edullisia substi-tuentteja tällaisissa renkaissa ovat esim. yksi tai useampi seuraavista: amino, hydroksi, okso ja C.-C,-alkyyli- I o ryhmä, mielellään metyyli tai etyyli, joka -Cg-alkyyli-ryhmä voi olla substituoitu karboksilla, sulfolla, sya-nolla, karbamoyyIillä, aminolla, metyyliaminolla tai di-metyyliaminolla.
Edelläolevassa luokassa B) mainittu heterobisykli-nen rengas voi olla esim. tetratsolopyridatsinyyliryhmä, joka voi olla substituoitu aminolla tai karboksilla.
Edelläolevassa kaavassa (I) mahdollisesti läsnä olevat aminon, hydroksin tai merkapton suojaryhmät voivat olla i sellaisia, joita tavallisesti käytetään penisilliinien ja kefalosopriinien kemiassa kyseisessä tarkoituksessa. ,
Kyseeseen tulevat esimerkiksi mahdollisesti substituoi-dut, erityisesti halogeenilla substituoidut, asyyliryh-mät, kuten asetyyli, monoklooriasetyyli, diklooriasetyy-li, trifluoriasetyyli, bentsoyyli tai p-bromifenasyyli; triaryylimetyyliryhmät, erityisesti trifenyylimetyyli; 6 83521 silyyliryhmät, erityisesti trimetyylisilyyli, dimetyyli-tert.-butyyli-silyyli, difenyyli-tert.-butyyli-silyyli; tai sellaiset ryhmät kuin tert.-butoksikarbonyyli, p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli, 2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyli, bentsyyli ja pyranyyli.
Erityisesti, kun substituentti kaavassa (I) on hydroksiryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, ovat hydrok-sifunktion edullisia suojaryhmiä p-nitro-bentsyylioksi-karbonyyli; dimetyyli-tert.-butyyli-silyyli; difenyyli-tert .-butyyli-silyyli? trimetyylisilyyli; 2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyli; bentsyyli-p-bromi-fenasyyli; trifenyyli-metyyli ja pyranyyli. Kaikki alkyyli- ja alkenyyliryh-mät, mukaanlukien alkoksi-, alkyylitio- ja asyylioksi-ryhmien alifaattiset hiilivetyosat, voivat olla haara-tai suoraketjuisia.
Tämä keksintö koskee erityisesti menetelmää sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on CH^-CH-, jossa R^ on vetyatomi tai hydrok- °r3 sin suojaryhmä, ja X on hydroksiryhmä, joka voi olla suojattu, tai karbamoyylioksiryhmä, ja erityisesti sellaisten edellämainittujen yhdisteiden valmistamista, joissa R.j on α-hydroksietyyliryhmä, X on karbamoyylioksiryhmä ja R2 on asetoksimetyyliryhmä.
Aivan erityisesti tämä keksintö koskee menetelmää kaavan 1' mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on stereokonfiguraatio 5R,6S,/1 (R)^/ ja seuraava avaruuskon figuraatio ORt
1 H
-AsL_r^*S'-^CH2-X' _1_f 0^ '\ COOR2 jossa R2 ja R3 ovat edellämääriteltyjä ja X’ on hydroksiryhmä, joka voi olla suojattu, tai karbamoyylioksiryhmä.
’ 83521
Kuten edellä on mainittu, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet ennestään tunnettuja antibakteeriaineita, joita on selostettu esim. brittiläisessä patenttijulkaisussa no. 2 043 639 ja UK patenttihakemuksissa no. 2097786-A ja 2118181—A tai, kun X on edellä kohdissa (i) - (iii) määritelty, voidaan yhdisteet muuntaa kaavan I mukaisiksi käyttökelpoisiksi antibiooteiksi, joissa X on edellä kohdissa (iv) - (ix) määritelty, kuten UK patenttihakemuksissa no. 2111496-A ja 2118181-A on selostettu ja vaadittu, jotka kaikki edellämainitut keksinnöt ovat nyt esillä olevan patentin hakijoiden nimissä. Suomalaisessa patenttijulkaisussa 74966 (EP hakemusjulkaisu 5Θ317) kuvataan tritioatsetidinonien syklisointia voimakkaasti laimennettuna ja hitaasti lisäten reagenssia saaden 2-tio-peneeniä. Ero yllämainittuun keksintöön on ennenkaikkea siinä, että keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaadaan tehokkaampi 2-alkyylipeneemin teollinen valmistus, aloittamalla dikarbonyyliatsetidinonin II, korkealla konsentraa-tiolla ja nopean reagenssin lisäämisellä säästetään aikaa ja liuottimia.
Esillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän edellämää-ritellyn kaavan I mukaisten peneemien valmistamiseksi siten, että yleisen kaavan II mukainen atsetidinonijohdannainen
λ-N O
° Y „ coor2 jossa R^ ja R2 ja X ovat edellämääriteltyjä, saatetaan reagoimaan korkeintaan 2 mooliekvivalentin kanssa kolmen-arvoista orgaanista fosforiyhdistettä inertissä liuot-timessa lämpötila-alueella 110 - 150°C reaktioajan olle-sa 2 tunnin ja muutaman vuorokauden välillä.
8 83521
Orgaaninen fosforiyhdiste voi olla syklinen tai asyklinen trialkyylifosfiitti, triaryylifosfiitti tai fosforamidi. Trialkyy1ifosfiitit, erityisesti trietyylifosfiitti, ovat edullisia.
Sopivia inerttejä liuottimia ovat mm. tolueeni, ksyleeni ja dimetyyliformamidi. Tolueeni ja ksyleeni ovat erityisen edullisia. Reaktio on edullista suorittaa noin 140°C:ssa 5-15 tunnin kuluessa.
Yleinen kaava II kattaa kaikki optiset muodot (ra-seemiset ja optisesti aktiiviset). 3S,4R on edullinen konfiguraatio; erityisesti, kun R^ on hydroksietyyli, on (R)-konfiguraatio edullinen sille hiiliatomille, joka kantaa happifunktiota, jotta peneemiytimelle saadaan lopullinen edullinen (5R,6S,8R)-stereokemia.
Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa X on suojattu hydroksiryhmä, muuntaminen toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on erilainen, voidaan suorittaa ennestään tunnetuilla menetelmillä, kuten poistamalla 2-hydroksimetyyIin hydroksin suojaryhmä ja saattamalla näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on OH, reagoimaan triklooriasetyyli-isosyanaatin kanssa.
Läsnäolevat suojaryhmät voidaan lohkaista irti kirjallisuudesta hyvin tunnetuilla menetelmillä niin, että lopuksi saadaan vapaa peneemi I suolana (R2 = Na). Kek-sinnönmukainen menetelmä on huomattavasti parempi kuin ennestään tunnetut peneemien I valmistusmenetelmät.
Seuraava reaktiokaavio sisältää: 1) esillä olevan keksinnön tekijöiden nimissä olevissa birttiläisessä patenttijulkaisuissa no. 2043639-B ja 21 1 1496-A selostetun ja vaaditun menetelmäi (6 vaihetta: a - f) ; 2) esillä olevan keksinnön tekijöiden nimissä olevassa UK patenttihakemuksessa no. 2111496A kuvatun ja vaaditun menetelmän (4 vaihetta: c - f); ja 3) tämän keksinnön mukaisen menetelmän (vaihe i). j 9 83521 Y'sy'"n‘ ^ί_ Υθ^ / —. Ν ® 2 vaihetta φ ^ ν \ 0 τ
AV h COOR2 III
I- 'V / ',srr‘r^' ^"V- ’Wy^«
C00R2 ]f B
Λ-N 0
f~ Y
I II
COOR2 Υτ*ϊ~* X>.
COOR2 ^ f e '1
Y‘r" ^ *vY
O >=?Ph3 / 2 COOR,
* I
, r2 ja X ovat edellämääriteltyjä ja Y on edellämaini-tuissa viitteissä määritelty.
10 83521
Edelläolevasta kaaviosta ilmenee, että keksintö tekee mahdolliseksi peneemien I valmistamisen lyhyempää tietä käyttäen, jolloin eräät työläät vaiheet voidaan välttää ja saavutetaan erittäin toivottu saannon kohoaminen. Stereokemiallisessa muodossa ei havaittu mitään muutoksia, joten myös tässä tapauksessa säilyi se tärkeä seikka, ettei diastereomeerisia seoksia esiinny.
Yleisen kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa eri tavoin: 1) Otsonolysoimalla kaavan III mukaiset yhdisteet, kuten edelläolevassa kaaviossa vaiheessa (h) on esitetty ja edellämainituissa viitteissä on selostettu (Y on vetyatomi tai alkyyli, tai substituoitu alkyyli, alkoksikarbo-nyyli tai syano) ; 2) Otsonolysoimalla kaavan V mukaiset yhdisteet, jotka on valmistettu julkaisussa Tetrahedron Letters 24^, s.
1623 - 1629 (1983) kuvatulla tavalla.
VT· . : λ'-f- coor2 3) Kaavan IV mukaisista yhdisteistä, kuten edelläolevassa kaaviossa vaiheessa (g) on esitetty; yhdisteet IV voidaan saada eri tavoin: V yococH3
I + HSCCH,X
--N II 2 jy \ l -»iv cT X»
Kuten UK patenttihakemuksessamme no. 2111496-A
n 83521
p s -S -/ HSCOCH^X
—( \ XJ -^lv I 2) PPh3
CT x H
Kuten julkaisussa Tetrahedron Letters, 24, ss. 1627 - 1630 (1983) sekä muilla kirjallisuudessa julkaisuilla tavoilla. Sen jälkeen saadaan yhdiste II kondensoimalla kaavan IV mukainen vapaa N-H-yhdiste yleisen kaavan VI mukaisen sopivan oksalyloyyliyhdisteen kanssa, jossa Z on halogeeni-atomi (mielellään kloori, bromi tai jodi) coz
i VI
C00R2 noudattamalla kirjallisuudessa kuvattua menetelmää.
Keksintöä valaistaan seuraavilla valmistustapaesimer-keillä.
Valmistus A: 4fl-asetyy 1 iglykoloyyli tio-3<x-/l (R)-tert. -butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-1-(p-nitrobentsyyli-oksioksalyyli) -atsetidin-2-oni 1,5 g 48“asetoksimetyylivinyylitio-3a-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-1-(1-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-onia liuotettiin 80 ml:aan dikloorimetaania ja jäähdytettiin -78°C:een. Liuoksen läpi kuplitettiin otsonia hapessa, kunnes ilmaantui sininen väri. Orgaaninen faasi laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kyllästetyllä natrium-metabisulfiittiliuoksella ja sen jälkeen vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.
IR 1820, 1780 - 1720 leveä.
Valmistus B: 4 β-tert.-butyylidifenyylisilyyliglykoloyy- litio-3cr/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-atsetidin-2-oni 12 83521
Menetelmä A
30 g 3α-/1(R)-tert.-butyylidimetyylioksi-etyyli/- 4-asetoksi-atsetidin-2-onia liuotettiin asetonin (80 ml) ja veden (45 ml) seokseen. Tähän liuokseen lisättiin 0°C:ssa 32 g tert.-butyylidifenyylisilyylioksitioetikka-happoa liuotettuna 80 mlraan asetonia ja 100 ml 1N nat-riumhydroksidia. 2 tunnin kuluttua sakka kerättiin ja pestiin kylmällä asetoni-vesiseoksella. Näin saatiin 18 g otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 118 - 122°C.
/α/ρ°+90ο (CHC13) IR (CHC13) 4310, 1765, 1685, 1585, 1485, 1250, 1060 cm”1 PMR (200 MHz, CDC13): 0,07 (s, 6H, Si(CH3)2), 0,88 1,11 (kaksi s, 18H, SiC(CH3)3), 1,23 (d, J = 5,5 Hz, 3H, CH3CH), 3,24 (dd, J = 2,5 Hz, 1H, H^ö), 4,15 - 4,20 (m, 1H, CH3CH) , 4,24 (s, 2H, C=0CH20), 5,24 (d, J = 2Hz, 1H, H^5), 7,30 - 7,70 (m, 10H, Si(Ph)2).
