HU191620B - Process for producing of cefem compounds - Google Patents
Process for producing of cefem compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU191620B HU191620B HU834255A HU425583A HU191620B HU 191620 B HU191620 B HU 191620B HU 834255 A HU834255 A HU 834255A HU 425583 A HU425583 A HU 425583A HU 191620 B HU191620 B HU 191620B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- methyl
- thiomethyl
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- -1 sulphinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 105
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- DTXOCJGLLMAFBX-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methoxy]ethoxymethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1COCCOCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 DTXOCJGLLMAFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004685 alkoxythiocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical class [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- CRQQEWSMGYOYJN-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)-n'-trimethylsilylmethanediimine Chemical compound CCOC(OCC)CN=C=N[Si](C)(C)C CRQQEWSMGYOYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-IOJJLOCKSA-N (6r)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 3
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- VXYIGUTZCMWPBV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilyl-1-trimethylsilyloxyethenamine Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=C)O[Si](C)(C)C VXYIGUTZCMWPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSOBTPSRBCCQCN-YHBRXECLSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-4-amino-7-(1H-imidazol-2-yl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)OCC=1C(S[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2C=1NC=CN=1)=O)N NSOBTPSRBCCQCN-YHBRXECLSA-N 0.000 description 2
- GKVMRGBSFNZSEZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethylcyanamide Chemical compound CCOC(OCC)CNC#N GKVMRGBSFNZSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNFZAUNJFRYZLE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1h-imidazole Chemical class FC1=NC=CN1 LNFZAUNJFRYZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- MBYPTKMTCUXAQT-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)-n'-(methoxymethyl)methanediimine Chemical compound CCOC(OCC)CN=C=NCOC MBYPTKMTCUXAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- SKVHPNQACYIQDC-FFFFSGIJSA-N tert-butyl (6r)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(=O)OC(C)(C)C)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 SKVHPNQACYIQDC-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XDLLACKEBOKAME-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diethoxyethyl)-3-(methoxymethyl)thiourea Chemical compound CCOC(OCC)CNC(=S)NCOC XDLLACKEBOKAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPMTEAUXJZZJX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diethoxyethyl)-3-(oxan-2-yl)thiourea Chemical compound CCOC(OCC)CNC(=S)NC1CCCCO1 IAPMTEAUXJZZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DHHZCFUWBFZCFB-GVNUUABZSA-N C1=CN2[C@@H](C(C2=O)C3=NC=CN3)SC1N Chemical compound C1=CN2[C@@H](C(C2=O)C3=NC=CN3)SC1N DHHZCFUWBFZCFB-GVNUUABZSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trifluoroborane Chemical compound CC(O)=O.FB(F)F LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- SWHVODLGSMJMND-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(methoxy)methane Chemical compound COCN=C=S SWHVODLGSMJMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRHBQAYDJPGGLF-UHFFFAOYSA-N isothiocyanic acid Chemical compound N=C=S GRHBQAYDJPGGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHPBXAJYTKINHC-UHFFFAOYSA-N n'-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-n-(2,2-diethoxyethyl)methanediimine Chemical compound CCOC(OCC)CN=C=N[Si](C)(C)C(C)(C)C AHPBXAJYTKINHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPENYPSCENRKAU-UHFFFAOYSA-N n'-trimethylsilylmethanediimine Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=N OPENYPSCENRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKYOKXLEBPQARC-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)-n'-(oxan-2-yl)methanediimine Chemical compound CCOC(OCC)CN=C=NC1CCCCO1 LKYOKXLEBPQARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- NJMGESYAJBSDOF-MBRGGSNBSA-N tert-butyl (6R)-3-(acetyloxymethyl)-4-amino-7-(1H-imidazol-2-yl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OCC=1C(S[C@H]2N(C=1C(=O)OC(C)(C)C)C(C2C=1NC=CN=1)=O)N NJMGESYAJBSDOF-MBRGGSNBSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás antibakteriális hatással rendelkező cefem-vegyületek előállítására.
A 31 708 és 55 562 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés olyan cef-3-em 4-karbonsav-származékokat ismertet, amelyekben a cefein-váz 7-es helyzetéhez adott esetben szubsztítuált imidazol-2-ilamino-csoport kapcsolódik. Az idézett közlemények szerint az imidazol-gyűrűt előnyösen úgy kapcsolják a cefem-vegyülethez, hogy a megfelelő 7-amino-cef-3em-4-karbonsavat adott esetben szubsztítuált 2-fluorimidazollal reagáltatják. A 2-fluor-imidazolok előállítása azonban nehézkes és hosszadalmas. A 72 608 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés szerint a
7-amino-cef-3-ein-4-karbonsavakat 2,2-dialkoxi-ciánamidokkal reagáltatják. A találmány szerint a 7-(imidazol - 2 - il) - amino - cef - 3 - em - 4 - karbonsav származékokat egyszerű eljárással, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból állítjuk elő. A találmány szerint eljárva a kívánt végtermékeket az ismert módszerekkel elérhetőnél nagyobb hozammal kapjuk, és a végtermékeket igen tiszta állapotban állíthatjuk elő.
A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok — a képletben
X kénatomot vagy > SO csoportot jelent;
R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport, acetoxi-metil-csoport, metoxi-metil-csoport, hidroxi-metil-csoport, azido-metil-csoport, amino-metil-csoport, benzoil-oxi-metil-csoport, acetil-amino-metil-csoport, karbamoil-oxi-metilcsoport, 2-/1 -metil-tetrazol-5-il-tio/-transz-vinilcsoport, 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tio-metil-csoport, l-karboxi-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metílcsoport, 1 -/2-dimetil-amino/-etil-1 H-tetrazol-5 il-tio-metil-csoport, 1-szulfo-metil-lH-tetrazol5-il-tio-metil-csoport, J-izopropil-lll-tetrnzol-5il-tio-metil-csoport, I /2,2,2-trifluor-etil/-1Htetrazol-5-il-tio-metil-csoport, l-/2-metil-tioetilf-lH-tetrazol-5-il-tio-metil-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil-csoport, 5-metil-1,3,4-tiadiazoI-2-il-tio-metíl-csoport, 1,2,3-tiadiazol-5-iltio-metil-csoport, 1 II-1,2,3-triazol-4-tio-metilcsoport, 5-/trifluor-metil/-lH-l,2,4-triazol-3-iltio-metil-csoport, 2-tiazolin-2-il-tio-metil-csoport, 2-karboxi-fenil-tio-metil-csoport, (6-/karboxi - metil/ - 7 - hidroxi - pirrolojl ,2 - bjpiridazin - 2 - il)-tio-metil-csoport, 2-/metil-tio)-l,3,4tiadiazol-5-il-tio-metil-csoport, 2-merkapto-l,3,4- tiadiazol-5-il-tio-metil-csoport, 2-/aceti1-amino/-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil-csoport, 5-metil-1 ,2,4-tiazol-2-il-tio-metiI-csoport, 2-/szulfometil/l,3,4-oxadiazol-5-il-metil-csoport, 4-metil5- /3-karboxi-propil/-tiazol-2-il-tio-metil-csoport, 2H - 2 - metil - 1,2,3 - traizol - 4 - il - tio - metilcsoport, 1H-1,2,4-triazol-2-il-tio-metil-csoport,
4,5 - dihidro - 6 - hidroxi - 4 - metil - 5 - oxo 1,2,4-triazín-3-il-tio-metil-csoport, 2-5-dihidro6- hidroxi-2-metil-5-oxo-1,2,4-triazin-3-il-tio-metil-csoport, l-oxido-pirid-2-il-tio-metil-csoport, imidazo[4,5-b]pirid-2-il-tio-metil-csoport vagy imidazo[4,5-d]pirimidÍn-2-il-tio-metil-csoport;
620
R2 hidrogénatomot jelent cs R3 hidrogénatomotjelent és gyógyászatilag alakalmazható, savakkal vagy bázisokkal képzett addíciós sóinak előállítására. A talál5 jnány értelmében úgy járunk el, hogy a (JI) általános képletű vegyületeket — a képletben X és R* jelentése a fenti, R4 és R5 jelentése megyezik R2 és R3 fent közölt jelentésével, R6 nitrogenatomhoz kapcsolódó védőcsoportot jelent és R7 hidrogénatomot vagy a cefem-vegyületek 4-helyzetű karboxilcsoportjára felvihető bármilyen ismert védőcsoportot jelent - vagy ezek védett knrbonilcsopoi (ot tartalmazó származékait vagy savaddiciós sóit gyíírűzárásnak vetjük alá, g majd adott esetben az R7 helyén védőcsoportot hordozó termék R7 védőcsoportját ismert módon hidrogénatomra cseréljük, és kívánt esetben a szabad bázisokat, illetve savakat sóikká alakítjuk, vagy kívánt esetben a sókból felszabadítjuk a megfelelő bázisokat vagy savakat.
A leírásban feltüntetett képletekben a cefem-váz abszolút konfigurációja a (III) általános képleten bemutatottnak felel meg. Az áttekinthetőség érdekében az imidazolgyűrűben az egyes kettőskötéseket rögzített helyzetben tüntettük fel, megegyezzük azonban, hogy ezek a vegyületek esetenként tautomerek formájában is létezhetnek. Oltalmi igényünk az ilyen tautomerek előállítására is kiterjed. A cefemváz ezzel szemben a kettőskötést a 3-as helyzetben rögzítve tartalmazza. Az (I) általános képletű szabad bázisok rendszerint ikerionos szerkezetű vegyületek formájában képződnek.
A találmányunk szerinti eljárás általánosan felhasználható az (I) általános képletnek megfelelő vegyüle35 tek előállítására.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói például sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavval, kénsavvak, citromsavval vagy maleinsavval képezett sók lehetnek. A bázisok4θ kai képezett sók közül példaként az alkálifém-sókat (így a nátrium- és kálium-sókat), az alkáliföldfémsókat (így a kalcium- és magnézium-sókat), továbbá a primer, szekunder vagy tercier szerves aminokkal (például trietil-aminnal, prokainnal, dibenzil-aminnal, N,45 N’-dibenzil-etilcn-diaminna! és a cefem-vegyületek sóvá alakításához felhasznált egyéb aminokkal) alkotott sókat említjük meg.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X kénatomot, R2 és R3 hidrogénatomot, R1 pedig lH-l,2,3-triazol-4il-tio-metil- vagy acetoxi-metíl-csoportot jelent.
Λ (II) általános képletű vegyületekben Rfi például -SiR30R31R32 vagy -CH2OSiR30R3,R32 általános képletű csoportot jelenthet; az autóbbi képletekben rso, r3i r32 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport (így metil- vagy terc-butil-csoport), fenilcsoport, fenil-(l-6 szénatomos)-alkilesoport (így benzilcsoport) lehet. R6 továbbá trifenil-metil-cso50 portot vagy -CH2OR33, —COOR34 vagy —CHjOCOOR35 általános képletű csoportot jelenthet — az utóbbi képletekben R33 1—6 szénatomos alkil- (például metil-) vagy 3-10 szénatomos alkoxialkil- (így 2-metoxi-etil-) csoportot jelent, R34 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy —SiR3OR31R3‘ álta-2191 62C lános képletű csoportot jelent (az utóbbi képletben ' R30, R31 és R32 jelentése a fenti), R3S pedig 1-6 szénatomos alkil- (így metil- vagy terc-butil ) vagy fenil-(l—6 szénatomos)-alkil- (így benzil-) csoportot képvisel. R6 továbbá tetraliidro-piran-2-il-, tetrahidropiran-2-il-oxi-metil-, toluol-p-szulfonil-metil- vagy adott esetben szubsztituált benzil- (például 2,4-dimetoxi-benzil- vagy 4-nitro-benzil-) csoportot is jelenthet.
R7 hidrogénatomtól eltérő csoportként például terc-butil-, difenil-metil- vagy p-metoxi-benzil-csoportot (ezek a csoportok savas, például hangyasavas vagy trifluor-ecetsavas kezeléssel hasíthatok le), benzilcsoportot, szubsztituált benzilcsoportot, így p-nitrobenzil-csoportot (ezek a csoportok hidrogenolízissel hasíthatok le) vagy 2,2,2-triklór-etil-csoportot jelenthet (az utóbbi csoport ccetsavas közegben cinkkel végzett kezeléssel hasítható le). R7 továbbá az előbbieknél labilisabb védőcsoportot is jelenthet, amelyek már a találmány szerinti reakció során lehasadnak. Ebben az esetben a védőcsoport utólagos eltávolítására nincs szükség.
A labilis védőcsoportok például triszubsztituált szililcsoportok lehetnek, ahol a szilícium-atomhoz;
1-6 szénatomos alkilcsoport (így metil- vagy tercbutil-csoport), fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport kapcsolódhat. A labilis védőcsoportok továbbá a cefem-vegyületek 4-karboxíl-csoportjának biológiai prekurzorát képező ismert csoportok lehetnek. Az utóbbiak közül példaként a (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) és (XXIV) általános képletű csoportokat említjük meg — a képletekben R36 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot, R37 1-6 szénatomos alkilcsoportot, R38 hidrogénatomot vagy
1- 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, t értéke 0 vagy 1, R3’ 1-6 szénatomos alkil-, fenilvagy fenil(l—6 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, R40 hidrogénatomot vagy 1-3 szubsztituenst, éspedig halogénatomot vagy nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos aikil-szulfinil-, 1—6 szénatomos alkán-szulfonil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-,
2- 6 szénatomos alkoxi-tio-karbonil-, 2-6 szénantomos alkanoil-amino-, fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfínil-, fenil-szulfonil-, fenoxi-karbonil-, feniltio-karbonil- vagy fenoxi-tio-karbonil-csoportot képvisel, R41 hidrogénatomot vagy az R39 csoport meghatározásánál felsorolt csoportokat jelenti, és R42 hidrogénatomot vagy 1-3 szubsztituenst, éspedig halogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy Ιό szénatomos alkoxicsoportot képvisel.
R6 és R7 előnyösen egyaránt trialkil-szilil-csopor- , tót, célszerűen trimetil-szilil-csoportot jelent.
A (II) általános képletű vegyületek védett karbonilcsoportot tartalmazó származékai közül példaként a (XXV) általános képletű vegyületeket említjük meg _ a képletben X, R1, R4, Rs, Rö és R7 jelentése a fenti, R43 és R44 egymástól függetlenül hidroxilcsoportot, cianocsoportot vagy —NR4SR4e vagy —OSiR47R48R49 általános képletű csoportot jelent jelent (az utóbbi képletekben R45 és R46 1—6 szénatomos alkil- /például metil-/ vagy fenilcsoportot jelent, vagy gyűrűvé kapcsolódnak össze, míg R47, R48 és R49 egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkil/így metil- vagy terc-butil-/, fenil-/l—6 szénaomos/alkil- /így benzil-/ vagy fenilcsoportot képvisel), vagy R43 és R44 együtt R50-ON= vagy R41R”NM= általános képletű csoportot alkot (az utóbbi képletekben R50 hidroxilcsoportot vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoportot, így metilcsoportot jelent, míg R41 és R52 1-- 6 szénatomos alkil- /így metil-/ vagy fenilcsoportot képvisel), vagy R43 hidrogénatomot és ugyanakkor R44 nitrocsoportot jelent, vagy R43 és R A-R53, illetve B—R54 általános képletű csoportot jelent (az utóbbi képletekben A és B oxigénatomot, kénatomot, szulfinilcsoportot vagy -NH— csoportot jelent, míg R53 és R54 együtt adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkil- /például metil-/ szubsztituenst hordozó etilén- vagy prnpiléncsopoilol alkot, vagy hu A és B oxigénatomot, kénatoinot vagy szulfinilcsoportot jelent, R53 és R54 egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkil- /így metil-, etil- vagy izopropil-/, 1—6 szénatomos alkanoil-, fenil- vagy fenil-/1— 6 szénatonios/-alkil- /így benzil-/ csoportot képvisel). A karbonilcsoport védőcsoportjai továbbá a „Protecting Groups in Organic Chemistry (szerk.: T. W. Greene, kiadó: John Wlliey and Sons, New York, 1981) című szakkkönyv 114—151. oldalán felsorolt csoportok lehetnek. R43 és R44 előnyösen egyaránt etoxicsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárást előnyösen oldószeres vagy hígítószeres közegben, így acetonitrilben, metilén-kloridban, metilén-klorid és acetonitril elegyében, acetonban vagy hangyasavban, savas katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A savas katalizátor vizes sav, például vizes sósavoldat vagy vizes hidrogén-fluorid lehet, azonban nemviszes savas katalizátorokat, például bór-trifluoridot is felhasználhatunk. Az utóbbi katalizátort rendszerint komplexe, például dietiléterrel vagy ecetsawal képezett komplexe formájában használjuk fel. Egyes esetekben a gyűrűzárás előtt a kiindulási anyag R7 védőcsoportját hidrogénatomra kell cserélnünk, illetve az esetlegesen jelenlevő karbonil-védőcsoportot el kell távolítanunk. A védőcsoportok lehasítására alkalmas módszerek az adott védőcsoportok jellegétől függően változnak; ezek a módszerek szakember számára közismertek. A gyűrűjárást rendszer -20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.