Menetelmä B
1,2 g 48-bentsotiatsolyyliditio-3a-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-atsetidin-2-onia liuotettiin 30 ml:aan dikloorimetaania ja lisättiin huoneenlämpötilassa 0,87 g tert.-butyylidifenyylisilyyli-oksitioetikkahappoa. Sitten epäpuhtaaseen reaktioseok-seen lisättiin 0,74 g trifenyylifosfiinia ja otsikon yhdiste puhdistettiin silikageelipylväässä, jolloin saatiin 1,15 g tuotetta, joka oli kaikissa suhteissa identtinen menetelmällä A saadun tuotteen kanssa.
. . Valmistus C: 46-tert.-butyylidifenyylisilyyliglykol- ^ oyylitio-3a-/i(r)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyy-li/-1-allyylioksialkyyli-atsetidin-2-oni 1,37 g 4β-tert.-butyylidifenyylisilyyliglykoloyyli-tio-3a-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-atsetidin-2-onia liuotettiin 10 ml:aan dikloorimetaania ja jäähdytettiin 10°C:een. Lisättiin 1 g kalsiumkarbo- 13 83521 naattia, 0,445 g allyylioksioksalyylikloridia ja 0,54 ml di-isopropyylietyyliamiinia liuotettuna 2 ml:aan dikloo-rimetaania. Reaktioseos suodatettiin, laimennettiin eta-nolittomalla kloroformilla ja pestiin kahdesti jäävedel-lä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Epäpuhdas tuote käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman jatkopuhdistusta.
IR 1820, 1760, 1720.
Valmistus D: 4$-tert.-butyylidifenyylisilyyliglykol- oyylitio_3a-/i(r)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-1-(1-p-nitrobentsyylioksioksalyyli)-atsetidin- 2-oni
Kun lähdettiin 46-bentsotiatsolyyliditio-3a-/1(R)-tert.-butyylidimetyylidilyylioksi-etyyli/-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-onista ja toimittiin valmistuksen B menetelmässä B kuvatulla tavalla ja otsonolysoitiin näin saatu yhdiste valmistuksessa A kuvatulla tavalla, saatiin otsikon yhdiste.
Valmistus E: 4β-.glykoloyy 1 itio-*3a-/1 (R)-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi-etyyli/-1-(1-p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-oni
Kun lähdettiin 46-bentsotiatsolyyliditio-3a-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-1-(1-p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atseti-din-2-onista ja toimitaan valmistuksen B menetelmässä B kuvatulla tavalla, mutta käytettiin hydroksitioetikkahap-poa tert.-butyylidifenyylisilyylioksitioetikkahapon tilalla, saatiin otsikon yhdiste.
Valmistus F: 46-glykoloyylitio-3a-/1(R)-tert.-butyyli-
dimetyylisilyylioksi-etyyli/-1-(p-nitrobentsyylioksioksa-lyyli)-atsetidin-2-oni Menetelmä A
Kun lähdettiin 46-hydroksimetyylivinyylitio-3a- 14 83521 /1 (R) -tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-onista ja toimittiin valmistuksessa A kuvatulla tavalla, saatiin otsikon yhdiste.
Menetelmä B
Kun lähdettiin 46-glykoloyylitio-3a-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-1-/1-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli/-atsetidin-2-onista ja toimittiin valmistuksessa A kuvatulla tavalla, saatiin otsikon yhdiste. Se oli kaikissa suhteissa identtinen menetelmällä A saadun yhdisteen kanssa.
Valmistus G: 46-/(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitio)-3a- /1 (R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli/-1-(p-nitrobentsyylioksioksalyyli)-atsetidin-2-oni
Kun lähdettiin 46-/(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli-tio) -metyylivinyylitio/-3a-/1(R)-tert.-butyylidimetyyli-silyylioksi-etyyli/-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli- 2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-onista ja toimittiin valmistuksessa A kuvatulla tavalla, saatiin otsikon yhdiste .
Valmistus H: 46-karbamoyy1iglykoloyy1itio -3a-/1(R)-tert.- butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-1-(p-nitrobentsyyli-oksioksalyyli)-atsetidin-2-oni
Kun lähdettiin 46-karbamoyylioksimetyylivinyylitio-3a-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-onista ja toimittiin valmistuksessa A kuvatulla tavalla, saatiin otsikon yhdiste.
Valmistus I: 4B-karbamoyyliglykoloyylitio-3a-/1(R)- trikloorietoksikarbonyylioksietyyli/-1-(asetoksimetyyli-oksioksalyyli)-atsetidin-2-oni 1,1 g 46-(1-karbamoyylioksimetyylivinyyli)tio-3a- is 83521 /1(R)-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli/-1- (1-asetoksi-metyylioksikarbonyyli-2-metyyli-l-propenyyli)-atsetidin- 2- onia liuotettiin 30 ml:aan dikloorimetaania, jäähdytettiin -78°C:een ja liuoksen läpi kuplitettiin otsonia ha-pessa, kunnes reaktio oli edennyt loppuun TLC-analyysin mukaan.
Otsoniylimäärä poistettiin typpivirralla ja liuos laimennettiin huoneenlämpötilassa dikloorimetaanilla ja pestiin ensin natriummetabisulfiitin vesiliuoksella ja sitten natriumkloridiliuoksella.
Kun kuivattu (Na2SO^) liuos haihdutettiin, saatiin 1 g otsikon tuotetta epäpuhtaana valkoisen vaahdon muodossa.
IR (cm-1) 1825, 1770, 1730.
Esimerkki 1: p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2-asetoksimetyyli- 6-/1(R)-tert,-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-penem- 3- karboksylaatti 1,2 g epäpuhdasta 48-asetyyliglykolyylitio-3cx-/1 (R) -tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-1-(p-nitrobent-syylioksioksalyyli)-atsetidin-2-onia, joka oli valmistettu valmistuksessa A kuvatulla tavalla, liuotettiin 60 ml: aan ksyleeniä. Lisättiin 1,5 ml trietyylifosfiittia ja reaktioseosta palautusjäähdytettiin 12 tuntia. Kun reaktiotuote puhdistettiin silikageelipylväässä, saatiin 0,85 g otsikon tuotetta.