Az R1, R2, R3 és R6 szubsztituens jellegétől függően a (II) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyületté alakulása során esetenként egyes közbenső termékeket azonosíthatunk, sőt el is különíthetünk. Ezek a közbenső termékek a (XXVI), (XXVII) és (XXVIII) általános képletű vegyületek, továbbá — amennyiben A-R53 vagy B—R54 általános képletű karbonil-védöcsoportot hordozó (11) általános képletű vegyületekből indultunk ki, ahol az R53 és R54 csoport nem kapcsolódik össze - a megfelelő, a hidroxilcsoport helyén -A-R53 vagy -B-R54 csoportot hordozó származékok. A (XXVI) általános képletű közbenső termékek rendszerint viszonylag labilisak, és könnyen átalakulnak (I) általános képletű vegyületekké. A (XXVII) és (XXVIII) általános
191 620 képletű közbenső termékek általában stabilabbak a (XXVI) általános képletű vegyiileteknél, és esetenként (I) általános képletű vegyületté alakításuk további műveletet igényel. így például a (XXVIII) általános képletű vegyűletek (I) általános képletű vegyületekké alakításához oldószerben, például dimetil-formamidban végzett melegítésre vagy trifluor-ecetsav-anhídrides kezelésre lehet szükség, míg a (XXVII) általános képletű vegyület egyes esetekben szintén csak trifluor-ecetsav-anhidrides kezelés hatására alakul át a kívánt végtermékké. Az Re helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) és (XXV) általános képletű vegyűletek átmeneti közbenső termékeként szintén megjelenhetnek.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az ismert (XXIX) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben, például metilén-kloridban vagy acetonitrilben, sav, például p-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, kénsav vagy sósav jelenlétében (XXX) általános képletű vegyületekkel vagy az R* csoporttal szomszédos karbonilcsoportot védett formában tartalmazó származékaikkal reagáltatjuk. A (XXX) általános képletű karbodiimideket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő tiokarbamidokat (ismert módon előállítható vegyűletek) higany(Il)-oxiddal oxidáljuk (ilyen eljárást ismertet a 7. és 8. példa), vagy — R6 helyén szililcsoportot tartalmazó származékok előállítása esetén — a megfelelő, ismert módon előállított ciánamidokat szilil-kloridokkal reagáltatjuk. Az utóbbi módszert az 1. és 2. példában ismertetjük.
Amennyiben az R7 helyén trialkil-szilil-csoportot tartalmazó (XXIX) általános képletű vegyületeket a megfelelő szabad sav szililezésével állítjuk elő, egyes esetekben a 7-es helyzetű aminocsoport is szilileződhet. A (II) általános képletű vegyűletek előállításához ezeket a bisz-szilil-származékokat is felhasználhatjuk. Az utóbbi esetben a (II) általános képletű vegyületek 7-trialkil-sziíi!-származékaihoz jutunk, amelyeket a találmány szerinti eljárással ciklizálhatunk.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az NMR-spektrumok jellemző vonalait delta egységekben, tetra-metil-szilán belső standardhoz viszonyítva adtuk meg.
1. példa
157 mg 90%-os tisztaságú 7-amino-3-(lH-l,2,3triazol-4-il)-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsav 5 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 244 pl (2 ekvivalens) N-trimetil-szilil- 1-trimetil-szilil-oxi-vinilamint adunk, és az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A trimetil-sziljl-észter átlátszó oldalát kapjuk. Az oldathoz 130 mg l-(2,2-dietoxi-etil)-3trimetil-szilil-karbodiimidet, majd 45 μ\ trifluormetán-szulfonsav és 1 ml diklór-metán elegyét adjuk. A reakcióelegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékként kapott 7(2 - /2,2 - dietoxi - etil/ - 3 - trimetil - szilil) - guanidino-3-(lH-l,2,3-triazol-4-il>tio-metil-cef-3-em-4-kar4 bonsav-trimetil-szilil-észtert 10 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldathoz 120 μΐ 12 n vizes sósavoldatot és 400 μΙ vizet adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk; ekkor az elegy 7-(4-hidroxi-imidazolin-2-il)-amino- és 7-(imidazol-2-il)-amino-cefemvegyületet egyaránt tartalmaz. A reakcióelegy pH-ját 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 4-re állítjuk, és az elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk. 358 mg barna, porszerű anyagot kapunk, ami 16 % kívánt 7-(imidazol-2-il)amino - 3 - (IH - 1,2,3 - triazol - 4 - il) - tio - metilcef-3-em-4-karbonsavat tartalmaz (a 7-amino-szánnazékra vontakoztatott hozam 33 %). A nyers terméket Dowex q gyantaoszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 0,5 térfogat %-os vizes ecetsav oldatot használunk.
A termék NMR-spektrumának jellemző vonalai (DMSO-d6): 3,4 (d, IH), 3,8 (d, IH), 4,2 (d, IH),
4,5 (d, IH), 5,1 (d, IH), 5,5 (dd, IH), 6,9 (s, 2H), 7,9 (s, IH), 9,3 (d, IH) ppm.
A kiindulási anyagként felhasznált l-(2,2-dietoxietii)-3-tnmetil-szilil)karbodiimidet a következőképpen állíthatjuk elő:
5,32 g 2,2 dietoxi-etil-amin 20 ml éterrel készített oldatában keverés és jéghűtés közben, 35 perc alatt 2,12 g cián-bromid 20 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása közben fehér csapadék képződik. A kapott szubszpenziót további 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szűrjük, és a szflrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. Színtelen, olajos folyadék formájában 3,47 g 2,2-dietoxietil-ciánamidot kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,24 (t, 6H),
3,1 (d, 2ÍI), 3,65 (m, 4H), 4,0 (széles s, 111), 4,57 (t, 111) ppm.
5,5 g 2,2-dietoxi-etil-ciánamid 100 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített, 0 °C-os oldatához 6,29 ml trietil-amint és 5,73 ml trimetil-szilil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált trietil-amin-hidrokloridot nitrogén atmoszférában kiszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A maradékot szén-tetrakloridban felvesszük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot 80 °C/0,2 Hgmm nyomáson desztilláljuk. 6,5 g 1-(2,2dietoxi-etil)-3-(trimetil-szilil)-karbodiimídet kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,219 (s, 9H), 1,244 (t, 6H), 3,256 (d, 2H), 3,486-3,798 (m, 4H), 4,55 (t, IH) ppm.