IR 1795, 1755, 1720.
Esimerkki 2: p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2-asetoksimetyyli- 6-/1(R)-hydroksietyyli/-penem-3-karboksylaatti
Kun lähdettiin p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2-asetoksi-metyyli-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-penem-3-karboksylaatista, joka oli valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja toimittiin jäljempänä esimerkissä 8 kuvatulla tavalla, saatiin otsikon yhdiste.
IR 3500, 1790, 1755, 1715.
ie 83521
Esimerkki 3: Natrium-(5R,6S)-2-asetoksimetyyli-6-/1(R)- hydroksietyyli/-penem-3-karboksylaatti 0,7 g esimerkin 2 mukaisesti valmistettua p-nitro-bentsyyli-(5R,6S)-2-asetoksimetyyli-6-/1(R)-hydroksietyyli/-penem-3-karboksylaattia liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia. Lisättiin 30 ml natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja reaktioseosta ravisteltiin vedyn alla huoneenlämpötilassa. Kun epäpuhdas vesifaasi puhdistettiin käänteisfaasipylväskromatografisesti, saatiin 0,250 g otsikon yhdistettä puhtaana.
PMR (D20) : 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H, Ci^.CH), 2,19 (s, 3H, OCOCH3), 3,92 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 1H, H^6), 4,21 (m, 1H, CHOH), 5,10, 5,44 (d, J = 14,0 Hz, 2H, CH2OCO), 5,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-5).
UV (etanoli 95%): λ 262 nm (c 3410), 308 nm (ε 4340).
ITIclX
Esimerkki 4: Asetoksimetyyli-(5R,6S)-2-karbamoyylioksi-metyyli-6-/1(R)-hydroksietyyli/-penem-3-karboksylaatti Vaihe a
Asetoksimetyyli-(5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-/1(R)- trikloorietoksikarbonyylioksietyyli/-penem-3-karboksylaat- ti 1 g epäpuhdasta 48-karbamoyyliglykolloyyli-3a-/1(R)-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli/-1-(asetoksimetyyli-oksioksalyyli)-atsetidin-2-onia (valmistettu valmistuksessa I kuvatulla tavalla) liuotettiin 25 ml:aan ksylee-niä, lisättiin 0,65 ml trietyylifosfiittia ja liuosta palautus jäähdytettiin 4 tuntia.
Kun reaktiotuote puhdistettiin silikageelikromato-grafisesti, saatiin 0,5 g tämän vaiheen otsikon tuotetta. /o/p°= +117° (c 1,00, CHC13), UV λ (CHC13) 324 nm max IR v (KBr) 1790, 1755, 1730, 1710 max PMR (60 MHz, CDC13) δ (ppm) 1,53 (d, J =6,5 Hz, 3H, CH-jCH) , 2,15 (s, 3H, COCH3), 3,95 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, H-6), 4,77 (s, 2H, CH2CC13), 5,1 (m, 3H, Η^δ, NH2), 5,08, 5,38 (kaksi d, 17 83521 J = 16 Hz, 2H, CH2OCONH2), 5,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H, H-5), 5,8 (s, 2H, CH2OCOCH3).
Vaihe b:
Asetoksimetyyli-(5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-/1(R)-hydroksietyyli/-penem-3-karboksylaatti (FCE 22891) 0,5 g asetoksimetyyli-(5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyy-li-6-/1(R)-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli/-penem-3-karboksylaattia liuotettiin 5 ml:aan tetrahydrofuraania typpiatmosfäärissä ja jäähdytettiin 0°C:een.
Lisättiin 1,5 ml etikkahapon 90 % vesiliuosta ja ensimmäinen erä (300 mg) sinkkipölyä. Kahden tunnin kuluttua lisättiin toinen erä (300 g) sinkkipölyä ja seosta sekoitettiin vielä 4 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, NaHC03:n 3% vesiliuoksella ja suolapitoisella vedellä.
Kun liuotin haihdutettiin, saatiin 0,3 g kiinteätä tuotetta. Kun kiteytettiin kloroformi-heksaaniseoksesta, saatiin 0,27 g otsikon tuotetta puhtaana, sp. 127 - 128°C.
/a/p^+137° (c 1,0, asetoni) uv (EtOH 95 %> (nm) : 327 U7500) max j IR (KBr) v (cm”1): 3500 - 3300, 1800, 1760, 1720, 1590 max PMR (200 MHz, asetoni-dg) 6(ppm): 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH3CH) ; 2,06 (s, 3H, COCH3) ,· 3,78 (s, 1H, OH); 3,80 (dd, J = 1,7, 6,4 Hz, 1H, Η^β); 4,14 (m, 1H, CH-jCH) ; 5,08, 5,34 (kaksi d, J = 16,0 Hz, 2H, CH2OCONH2); 5,69 (d, J = 1,7, 1H, H^5); 5,80, 5,86 (kaksi d, J = 5,6 Hz, 2H, C02—2°C0^ ' 6,10 (leveä s' 2H' NH2) ·
Esimerkki 5: Allyyli-(5R,6S)-2-tert.-butyylidifenyyli- silyylioksimetyyli-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyy-lioksi-etyyli/-penem-3-karboksylaatti 800 mg 4β-tert.-butyylidifenyylisilyyliglykolo-yylitio-3a-/l(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyy1i/-l-allyy1ioksioksalyy1i-atsetidin-2-onia, joka oli 18 83521 valmistettu valmistuksessa C kuvatulla tavalla, liuotettiin 30 ml:aan ksyleeniä ja palautusjäähdytettiin. Lisättiin 1,5 ml trietyylifosfiittia liuotettuna 2 ml: aan ksyleeniä ja seosta palautusjäähdytettiin 5 tuntia. Kun puhdistettiin silikageelillä flash-kromatografisesti käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaatti-seosta, saatiin 550 mg otsikon tuotetta puhtaana.
PMR (200 MHz, CDC13> : 0,07 (s, 6H, SifCH^), 0,88 (S, 9H, Si(CH3)2C(Oi3)3) , 1,06 (s, 9H, Si (Ph) 2C (CH3> 3) , 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH3CH), 3,70 (dd, J = 1,7, 4,8 Hz, 1H, H^6), 4,23 (dq, J = 48, 6,2 Hz, 1H, CH3CH), 4,55 (m, 2H, COOCH2), 4,86 (s, 2H, CH2OSi), 5,13, 5,26 (kaksi dd, J = 1,8, 9,17 Hz, 2H, =CH2), 5,55 (d' J = 1,7 Hz, 1H, H^) , 5,80 (m, 1H, CH=CH2) , 7,4 - 7,7 (m, 10H, Si(Ph)2).
Esimerkki 6: Allyyli-(5R,6S)-2-hydroksimetyyli-6-/1(R)- tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-penem-3-kar-boksylaatti 1,5 g esimerkin 5 mukaisesti valmistettua allyyli-(5R,6S)-2-tert.-butyylidifenyylisilyylioksimetyyli-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-penem- 3-karboksylaattia liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraa-nia, jossa oli 3 ml etikkahappoa ja 1 g tetrabutyyliam-moniumfluoridia. Liuos jätettiin 15 minuutiksi huoneenlämpötilaan ja sen jälkeen haihdutettiin. Tuote puhdistettiin silikageelillä, jolloin saatiin 0,6 g otsikon yhdistettä.
(CHCl.,) 326 nm max 3 vm3V (CHC1-) 3600 - 3400, 1790, 1710 ja 1580 cm"1
IuaX ό PMR (CDC13) 0,13 (6H, s, CH3-Si), 0,93 (9H, s, tBu-Si), 1,30 (3H, d, J = 7,0 Hz, CH3»CH), 3,76 (1H, dd, J = 2 ja 4,0 Hz, CH-CH-CH), 3,82 (1H, CH2OH), 4,28 (1H, m, CH3-CHOSi-CH) , 4,70 (4H, m, CH20H + OCH2-CH=CH2) ,
H H
5,28 (1H, d, J = 10 Hz, OCH2-(ScCH), 5,43 (1H, d, J = 19 83521
H H
17 Hz, OCH2-C=cCh), 5,62 (1H, d, J = 2 Hz, CH-CH-S),5,76- 6,20 (1H, m, OCH2-CH=CH2).
Esimerkki 7: Allyyli-(5R,6S)-2-(N-triklooriasetyylikarb- amoyylioksi-metyyli)-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisi-lyylioksi-etyyli/-penem-3-karboksylaatti 3,1 g esimerkin 6 mukaisesti valmistettua allyyli-(5R,6S)-2-hydroksimetyyli-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyy-lisilyylioksi-etyyli/-penein-3-karboksylaattia liuotettiin 100 ml:aan dikloorimetaania. Liuos jäähdytettiin -40°C:een ja lisättiin tipoittain 1,38 ml triklooriase-tyyli-isosyanaattia. Reaktioseoksen lämpötila nostettiin huoneenlämpötilaan, pestiin natriumbikarbonaatin 2% vesiliuoksella ja sitten vedellä. Sen jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,8 g valkoista vahaa, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa tarkemmin puhdistamatta.
Esimerkki 8: Allyyli-(5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-/1(R)-hydroksietyyli/-penem-3-karboksylaatti 4,8 g esimerkin 7 mukaisesti valmistettua epäpuhdasta allyyli-(5R,6S)-2-(N-triklooriasetyylikarbamoyyli-oksimetyyli-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-penem-3-karboksylaattia liuotettiin 40 ml:aan tetrahydrofuraania. Lisättiin huoneenlämpötilassa 4,43 ml etikkahappoa ja 7,35 g tetrabutyyliammoniumfluori-dia. Reaktioseos jätettiin 24 tunniksi typen alle. Sitten liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 100 ml saan etyyliasetaattia. Saatu liuos pestiin ensin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Sitten se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Tuote saostettiin lisäämällä tolueenia. Näin saatiin 1,56 g valkoista kiinteätä ainetta.
X (CHCl..) 322 nm max 3 20 83521 v (KBr) 3650 - 3150, 1775, 1725 ja 1700 cm'1 max PMR (CDC13 + DMSO-dg) 1,26 (3H, d, J = 6,0 Hz, OE^-CH) , 3,68 (1H, dd, J = 2 ja 7,0 Hz, OCH-CH-CHS), 4,07 (1H, m, CH3“CHOH-CH), 4,64 (2H, m, COOCH2-CH=CH2), 5,07 (1H, s, CH3-CHOH-CH), 5,24 (2H, ABq, J = 16 Hz, CH2OCONH2),
H
5,20 (1H, d, J = 12 Hz, H._'H>,5,36 (1H, d, J = 19Hz,
H
H' = ( ) , 5,63 (1H, d, J = 2 Hz, CH-CH-S), 5,60 - 6,10 n (1H, m, COOCH2-CH=CH2), 6,06 (2H, CONH2>.
Esimerkki 9: Natrium-(5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-/1(R)-hydroksietyyli/-penem-3-karboksylaatti 1,56 g allyyli-(5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-/1(R)-hydroksietyyli/-penem-3-karboksylaattia, joka oli valmistettu esimerkissä 8 kuvatulla tavalla, liuotettiin 20 mlraan tetrahydrofuraania ja käsiteltiin 0,15 g:11a trifenyylifosfiinia, 1,29 g:11a natriumetyyliheksa-noaattia ja 0,15 g:lla tetrakistrifenyylifosfiini-Pd:tä huoneenlämpötilassa. Muodostui sakka, joka sentrifugoi-tiin talteen ja puhdistettiin Lichroprep RP-18:lla (Merck) ja lopuksi lyofilisoitiin. ’Merck" on tavaramerkki. Näin saatiin 1,34 g valkoista lyofilisoitua tuotetta.