2. példa
3,3 g 3-(acetoxi-metil)-7-amino-cef-3-4-karbonsavterc-butil-észter, 2,0 g 1 —92,2-dietoxi-etil)-3-(tercbutil-dimetil-szilil)-karbodiimid és 50 ml diklórmetán elegy éhez szobahőmérsékleten, 2 perc alatt 0,89 ml trifluor-metán-szulfonsavat adunk. Az oldószert lepároljuk, a maradékként kapott 3-(acetoxi-metil) -7-(2- /2,2 - dietoxi - etil/ - 3 - /tere - butil - dimetil - szilil/) - guanidino - cef - 3 - em - 4 - karbonsavterc-butil-észtert 50 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldathoz 0,8 ml 50 súly/térf.%-os vizes hidrogénfluorid oldatot adunk. Az elegyet 15 percig szobahő-4Ί
191 620 mérsékleten tartjuk, majd 1,0 ml 12 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, és 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Porszerű termékként 3(acetoxi-metil)-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk sókeverék formájában. A porszerű maradékot 5 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és az oldatot 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, majd a kapott anyagot (hozam: a
7-amino-vegyületre vonatkoztatva 41 %) acetátformájú Dowex 1 gyantán kromatografáljuk. Eluálószerként 0,1 térfogat %-os vizes ecetsav oldatot használunk. A 3-(acetoxi-metil)-7-(imidazoI-2-il)-aminocef-3-em-4-karbonsavat a 7-amino-vegyületre vonatkoztatva 34 %-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (DMS—dg): 2,1 (s, 3H), 3,45 (d, IH), 3,7 (d,111),4,8 (d, IH), 5,15 (d, 111),
5,3 (d, IH), 5,7 (d, IH), 7,1 (s, 2H), 9,4 (d, IH) ppm.
A kiindulási anyagként felhasznált l-(2,2-dietoxietil)-3-(terc-butil-dimetil-szilil)-karbodiimidet az 1. példa utolsó részében ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy trimetil-szilil-klorid helyett terc-butil-dimetil-szilil-kloridot használunk, fel. A terméket nem desztilláljuk.
NMR-spektrum vonalai (CCI4): 0,25 (s, 611), 1,05 (s, 9H), 1,3 (t, 6H), 3,25 (d, 2H), 3,4-3,9 (m, 4H), 4,55 (t, IH) ppm.
3. példa
136 mg 3-(acetoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 10 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 122 μΐ N-trimetil-szilil-1-(trimetil-szilil-oxi)vinil-amint adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A trimetil-szilil-észter oldatát kapjuk. Az oldathoz 150 mg l-(2,2-dietoxi-3til)3- (terc-butil-dimetil-szilil)-karbodiimidet, majd 45 μΐ trifluor-metán-szulfonsav 1 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát adjuk, az elegyet 5 percig keveijük, végül az oldószert lepároljuk, A maradékként kapott 3-(aeetoxi-nietil)-7-(2-/2,2-dietoxi-ctil/-3/terc - butil - dimetil - szílil/) - guanidino - cef - 3 - em4- karbonsav-trimetil-szilil-észtert 5 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldathoz 40 μΐ 50 súly/térfogat %-os vizes hidrogén-fluorid oldatot és 40 μΐ 12 n vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldat pH-ját vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal 4-re állítjuk, és további 18 órán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a kapott terméket (a 7-amino-vegyületre vonatkoztatott hozam: 53 %) tisztijük. 3-(Acetoxi-metil)-7(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, amelynek NMR-spektruma megegyezik a 2. példa szerint előállított vegyületével.
4. példa hz 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 3-(acetoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavból indulunk ki. 3-(Acetoxi-metil)-7-imidazol-2-il)-aminocef-3-em-4-karbonsavat kapunk a 7-amino-vegyületre vonatkoztatva 50 %-os hozammal. Ez a tennék azonos a 2. példa szerint előállított vegyülettel.
5. példa
164 mg 3-(acetoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észter vízmentes diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 0,5 ml 1 mólos diklór-metános p-toluol-szulfonsavoklatot (az oldat vízmentes p-toluol-szulfonsavat tartalmaz), majd 125 μΙ l-(2,2-dietoxi-etil)-3-(trimetil-szilil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 10 percig keveijük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékként kapott 3-(acetoxi-metil)-7-(2,2-dietoxi-etiI/-3/trimetil - sz.ilil/) - guanidino - cef - 3 - em - 4 - karbonsav-terc-butil-észtert acetonitrilben oldjuk, és az oldathoz 42 μΐ 12 n vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékként kapott 3-(acetoxi-metil)-7-(Ímidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észterhez trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet 15 percig keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot minimális mennyiségű diklór-metánban oldjuk, és a terméket éterrel kicsapjuk az oldatból. A csapadékot diklór-metán és metanol elegyében oldjuk, és az oldószert lepároljuk. 262 mg 42 %-os tisztaságú 3-(aceto'xi-metil)-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3eni-4-karbonsavat kapunk. A termék azonos a 2. példa szerint előllított vegyülettel. A terméket a 7amino-származékra vonatkoztatva 65 %-os hozammal kapjuk.
6. példa
Az 5. példában közöltek szerint járunk el, azonban 3-(acetoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavterc-butil-észter helyett a megfelelő difenil-metilészterből indulunk ki. A terméket a 7-amino-vegyületre vonatkoztatva 62 %-os hozammal kapjuk.
7. példa
306 mg 7-amino-3-metÍl-cef-3-em-4-karbonsav-tercbutil-észter-hidrokloríd, 200 mg l-(2,2-dietoxi-etil)-3(metoxi-metil)-karbodiimid és 15 ml acetonitril elegyét a hidroklorid só feloldódásáig (30 percig) keverjük. Az így kapott, 7-(2-/2,2-dietoxi-etil/-3-/metoximetil/) - guanidino - 3 - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsav-terc-butil-észtert tartalmazó oldathoz 1,5 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 18 órán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 96:4:2 térfogatarányú diklór-metán:metanol:ecetsav elegyet használunk. 7-(5-Hidroxi-1 -metoxi-metil-imidazolin-2-il)-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-tercbutil-észtert kapunk diasztereoizomerek elegye formájában. 20 mg így kapott terméket 1,0 ml dimetilformamidban oldunk, és az oldatot 15 pecig90 °C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot pre5
191 620 paratív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 85:15:5 térfogatarányú diklór-metán .metanol .ecetsav elegyet használunk fel. 2 mg 3-nietil-7-(iniidaz.ol-2-ii)-aniinocef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észleit és 3 mg 3- g metil-7-(l-metoxi-metil-imidazol-2-il)-amino-cef-3-em4-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk. A kapott termékeket trifluor-ecetsavval kezelve a megfelelő szabad savakká alakítjuk.
A 3-metil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef~3-em-4-kar- 10 bonsav NMR-spektrumának vonalai (DMS-d6): 2,075 (s, 3H), 3,48 (dd, 2H), 5,13 (d, IH), 5,5 (q, IH),
7,07 (s, 2H), 9,45 (d, IH) ppm.
A kiindulási anyagként felhasznált l-(2,2-dietoxietil)-3-metoxi-metil)-karbodiímidet a következőkép- 15 pen állíthatjuk elő:
23,4 g nátrium-izo-tio-cinnát 100 ni! acetonnal készített oldatába 16 ml klór-nietil-metil-étert csepegtetünk. 15 perc elteltével a kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot éter- ^0 ben felvesszük. Az oldatot szüljük, és a szűrletet bepároljuk. 11 g metoxi-metil-izo-tio-cianátot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
g, a fentiek szerint kapott izo-tio-cianát 100 ml diklór-metánnal készített oldatába keverés közben, 25 szobahőmérsékleten 11,6 ml 2,2-dietoxi-etil-amin 100 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. 1 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 95:5 térfogatarányú diklór-metán :mctauol elegyet használunk. Olajos anyag formájában 16 g 1(2,2-dietoxi-etil)-3-(metoxi-metil)-tio-karbamidot kapunk; a termék állás közben kristályosodik.