PMR (D20): 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH-jCH); 3,91 (dd, J = 1,5, 6,0 Hz, 1H, H-6) , 4,25 (m, 1H, CHOH), 5,02 ja 5,36 (kaksi d, 2H, CH2OCO), 5,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-5) .
UV * v (Ho°) 258 (3200), 308 (5780)
ΙΠαΧ L
/a/^°+143° (c = 0,97 H20)
Esimerkki 10: p-nitrobentsyyli(5R,6S)-2-hydroksimetyyli-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-penem- 3-karboksylaatti
Kun lähdettiin 4fl-glykoloyylitio-3a-/1(R)-tert.-: butyylidimetyylisilyylioksi-etyy1i/—1-(p-nitrobentsyyli- oksioksalyyli)-atsetidin-2-onista, joka oli valmistettu 21 83521 valmistuksessa F kuvatulla tavalla, ja toimittiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, saatiin otsikon yhdiste. PMR (CDC13) 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,85 (9H, s, SiBu1), 1,25 (3H, d, CH3-CH), 3,44 (1H, t, CH2OH), 3,78 (1H, dd, OCH—CH-CHS), 4,29 (1H, m, CH-j-CHOSi-CH) , 4,64 (2H, d, CH2OH) , 5,32 (2H, ABq, O-O^Ar) , 5,64 (1H, d, CH-CH-S), 7,60 ja 8,20 (2H kukin, d, Ar),
Esimerkki 11: p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2-(N-trikloori-asetyylikarbamoyylioksimetyyli)-6-/1(R)-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi-etyyli/-penem-3-karboksylaatti
Kun lähdetään esimerkin 10 mukaisesti valmistetusta p-nitrobentsyvli-(5R,6S)-2-hydroksimetyyli-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-penem- 3-karboksylaatista ja noudatettiin esimerkissä 7 kuvattua menetelmää, saatiin otsikon yhdiste.
(CHC1-) 265 (10668), 328 (6575) nm Vmax ^nu3°li) 18°° " 1790, 1745, 1720-1710 cm"1 PMR (CDC13) 0,04 ja 0,09 (3H, kukin, s, SiMe2>, 0,82 (9H, s, SiBut) , 1,24 (3H, d, J =7 Hz, CH-j-CH) , 3,79 (1H, dd, J =1,8 ja 4,0 Hz, OCH-CH-CHS), 4,25 (1H, m, cH3-CH°si-CH), 5,30 (2H, ABq, J = 13,5 Hz, 0-CH2-Ar), 5,47 (2H, ABq, J = 14,5 Hz, CH20), 5,67 (1H, d, J = 1,8 Hz, CH-CH-S), 7,6 (1H, leveä s, CO-NH-CO), 7,60 ja 8,17 (2H kukin, d, J = 8 Hz, Ar).
Esimerkki 12: p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2-(karbamoyyli- oksimetyyli-6-/1(R)-hydroksietyyli/-penem-3-karboksy-laatti
Kun lähdettiin esimerkin 11 mukaisesti valmistetusta p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2-(N-triklooriasetyyli-karbamoyylioksimetyyli)-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyyli-silyylioksi-metyyli/-penem-3-karboksylastista ja noudatettiin esimerkissä 8 kuvattua menetelmää, saatiin otsikon yhdiste.
Xmax (Et0H 95 %) 265' 324 nm 22 83521 v (CH-C1-) 3600 - 3400, 1790, 1740 ja 1715 cm"1 max ι ι PMR (asetoni-d6) 1,30 (d, J = 6,0 Hz, CH-j-CH) , 3,84 (1H, dd, J = 1,8, 6,5 Hz, OCH-CH-CHS), 4,2 (2H, m, CH3-CH°H“CH), 5,24 (2H, ABq, J = 15,5 Hz, CHj-OCONHj), 5,43 (2H, ABq, J = 13,5 Hz, 0-CH2-Ar), 5,72 (1H, d, J = 1,8 Hz, CH-CH-S), 6,10 (2H, leveä s, CONH2), 7,74 ja 8,21 (2H kukin, d, J = 8Hz, Ar).
Esimerkki 13: Natrium-(5R,65)-2-karbamoyylioksimetyyli- 6-/1(R)-hydroksietyyli/-penem-3-karboksylaatti
Kun lähdettiin esimerkin 12 mukaisesti valmistetusta p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-/1(R)-hydroksietyyli/-penem-3-karboksylaatista ja noudatettiin esimerkin 3 mukaista menetelmää, saatiin otsikon yhdiste.
Esimerkki 14: p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2-/(1-metyyli- 1H-tetratsol-5-yylitio)-metyyli/-6-/1(R)-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi-etyyli/-penem-3-karboksylaatti
Kun lähdettiin 46-/(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli-tio)-metyylitio-3«-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyyli-oksi-etyyli/-1-(p-nitrobentsyylioksioksalyyli)-atseti-din-2-onista, joka oli valmistettu valmistuksen G mukaisesti, ja toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste.
Esimerkki 15: p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2-/(1-metyyli- lH-tetratsol-5-yylitio)-metyyli/-6-/1(R)-hydroksietyyli/-penem-3-karboksylaatti
Kun lähdettiin p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2-/(1-me-tyyli-1H-tetratsol-5-yylitio)-metyyli/-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-penem-3-karboksylaa-tista, joka oli valmistettu esimerkin 14 mukaisesti, ja toimittiin esimerkin 8 mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste.
23 83521
Esimerkki 16: Natrium-(5R,6S)-2-/(1-metyyli-1H-tetratsol- 5-yylitio)-metyyli/-6-/1(R)-hydroksietyyli/-penem-3-karboksylaatti 0,7 g esimerkin 15 mukaisesti valmistettua p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2-/(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitio)-metyyli/-6-/1{R)-hydroksietyyli/-penem-3-karboksylaattia liuotettiin 40 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin 0°C:een. Lisättiin ammoniumkloridin vesiliuos yhdessä rautapölyn kanssa. Kun reaktio oli tapahtunut täydellisesti, liukenematon materiaali suodatettiin pois ja tuote puhdistettiin käänteisfaasipylväskromato-grafisesti. Näin saatiin 0,28 g otsikon yhdistettä.