g, a fentiek szerint kapott tio-karbamid, 58 g 3θ higany (ll)-oxid, 20 mg kén és 200 ml aceton elegyét
1,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A szuszpenziót magnézium-szulfáton keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot rövid kolonnán, 170 °C-on, 0,2 Hgmm nyomáson desztillál- 40 juk. 8,5 g l-(2,2-dietoxi-etil)-3-(metoxi-metil)-karbodiimidet kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,2 (t, 6H),
3,2 -3,8 (ni, 8H), 3,4 (s, 311), 4,55 (t, 11), 4,65 (s,
2H) ppm. 45
8. példa
810 mg 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc- 50 butil-észter és 726 mg l-(2,2-dietoxi-etil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-karbodiimid 8 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatába szobahőmérsékleten, nitrogén atomoszférában, 30 perc alatt 1,5 ml 2 n éteres hidrogén-klorid oldat és 4 ml diklór-metán elegyét ^5 csepegtetjük. Az elegyet további 30 percig állni hagyjuk, majd az oldószert lepároljuk. 1,7 g Így kapott 7(2 - /2,2 - dietoxi - etil/ - 3 - /tetrahidro - piran - 2 Íl/)-guanidino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert 8 ml acetonitrilben oldunk az oldathoz 1 ml 3 n vizes sósavoldatot adunk, az elegyet 2 órán át 50 °C-on tartjuk, majd 30 °C-on bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 89:10:1 térfogatarányú diklór-metán :metanol :ecet- 65 sav elegyet használunk. A terméket diklór-metános oldatából éterrel csapjuk ki. 900 mg 3-metil-7-(5hidroxi - 1 - /tetrahidro - piran - 2 - il/ - imidazolin - 2Íl)-ainino-ccf-3-em-4-karbonsav-terc-biitil-észlert kapunk diasztereoizonierek elegye formájában. A kapott terméket trifluor-ecetsav-anhidridben oldjuk, az oldatot 6 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában állni hagyjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. A kapott 3-metil-7-(imidazol-2il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsavas kezeléssel szabadítjuk fel a savat. 3Metil - 7 - (imidazol - 2 - il) - amino - cef - 3 - em - 4karbonsavat kapunk; a termék azonos a 7. példa szerint előállított vegyülettel.
A kiindulási anyagként felhasznált l-(2,2-dietoxietil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-kaibodiiinidet a következőképpen állíthatjuk elő:
17,64 g dihidro-pirán 50 ml benzollal készített oldatába hűtés közben 0,21 mól izo-tio-ciánsav 100 ml benzollal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. Sárga, olajos anyagként 30 g tetrahidro-piran2-tzo-tio-cianátot kapunk.
4,4 g így kapott olajos anyagot 40 ml éterben oldunk, és az oldatot keverés és hűtés közben, nitrogén atmoszférában 4,4 ml amino-acetaldehid-dietilacetál 40 ml éterrel készített oldatához adjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot petroléterrel (fp.: 40-60 °C) eldörzsöljük. 7,5 g 1(2,2-dietoxi-etil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-tio-karbamidot kapunk; op.: 61—62 °C.
4,6 g így kapott tiokarbaniid 100 ml benzollal készített oldatához keverés közben 14,43 g higany(ll)-oxidot és 100 mg ként adunk. Az elegyet 15 órán át melegítjük, majd lehűtjük, szüljük, és a szűrletet bepároljuk. l-(2,2-DietoxÍ-etil)-3-(tetrahidro-piran-2il)-karbodiimideta kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
9. példa
5,44 g 7-amino-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav és 25 ml acetonitril elegyéhez szobahőmérsékleten (22—24 °C-on), argon atmoszférában, keverés közben 2 perc alatt 4,93 ml N-trimetil-szilil-1 -(trimetil-szilil-oxi)-vinil-amint adunk, majd az elegyet
2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott átlátszó, narancsvörös oldathoz jéghűtés közben, 2 perc alatt 4,6 g l-(2,2-dietoxi-etil)-3-(trimetil-szilil)karbodiimidet, majd 13 perc alatt 1,06 ml tömény kénsavat adunk. A reagensek beadagolása közben az elegy hőmérsékletét 7 °C alatti értéken tartjuk. Az oldatot 30 percig 0 °C-on tartjuk, majd újabb 0,46 g l-(2,2-dietoxÍ-etil)-3-(trimetil-szilil)-karbodiimidet és 95 pl tömény kénsavat adunk hozzá 3 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Az elegyet ismét 30 percig 0 °C-on tartjuk, majd újabb 0,46 g 1 (2,2-dietoxietil)-3-(trimetil-sziIil)-karbodiimidet és 95 pl tömény
-611
191 620
1. táblázat folytatása kénsavat adunk hozzá. A képződött aranysárga oldatot 1 órán át 0°C-on, majd 2 napig argon atmoszférában -20 °C-on tartjuk. Ezután a kapott, 3(acetoxi - metil) -7-(2- /2,2 - dietoxi - etil/ - 3 - /trimetil - szilit/) - guanidino - cef - 3 - em - 4 - karbonsavtrimetil-szilil-észtert tartalmazó oldathoz keverés és jéghűtés közben, 6 perc alatt 7,3 ml 40 súly %-os bórtrifluorid-ecetsav komplexet adunk. A reagens beadagolása közben az elegy hőmérsékletét 5 °C-nál alacsonyabb értéken tartjuk. Az elegyet 7,5 órán át 0-1 °C-on tartjuk, majd 18 órán át argon atmoszférában —20 °C-on tároljuk. Az oldatot 100 ml jéghideg vízzel hígítjuk (az elegy hőmérsékletét 5 °C-nál alacsonyabb értéken tartjuk), majd 60 ml és kétszer 40 ml hideg diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 100 ml jéghideg vízzel hígítjuk, és a vizes oldat pH-ját 10 ml 9 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 4-re állítjuk. A kapott oldatot ionmentes vízzel átitatott 160 ml Diaion HP-20 gyantaoszlop tetejére visszük fel. A gyantaoszlopot 160 ml vízzel mossuk, majd a terméket 20:80 térfogatarányü acetonitril: víz eleggyel eluáljuk. A termékben dús eluátumfrakciót (kb. 110 ml) 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk; az oldatból finom, színtelen tűkristályok válnak ki. Az elegyet 2 napig 0 °C-on tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük, kétszer 5 ml hideg acetonitrillel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 3,94 g 3-(acetoximetil)-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk; a termék nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 88,5 %-os tisztaságú, és 9,7 % vizet tartalmaz.
10. példa
A 4., 5. vagy 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket (a képletben R2 és R3 hidrogénatomot jelent) a megfelelő 3-(szubsztituált)-7-aminocef-3-em-4-karbonsav-trimetil-szilil-, terc-butil- vagy -difenil-metil-észterekből kiindulva.
I. táblázat
| R1 | X | Megjegyzés |
| (XXXI) képletű csoport | S | 1. |
| (XXXII) képletű csoport | S | 2. |
| (XXXIII) képletű csoport | s | 3. |
| (XXXIV) képletű csoport | s | 4. |
| (XXXV) képletű csoport | s | 5. |
| (XXXVI) képletű csoport | s | 6. |
| (XXXVII) képletű csoport | s | 7. |
| (XXXVIII) képletű csoport | s | 8. |
| (XXXIX) képletű csoport | s | 9. |
| (XL) képletű csoport | s | 10. |
| (XLI) képletű csoport | s | 11. |
| (XL1I) képletű csoport | s | 12. |
| (XLIII) képletű csoport | s | 13. |
| (XLIV) képletű csoport | s | 14. |
| -CH20CH3 | s | 15. |
| R1 | X | Megjegyzés | |
| -CH2OCOC6H5 | s | 16. | |
| -H | s | 17. | |
| XLV) képletű csoport | s | 18. | |
| ,XLVI) képletű csoport | s | 19. | |
| -CH2N3 | s | 20. | |
| -CH2NH2 | s | 21. | |
| -CH2NIICOCH3 | s | 22. | |
| CL | s | 23. | |
| (XLVII) képletű csoport | s | 24. | |
| (XLVIII) képletű csoport | s | 25. | |
| (XLIX) képletű csoport | s | 26. | |
| (L) képletű csoport | s | 27. | |
| (LI) képletű csoport | s | 28. | |
| (LII) képletű csoport | s | 29. | |
| -CHjOH | s | 30. | |
| -CI12OCONII2 | s | 31. | |
| (Lili) képletű csoport | s | 32. | |
| (LIV) képletű csoport | s | 33. | |
| (LV) képletű csoport | s | 34. | |
| (LVI) képletű csoport | s | 35. | |
| (LVII) képletű csoport | s | 36. | |
| -CH2OCOCH3 | S- | -O | 37. |
| -Cl | s- | -0 | 38. |
| -CH2OCOCH3 | s- | -0 | 39. |
Megjegyzések az I. táblázathoz:
J. NMR-spektrum vonalai (D2O): 3,J (s, 611), 3,6-4,0 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 4,9 (m, 2H), 5,3-5,5 (2d, 2H), 6,9 (s, 2H) ppm.
2. Op.: 12—125 °C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 3,7 (m, 2H), 3,9 (s, 311), 4,3 (m, 2H), 5,15 (d, IH), 5,5 (dd, 111), 7,0 (s, 211), 9,4 (d, IH) ppm.
3. Op.: 140-145 C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-da): 2,6 (s, 3H), 3,4 (d, IH), 3,8 (d, IH),
4.2 (d, IH), 4,5 (d, IH), 5,1 (d, IH), 5,5 (dd, IH), 6,9 (s, 2H), 9,2 (s, IH) ppm.
4. Op.: 175-180 °C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6+CD3COD): 3,5 (d, IH), 3,8 (d, IH), 4,0 (d, IH), 4,3 (d, IH), 5,2 (d, IH), 5,6 (d, IH), 7,0 (s, 2H), 7,2-8,0 (m, 3H) ppm.
5. NMR-spektrum vonalai (CD3OD+D2O): 3,65 (d, IH), 3,9 (d, IH), 4,3 (d, IH), 4,5 (d, IH), 5,25 (d, IH). 5,25 (s, 1H). 5,5 (dd, IH), 7,0 (s, 2H) ppm.
6. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6+CD3COOD): 3,52 (d, IH), 3,79 (d, 1H),4,33 (d, 1H),4,6 (d, IH), 5,12 (d, IH), 5,58 (d, IH), 6,83 (s, 2H), 9,49 (s, IH) ppm.
7. A dihidrát NMR-spektrumának fonalai (C2O+CF3COOD): 3,3 (d, IH), 3,64 (d, IH), 3,92 (d, IH), 4,26 (d, IH), 4,59 (s, 2H), 4,93 (d, IH),
5.2 (d, IH), 6,56 (s, 2H), 6,75 (d, IH), 7,25 (d, IH) ppm.
8. A p-toluol-szulfonát NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6+CD3COOD): 2,32 (s, 3H), 3,64 (d, IH), 3,9 (d, IH), 4,19 (d, IH), 4,46 (d, IH),
-713
5,05 (s, 2H), 5,17 (d, IH), 5,57 (d, IH), 7,06 (s, 211), 7,14 (d, 2H), 7,54 (d, 2H) ppm.
9. Op.: 244 C °C. NMR-spektrum vonalai (DjO+CFjCOOD): 3,303 (d, IH), 3,32 (d, IH), 3,58 (d, IH), 3,78 (d, IH), 4,95 (d, IH), 6,32 (s, 2H) ppm.
10. A termék hidrátja 219—220 °C-on olvad bomlás közben. A hidrát NMR-spektrumának vonalai (D2O+CF3CO0D): 1,5 (d, 6H), 3,6 (d, IH), 3,83 (d, IH), 4,2 (s, 2H), 4,6-5,1 (m, IH), 5,48 (d, IH), 6,82 (s, 2H) ppm.
11. NMR-spektrum vonalai (D2O+CF3COOC):
3.35 (d, IH), 3,6 (d, III), 4,14 (s, 211), 4,98 (d, 111),
5,0 (q, 2H), 5,26 (d, IH), 6,65 (s, 2H) ppm.
12. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6+CD3COD): 2,05 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,52 (d, IH), 3,78 (d, IH),
4.36 (széles s, 2H), 4,51 (t, 2H), 5,09 (d, IH), 5,52 (d, 12H), 6,82 (s, 2H) ppm.
13. NMR-spektrum vonalai (DMSO-de + +CD3COD): 3,47 (d, IH), 3,71 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 5,13 (d, IH), 5,58 (d, IH), 6,81 (s, 2H), 8,88 (s, IH) ppm.
14. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 3,3 (s, 3H), 3,35 (d, IH), 3,8 (d, IH), 3,9 (d, IH), 4,3 (d, IH), 5,2 (d, IH), 5,7 (m, IH), 6,9 (s, 2H) ppm.
15. A trílluor-acetát-só NMR-spektrumának vonalai (DMS0-d6): 3,2 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,2 (s, 2H),
5,2 (d, IH), 5,5 (d, IH), 6,9 (d, 2H) ppm.
16. A trifluor-ace tát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6+CD3CCOD): 3,6 (d, IH), 3,9 (d. Ili), 5,0 (d, IH), 5,3 (d, IH), 5,4 (d, IH), 5,7 (d, IH), 7,0 (d, 2H), 7,4-8,1 (m, 5H) ppm.
17. A trifluor-acetát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6+CD3COOD): 3,65 (s, 2H),5,1 (d, IH),
5.7 (d, IH), 6,55 (t, IH), 7,0 (s, 2H)ppm.
18. A trifluor-acetát-só NMR-spektrumának vonalai (DMS0-d6+CD3CD0D): 2,8 (s, 3H), 3,7 (d, IH),
3.8 (d, IH), 4,3 (d, 1H),4,5 (d, IH), 5,2 (d, IH), 7,0 (s, 2Π), ppm.
19. A trifluor-acetát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6+CD3CDOOD): 3,5 (d, IH), 3,6 (d, IH), 4,1 (d, IH), 4,2 (d, IH), 5,05 (d, IH), 5,6 (d, IH), 6,8 (s, 2H) ppm.
20. A 20 % delta-2 izomert tartalmazó trifluor-acetát-só NMR spektrumának vonalai (DMSO-d6 + +CD3COOD): 3,55 (d, 1H0, 3,75 (d, ÍH), 4,0 (d, IH), 4,5 (d, IH), 5,25 (d, IH), 5,75 (d, IH), 7,0 (s, 2H)ppm.
21. A 30 % delta-2 izomert tartalmazó bisz(trifluor-acetát)-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6+CD3COOD): 3,2-3,8 (ni, 4H), 5,05 (d, 111), 5,55 (d, 111), 6,9 (s, 211) ppm.
22. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6 + +CD3C00D): 1,0 (s, 3H), 3,3 (d, ÍH), 3,55 (d, IH),
3.9 (d, IH), 4,2 (d, IH), 5,05 (d IH), 5,5 (d, IH), 6,8 (s, 2H), 8,2 (s, 3H) ppm.
23. A hidroklorid-só NMR-spektrumának vonalai (CF3COOD): 3,6 (d, IH), 3,9 (d, IH), 5,4 (s, IH),
5,6 (s, IH), 6,85 (s, 2H) ppm.
24. A hidroklorid-só NMR-spektrumán vonalai
V-1 620 (DMSO-d6): 3,8 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,15 (q, 2H), 7,08 (s, 2H), 9,11 (s, IH) ppm.
25. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6 + +CF3COOD): 3,2 (d. IH), 3,6 (d, IH), 3,7 (s, 3H), 5 3,7 (d, IH), 4,1 (d, IH), 5,25 (d, IH), 5,51 (d, IH),
7,05 (s, 2H) ppm,
26. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6 + +CF3COOD): 2,65 (s, 3H), 3,45-4,0 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,25 (d, IH), 5,6 (d, IH), 6,9 (s, 2H) ppm.
27. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 3,6 (s,
2H), 3,8-4,1 (m, 2H), 5,05 (d, IH), 5,45 (d, IH), 6,8 (s, 2H), 6,8 8,1 (m, 3H) ppm.
28. NMR-spektrum vonalai (D2 O t CF3COOD): 3,95 (d, IH), 4,22 (d, 111), 5,0 (széles, 211), 5,52 (d,
IH), 5,8 (d, IH), 7,2 (s, 2H), 9,0-9,3 (m, 2H) ppm.
29. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6 + +CH3COOH): 3,35-3,85 (m, 2H), 3,65-4,15 (m, 2H), 4,0 (s, 2H), 5,2 (d, IH), 5,35 (széles, IH), 7,0 (s, 2H) ppm.
2θ 30. NMR-spektrum vonalai (D2 O+piridin): 3,34 (d, IH), 3,65 (d, IH), 4,25 (d, IH), 4,5 (d, IH), 5,26 (d, IH), 5,55 (d, IH), 6,65 (d, 2H) ppm.
31. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6 + +CD3COOD): 3,56 (q, 2H), 4,8 (q, 2H), 5,18 (d, 25 IH). 5,58 (d, IH), 6,96 (s, IH) ppm.
32. NMR-spektruin vonalai (l)MSO-d6 + +CD3COOD): 3,46 (d, IH), 3,74 (d, IH), 3,86 (d, IH), 4,09 (s, 3H), 4,17 (d, IH), 5,08 (d, IH), 5,5 (d, Ίη IH), 6,84 (s, 2H), 8,69 (s, IH) ppm.
33. NMR-spektrum vonalai (DMS0-d6 + +CD3COOD): 1,71 (m, 2H), 2,18 (t, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,7 (t, 3H), 3,44 (d, IH), 373 (d, IH), 4,07 (d, IH), 4,47 (d, IH), 5,06 (d, IH), 5,54 (d, lH),6,8(s, „ 2H)ppm.
34. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6 + +CD3COOD): 3,46 (d, IH), 3,73 (d, IH), 4,17 (s, 2H), 5,16 (d, IH), 5,55 (d, IH), 6,8 (s, 2H), 8,228 (dd, IH), 7,05-7,69 (311) ppm.
35. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6 + +CD3COOD): 2,13 (s, 3H), 3,41 (d, IH), 3,73 (d, IH), 4,19 (d, IH), 4,44 (d, IH), 5,06 (d, IH), 5,54 (d, IH), 6,17 (s,2H) ppm.
36. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6 + 45 +CD3COOD): 3,62 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,1 (d, IH),
5,5 (d, IH), 6,7 (d, IH), 7,2 (d, IH), 6,75 (s, 2H) ppm.
37. 0-Konfigurációjú S-0 csoportot tartalmaz. A trifluor-acetát-só NMR-spektrumának vonalai (CD3C00D): 2,0 (s, 3H), 3,44 (d, IH), 3,97 (d, IH),
4,65 (d, IH), 4,95 (d, ÍH), 5,23 (d, JH), 5.8 (d, 111), 6,87 (s, 2H) ppm.
38. Az 1-helyzetben a- és β-izomerek elegye. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6+CF3COOD): 4,0 (s, IH), 4,15 (s, IH), 4,95 és 5,1 (d, IH), 5,7 és 5,8 (d, IH), 7,05 (s,2H) ppm.
39. «-Konfigurációjú S-0 csoportot tartalmaz. A p-toluol-szulfonát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6+CD3COOD): 2,05 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),
3,75 (m, 2H), 4,65 (d, ÍH), 5,05 (d, IH), 5,505 (d,
IH), 5,7 (d, IH), 7,08 (s, 2H), 7,3 (q, 4H) ppm.
-815
191 620
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (l) általános képletü cef-3-em-4-karbonsav-származékok — a képletbenX kénatomot vagy > SO csoportot jelent;Rl jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport, acetoxi-metil-csoport, metoxi-metil-csoport, liidroxi-metil-csoport, azido-nietil-csoport, amino-metil-csoport, benzoil-oxi-metil-csoport, acetil-amíno-metil-csoport, karbamoil-oxi-metiícsoport, 2-/l-metil-tetrazol-5-il-tio/-transz-vínilcsoport, l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-meíil-csoport, 1 -karboxi-me til-1 H-tetrazol-5 -il-tio-metilcsoport, l-/2-dimetil-amino/-etil-lH-tetrazol-5il-tio-metil-csoport, 1-szulfo-metil-lH-tetrazol5-il-tio-metil-csoport, 1 -izopropil-1 ll-tetrazol-5il-tio-metil-csoport, 1 -/2,2,-trifluor-etil/-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil-csoport, 1 -/2-metil-tio-etil/lH-tetrazol-5-il-tio-metil-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil-csoport, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil-csoporl, 1,2,3-tiadiazo!-5-il-tiometil-csoport, lH-l,2,3-triazol-4-il-tio-metil-csoport, 5 -/trifluor-metil/-1 Η- ί, 2,4-t riazol-3-il-ti ometil-csoport, 2-tiazol-2-il-tio-metil-csoport, 2karboxi-fenil-tio-metil-csoport, (6-/karboxi-metil/ - 7 - hidroxi - pirrolo[l,2 - bjpiridazin - 2 il)-tio-metil-csoport, 2-/metil-tio/-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil-csoport, 2-merkapto-l ,3,4-tiadiazoI-5-il-tio-metil-csoport, 2-/acetil-amino/-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil-csoport, 5 -metil-1,3 ,4-tiadiazol-2-il-tio-metil-csoport, 2-/szulfo-metil/-1,3,4-oxidiazol-5-il-tio-metil-csoport, 4-metil-5-/3-karboxi-propil/-tiazol-2-il-tio-metil-csoport, 2H-2-metil-1,2,3-triazol-4-il-tio-metil-csoport, lH-l,2,4-triazol-2-il-tio-metil-csoport,4,5dihidro-6-hidroxi-4-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3il-tio-metil-csoport, 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-1.2,4-triazin-3-il-tio-metil-csoport, 1oxido-pirid-2-il-tio-metil-csoport, imidazo[4,5b]pirid-2-il-tio-metil-csoport vagy imidazo[4,5d]pirimidin-2-il-tio-meti1-csoport;R2 hidrogénatomot jelent ésR3 hidrogénatomot jelentés gyógyászatilag alkalmazható, savakkal vagy bázisokkal képezett addíeiós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet - a képletben X és R* jelentése a fenti, R4 és R5 az R2 és R3 jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, R6 nitrogénatomhoz kapcsolódó védőcsoportot jelent, és R7 hidrogénatomot vagy a cefem-vegyületek karboxilcsoportjára felvihető bármilyen ismert védőcsoportot jelent — vagy védett karbonilcsoportot tartalmazó származékát vagy savaddíciós sóját szerves oldószerben, katalizátor — előnyösen savas katalizátor — jelenlétében gyűrűzárásnak vetünk alá, majd adott esetben az R7 helyén védőcsoportot hordozó termék védőcsoportját ismert módon hidrogénatomra cseréljük, illetve kívánt esetben a szabad bázisokat vagy savakat sóikká alakítjuk, vagy kívánt esetben a sókból felszabadítjuk a megfelelő bázisokat vagy savakat.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén 1H1,2,3-triazol-4-il-tio-metil- vagy acetoxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (11) általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R1 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R4, R5, R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (11) általános képletü vegyületekből indulunk ki, amelyek képletébenR6 jelentése -SÍR30R31R32 vagy -CH2 OSiR30R32 általános képletü csoport (az utóbbi képletekben R30, R31 és R32 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos, alkilcsoportot (így metilvagy terc-butil-csoportot), fenilcsoportot, fenil1 6 szénatomos/-alkilcsoportot (így benzilcsoportot) jelent/, -CH2OR33, -COOR34 vagy -CH2OCOOR35 általános képletü csoport (az utóbbi képletekben R33 1-6 szénatomos alkil(például metil-) vagy 3 10 szénatomos alkoxialkil- (így 2-metoxi-ctil-) csoportot jelent, R34 1—6 szénatomos alkilcsoportot vagy —SiR30R31R32 általános képletü csoportot jelent, és ebben a képletben R30, R31 és R32 jelentése a fenti, R35 pedig 1—6 szénatomos alkil- (így metil- vagy tercbutil-) vagy fenil/ (1-6 szénatomos alkil/- (így benzil-) csoportot képvisel, vagy trifenil-metil-, tetrahidro-piran-2il-, tetraliidro-piran-2-il-oxi-metit-, toluol-p-szulfonil-metil- vagy adott esetben szubsztituált benzil- (például 2,4-dímetoxi-benzil- vagy 4nitro-benzil ) csoport, ésR7 jelentése hidrogénatom, terc-butil-, difenil-metil-, ρ-metoxi-benzil-, benzil-, p-nitro-benzil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport, vagy triszubsztituált szilil-csoport, ahol a szilíciumatomhoz 1—6 szénatomos alkilcsoport (így metil vagy' terc-butil-csoport), fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport kapcsolódhat, vagy (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) vagy (XXIV) általános képletü csoport, és az utóbbi képletekbenR36 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot,R37 1-6 szénatomos alkilcsoportot,R38 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l—6 szénatomos alkil)- vagy 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, t értéke 0 vagy 1,R39 1—6 szénatomos alki!