PMR (D20): 1,28 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 1,4 ja 6,3 Hz), 4,10 (3H, s), 4,19 (1H, m), 4,40 (2H, ABq, J = 16,0 Hz, sisempien viivojen erottuminen = 13 Hz), 5,59 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Esimerkki 17: p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2-karbamoyyli- oksimetyyli-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-penem-3-karboksylaatti
Kun lähdettiin 48-karbamoyyliglykoloyylitio-3o<-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-1-(p-nit-robentsyylioksioksalyyli)-atsetidin-2-onista, joka oli valmistettu valmistuksen H mukaisesti, ja toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste.
Esimerkki 18: p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2-karbamoyyli- oksimetyyli-6-/1(R)-hydroksietyyli/-penem-3-karboksylaat-ti
Kun lähdettiin esimerkin 17 mukaisesti valmistetusta p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli- 6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli/-penem- 3-karboksylaatista ja toimittiin esimerkin 8 mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste. Spektroskooppiset tiedot ovat samat kuin esimerkissä 12.
Claims (5)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten peneemien valmistamiseksi R1^_CV (I) Ti \ O coor2 jossa kaavassa R on orgaaninen 6-hydroksialkyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai karboksin suojaryhmä ja X on (i) hydroksiryhmä, joka voi olla suojattu, (ii) halogeeniatomi, (iii) atsidoryhmä, (iv) pyridyyliryhmä, joka voi olla substituoitu, jolloin se on mielellään 1-pyridyyliryhmä, joka on substituoitu karba-moyyliryhmällä, erityisesti 4-karbamoyyliryhmällä. (v) formyylioksiryhmä, substituoimaton, 2-6 hiiliatomia sisältävä asyylioksiryhmä tai 2-6 hiiliatomia sisältävä asyylioksiryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, 2-6 hiiliatomia sisältävällä asyyliryhmällä, amino-, hydroksi- tai merkaptoryhmällä, jotka amino-, hydroksi- ja merkaptoryhmät voivat olla vapaita tai suojattuja, (vi) karbamoyylioksi- tai N-alkyyli-karbamoyylioksiryhmä, (vii) alkoksiryhmä tai alkyylitioryhmä, joissa kussakin voi olla 1-12 hiiliatomia ja kukin voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, formyyliryhmällä, 2- 6 hiiliatomia sisältävällä asyyliryhmällä, aminoryhmällä, hydroksiryhmällä tai merkaptoryhmällä, jotka amino-, merkapto- ja hydroksi-ryhmät voivat olla vapaita tai suojattuja, (viii) trifenyylimetyylitio tai naftyyliryhmä (ix) heterosyklyylitio,joka voi olla viisi- tai kuusiato- 25 83521 minen heteromonosyklinen rengas, Jossa on vähintään yksi kaksoissidos Ja vähintään yksi heteroatomi, Joka voidaan valita typen, rikin ja hapen joukosta,t u n n e t t u siitä, että yleisen kaavan II mukainen atsetidinonijohdannainen V „ COOR_ 2 jossa R1 ja R2 ja X ovat edellämääriteltyjä, saatetaan * reagoimaan korkeintaan 2 mooliekvivalentin kanssa kolmen-arvoista orgaanista fosforiyhdistettä inertissä liuot-timessa lämpötila-alueella 110 - 150°C reaktioajan ollessa 2 tunnin ja muutaman vuorokauden välillä, mainittu orgaaninen fosforiyhdiste voi olla syklinen tai asyklinen trial-kyylifosfiitti, triaryylifosfiitti tai fosforamidi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se suoritetaan noin 140°C:ssa 5 -15 tunnin kuluessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä,' että inertti liuotin on ksyleeni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu inertti liuotin on ksyleeni, mainittu orgaaninen fosforiyhdiste on trietyyli-fosfiitti ja mainittu menetelmä suoritetaan noin 140°C:ssa 5-15 tunnin kuluessa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu atsetidinonijohdannainen on kaavan II1 mukainen yhdiste ^L_/s^ch*-x· r g // N\^° O * C00R2 26 03521
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838321677A GB8321677D0 (en) | 1983-08-11 | 1983-08-11 | Preparation of penems |
| GB8321677 | 1983-08-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843111A0 FI843111A0 (fi) | 1984-08-08 |
| FI843111L FI843111L (fi) | 1985-02-12 |
| FI83521B true FI83521B (fi) | 1991-04-15 |
| FI83521C FI83521C (fi) | 1991-07-25 |
Family
ID=10547172
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843111A FI83521C (fi) | 1983-08-11 | 1984-08-08 | Foerfarande foer framstaellning av penemer. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4631150A (fi) |
| JP (1) | JPS6058988A (fi) |
| KR (1) | KR910002098B1 (fi) |
| AT (1) | AT383808B (fi) |
| BE (1) | BE900316A (fi) |
| CA (1) | CA1279640C (fi) |
| CH (1) | CH663024A5 (fi) |
| DE (1) | DE3429102A1 (fi) |
| DK (1) | DK167926B1 (fi) |
| ES (1) | ES534892A0 (fi) |
| FI (1) | FI83521C (fi) |
| FR (1) | FR2550533B1 (fi) |
| GB (2) | GB8321677D0 (fi) |
| GR (1) | GR80102B (fi) |
| HU (1) | HU192415B (fi) |
| IL (1) | IL72612A (fi) |
| IT (1) | IT1209578B (fi) |
| NL (1) | NL8402478A (fi) |
| PT (1) | PT79065B (fi) |
| SE (1) | SE463514B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8416651D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| DE3688960D1 (de) * | 1985-09-11 | 1993-10-07 | Ciba Geigy | Synthese von Beta-Lactamverbindungen. |
| US5215997A (en) * | 1985-09-11 | 1993-06-01 | Ciba-Geigy Corporation | Synthesis of beta-lactam compounds |
| EP0232966B1 (en) * | 1986-01-17 | 1997-10-08 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of penem compounds and intermediates for this preparation |
| EP0233155A1 (de) * | 1986-02-14 | 1987-08-19 | Ciba-Geigy Ag | Aminoacyloxymethyl-Verbindungen |
| US5215891A (en) * | 1986-10-15 | 1993-06-01 | Farmitalia Carlo Erba | Process for preparing penems |
| EP0279781A3 (de) * | 1987-02-17 | 1989-07-26 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinon |
| US5312914A (en) * | 1987-02-17 | 1994-05-17 | Ciba-Geigy Corp | Process for the manufacture of 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinone |
| GB8713515D0 (en) * | 1987-06-10 | 1987-07-15 | Erba Farmitalia | Methoxymethyl compounds |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| US5364768A (en) * | 1987-07-07 | 1994-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for the preparation of penems |