-, fenil- vagy fenil(1—6 szénatomos)-alkil-csoportot jelent,R40 hidrogénatomot vagy 1-3 szubsztituenst, éspedig halogénatomot vagy nitro-, ciano-,I - 6 szénatomos alkil-, I 6 szénatomos alkoxi-,1- 6 szénatomos alkil-tio-, 1—6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkán-szulfonil-,2- 6 szénatomos alkoxi-karbonií-, 2—6 szénato9-911191 620 mos alkoxi-tio-karbonil-, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-, fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenilszulfinil-, fenil-szulfonil-, fenoxi-karbonil-, feniltio-karbonil- vagy fenoxi-tio-karbonil-csoportot képvisel,R41 hidrogénatomot vagy az R39 csoport meghatározásánál felsorolt csoportokat jelenti, ésR42 hidrogénatomot vagy 1—3 szubsztituenst, éspedig halogénatomot, 1-6 szén atomos alkilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkoxicsopörtot képvisel, ésR*, R4 és Rs jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (11) általános képletű vegyületeket védett karbonilcsoportot tartalmazó, (XXV) általános képletű származékaik formájában használjuk fel - a képletben X, R1, R4, R5 R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott, R43 és R44 egymástól függetlenül hidroxilcsoportot, cianocsoportot vagy — NR45R46 vagy — OSiR47R48R49 általános képletű csoportot jelent (az utóbbi képletekben R45 és R4ft 1- 6 szénatomos alkil- /például metil-/ vagy fenilcsoportot jelent, vagy gyűrűvé kapcsolódnak össze, míg R47, R48 ésR49 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil/így metil- vagy terc-butil-/, fenil-/1-6 szénatomos/alkil- /így benzil-/ vagy fenilcsoportot képvisel), vagy R43 és R44 együtt R50-ON= vagy RS1R^2NN= általános képletű csoportot alkot (az utóbbi képletekben Rso hidroxilcsoportot vagy 1—6 szénatomos alkil5 csoportot, így metilcsoportot jelent, míg R51 és RS2 Ιό szénatomos alkil- /így metil-/ vagy fenilcsoportot képvisel), vagy R43 hidrogénatomot és ugyanakkor R44 nitrocsoportot jelent, vagy R43 és R44 A R53, illetve B-R54 általános képletű csoportot jelent (az10 utóbbi képletekben A és B oxigénatomot, kénatomot, szulfinilcsoportot vagy -NH-csoportot jelent, míg R53 és R54 együtt adott esetben egy vagy két 1—6 szénatomos alkil- /például metil-/ szubsztituenst hordozó etilén- vagy propiléncsoportot alkot, vagy ha15 A és B oxigénatomot, kénatomot vagy szulfinilcsoportot jelent, R53 és Ri4 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- /így metil-, etil- vagy izopropil-/, 1-6 szénatomos alkanoil-, fenil- vagy fenil-/1—6 szénatomos/-alkil- /így benzil-/ csoportot képvisel).20 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (XXV) általános képlclíi vegytilctekbol indulunk ki, amelyek képletében R6 és R7 egyaránt trimetil-szilil-csoportot, R43 és R44 pedig egyaránt etoxiesoportot jelent, míg X, R1, R4 és R325 jelentése az 1. igénypontban megadott.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP82402328 | 1982-12-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191620B true HU191620B (en) | 1987-03-30 |
Family
ID=8189960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU834255A HU191620B (en) | 1982-12-17 | 1983-12-14 | Process for producing of cefem compounds |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0113965A3 (hu) |
| JP (1) | JPS59122492A (hu) |
| AU (1) | AU2212583A (hu) |
| CA (1) | CA1203235A (hu) |
| DK (1) | DK583383A (hu) |
| ES (1) | ES528131A0 (hu) |
| FI (1) | FI74969C (hu) |
| GR (1) | GR82345B (hu) |
| HU (1) | HU191620B (hu) |
| NO (1) | NO834651L (hu) |
| PT (1) | PT77836B (hu) |
| ZA (1) | ZA838864B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW526202B (en) * | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| EP4058460B1 (en) * | 2019-11-15 | 2025-01-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Derivatization of beta-lactam antibiotics as calibrators/istd in massspec measurements |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA824094B (en) * | 1981-06-19 | 1983-07-27 | Ici Plc | A process for the manufacture of cephalosporin derivative |
-
1983
- 1983-11-28 ZA ZA838864A patent/ZA838864B/xx unknown
- 1983-12-06 EP EP83307417A patent/EP0113965A3/en not_active Ceased
- 1983-12-06 AU AU22125/83A patent/AU2212583A/en not_active Abandoned
- 1983-12-07 GR GR73173A patent/GR82345B/el unknown
- 1983-12-14 HU HU834255A patent/HU191620B/hu unknown
- 1983-12-16 PT PT77836A patent/PT77836B/pt unknown
- 1983-12-16 DK DK583383A patent/DK583383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-16 FI FI834648A patent/FI74969C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-16 CA CA000443481A patent/CA1203235A/en not_active Expired
- 1983-12-16 JP JP58236445A patent/JPS59122492A/ja active Pending
- 1983-12-16 ES ES528131A patent/ES528131A0/es active Granted
- 1983-12-16 NO NO834651A patent/NO834651L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2212583A (en) | 1984-06-21 |
| FI74969C (fi) | 1988-04-11 |
| ES8506725A1 (es) | 1985-08-01 |
| ZA838864B (en) | 1984-11-28 |
| FI834648A0 (fi) | 1983-12-16 |
| DK583383D0 (da) | 1983-12-16 |
| ES528131A0 (es) | 1985-08-01 |
| FI834648A (fi) | 1984-06-18 |
| FI74969B (fi) | 1987-12-31 |
| DK583383A (da) | 1984-06-18 |
| EP0113965A3 (en) | 1985-05-22 |
| GR82345B (hu) | 1984-12-13 |
| EP0113965A2 (en) | 1984-07-25 |
| PT77836B (en) | 1986-05-05 |
| CA1203235A (en) | 1986-04-15 |
| NO834651L (no) | 1984-06-18 |
| PT77836A (en) | 1984-01-01 |
| JPS59122492A (ja) | 1984-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0273599B1 (en) | Process for preparing 2beta-substituted-methyl-penicillin derivatives | |
| US4150156A (en) | 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU186289B (en) | Process for preparing 7-/cyylisted!-guanidino-cef-3-em compounds | |
| US4966900A (en) | Cephalosporin β-lactam compound and medicinal composition | |
| GB2076801A (en) | alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins | |
| FI63586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| CS244405B2 (en) | 3-aminovinyl cephalosporines' new derivatives production method | |
| US4729990A (en) | Substituted penem derivatives | |
| EP0557122B1 (en) | A production method for sulfamide | |
| KR930007415B1 (ko) | 페넴 화합물의 제조방법 | |
| US4713450A (en) | 2-thiacephems and (5R) penems derivatives | |
| HU191620B (en) | Process for producing of cefem compounds | |
| GB2118181A (en) | Substituted penem derivatives and new process for their preparation | |
| EP0167100B1 (en) | Penem derivatives | |
| US4690922A (en) | 2-(heterocycloalkylthio)penems | |
| US4379923A (en) | Preparation of 7-acylamino-3-(thio-substituted)-methyl 3-cephem-4-carboxylic acid-1-oxide derivatives | |
| EP0112481A1 (en) | Beta-lactam compound | |
| US5260438A (en) | Method for removing the protecting group for hydroxy group | |
| CA1264319A (en) | 2(n-heterocyclyl)penems | |
| EP0118875B1 (en) | 6-(hydroxyalkyl)-2-(heteroarylalkylthio)-penems, pharmaceutical compositions containing them, and processes for their preparation | |
| HU187726B (en) | Process for producing cepheme compounds | |
| KR950010083B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| GIRIJAVALLABHAN et al. | A NEW CLASS OF 2-HETEROCYCLYL-ALKYLTHIOPENEMS | |
| PL150254B1 (hu) | ||
| NO845277L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser. |