| US4992543A (en) * | 1988-10-19 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Penem derivatives |
| US5191075A (en) * | 1988-10-19 | 1993-03-02 | Pfizer Inc | Process for the preparation of penems |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| EP0997466A1 (en) * | 1988-10-24 | 2000-05-03 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| US5273973A (en) * | 1988-10-24 | 1993-12-28 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl esters |
| US5328908A (en) * | 1988-10-24 | 1994-07-12 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolone thioureas |
| US5491139A (en) * | 1988-10-24 | 1996-02-13 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| US5180719A (en) * | 1988-10-24 | 1993-01-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl lactam esters |
| US5198544A (en) * | 1989-04-29 | 1993-03-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the preparation of penem compounds |
| EP0399228A1 (de) * | 1989-04-29 | 1990-11-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen |
| ES2147721T3 (es) * | 1990-04-18 | 2000-10-01 | Procter & Gamble Pharma | Quinolonil lactamas antimicrobianas. |
| US5399679A (en) * | 1992-06-16 | 1995-03-21 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones |
| EP0597401A3 (en) * | 1992-11-11 | 1995-07-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation of penemes. |
| IT1286558B1 (it) * | 1996-02-27 | 1998-07-15 | Menarini Farma Ind | Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici |
| CN100417654C (zh) * | 2004-01-09 | 2008-09-10 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 2-苯羧酸酯青霉烯类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4500457A (en) * | 1977-05-09 | 1985-02-19 | Ciba-Geigy Corporation | Process for preparing thia-aza compounds with a beta-lactam ring |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
| FI75163C (fi) * | 1979-02-24 | 1988-05-09 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar. |
| US4269771A (en) * | 1979-04-06 | 1981-05-26 | Farmitalia Carlo Erba | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents |
| CH651037A5 (de) * | 1980-06-06 | 1985-08-30 | Sankyo Co | Penem-3-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung. |
| GB2079744A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-27 | Erba Farmitalia | 6-Alkyl-2-functionalized penems |
| US4347183A (en) * | 1981-02-02 | 1982-08-31 | Schering Corporation | Process for the synthesis of penems and carbapenems |
| JPS588084A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| US4411906A (en) * | 1981-11-25 | 1983-10-25 | Schering Corporation | (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates |
| SU1389680A3 (ru) * | 1981-12-11 | 1988-04-15 | Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) | Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами |
| US4443373A (en) * | 1982-03-30 | 1984-04-17 | Schering Corporation | Process for the production of antibiotic penems |
| US4584133A (en) * | 1983-11-07 | 1986-04-22 | Schering Corporation | Process for the production of penems |
-
1983
- 1983-08-11 GB GB838321677A patent/GB8321677D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-03 ES ES534892A patent/ES534892A0/es active Granted
- 1984-08-06 US US06/637,878 patent/US4631150A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-06 IT IT8422234A patent/IT1209578B/it active
- 1984-08-07 SE SE8404004A patent/SE463514B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-07 DE DE19843429102 patent/DE3429102A1/de not_active Ceased
- 1984-08-07 FR FR8412466A patent/FR2550533B1/fr not_active Expired
- 1984-08-07 AT AT0255884A patent/AT383808B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-07 IL IL72612A patent/IL72612A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 FI FI843111A patent/FI83521C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 DK DK382084A patent/DK167926B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 JP JP59165031A patent/JPS6058988A/ja active Granted
- 1984-08-08 BE BE0/213460A patent/BE900316A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 GB GB08420236A patent/GB2144743B/en not_active Expired
- 1984-08-10 HU HU843056A patent/HU192415B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 KR KR1019840004797A patent/KR910002098B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 PT PT79065A patent/PT79065B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 CH CH3855/84A patent/CH663024A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 GR GR80102A patent/GR80102B/el unknown
- 1984-08-10 CA CA000460795A patent/CA1279640C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-10 NL NL8402478A patent/NL8402478A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83521B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penemer. | |
| FI74966B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en 2-penem-foerening eller dess salt. | |
| JPH0314037B2 (fi) | ||
| IE49407B1 (en) | Antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors | |
| KR900006449B1 (ko) | 아제티디논 화합물의 제조방법 | |
| JPH0557980B2 (fi) | ||
| CA1234099A (en) | Process for the production of penems | |
| KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
| US4508649A (en) | Process for preparing optically active penems | |
| FI89490B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat | |
| JPH02131487A (ja) | ２―チアセフエム誘導体の製造方法 | |
| US5189158A (en) | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
| US4675396A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| NZ208055A (en) | Amino-lower alkyl penem compounds and pharmaceutical compositions | |
| EP0121502B1 (en) | Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation | |
| EP0004134B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents, their pharmaceutical compositions and process for their preparation | |
| JPH0225914B2 (fi) | ||
| JPH045037B2 (fi) | ||
| JPH0224834B2 (fi) | ||
| GB2166441A (en) | Preparation of 2-thiacephems | |
| JPH072764A (ja) | β−ラクタム化合物 | |
| JPH085853B2 (ja) | ラクタム化合物およびその製法 | |
| IE871080L (en) | Preparing 2-thiacephems | |
| GB2114132A (en) | Azetidinone derivatives | |
| JPS6334147B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |