FI74969B - Foerfarande foer framstaellning av 7-imidazolylaminocefalosporinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7-imidazolylaminocefalosporinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74969B FI74969B FI834648A FI834648A FI74969B FI 74969 B FI74969 B FI 74969B FI 834648 A FI834648 A FI 834648A FI 834648 A FI834648 A FI 834648A FI 74969 B FI74969 B FI 74969B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ylthiomethyl
- methyl
- alkyl
- formula
- thiadiazol
- Prior art date
Links
- -1 amino, azido, benzoyloxy, carbamoyloxy Chemical group 0.000 claims description 142
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 12
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 27
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CRQQEWSMGYOYJN-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)-n'-trimethylsilylmethanediimine Chemical compound CCOC(OCC)CN=C=N[Si](C)(C)C CRQQEWSMGYOYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 4
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 3
- LKYOKXLEBPQARC-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)-n'-(oxan-2-yl)methanediimine Chemical compound CCOC(OCC)CN=C=NC1CCCCO1 LKYOKXLEBPQARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PYASAFDYAIDQHP-QHDYGNBISA-N (6r)-3-(acetyloxymethyl)-7-(1h-imidazol-2-ylamino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)NC1=NC=CN1 PYASAFDYAIDQHP-QHDYGNBISA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-IOJJLOCKSA-N (6r)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 2
- 125000004844 (C1-C6) alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 2
- GKVMRGBSFNZSEZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethylcyanamide Chemical compound CCOC(OCC)CNC#N GKVMRGBSFNZSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LNFZAUNJFRYZLE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1h-imidazole Chemical class FC1=NC=CN1 LNFZAUNJFRYZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- AHPBXAJYTKINHC-UHFFFAOYSA-N n'-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-n-(2,2-diethoxyethyl)methanediimine Chemical compound CCOC(OCC)CN=C=N[Si](C)(C)C(C)(C)C AHPBXAJYTKINHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXYIGUTZCMWPBV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilyl-1-trimethylsilyloxyethenamine Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=C)O[Si](C)(C)C VXYIGUTZCMWPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- USSOPEGBFZJMLC-PVSHWOEXSA-N (6R)-4-amino-4-(1H-imidazol-2-yl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N1C(=NC=C1)C1(S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O)N USSOPEGBFZJMLC-PVSHWOEXSA-N 0.000 description 1
- BERDZHGWXPQAQS-PUOGSPQQSA-N (6R)-4-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1S[C@H]2N(C(C=1)C(=O)O)C(C2)=O BERDZHGWXPQAQS-PUOGSPQQSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 1
- XDLLACKEBOKAME-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diethoxyethyl)-3-(methoxymethyl)thiourea Chemical compound CCOC(OCC)CNC(=S)NCOC XDLLACKEBOKAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPMTEAUXJZZJX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diethoxyethyl)-3-(oxan-2-yl)thiourea Chemical compound CCOC(OCC)CNC(=S)NC1CCCCO1 IAPMTEAUXJZZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical group NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- VXXVEOXLQCETEY-UHFFFAOYSA-N COCN=C=N Chemical compound COCN=C=N VXXVEOXLQCETEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001152912 Gymnetron labile Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035193 Ring chromosome 10 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trifluoroborane Chemical compound CC(O)=O.FB(F)F LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- VMPYZMFURVPIHK-UHFFFAOYSA-N carbononitridic isothiocyanate Chemical compound S=C=NC#N VMPYZMFURVPIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 1
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004283 imidazolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=NC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GRHBQAYDJPGGLF-UHFFFAOYSA-N isothiocyanic acid Chemical compound N=C=S GRHBQAYDJPGGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxolane Chemical compound CS(C)=O.C1CCOC1 SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYPTKMTCUXAQT-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)-n'-(methoxymethyl)methanediimine Chemical compound CCOC(OCC)CN=C=NCOC MBYPTKMTCUXAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- SKVHPNQACYIQDC-FFFFSGIJSA-N tert-butyl (6r)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(=O)OC(C)(C)C)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 SKVHPNQACYIQDC-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 125000004300 thiazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])SC1([H])* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical group 0.000 description 1
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004764 thiosulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 74969
Menetelmä 7-imidatsolyyliaminokefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää antibakteeristen 7-imid-5 atsolyyliaminokefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi.
EP-hakemusjulkaisussa 31708 ja 55562 on kuvattu kefalosporiinijohdannaisia, joissa on valinnaisesti subs-tituoitu imidatsol-2-yyliaminoradikaali kefalosporiiniyti-men 7-asemassa. Julkaisujen mukaan imidatsolirenkaan suo-10 siteltava liittämistapa on 7-aminokefalosporiinijohdannaisen reaktio valinnaisesti substituoidun 2-fluori-imidatso-lin kanssa. Mutta tällaisten 2-fluori-imidatsolien valmistus on hankalaa ja aikaaviepää. EP-hakemusjulkaisussa 72608 kuvataan näiden samojen johdannaisten valmistusta antamal-15 la 7-aminokefalosporiinin reagoida 2,2-dialkoksisyanamidin kanssa. Tämä keksintö tarjoaa mukavan vaihtoehdon tarvittavien 7-(imidatsol-2-yyli)aminokefalosporiinijohdannaisten syntetisoimiseksi helposti saatavissa olevista lähtöaineista. Reaktiossa saannot ovat suurempia kuin aikaisem-20 min ja tuotteen puhtauskin on parempi.
Keksinnön mukaisesti tarjotaan menetelmää 7-imidatsol-yyliaminokefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
25 «A I "a
C
N L_,J^ J R1
COOH
30
jossa X on rikki tai sulfinyyli ja R^ on mikä tahansa C3~ substituentti, joka tunnetaan bakteerien vastaisiin kefa-losporiineihin liittyvän tekniikan alalla, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- ja emäsaddi-35 tiosuolojen valmistamiseksi. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava II
2 74969
H H
0=CH-CH2-NH-C-NH ix\ N [I (II) 5 i‘ COOR7 tai sen johdannainen, jossa karbonyyliryhmä on suojattu, tai sen happoadditiosuola, jolloin X ja merkitsevät ku- 10 ten yllä, R on typen suojaryhmä ja R on vety tai jokin tekniikan alalla tunnetuista kefalosporiini-3-karboksyyliha- pon suojaryhmistä; jonka jälkeen, jos tuotteessa on sykli- 7 7 soinnin jälkeen suojaryhmä R (jolloin R on muu kuin vety) , suojaryhmä R7 korvataan tavanomaisin keinoin vedyllä; 15 ja jonka jälkeen, jos kaavan I mukainen yhdiste saadaan vapaan emäksen tai suolan muodossa ja halutaan saada vastaavasti farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai vapaa emäs, suoritetaan tavanomaisin keinoin tarvittava konversio vapaan emäksen ja suolan välillä.
20 Todettakoon, että yllä olevassa kaavassa I ja koko
selityksessä kaavaa III
s s x
2S
COOH
olevan kefeemiytimen stereokemia käsittää absoluuttikonfi-guraation. Todettakoon myös, että kun X on sylfinyyli, ha-30 peliä voi olla R- tai S-absoluuttikonfiguraatio tai näiden kahden sekamuoto. Todettakoon edelleen, että joskin imid-atsolirenkaan kaksoissidokset on merkitty määrättyihin asemiin, muut tautomeeriset muodot ovat määrätyissä tapauksissa mahdollisia, ja nämä tautomeeriset muodot kuuluvat 35 tämän patentin piiriin. On kuitenkin huomattava, että ke-falosporiinin delta-3-kaksoissidoksella on kiinteä asema.
3 74969
Kun kaavan I mukainen yhdiste esiintyy vapaana emäksenä, se on yleensä Zwitter-onin muodossa.
on kefalosporiinialalla tunnettu substituentti ja voi olla esimerkiksi vety, halogeeni (esim. fluori, 5 kloori tai bromi). , hydroksi tai amino tai tyydyttynyt tai tyydyttymätön, substituoitu tai substituoimaton C]”C20"’orgaaninen Kun R1 on C}“C2o”or9aaninen ryhmä, se on tyypillisesti a) C^-Cg-alkyyli, fluorilla tai nietoksilla valinnaisesti 10 substituoitu bentsyyli, C^-Cg-halogeenialkyyli, formyyli, karboksi, C^-Cg-alkoksi, C^-Cg-alkyylitio, C^-Cg-alkyyli-amino, fenyyliamino, bentsyyliamino, Cg-Cg-sykloalkyyli-amino, syaani, C2-Cg-alkoksikarbonyyli, (^-Cg-alkanoyy]i, Cs-CiQ-alkoksikcirbonyylialkyyli, Cj-Cg-alkoksikarbonyyli-15 amino, C2-Cg-alkyylitiokarbonyyliamino, piperidino, pyrro- lidino, morfolino, C2“Cg-alkanoyyliamino, ureido, C2-Cg-alkyyliureido, C^-Cg-dialkyyliureido, Cj-Cg-alkaanisulfi-nyyli, C^-Cg-alkaanisulfonyyli, heterosyklyyli ja hetero-syklyylitio, joissa heterosyklinä on 1,3,4-tiadiatsol-2-20 yyli tai 1,3,4-oksadiatso3.-2-yyli, kumpikin valinnaisesti substituoituna 5-asemassa, lH-tetratsol-5-yyli, joka valinnaisesti on substituoitu 1-asemassa, tai 1H-1,2,3-tri-atsol-4-yyli, joka valinnaisesti on substituoitu 1- tai 5-asemassa, jolloin kaikkien näiden heterosyklien valin-25 naisina substituentteina on C^-Cg-alkyyli, C^-Cg-sulfo- alkyyli, C2**Cg-karboksialkyyli, C^-Cg-halogeenia3.kyyli tai Cg-Cg-alkyylitioalkyyli, tai pyridatsin-3-yyli, oksatsol-3-yyli tai tiatsol-3-yyli, jolloin kaikissa on valinnaisesti yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä 30 C^-Cg-alkyyli, Cj-Cg-ha3.ogeenialkyyli ja C2-Cg-alkoksikar- bonyyli;
b) radikaaleja, jotka ovat kaavaa IV
^ R8 -CH=CH (IV) 35 4 74969 8 9 jossa R ja R ovat samoina tai erilaisina vety, C-j-Cg-alkyyli, C -C -sykloalifaattinen ryhmä, fenyyli, fenyyli-C^-Cg)-alkyyli (esim. bentsyyli, 2-fenyylietyyli), formyyli, syaani»karboksi, C2“Cg-alkoksikarbonyyli, sulfo, C^-Cg-5 alkaanisulfinyyli, -Cg-alkaanisulfonyyli, C^-Cg-alkoksi, C^-Cg-alkyylitio, karbamoyyli, nitro, C^-Cg-hydroksialk-yyli, metyylikarbamoyylioksimetyyli, bentsyylikarbamoyy-lioksimetyyli, C2-Cg-alkoksimetyyli, C2~Cg-alkyy1itiome-tyyli, 2-hal.ogeenietoksimetyyli, syklopentyylioksimetyyli, 10 bentsyylioksimetyyli tai C|-Cg-alkanoyylioksimetyyli tai kaavaa C^SHet"* , jossa Het on 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli tai 1,3,4-oksadiatsol-2-yyli, molemmat valinnaisesti subs-tituoituna 5-asemassa metyylillä, lH-triatsol-5-yyli, valinnaisesti substituoituna 1-asemassa metyylillä, tai 15 1H-1,2,3-triatsol-4-yyli;
c) radikaaleja, jotka ovat kaavaa V
CHj
Il 10 ---RJU (V) 20 jossa R3® on syaani, karboksi tai C2~Cg-alkoksikarbonyyli;
d) radikaaleja, jotka ovat kaavaa VI
O
25 (CH~) -P-OR" (VI) z e , OR12 11 12 jossa R ja R ovat samoina tai erilaisina vety tai Cj-Cg-alkyyl.i ja e on 1-4; e) radikaaleja, jotka ovat kaavaa CH2Y, jossa Y on atomi tai ryhmä, joka on nukleofiilitähde tai nukleofiilitähteen johdannainen, jolloin tällaisena nukleofiilinä tai sen tähteenä voi olla A. Cg-C^g-trialkyyliamiineja; 5 74969 B. heterosyklisiä amiineja, joissa on enemmän kuin yksi heteroatomi. ja vähintään yksi heteroatomi on typpi; C. pyridiinejä, jotka valinnaisesti on substituoitu 1-3 substituentilla ryhmästä halogeeni, -Cg-alkyyli, 5 fenyyli, bentsyyli, c2-C10-alkoksialkyyli, C^-C^-alkano-yylioksimetyyli, formyyli, karbamoyyli, C2~Cg-alkano-yylioksi, C2~Cg-alkoksikarbonyyli, C-j-Cg-alkoksi, fenoksi, bentsyylioksi, C^-Cg-alkyylitio, fenyylitio, bentsyylitio, syaani, hydroksi, C2-Cg-alkyylikarbamoyyli, C^-C^Q-dialkyyli-10 karbamoyyli, C2~Cg-(hydroksialkyyli)karbamoyyli ja C2-Cg-karbamoyyl ialkyyli; D. atsidi; E. amino, Cj-Cg-alkanoyyliamino ja bentsoyyliamino; F. syanidi, pyrroleja ja substituoituja pyrroleja;
15 G. nukleofiilejä, jotka synnyttävät radikaalin R*, joka on kaavaa VII
R13 CH--C-COR15 (VII) 20 13 , 14 jossa R ia R ovat samoina tai erilaisina vety, syaani, C-j-Cg-alkyyli, C2~Cg-alkoksikarbonyyli, mono- tai difenyy-li (C-^-Cg) alkoksikarbonyyli, C2_Cg-alkanoyyli, fenyyli-25 (C^-Cg)alkyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli tai fe nyyli valinnaisesti substituoituna yhdellä tai kahdella radikaalilla ryhmästä hal ogeeni, C-^-Cg-alkyyli, C^-Cg-alkoksi, Cj-Cg-alkyyliamino, nitro ja amino, ja R1 on vety, C^-Cg-alkyyli, fenyyli(C^-Cg)alkyyli, syklopentyyli 30 tai sykloheksyyli tai fenyyli valinnaisesti substituoituna yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä halogeeni, Cj-Cg-alkyyli, C-^-Cg-alkoksi ja C^-Cg-alkyyliamino; H. tiourea valinnaisesti substituoituna Cj-Cg-alkyylillä, fenyylillä tai Cg-C^-alisyklyylillä, ditiokarbamaatteja, 35 tioamideja substituoituina -Cg-alkyylillä tai fenyylillä 6 74969
tai tiosemikarbatsideja, tiosulfaatteja tai fenyylitio-happoja ja -ditiohappoja, jotka ovat kaavaa VIII
S
h lg n HS-C-NHR R (VIII) 5 16 3 7 jossa R ja R ovat samoina tai erilaisina vety, C^-Cg- alkyyli, C2-Cg-hydroksialkyyli, Cg-Cg-alkyyliaminoalk-
yyli, C4-C,«-dialkyyliaminoalkyyli tai fenyyli, tai 16 **17XU
R ja R muodostavat yhdessä pyrrolidiini-, piperidii-]^q ni- tai morfoliinirenkaan tai piperatsiinirenkaan, joka typen kohdalla on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai kahdella (kvartaarisessa muodossa olevalla) radikaalilla ryhmästä -Cg-alkyyli ja Cg-Cg-alkenyyli; I. yhdisteitä, jotka ovat kaavaa R^SiOJjH, jossa d on 18 ^ 15 0, 1 tai 2 ja R on C^-Cg-alkyyli, Cg-C^-alisykli, fenyy li valinnaisesti substituoituna karboksilla, tai fenyyl.i-(C^-Cg)alkyyli tai 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ren-' gas (osaksi tai täysin tyydyttymätön), jossa on 1-4 typpi-atomia, jossa renkaassa voi lisäksi olla (mikäli mahdol-20 lista) happi- ja/tai rikkiatomi, jolloin typpi voi olla oksidimuodossa, joka heterosyklinen rengas voi olla fuusioitunut toiseen samaa merkitsevään heterosykliseen renkaaseen tai voi olla fuusioitunut bentseenirenkaaseen; yllä mainittu fenyyli, fenyylialkyyli, heterosyklinen tai fuu-25 sioitunut bentseenirengas on valinnaisesti substituoitu (mikäli mahdollista) yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä halogeeni, C^-Cg-alkyyli, C-j-Cg-halogeenialkyyli, fenyyli, C2~Cg-alkenyyli, Cj-Cg-alkoksi, okso, hydroksi, merkapto, amino, karboksi, syaani, isotiosyanaatti, karba-30 moyyli, sulfamoyyli, C2-Cg-alkoksikarbonyyli, C^-Cg-alke-nyylioksikarbonyyli, fenyyli(c^“Cg)-alkyylikarbonyyli, fenoksikarbonyyli, Cj-Cg-hydroksialkyyli, Cg-Cg-dihydrok- sialkyyli, sulfoamino ja C,-C,-aikaanisulfonyyliamino sekä J b 19 radikaaleja, jotka ovat kaavaa B-R , jossa B on suora tai 35 haarautunut C_-CQ-ketju, jonka voi katkaista rikki, happi, ^ ° 19 NH tai C^-Cg-N-alkyyli, ja R on hydroksi, merkapto, syaani, 74969 C^-Cg-alkyyliamino, karboksi, sulfo, karbamoyyli, sulfa-moyyli, amidino, guanidino, C2-Cg-alkoksikarbonyyli, C2-Cg-alkyylikarbanioyyli , C2-Cg-dialkyylikarbamoyyli , C^-Cg-alkyy3isulfamoyyll, C2~Cg-dialkyylisulfamoyyli, 5 sulfoamino, ureido, C^-Cg-alkoksi, -Cg-alkyylitio, C-^-Cg-alkaanisul fonyyli, C2-Cg-alkanoyyl i ja C2-Cg-alkano- yylioksi ja radikaaleja, jotka ovat kaavaa -B-R^°, jossa 20 19 19
R on Cj-Cg-alkyy]i tai kaavaa B-R , jossa B ja R
merkitsevät kuten yllä, ja radikaaleja, jotka ovat kaa-2] 22 21 22 1q vaa NR R , jossa R ja R ovat samoina tai erilaisi- 19 na C, -Cf.-a] kyyli, ryhmiä, jotka ovat kaavaa 3-R , jossa 1 ] g B ja R merkitsevät kuten yllä, C^-Cg-alkoksikarbonyyli, C2-Cg-alkanoyyli, karbamoyyli, C2-Cg-alkyylikarbamoyyli tai CU-C,n-dialkyylikarbamoyyli; J U 23 23 15 J. radikaaleja, jotka ovat kaavaa R -OH, jossa R on vety, C^-Cg-alkyyli, C^-Cg-alkenyyli, C2~Cg-alkynyyli, C^-Cy-sykloalkyyl.i, Cg-Cj^sykloalkyylialkyyli, fenyyli, fenyyli(C^-Cg)alkyyli tai furfuryyli, joista jokainen voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella radikaalilla ryh- 2Q mästä halogeeni, C-j -Cg-al kyyli, nitro, hydroksi, karb- oksi, C2-Cg-al.kanoyylioksi, C2”Cg-alkoksikarbonyyli, C2~Cg- alkanoyyli, -Cg-alkaanisulfonyyli, C^-Cg-alkoksisulfo- nyyli, amino, C^-Cg-alkyyliamino ja Cj-Cg-alkanoyyliamino, tai R^ on karbamoyyli; 24 25 K. radikaaleja, jotka ovat kaavaa R -Q-COOH, jossa Q on 24 suora sidos, happi, rikki tai NH, ja R on (I) vety tai C^-Cg-alkyyli, jonka voi katkaista happi, rikki tai NHja/tai joka on substituoitu syaanilla, karb-oksilla, metoksikarbonyyIillä, etoksikarbonyylillä, hydr- 30 oksilla, karboksikarbonyylillä, aminolla tai NH:lla; (II) C2-Cg-alkenyyli, jonka voi katkaista happi, rikki tai NH; (III) fenyyli, hydroksifenyyli, kloorifenyyli, fluorifenyy-li, tolyyli, nitrofenyyli, aminofenyyli, metoksifenvyli, 35 metyylitiofenyyli, tienyyli, pyridyyli, sykloheksyyli, 74969 syklopentyyli, sydnonyyli, naftyyli tai etoksinaftyyli; tai (IV) R^-iCI^) , jossa R2^ merkitsee kuten R2^ kohdassa (I) yllä ja g on 1-4;
5 (f) radikaaleja, jotka ovat kaavaa IX
-CH=CH-S-R26 (IX) 26 jossa R on 10 1) Cj-Cg-alkyyli (esim. metyyli), L2-amino-2-karboksietyy- li tai fenyy.l i; 2) pyridyyli tai sen N-oksidi; 3) pyridatsin-3-yyli substituoituna 6-asemassa C^-Cg-alkyylillä (esim. metyylillä) , nietoksilla, aminolla tai 15 C^-Cg-asyyliaminolla (esim. asetyyliaminolla) tai sen N-oksidi tai pyrimidin-2-yyli tai tetratsolo/4,5-b7pyri-datsin-6-yyli; 4) 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triatsin-3-yyli substituoituna 4-asemassa, l,3,4-triatsol-5-yyli tai 2-alk- 20 oksikarbonyy]i-1,3,4-triatsol-5-yyli, jossa alkoksikarbo-nyyli on C2~C6 te3*-111· nietoksikarbonyy] i) , jokainen substituoituna ]-asemassa substituenteilla (a) Cj-Cg-alkyyJ.i (esim. metyyli), jonka valinnaisena substituenttina on C^-Cg-alkoksi (esim. metoksi), C^-Cg-25 alkyy]itiö (esim. metyy)itio), fenyyli, formyyli, karba-moyyli, C2~Cg-alkyylikarbamoyy]i (esim. metyylikarbamo-yyli), C^-C^Q-dialkyylikarbamoyyli (esim. dimetyylikarba-moyyli), -Cg-alkanoyyli (esim. asetyyli), C2~Cg-alkoksi-karbonyyli (esim. metoksikarbonyyli) tai tiatsolidin-2-yyli; 30 (b) allyyli, 2,3-dihydroksipropyy)i, 1,3-dihydroksiprop-2- yyli, 2-formyy]i-2-hydroksietyyli, 3-formyylioksi-2-hydr-oksipropyyli, 2,3-bisformyylioksipropyyli tai 1,3-bisformyy-lioksiprop-2-yyli; (c) C2~C^-alkyyli, jonka substituenttina on hydroksi, kar-35 bamoyylioksi, C^-Cg-alkanoyy]i (esim. asetyyJi) (joka vuorostaan voi valinnaisesti olla substituoitu aminolla, C^-Cg- 9 74969 alkyyliaminolla (esim. metyyliaminolla tai C2-C^Q-dialkyy-liaminolla (esim. dimetyyliaminolla)) , -Cg-alkaanisul-finyyli (esim. metaanisulfinyyli), C^-Cg-alkaanisulfonyy-li (esim. metaanisulfonyyli), amino, C^-Cg-alkyyliamino 5 (esim. metyyliamino), C2-Cj0-dialkyyliamino (esim. dime-tyyliamino) , sulfoamino, C^-Cg-alkaanlsu] fonyyl.iamino (esim. metaanisulfonyyliamino), sulfamoyyliamino, C^-Cg-alkanoyyliamino (esim. asetyyliamino) (joka vuorostaan voi valinnaisesti olla substituoitu hydroksilla, aminolJa, jq Cj-Cg-alkyyliaminolla (esim. metyyliaminolla) tai C2-cio" dialkyyliaminolla (esim. dimetyyliaminolla)) , C2“Cg-alkok-sikarbonyyliamino (esim. metoksikarbonyyliamino), ureido, C2-Cg-alkyyliureido (esim. metyyliureido) tai C^-C^Q-di-alkyyliureido (esim. dimetyyliureido);
(d) radikaali, joka on kaavaa X, XI tai XII
1 27 -ΙΓ7 alk-C (X) ^2 9^ Y2-R28 2Q 1 27
^Y-R
CH~CHOH-CH (XI) \y2_r28 25 y0Yi alk-CH (XII) \ 27 ^ Ok 7 joissa alk on C-,-C.-alkyleeni (esim. etyleeni) , Y^ ja 2 -L· h 27 28 x ovat samoina happi tai rikki ja R ja R ovat sa- 1.2 moina C.-Cc-alkyyli (esim. metyyli) tax Y ja Y ovat 1 ** 27 28
samoina tai erilaisina happi tai rikki ja R ja R
29 muodostavat yhdessä C2-C3-a]kyleenin ja R on vety tai C^-C3-alkyyli (esim. metyyli); 35 (el C^-Cg-alkyyli (esim. metyyli), jonka substituenttina 10 74969 on C^-Cg-alkyyli (esim. metyyli), jonka substituenttina on C^-Cg-alkoksi-imino (esim. metoksi-imino) tai hydr-oksi-imino; 5) 1,4-dialkyyli-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-5 triatsin-3-yyli, ]-alkyyli-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triatsin-3-yyli tai 2-alkyyli-5,6-diokso- 1,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triatsin-3-yyli»joiden kaikkien alkyyli on C^-Cg (esim. metyyli); 6) l,3,4-triatso.l-5-yyli, 1,2,3-triatsol-5-yyli tai 1-alk-10 yyli-1,2,4-triatso]-5-yyli, joissa alkyyli on C-^-Cg (esim.
metyyli), joka valinnaisesti on 3-asemassa substituoitu alkoksikarbonyylillä (esim. metoksikarbonyylillä); 7) a. 1,3,4-tiadiatsol-5-yyli, jonka valinnaisena substituenttina on C-^-Cg-alkyyli (esim. metyyli) , trifluori- 15 metyyli, -Cg-a]koksi (esim. metoksi) , -Cg-al.kyylitio (esim. metyylitio), C2-C^-hydroksialkyylitio (esim. 2-hydr-oksietyylitio), C^-Cg-alkaanisulfonyy]i (esim. metaanisul-fonyyli), hydroksi, C^-Cg-hydroksialkyyli (esim. hydrok-simetyyli), karboksi, C2~Cg-karboksialkyyli (esim. karb-20 oksimetyyli), amino, C^-Cg-alkyyliamino (esim. metyyliami-no) , C2-C^Q-dialkyylicunnino (esim. dimetyyliaraino) , C-j-Cg-aminoalkyyJi (esim. 2-aminoetyyli), C2“Cg-alkyyliamino-alkyyli (esim. 2-metyyliaminoetyyli) , Cg-Cj^dialkyyliami-noalkyyli (esim. 2-dimetyyliaminoetyyli), Cj-Cg-alkano-25 yyliamino (esim. asetyyliamino) tai C2-Cg-alkanoyyliamino-alkyyli (esim. asetyyliaminoetyyli), tai b. 1,2,4-tiadiatso].-5-yyli, jonka substituenttina on C^-Cg-alkyyli (esim. metyyli) tai C^-Cg-aJkoksi (esim. metyyli); 30 8)a. 1,2,4-tiadiatsol-5-yyli, jonka valinnaisena substi tuenttina on C^-Cg-alkyyli (esim. metyyli), trifluori-metyyli, fenyyli, C^-Cg-aminoalkyyli (esim. aminometyyli), C2"Cg-alkyyliaminoalkyyli (esim. metyyliaminoetyyli), Cs-Cio’-dialkyyliaminoalkyyli (esim. 2-dimetyyliaminoetyy-35 li) tai C2~Cg-alkanoyyliaminoalkyyli (esim. asetyyliaminoetyyli) , tai 11 74 9 6 9 b. oksatsol-2-yyli# jonka valinnaisena substituenttina 4-asemassa on Cj-Cg-alkyyli (esim. metyyli); 9) tetratsol-5-yyli, jonka valinnaisena substituenttina 1-asemassa on 5 (a) C^-Cg-alkyyli (esim. metyyli), joka vuorostaan on valinnaisesti substituoitu Cj-Cg-alkoksilla (esim. nietoksilla) , sulfolla, karboksilla, formyylillä tai sulfamo-yylillä; (b) C2~C4-alkyyli (esim. etyyli), jonka substituenttina 1Q on hydroksi, amino, C.j-Cg-alkyyliamino (esim. metyyl.iami- no), C2-Cg-dialkyyliamino (esim. dimetyyliamino), C^-Cg-alkanoyyliamino (esim. asetyyliamino), C2~Cg-karboksialk-yyliamino (esim. karboksimetyyliamino), sulfamoyyliamino, sulfoamino, ureido, C2~Cg-alkyyliureido (esim. metyyli-15 ureido) tai Cg-Cg-dialkyyliureido (esim. dimetyy]iureido); (c) C-^-Cg-alkyyli (esim. etyyli) , jonka substituenttina on hydroksi-imino tai Cj-Cg-alkoksi-imino (esim. metoksi-imino); (d) fenyyli, 2,3-dihydroksipropyyli, 1,3-dihyd.roksiprop-2Q 2-yyli, 2-formyyli-2-hydroksietyyli, 3-formyylioksi-2- hydroksipropyyli , 2,3-bisformyylioksipropyyli tai .1,3-bisformyyl.ioksi-2-propyyl i; tai 29 (e) yllä olevaa kaavaa X oleva radikaali, jossa R on vety, tai yllä olevaa kaavaa XI oleva radikaali, joissa 1 2 2 7 2 8 25 molemmissa Y , Y , R ja R merkitsevät kuten yllä.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettujen kefalosporiinijohdannaisten happoadditiosuoloina voidaan mainita esim. kloorivety-, bromivety-, rikki-, sitruuna- tai maleiinihapolla muodostetut suolat. Kek-30 sinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettujen kefalosporiini johdannaisten sopivia emäsadditiosuoloja ovat esim. alkalimetallisuola (esim. natrium- tai kaliumsuo-la), maa-alkalimetallisuola (esim. kalsium- tai magne-siumsuola) tai suola, joka muodostuu primaarisen, se-35 kundaarisen tai tertiaarisen orgaanisen amiinin kanssa 12 74969 (esim. trietyyliamiipin, prokaiinin, dibentsyyliamiinin ja N/N1-dibentsyylietyleenidiamiinin sekä muiden amiinien kanssa, joita on käytetty muodostettaessa suoloja kefalosporiinien kanssa).
5 Edullinen yhdisteryhmä, joka voidaan valmistaa keksinnön mukaisen menetelmän avulla, muodostuu kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa X on rikki ja on vety, halogeeni, C^_g-alkyyli, joka on substituoimaton tai jossa on substituenttina halogeeni, hydroksi, 10 C2_7-alkanoyyli, amino, atsido, bentsoyylioksi, karba-moyylioksi, C2_7-alkanoyylioksi tai fenyylitio, joka on mahdollisesti substituoitu karboksyylillä, tai on 2-(l-metyylitetratsol-5-yylitio)-trans-vinyyli, 1-metyy-li-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli, 1-karboksimetyyli-lH-15 tetratsol-5-yylitiometyyli, 1-(2-dimetyyliamino)etyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli, 1-sulfometyyli-lH-tetrat-sol-5-yylitiometyyli, l-isopropyyli-lH-tetratsol-5-yyli-tiometyyli, 1-(2,2,2-trifluori)etyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli, 1-(2-metyylitio)etyyli-lH-tetratsol-5-20 yylitiometyyli, 1,3,4-tiadiatsol-2-yylitiometyyli, 5-me-tyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yylitiometyyli, 1,2,3-tiadiat-sol-5-yylitiometyyli, 1H-1,2,3-triatsol-4-yylitiometyyli, 5-trifluorimetyyli-lH-1,2,4-triatsol-2-yylitiometyyli, (6-karboksimetyyli-7-hydroksipyrrolo-jU., 2 ,b?-pyridatsin-25 2-yyli)tiometyyli, 2-metyylitio-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli-tiometyyli, 2-merkapto-l,3,4-tiadiatsol-5-yylitiometyyli, 2-asetyyliamino-l,3,4-tiadiatsol-5-yylitiometyyli, 5-me-tyyli-1,2,4-tiadiatsol-3-yylitiometyyli, 2-sulfometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-5-yylitiometyyli, 4-metyyli-5-(3-karb-30 oksipropyyli)tiadiatsol-2-yylitiometyyli, ΙΗ-1-metyyli- 1.2.3- triatsol-4-yylitiometyyli, 1H-1,2,4-triatsol-2- yylitiometyyli, 4,5-dihydro-6-hydroksi-4-metyyli-5-okso- 1.2.4- triatsin-3-yylitiometyyli, 2,5-dihydro-6-hydroksi- 2-metyyli-5-okso-l,2,4-triatsin-3-yylitiometyyli, 1-oksi- 35 dopyrid-l-yylitiometyyli, imidatso-^4,5-b7~pyrid-2-yyli-tiometyyli tai imidatso/J, 5-d7pyrimidin-2-yylitiometyyli.
13 74969
Erityisen edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on rikki ja R1 on 1H-1,2,3-triatsol- 4-yylitiometyyli tai asetoksimetyyli.
5 R^ on edullisesti trialkyylisilyyli, C^_g-alkoksi- metyyli tai tetrahydropyranyyli.
n
Kun R on muu kuin vety, se on edullisesti C-^.g-alkyyli tai difenyylimetyyli. R' voi vaihtoehtoisesti olla labiilimpi suojaryhmä, joka keksinnön prosessin 10 aikana on korvattavissa vedyllä. Tällä tavoin ei tarvit-ta erillistä suojanpoistomenettelyä.
Esimerkkejä tällaisista labiilimmista suojaryh-mistä ovat trisubstituoitu silyyli, jonka substituentit on valittu ryhmästä C^_g-alkyyli (esim. metyyli, tert.-15 butyyli), fenyyli ja substituoitu fenyyli, sekä radikaalit, joita käytetään tekniikan alalla kefalosporiinin 4-karboksiradikaalin biologisina prekursoreina (esim. labiilit esterit). Tällaisena tekniikan alalla tunnettuna radikaalina on jokin seuraavien kaavojen XIII-XXIV ra-20 dikaaleista: -CHR36OCOR37 (XIII) -CHR36SCOR37 (XIV) 25 -CHR36COR37 (XV) -CHR36OR37 (XVI) 30 -COOR37 (XVII) -CHR36OCOR37 (XVIII) R37 -CH2CH2N<^ (XIX) 35 R37 14 74969 -CHR36OCH2CH2CH2OCH3 (XX) -CH2OCO(CH2)t-CHR38-NH2 (XXI) / 0 \ 5 r40 -CH2-CH=-/ \ -CH2 -^ ^_OCOR39 y 41
10 XXII XXIII
15 0 T -j-R42
5 XXIV
joissa kaavoissa R36 on vety tai C^.g-alkyyli, R37 on 20 C^-Cg-alkyyli, R38 on vety, C-^-Cg-alkyyli, fenyyli (C-^-Cg) -
O Q
alkyyli tai C2~Cg-alkoksikarbonyyli, t on 0 tai 1, R on C^-Cg-alkyyli, fenyyli tai fenyyli(C^-Cg)alkyyli, R40 on vety tai yksi, kaksi tai kolme radikaalia ryhmästä halogeeni, nitro, syaani, C^-Cg-alkyyli, C^-Cg-alkoksi, C^-Cg-25 alkyylitio, C^-Cg-alkyylisulfinyyli, C^-Cg-alkaanisulfo- nyyli, C2-Cg-alkanoyyliamino, fenyyli, fenoksi, fenyylitio, fenyylisulfinyyli, fenyylisulfonyyli, fenoksikarbonyyli, fenyylitiokarbonyyli ja fenoksitiokarbonyyli, R4^· on vety tai kuten R39 yllä ja R42 on vety tai yksi, kaksi tai kol-30 me radikaalia ryhmästä halogeeni, C^-Cg-alkyyli ja C^-Cg-alkoksi.
Sekä R8 ja R7 on suositeltavasta trialkyylisilyyli, erityisesti trimetyylisilyyli.
Kaavan II mukaisen yhdisteen suojattu johdannainen 35 on erityisesti kaavaa XXV
15 74969
r43 » l X
^ CH-CH2-NH-C-NH^f-Y' ^ (XXV) ; „P J-'1
I , O' I
R6 COOR7 5 jossa Xf R^, R^ ja R7 merkitsevät kuten yllä ja R4^ ja R44 ovat samoina tai erilaisina hydroksi, syaani tai kaavaa NR4^r46 (jossa r45 ja R46 ovat C^-Cg-alkyyli (esim. metyyli) tai fenyyli tai mudostavat yhdessä ren-10 kaan) tai kaavaa OSiR47R48R49 (jossa R47, R48 ja r49 ovat samoina tai erilaisina C-^-Cg-alkyyli (esim. metyyli, tert-butyyli) , fenyyli (C-^-Cg) alkyyli (esim. bentsyyli) tai fenyyli) tai R42 ja R44 ovat yhdessä kaavaa R^8-ON= (jossa R^8 on C^-Cg-alkyyli (esim. metyyli) tai hydroksi) 15 tai kaavaa R51R52NN= (jossa R5i· ja R52 ovat C^Cg-alkyyli (esim. metyyli tai fenyyli), tai R4^ on vety ja R44 on nitro, tai R4^ ja R44 ovat kaavaa A-R^2 ja vastaavasti B-R^4, joissa A ja B ovat happi, rikki, sulfinyyli tai NH ja R^8 ja R^4 muodostavat yhdessä eteeni- tai propee-20 niketjun, joka valinnaisesti voi olla substituoitu kahdella C^-Cg-alkyylillä (esim. metyylillä), tai kun A ja B ovat happi, rikki tai sulfinyyli, R^·* ja R^4 ovat samoina tai erilaisina C^-Cg-alkyyli (esim. metyyli, etyyli, isopropyyli), C^-Cg-alkanoyyli, fenyyli tai fenyy-25 li(C^-Cg)-alkyyli (esim. bentsyyli). Muita karbonyylin suojaryhmiä on kuvattu teoksessa T.W. Greene "Protecting Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, New York, 1981, s. 114-151. Sekä R42 että R^ on edullisesti etoksi.
30 Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan mukavasti laimentimessa tai liuottimessa kuten asetonitriilissä, metyleenikloridissä, metyleenikloridin ja asetoninitriilin seoksessa, asetonissa tai muurahaishapossa happokatalyytin läsnäollessa. Happokatalyytti voi olla vesipitoinen, esim. 35 vesipitoinen kloorivetyhappo tai vesipitoinen fluorivety- 16 74969 happo. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää vedetöntä happo-katalyyttiä kuten booritrifluoridia. Jälkimmäistä katalyyttiä käytetään sopivasti kompleksin, esim. dietyylieette-rin tai etikkahapon kanssa muodostuvan kompleksin muo- 5 dossa. Eräissä tapauksissa saattaa olla tarpeen ensin korvata R7 vedyllä ja/tai poistaa karbonyylin suojaryhmä (mikäli läsnä) ennen syklisointia. Käytettävät menetelmät R7:n korvaamiseksi vedyllä ja/tai karbonyylin suoja-ryhmän poistamiseksi riippuvat ko. ryhmien luonteesta 10 ja nämä menetelmät ovat tuttuja alan kemistille. Keksinnön menetelmä voidaan toteuttaa lämpötila-alueella -20 -+60°C. Suositeltava lämpötila-alue on 0°C:sta ympäristön lämpötilaan.
Ryhmien R^ ja R® luonteesta riippuen on joskus 15 mahdollista identifioida ja jopa eristää määrättyjä tuotteita, jotka ovat välituotteita kemiallisessa prosessissa, joka johtaa kaavan II mukaisesta yhdisteestä kaavan I mukaiseen yhdisteeseen. Nämä välituotteet ovat kaavoja XXVI, XXVII ja XXVIII:
20 HO H H H
r Λ»’ J?— COOR7
25 r6 XXVI
r4 ; H H
Y V nh --f r\ ^ Γ oi-i^L H1 COOR7
-30 XXVII
R6
HO H H
- 0 1 7 COOR'
XXVIII
17 74969 ja, kun karbonyylin suojaryhmä on kaavaa A-R42 tai B-R44, joissa R4·^ ja R44 eivät ole liittyneet yhteen, vastaavat johdannaiset, joissa on A-R4·* tai B-R44 hydrok-siradikaalin asemesta. Yleisesti ottaen kaavan XXVI mu-5 kainen välituote on suhteellisen pysymätön ja voidaan helposti muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Kaavojen XXVII ja XXVIII mukaiset yhdisteet saattavat olla pysyvämpiä ja vaativat joissakin tapauksissa lisäkäsitte-lyä ennen muuttumista kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
10 Esim. kaavan XXVIII mukainen yhdiste saattaa vaatia kuumentamista liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai käsittelyä trifluoriasetanhydridillä ja kaavan XXVII mukainen yhdiste saattaa vaatia käsittelyä tri-fluoriasetanhydridillä. Myös kaavojen II ja XXV mukaiset 15 yhdisteet, joissa R^ on vety, voivat muodostaa lyhytaikaisia välituotteita.
Menetelmässä käytettävä kaavaa II oleva lähtöaine voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, joka on kaavaa XXIX
20 H H
= - X
H2N_=_\ (XXIX)
N
COOR7 25
(joka sinänsä on kefalosporiinikemiassa tuttu) reagoida yhdisteen kanssa, joka on kaavaa XXX
30 R4R4 0=C-CH-N=C=N-R6 (XXX) tai sen johdannaisen kanssa, jossa R^:n viereinen kar-bonyyliryhmä on suojattu, hapon kuten tolueeni-p-sul-35 foni-, metaanisulfoni-, trifluorimetaanisulfoni-, rikki-tai kloorivetyhapon läsnäollessa ja orgaanisessa liuotti- ie 74 96 9 messa kuten metyleenikloridissa tai asetonitriilissä. Tällainen karbodi-imidi voidaan valmistaa esim. hapettamalla vastaava tiourea (joka on valmistettu vakiome-netelmin) merkurioksidilla (esim. kuten esimerkeissä 7 5 ja 8 on kuvattu) tai, kun R6 on silyylijohdannainen, antamalla vastaavan syaniamidin (joka on valmistettu va-kiomenetelmin) reagoida asianmukaisen silyylikloridin kanssa (esim. esimerkeissä 1 ja 2 kuvatulla tavalla).
7
Kun R kaavan XXIX mukaisessa yhdisteessä on 10 trialkyylisilyyli ja se valmistetaan silyloimalla vastaava vapaa happo, saattaa myös 7-aminoryhmä silyloitua. Tämä 7-substituentti voidaan säilyttää muodostamaan kaavan II mukaisen yhdisteen 7-trialkyylisilyylijohdannainen, joka sitten syklisoidaan keksinnön menetelmän mukai-15 sesti.
Seuraavat esimerkit selventävät keksinnön menetelmää. Mainittuja saantoja on pidettävä suuntaa antavina eikä keksintöä rajoittavina. NMR-spektrit on ilmaistu delta-arvoina suhteessa sisäisenä standardina käytet-20 tyyn tetrametyylisilaaniin (delta =0) (s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, q = kvartetti, m = multi-pletti, br = leveä). Lämpötilat ovat Celsius-asteina ja seuraavia lyhenteitä käytetään: HOAc = etikkahappo 25 DMSO = dimetyylisulfoksidi THF = tetrahydrofuraani TFA = trifluorietikkahappo eetteri = dietyylieetteri MeOH = metanoli 30 EtOH = etanoli
Esimerkki 1
Suspensioon, jossa oli 157 mg 7-amino-3-(1H-1,2,3-triatsol-4-yyli)tiometyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoa (puhtaus 90 %) 5 ml:ssa CH2Cl2ita, lisättiin 244 pl (2 ek-35 vivalenttia) N-trimetyylisilyyli-l-trimetyylisilyylioksi- 19 74969 vinyyliamiinia, seosta sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa ja saatiin trimetyylisilyyliesterin kirkas liuos. Tähän liuokseen lisättiin 130 mg 1-(2,2-dietoksietyyli)- 3-trimetyylisilyylikarbodi-imidiä ja sitten liuos, jossa 5 oli 45 jal trifluorimetaanisulfonihappoa 1 ml:ssa Cl^C^sta ja seosta sekoitettiin viisi minuuttia huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös trimetyyli-silyyli-7-ZJ-(2,2-dietoksietyyli)-3-trimetyylisilyyli7-guanidino-3-(1H,1,2,3-triatsol-4-yyli)tiometyylikef-3-10 eemi-4-karboksylaatti liuotettiin 10 ml:aan asetonitrii-liä ja tähän liuokseen lisättiin 120 pl 12-n HCl:n vesi-liuosta ja 400 jal vettä. Neljän tunnin kuluttua ympäristön lämpötilassa seos sisälsi sekä vastaavia 7-(4-hydrok-si-imidatsolin-2-yyli)amino- että 7-(imidatsol-2-yyli)-15 aminokefalosporiinijohdannaisia. Seoksen pH säädettiin arvoon 4 2-n NaOH-vesiliuoksella ja seosta seisotettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja saatiin 358 mg ruskeaa jauhetta, joka sisälsi 16 % haluttua 7-(imidatsol-2-yyli)amino-3-(lH-l,2,3-tri-20 atsol-4-yyli)tiometyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoa (saanto 7-aminojohdannaisesta laskettuna 33 %). Epäpuhdas tuote puhdistettiin kromatografioimalla "Dowex 1"-hartsilla ("Dowex" on tavaramerkki) eluoiden 0,5-%:isella (+/+) vesipitoisella HOAc:lla. Tuotteen NMR-arvot 25 dgDMCO:ssa: 3,4 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,9 (s, 2H), 7,9 (s, 1H), 9,3 (d, 1H).
Lähtöaineena käytetty 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-trimetyylisilyylikarbodi-imidi voidaan valmistaa seuraa-30 vasti:
Liuos, jossa oli 2,12 g syaanibromidia 20 ml:ssa eetteriä, lisättiin tiputtaen 35 minuutin aikana sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 5,32 g 2,2-dietoksietyyliamiinia 20 ml:ssa eetteriä. Lisäyk-35 sen aikana muodostui sakka. Muodostunutta suspensiota sekoitettiin neljä tuntia 0°C:ssa, suodatettiin, suodos 20 7 4 9 6 9 haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja saatiin 3,47 g 2,2-dietoksietyylisyanamidia värittömänä öljynä, jonka NMR-spektri CDCl3:ssa oli: 1,24 (t, 6H), 3,1 (d, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,0 (br s, 1H), 4,57 (t, 1H).
5 Liuokseen, jossa oli 5,5 g 2,2-dietoksietyyli- syanamidia 100 ml:ssa THF:ää 0°C:ssa, lisättiin 6,29 ml trietyyliamiinia ja 5,73 ml trimetyylisilyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa, saostunut trietyyliamiinihydrokloridi poistet-10 tiin suodattamalla typpisuojassa ja suodos konsentroitiin. Jäännös otettiin CCl^ään, liuotin haihdutettiin, jäännös tislattiin 80°/0,2 mm ja saatiin 6,5 g 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-trimetyylisilyylikarbodi-imidiä, jonka NMR-arvot CDCl3:ssa olivat: 0,219 (s, 9H), 1,244 (t, 6H), 15 3,256 (d, 2H), 3,486-3,798 (m, 4H), 4,55 (t, 1H) .
Esimerkki 2
Seokseen, jossa oli 3,3 g tert-butyyli-3-asetoksi-metyyli-7-aminokef-3-eemi-4-karboksylaattia ja 2,0 g 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-tert-butyylidimetyylisilyylikar-20 bodi-imidiä 50 ml:ssa Cl^C^sta huoneenlämpötilassa, lisättiin kahden minuutin aikana 0,89 ml trifluorimetaani-sulfonihappoa. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös, tert-butyyli-3-asetoksimetyyli-7-Zj2- (2,2-dietoksietyyli) - 3- tert-butyylidimetyylisilyyli/quanidinokef-3-eemi-4-25 karboksylaatti liuotettiin 50 ml:aan asetonitriiliä ja seosta käsiteltiin ensin 0,8 ml:lla 50-%:ista (p/+) vesipitoista HF:ää huoneenlämpötilassa 15 minuuttia ja sitten 1,0 ml:11a 12-n vesipitoista HCl:ää huoneenlämpö-tilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, 30 jäännöstä hierrettiin eetterissä ja saatiin tert-butyy-li-3-asetoksimetyyli-7-(imidatsol-2-yyli)aminokef-3-eemi- 4- karboksylaatti suolojen seoksena. Tämä jauhe liuotettiin 5 ml:aan TFA:ta ja liuosta seisotettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin ja jään- 35 nöstä hierrettiin eetterissä (saanto 7-aminojohdannaisesta laskettua 41 %) ja puhdistettiin sitten kromato- 74969 grafioiraalla "Dowex l"-hartsilla (asetaattimuoto)eluoiden 0,l-%:isella (+/+) vesipitoisella HOActlla ja saatiin 3- asetoksimetyyli-7-(imidatsol-2-yyli)aminokef-3-eemi- 4- karboksyylihappo (saanto 7-aminojohdannaisesta lasket- 5 tuna 34 %) , jonka NMR-arvot DgDMSO:ssa olivat: 2,1 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,1 (s, 2H9), 9,4 (d,lH).
Lähtöaineena käytetty 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-tert-butyylidimetyylisilyylikarbodi-imidi voidaan saada 10 toistamalla esimerkin 1 viimeinen osa käyttäen tert-bu-tyylidimetyylisilyylikloridia trimetyylisilyylikloridin asemesta. Tuotetta ei tislattu ja sen NMR-arvot CCl^:ssa olivat 0,25 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,3 (t, 6H), 3,25 (d, 2H), 3,4-3,9 (m, 4H), 4,55 (t, 1H).
15 Esimerkki 3
Suspensioon, jossa oli 136 mg 3-asetoksimetyyli-7-aminokef-3-eemi-4-karboksyylihappoa 10 ml:ssa Cl^C^sta, lisättiin 122 pl N-trimetyylisilyyli-l-trimetyylisilyyli-oksivinyyliamiinia, ja sitten seosta sekoitettiin kaksi 20 tuntia huoneenlämpötilassa ja saatiin trimetyylisilyyli-esterin liuos. Tähän liuokseen lisättiin 150 mg 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-tert-butyylidimetyylisilyylikarbodi-imidiä ja sitten liuos, jossa oli 45 pl trifluorimetaa-nisulfonihappoa 1 ml:ssa kuivaa Cl^C^^a, seosta sekoi-25 tettiin viisi minuuttia ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös, trimetyylisilyyli-3-asetoksimetyyli-7-/2-(2,2-dietoksietyyli)-3-tert-butyylidimetyylisilyyli7guanidi-nokef-3-eemi-4-karboksylaatti liuotettiin 5 ml:aan ase-tonitriiliä ja tähän liuokseen lisättiin 40 pl 50-%:ista 30 (p/+) vesipitoista HF:ää ja 40 pl 12-n vesipitoista HCl:ää. Neljän tunnin kuluttua ympäristön lämpötilassa seoksen pH säädettiin arvoon 4 NaHCOj-vesiliuoksella ja seosta seisotettiin 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin kuiviin (saanto 7-aminojohdannaisesta laskettuna 53 %), 35 tuote puhdistettiin ja saatiin 3-asetoksimetyyli-7-(imi-datsol-2-yyli)aminokef-3-eemi-4-karboksyylihappo, jonka NMR-arvot olivat samat kuin esimerkin 2 tuotteella.
22
Esimerkki 4 74969
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä käyttäen lähtöaineena 3-asetoksimetyyli-7-aminokef-3-eemi-4-karboksyylihappoa. Näin saatiin 3-asetoksimetyyli-7-5 (imidatsol-2-yyli)aminokef-3-eemi-4-karboksyylihappo (saanto 7-aminojohdannaisesta laskettuna 50 %), joka oli sama kuin esimerkissä 2 saatu tuote.
Esimerkki 5
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 164 mg tert-10 butyyli-3-asetoksimetyyli-7-aminokef-3-eemi-4-karboksy-laattia vedettömässä Cl^C^sssa huoneenlämpötilassa, lisättiin 0,5 ml vedettömän tolueeni-p-sulfonihapon 1-m Ci^C^-liuosta ja sitten 125 jil 1-(2,2-dietoksietyyli)- 3-trimetyylisilyylikarbodi-imidiä. Sekoitusta jatket-15 tiin 10 minuuttia ja liuotin haihdutettiin. Jäännös, tert-butyyli-3-asetoksimetyyli-7-£2-(2,2-dietoksietyyli)- 3-trimetyylisilyyl_i7-guanidinokef-3-eemi-4-karboksylaat-ti liuotettiin asetonitriiliin ja lisättiin 42 pl 12-n vesipitoista HCl:ää. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 20 huoneenlämpötilassa ja liuotin haihdutettiin. Jäännökseen, tert-butyyli-3-asetoksimetyyli-7-(imidatsol-2-yy-li)aminokef-3-eemi-4-karboksylaattiin lisättiin trifluo-rietikkahappoa ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettuna minimi-25 määrään Cl^C^Jta saostettiin eetterillä. Sakka liuotettiin CI^C^-MeOH: hon, liuotin haihdutettiin ja saatiin 262 mg (puhtaus 42 %) 3-asetoksimetyyli-7-(imidat-sol-2-yyli)aminokef-3-eemi-4-karboksyylihappoa, joka oli sama kuin esimerkissä 2 saatu tuote (saanto 7-amino-30 johdannaisesta laskettuna 65 %).
Esimerkki 6
Toistettiin esimerkissä 5 kuvattu menetelmä käyttäen kefalosporiinidifenyylimetyyliesteriä vastaavan tert-butyyliesterin asemesta ja saatiin sama tuote 35 (saanto 7-aminojohdannaisesta laskettuna 62 %).
23
Esimerkki 7 74969
Seosta, jossa oli 306 mg tert-butyyli-7-amino- 3-metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattihydrokloridia ja 200 mg 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-metoksimetyylikarbodi-5 imidiä 15 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitettiin hydroklo-ridisuolan liukenemiseen saakka (30 minuuttia). Näin saatiin tert-butyyli-7-£2~(2,2-dietoksietyyli)-3-metok-simetyyli7-guanidino-3,3-metyylikef-3-eemi-4-karboksy-laatin liuos, johon lisättiin 1,5 ml 2-n vesipitoista 10 HCl:ää, ja seosta seisotettiin 18 tuntia. Liuos haihdutettiin, jäännös puhdistettiin kromatografioimalla si-likalla eluoiden CI^C^-MeOH-HOAc: 11a tilavuussuhteessa 96:4:2 ja saatiin tert-butyyli-7-(5-hydroksi-l-metoksi-metyyli-imidatsolin-2-yyli)amino-3-metyylikef-3-eemi-15 4-karboksylaatti diastereoisomeerien seoksena. Liuosta, jossa oli 20 mg tätä tuotetta 1,0 ml:ssa DMF:ää, kuumennettiin 15 minuuttia 90°C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin ohutkerroskromatografioimalla silikalla eluoiden CK^C^-MeOH-HOAc: 11a tilavuussuhtees-20 sa 85:15:5. Näin saatiin 2 mg tert-butyyli-3-raetyyli-7-(imidatsol-2-yyli)aminokef-3-eemi-4-karboksylaattia ja 3 mg tert-butyyli-3-metyyli-7-(1-metoksimetyyli-imi-datsol-2-yyli)aminokef-2-eemi-4-karboksylaattia. Tuotteita käsiteltiin erikseen trifluorietikkahapolla ja 25 saatiin vastaavat hapot. 3-metyyli-7-(imidatsol-2-yyli)-aminokef-3-eemi-4-karboksyylihapon NMR-arvot dgDMSO:ssa olivat: 2,075 (s, 3H), 3,48 (dd, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,5 (q, 1H), 7,07 (s, 2H), 0,45 (d, 1H) .
Lähtöaineena käytetty 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-30 metoksimetyylikarbodi-imidi . voidaan saada seuraavasti:
Liuokseen, jossa oli 23,4 g natriumisotiosyanaat-tia 100 ml:ssa asetonia, lisättiin tiputtaen 16 ml kloo-rimetyylieetteriä. Viidentoista minuutin kuluttua suspensio suodatettiin, suodos haihdutettiin ja jäännös 35 otettiin eetteriin. Tämä liuos suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin ja saatiin 11 g metoksimetyyli- 74969 24 isotiosyanaattia, joka käytettiin lisäpuhdistamatta.
Liuokseen, jossa oli 8 g tätä isotiosyanaattia 100 ml:ssa C^C^ita, lisättiin tiputtaen ja sekoittaen huoneenlämpötilassa liuos, jossa oli 11,6 ml 2,2-dietok-5 sietyyliamiinia 100 ml:ssa CH2Cl2:ta. Tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kroma-tografioimalla 200 g:11a silikageeliä eluoiden CH2C12-MeOH:lla tilavuussuhteessa 95:5. Näin saatiin 16 g 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-metoksimetyylitioureaa öljynä, 10 joka kiteytyi.
Seosta, jossa oli 16 g yllä saatua tioureaa, 58 g merkurioksidia ja 20 g rikkiä 200 ml:ssa asetonia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen ja sekoittaen 1,5 tuntia. Suspensio suodatettiin MgSO^-kerroksen läpi ja suodos 15 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin tislaamalla lyhyen kolonnin kautta 170°/0,2 mm ja saatiin 8,5 g 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-metoksimetyylikarbodi-imidiä, jonka NMR-arvot CDC^zssa olivat: 1,2 (t, 6H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,4 (s, 3H), 4,55 (t, 1H), 4,65 (s, 2H).
20 Esimerkki 8
Liuokseen, jossa oli 810 mg tert-butyyli-7-ami-no-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia ja 726 mg 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(tetrahydropyran-2-yyli)karbodi-imidiä 8 mlxssa kuivaa CH2Cl2:ta typpisuojassa ja huo-25 neenlämpötilassa, lisättiin tiputtaen 30 minuutin aikana 1,5 ml HClsn 2-n eetteriliuosta 4 ml:ssa CH2Cl2:ta. Seosta seisotettiin vielä 30 minuuttia ja haihdutettiin sitten kuiviin. Liuokseen, jossa oli 1,7 g jäännöstä tert-butyyli-7-i?-(2,2-dietoksietyyli)-3-(tetrahydro-30 pyran-2-yyli)guanidino7-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksy-laattia 8 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 1 ml 3-n vesipitoista HCl:ää, seosta kuumennettiin kaksi tuntia 50°C:ssa ja haihdutettiin sitten kuiviin 30°C:ssa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä 35 eluoiden CI^C^-MeOH-HOAc: 11a tilavuussuhteessa 89:10:1 ja saatiin Ci^C^-liuoksesta eetterillä saosta- 25 7 4 9 6 9 misen jälkeen 900 mg tert-butyyli-3-metyyli-7-/3“hyd-roksi-1- (tetrahydropyran-2-yyli) imidatsolin-2-yyl£7·" aminokef-3-eemi-4-karboksylaattia diastereoisomeerien seoksena.
5 Liuosta, jossa oli tämä tuote trifluoriasetanhyd- ridissä, seisotettiin huoneenlämpötilassa typpisuojassa kuusi tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä ja saatiin tert-butyyli-3-metyyli-7-(imidatsol-2-yyli)-10 aminokef-3-eemi-4-karboksylaatti. Tätä yhdistettä käsiteltiin trifluorietikkahapolla ja saatiin vapaa happo, joka oli sama kuin esimerkissä 7 saatu tuote.
Lähtöaineena käytetty 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(tetrahydropyran-2-yyli)karbodi-imidi voidaan valmis-15 taa seuraavasti:
Liuokseen, jossa oli 17,64 g dihydropyraania 50 ml:ssa bentseeniä, lisättiin tiputtaen ja jäähdyttäen liuos, jossa oli isotiosyaanihappoa bentseenissä (0,21 moolia 100 mltssa). Seosta seisotettiin tunti 20 huoneenlämpötilassa, suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin ja saatiin 30 g tetrahydropyraani-2-iso-tiosyanaattia keltaisena öljynä.
Liuokseen, jossa oli 4,4 g tätä öljyä 40 ml:ssa eetteriä, lisättiin sekoittaen ja typpisuojassa jääh-25 dyttäen liuos, jossa oli 4,4 ml aminoasetaldehydietyy-liasetaalia 40 ml:ssa eetteriä. Seosta seisotettiin tunti huoneenlämpötilassa ja pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin petrolieetterissä 30 (kp. 40-60°C) ja saatiin 7,5 g 1-(2,2-dietoksietyyli)- 3-(tetrahydropyran-2-yyli)tioureaa, sp. 61-62°C.
Liuokseen, jossa oli 4,6 g tätä tioureaa 100 ml:ssa bentseeniä, lisättiin sekoittaen 14,43 g merkurioksidia ja 100 mg rikkiä. Seosta kuumennettiin 15 tuntia, jääh-35 dytettiin, suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin 26 7496 9 ja saatiin 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(tetrahydropyran- 2-yyli)karbodi-imidi, joka käytettiin lisäpuhdistamatta.
Esimerkki 9
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5,44 g 7-amino-5 3-asetoksimetyyli-kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa ja 25 ml asetonitriiliä argonsuojassa ja ympäristön lämpötilassa (22-24°C), lisättiin 4,93 ml N-trimetyyli-silyyli-l-trimetyylisilyylioksivinyyliamiinia kahden minuutin aikana ja seosta sekoitettiin 2,5 tuntia ym-10 päristön lämpötilassa ja saatiin kirkas oranssivärinen liuos. Tähän jäissä jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 4,6 g 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-trimetyylisilyylikarbo-di-imidiä kahden minuutin aikana ja sitten 1,06 ml väkevää rikkihappoa 13 minuutin aikana pitäen reaktio-15 seoksen lämpötila alle 7°C. Liuoksen lämpötila pidettiin 30 minuuttia 0°C:ssa ja sitten lisättiin vielä 0,46 g 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-trimetyylisilyylikarbo-di-imidiä ja vielä 95 ml väkevää rikkihappoa. Reaktio-seoksen lämpötila pidettiin alle 3°C. Kun oli vielä 20 pidetty toiset 30 minuuttia 0°C:ssa, lisättiin samat määrät näitä reagensseja. Kullankeltaista liuosta seisotettiin tunti 0°C:ssa ja sitten säilytettiin (käytännön syistä) kaksi vuorokautta argonsuojassa -20°C:ssa. Tähän jäähauteessa jäähdytettyyn trime-25 tyylisilyyli-3-asetoksimetyyli-7-£2“(2,2-dietoksietyyli) -3-trimetyylisilyyl£7-auanidinokef-3-eemi- 4-karboksylaatin liuokseen lisättiin kuuden minuutin aikana 7,3 ml 40-%:ista (p/p) booritrifluoridi-etik-kahappokompleksia pitäen reaktioseoksen lämpötila 30 alle 5°C. Liuoksen lämpötila pidettiin 0-l°C:ssa 7,5 tuntia ja sitten säilytettiin (käytännön syistä) 18 tuntia argonsuojassa -20°C:ssa. Liuos laimennettiin 100 ml:11a jääkylmää vettä pitäen seoksen lämpötila alle 5°C ja sitten uutettiin kylmällä di-35 kloorimetaanilla (60 ml, 2 x 40 ml). Vesikerros laimennettiin 100 ml:n lisämäärällä jääkylmää vettä ja 27 7 4 9 6 9 pH säädettiin arvoon 4 10 ml:11a 9-n natriumhydroksidi-vesiliuosta. Liuos kaadettiin pylvääseen, jossa deioni-soidussa vedessä oli Daion HP-20-hartsia (täytteen tilavuus 160 ml). Hartsi pestiin 160 ml:lla vettä ja sit-5 ten tuote eluoitiin asetonitriili-vedellä tilavuussuhteessa 20:80. Runsaasti tuotetta sisältävää fraktiota (noin 110 ml) seisotettiin tunti huoneenlämpötilassa, jolloin tuote kiteytyi ohuina värittöminä neulasina. Seosta seisotettiin kaksi vuorokautta 0°C:ssa ja kiin-10 toaine eristettiin suodattamalla, pestiin 2x5 ml:11a kylmää asetonitriiliä, kuivattiin vakuumissa ja saatiin 3,94 g 3-asetoksimetyyli-7-(imidatsol-2-yyli)-amino-kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa, jonka analyysi oli: puhtaus 88,5 % (HPLC-vertailu tunnetun puhtauden omaa-15 vaan autenttiseen näytteeseen), vesipitoisuus 9,7 %.
Esimerkki 10
Voidaan toistaa esimerkissä 4, 5 tai 6 kuvattu menetelmä käyttäen ekvimolaarista määrää asianmukaisesti 3-substituoidun 7-aminokef-3-eemi-4-karboksyyli-20 hapon trimetyylisilyyli-, tert-butyyli- tai difenyyli-metyyliesteriä vastaavan 3-asetoksimetyyli-7-amino-kef-3-eemi-4-karboksyylihapon esterin asemesta ja saadaan seuraavat yhdisteet.
28 h 74969 .N Hu 5 °^Νγ\
COOH
R _ ~ ----£_ Alaviite 10 -a · i ch2ch2n(ch3)2 15 /N—ir I s 2 'N--»' i CH3
2o N—N
^^s/^3 s 3
COOH
25 CH2S-0 s 4 /N- ch2s_v \i_H S 5 30 | ch2cooh
JK-’N
CH S —U Ji s 6 3= Λ
\y_.CH2COOH
=J S 7 29 74969 V Alaviite _R_____________
,N-N
5 CH2*Vj
CH2S03H
N---—CF o g
10 ch2s //T
10 \N_N
K-F
CH2S—V s 10
V--N
15 | CH (CH,), CH,S _// 'N- 20 ^H2CF3 n —t, "••'d
Jh0ch,sch,> 25 2 2 (Λ. S 13 CH2s
30 N-—N
CH2S—^ ^— 0H s 14 ch3 ς 15 ch2och3 b 35 30 74969 -—____ί__Alaviite_ CH2OCOPh S 16 H S I? CH2S SCH3 S 18 10 f] f s 19
CH2S SH
15 CH2N3 S 20 CH2NH2 S 21 CH2NHCOCH3 s 22 20
N-N
il I] s 24
CH0S--li JJ
25 H
CH^
N —N
CH„S —/ ^ OH S 25 Λ< 30 /N-n— CH0 3 S 26
CH0S-(' I
1 'S-N
35 ch2s-/·^ s 27
H
31 74969 R X Alaviite 5 “*8-/Ίι!3 s 28 'N"'
H
N li il S 29
10 CH2S__1^ _ CH2S03H
CH2OH S 30 15 CH2OCONH2 S 31 I S 32 —n-ch3 .N _^CH3 20 CH2S_^7 j s 33 S- \
N(CH2)3COOH
CH S-JCjJJ© S 34 25 i e N-.1
fl I
ch2s-—^ s /-NHCOCH3 30 _ CH=CH-S // s 36 \N_ ch3 35 CH2OCOCH3 S-0 37
Cl S-0 38 CH2OCICH3 S-0 39 32 74969
Alaviitteet I. NMR D20:ssa: 3,1 (s, 6h), 3,6-4,0 (m, 4H), 4,2 (m. 2H), 4,9 (m, 2H), 5,3-5,5 (2d, 2H), 6,9 (s, 2H).
5 2. ap. 120-125¾ja NMR d6DMS0:ssa: 3,7 (m, 2H), 3,9 (a, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,15 (d, 1H). 5,5 (dd, 1H), 7,0 (s, 2H), 9,4 (d, 1H).
3. sp. 140-145¾ ja NMR d6DMSO:asa: 2,6 (s, 3H), 3,4 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,9 (s, 2H), 9,2 (s, 1H),
10 4. sp. 175-180¾ja NMR d6DMSO + CD3COOD:ssa: 3,5 (d, 1H), 3,8 (d, 1H
4,0 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,2-8,0 (m. 3H).
5. NMR CD-jOD + D20:ssa: 3,65 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,5 (dd, 1H), 7,0 (s, 2H).
15 6. NMR d6DMS0 + CD-jCOODjssa: 3,52 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,83 (s, 2H), 9,49 (s, 1 H).
7. dihydraatin NMR D20 + TFA:saa: 3,3 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,92 20 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,59 (a, 2H), 4,93 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 6,56 (a, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,25 (d, 1H).
8. tolueeni-p-sulfonaatin NMR d^DMSO + CD3C00D:ssä: 2,32 (s, 3H), 3,64 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,46 (d, 1H). 5,05 (s, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 7,06 (s, 2H), 7,14 (d. 2H), 7,54 (d, 2H). 2 5 9. ap. 244°C,NMR D20 + TFA:sea: 3,03 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,32 (a, 2H).
10. Hydraatin ap. 219-220¾ (hajoaa) ja NMR DjO f TFA:asa: 1,5 (d, 6H), 3,6 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 4,2 (a, 2H), 4,6-5,1 (m, 1H), 5,48 3Q (d, 1H), 6,82 (a, 2H).
II. NMR D20 + TFA: aaa: 3,35 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,U (s, 2H), 4,98 (d, 1H), 5,0 (q, 2H), 5,26 (d, 1H), 6,64 (s, 2H).
12. NMR d6DMS0 + CD3C00D:aaa: 2,05 (a, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,52 (d, 1 H), 3,78 (d, 1H), 4,36 (bs, 2H), 4,51 (t, 2H), 5,09 (d, 1H), 5.52 35 (d, 12H), 6,82 (a, 2H).
33 74969 13. NMR d6DMSO + CD3C00D:ssa: 3,4? (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,81 (s, 2H), 8,88 (s, 1H).
14. NMR d6DMS0:3ga: 3,3 (a, 3H), 3,5 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3,9 (d.
5 1H), 4.3 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 6,9 (a, 2H).
15. TFA-suolan NMR d6DMS0:s3a: 3,2 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,2 (a, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H).
16. TFA-suolan NMR d6DMS0 + CD^CC^D:ssa: 3,6 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 5.0 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 10 7,4-8,1 (m. 5H).
17. TFA-suolan NMR d6DMS0 + CD^COOD:saa: 3,65 (a. 2H), 5,1 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 7,0 (s, 2H).
18. TFA-suolan NMR dgDMSO +. CD^COODtssa: 2,8 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 15 3,8 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,0 (s, 2H).
19. TFA-suolan NMR d6DMS0 + CD3C00D:ssa: 3,5 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4.1 (d. 1H), 4,2 (d. 1H), 5,05 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,8 (s, 2H).
20. 20 % delta-2 -isomeeriä sisältävän TFA-suolan NMR d^DMSO + CD3C02D:ssa: 3,55 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 20 5,25 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 2H).
21. 30 I delta-2 -isomeeriä sisältävän ditrifluoriasetaatin NMR d6DMS0 + CD3C00D:ssa: 3,2-3,8 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,9 (s, 2H).
22. NMR d^DMSO + CD3C00D:ssa: 1,9 (a, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 25 3,9 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,8 (s, 2H), 8.2 (s, 3H).
23. HCl-suolan NMR TFAsssa: 3,6 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 5,4 (s. 1H), 5,6 (s, 1H), 6,85 (s, 2H).
3q 24. HCl-suolan NMR d^DMSOtssa: 3,8 (s, 2H), 4,35 (q, 2H9, 5,15 (q.
2H), 7,08 (s, 2H), 9,11 (s, 1H).
25, NMR d^DMSO + TFArasa: 3,2 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 4,1 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,05 (s, 2H).
26. NMR d^DMSO + TFA:ssa: 2,65 (a, 3H), 3,45-4,0 (m, 2H), 4,5 (a, 2H) 35 5,25 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,9 (a, 2H).
34 7 4 9 6 9 27. NMR d^DMSO:saa: 3,6 (s, 2H), 3,8-4,1 (ra, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,8-8,1 (m, 3H).
28. NMR D20 + TFA:saa: 3,95 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 5,0 (br. 2H), 5 5, 52 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,2 (s, 2H), 9,0-9,3 (ra, 2H).
29. NMR d6DMS0/H0Ac:ssa: 3,35-3,85 (ra, 2H), 3,65-4,15 (m, 2H), 4,0 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,35 (br, 1H), 7,0 (s, 2H).
30. NMR D20 + pyridiinissä: 3,34 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,65 (d, 2H).
10 31. NMR d6DMSO + CD3COOD:ssa: 3.56 (q, 2H), 4,8 (q, 2H), 5,18 (d, 1H) 5,58 (d, 1H), 6,96 (a, 1H).
32. NMR d6DMSO + CD3COOD:ssa: 3,46 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,86 (d, 1H
4,09 (s, 3H), 4,17 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,84 (s. 2H), ] 5 8,69 (s, 1H).
33. NMR d6DMSO + CD3COOD:ssa: 1,71 (m, 2H), 2,18 (t, 2H), 2,24 (s, 3H
2,7 (t, 3H), 3,44 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 6,8 (a, 2H).
34. NMR d6DMSO + CD3COOD:aaa: 3,46 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 4,17 (a, 20 2H), 5,16 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,8 (a, 2H), 8,28 (dd, 1H), 7,05-7,69 (3H).
35. NMR d6DMS0 + CD^OODrssa: 2,13 (a, 3H), 3,41 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 5,54 (d. 1H), 6,71 (a. 2H).
25 36. NMR dgDMSO + CD3COOD:aaa: 3,62 (m, 2H), 3,9 (a, 3H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d. 1H), 6,7 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,75 (a, 2H).
37. S-0 β-konfiguraationa, trifluoriaaataattisuolan NMR CD3C00D:saa: 2,0 (a, 3H), 3,44 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 5.8 (d, 1H), 6,87 (a, 2H).
30 38. 1-aaeraaaaa olevien C\- ja p-iaoraeerien aeokaen NMR d^DMSO + TFA:aaa: 4,0 (a, 1H), 4,15 (a, 1H), 4,95 ja 5.1 (d, 1H), 5,7 ja 5,8 (d, 1H), 7,05 (a, 2H).
39. S-0 0(-konfiguraationa, tolueeni-p-aulfonaattiauolan NMR
35 d6DMSO + CD3C00Dsasa: 2,05 (a, 3H), 2,28 (a, 3H), 3,75 (ra, 2H), 4.65 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), ?,7 (d, 1H), 7,08 (a, 2H).
7,3 (q, 4H).
Claims (5)
1. Menetelmä 7-imidatsolyyliaminokefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
5 H ? ? ,x f )— »h—r l
10 COOH jossa X on rikki tai sulfinyyli ja κ on mikä tahansa C^-substituentti, joka tunnetaan bakteerien vastaisiin kefalo-sporiineihin liittyvän tekniikan alalla, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- ja emäsadditio-15 suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava II H H 0=CH-CH,-NH-c-NH j--f|^X N i I „1 ««' 20 if COOR tai sen johdannainen, jossa karbonyyliryhmä on suojattu, tai sen happoadditiosuola, jolloin X ja merkitsevät ku-6 7 25 ten yllä, R on typen suojaryhmä ja R on vety tai jokin tekniikan alalla tunnetuista kefalosporiini-3-karboksyyli- hapon suojaryhmistä; jonka jälkeen, jos tuotteessa on syk- 7 7 lisomnin jälkeen suojaryhmä R (jolloin R on muu kuin 7 vety), suojaryhmä R korvataan tavanomaisin keinoin vedyl-30 lä; ja jonka jälkeen, jos kaavan I mukainen yhdiste saadaan vapaan emäksen tai suolan muodossa ja halutaan saada vastaavasti farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai vapaa emäs, suoritetaan tavanomaisin keinoin tarvittava konversio vapaan emäksen ja suolan välillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh- 36 74969 diste, jossa R3 on vety, halogeeni, C^_g-alkyyli, joka on substituoimaton tai jossa on substituenttina halogeeni, hydroksi, C2_7~alkanoyyli, amino, atsido, bentsoyyli-oksi, karbamoyylioksi, C2_^-alkanoyylioksi tai fenyylitio, 5 joka on mahdollisesti substituoitu karboksyylillä, tai on 2-(l-metyylitetratsol-5-yylitio)-trans-vinyyli, 1-metyy-li-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli, 1-karboksimetyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli, 1-(2-dimetyyliamino)etyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli, 1-sulfometyyli-1H-tetratsol-10 5-yylitiometyyli, l-isopropyyli-lH-tetratsol-5-yylitiome-tyyli, 1-(2,2,2-trifluori)etyyli-1H-tetratsol-5-yylitio-metyyli, 1-(2-metyylitio)etyyli-lH-tetratsol-5-yylitiome-tyyli, 1,3,4-tiadiatsol-2-yylitiometyyli, 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yylitiometyyli, 1,2,3-tiadiatsol-5-yylitiome-15 tyyli, 1H-1,2,3-triatsol-4-yylitiometyyli, 5-trifluorime- tyyli-lH-1,2,4-triatsol-2-yylitiometyyli, (6-karboksimetyy-li-7-hydroksipyrrolo-/T,2,j£7-pyridatsin-2-yyli)tiometyyli, 2- metyylitio-l,3,4-tiadiatsol-5-yylitiometyyli, 2-merkapto- 1,3,4-tiadiatsol-5-yylitiometyyli, 2-asetyyliamino-l,3,4- 20 tiadiatsol-5-yylitiometyyli, 5-metyyli-l,2,4-tiadiatsol- 3- yylitiometyyli, 2-sulfometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli-tiometyyli, 4-metyyli-5-(3-karboksipropyyli)tiatsol-2-yylitiometyyli, lH-l-metyyli-1,2,3-triatsol-4-yylitiometyy-li, lH-l,2,4-triatsol-2-yylitiometyyli, 4,5-dihydro-6-hyd- 25 roksi-4-metyyli-5-okso-l,2,4-triatsin-3-yylitiometyyli, 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-l,2,4-triatsin-3-yylitiometyyli, 1-oksidopyrid-l-yylitiometyyli, imidatso-/_4,5-^7-pyrid-2-yylitiometyyli tai imidatso/T, 5-_d/pyrimi-din-2-yylitiometyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on rikki ja R^" on 1H-1,2,3-triatsol-4-yyli-tiometyyli tai asetoksimetyyli.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetel-35 mä, tunnettu siitä, että R® on trialkyylisilyyli, 7 C^_g-alkoksimetyyli tai tetrahydropyran-2-yyli ja R on 37 7 4 9 6 9 trialkyylisilyyli, C^g-alkyyli tai difenyylimetyyli.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karbonyyliryhmä on suojattu dietoksimetyyliryhmänä. 38 7 4 9 6 9
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP82402328 | 1982-12-17 | ||
| EP82402328 | 1982-12-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834648A0 FI834648A0 (fi) | 1983-12-16 |
| FI834648A FI834648A (fi) | 1984-06-18 |
| FI74969B true FI74969B (fi) | 1987-12-31 |
| FI74969C FI74969C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=8189960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834648A FI74969C (fi) | 1982-12-17 | 1983-12-16 | Foerfarande foer framstaellning av 7-imidazolylaminocefalosporinderivat. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0113965A3 (fi) |
| JP (1) | JPS59122492A (fi) |
| AU (1) | AU2212583A (fi) |
| CA (1) | CA1203235A (fi) |
| DK (1) | DK583383A (fi) |
| ES (1) | ES528131A0 (fi) |
| FI (1) | FI74969C (fi) |
| GR (1) | GR82345B (fi) |
| HU (1) | HU191620B (fi) |
| NO (1) | NO834651L (fi) |
| PT (1) | PT77836B (fi) |
| ZA (1) | ZA838864B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW526202B (en) * | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| EP4058460B1 (en) * | 2019-11-15 | 2025-01-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Derivatization of beta-lactam antibiotics as calibrators/istd in massspec measurements |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA824094B (en) * | 1981-06-19 | 1983-07-27 | Ici Plc | A process for the manufacture of cephalosporin derivative |
-
1983
- 1983-11-28 ZA ZA838864A patent/ZA838864B/xx unknown
- 1983-12-06 EP EP83307417A patent/EP0113965A3/en not_active Ceased
- 1983-12-06 AU AU22125/83A patent/AU2212583A/en not_active Abandoned
- 1983-12-07 GR GR73173A patent/GR82345B/el unknown
- 1983-12-14 HU HU834255A patent/HU191620B/hu unknown
- 1983-12-16 PT PT77836A patent/PT77836B/pt unknown
- 1983-12-16 DK DK583383A patent/DK583383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-16 FI FI834648A patent/FI74969C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-16 CA CA000443481A patent/CA1203235A/en not_active Expired
- 1983-12-16 JP JP58236445A patent/JPS59122492A/ja active Pending
- 1983-12-16 ES ES528131A patent/ES528131A0/es active Granted
- 1983-12-16 NO NO834651A patent/NO834651L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2212583A (en) | 1984-06-21 |
| FI74969C (fi) | 1988-04-11 |
| ES8506725A1 (es) | 1985-08-01 |
| ZA838864B (en) | 1984-11-28 |
| FI834648A0 (fi) | 1983-12-16 |
| DK583383D0 (da) | 1983-12-16 |
| ES528131A0 (es) | 1985-08-01 |
| FI834648A (fi) | 1984-06-18 |
| DK583383A (da) | 1984-06-18 |
| EP0113965A3 (en) | 1985-05-22 |
| GR82345B (fi) | 1984-12-13 |
| EP0113965A2 (en) | 1984-07-25 |
| PT77836B (en) | 1986-05-05 |
| HU191620B (en) | 1987-03-30 |
| CA1203235A (en) | 1986-04-15 |
| NO834651L (no) | 1984-06-18 |
| PT77836A (en) | 1984-01-01 |
| JPS59122492A (ja) | 1984-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO772170L (no) | Nye cefalosporinderivater. | |
| JPH05509305A (ja) | セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物 | |
| RU2143435C1 (ru) | β-ЛАКТАМЫ | |
| FI82471C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. | |
| FI63586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| HU186289B (en) | Process for preparing 7-/cyylisted!-guanidino-cef-3-em compounds | |
| FI74969B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-imidazolylaminocefalosporinderivat. | |
| SU1299512A3 (ru) | Способ получени замещенных производных пенем-3-карбоновой кислоты или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами | |
| CS219277B2 (en) | Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine | |
| GB2118181A (en) | Substituted penem derivatives and new process for their preparation | |
| US4497949A (en) | Process for the manufacture of cephalosporin derivatives | |
| FI81354C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av formamidosubstituerad -laktam-antibiotika. | |
| IE44607B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
| HU179967B (en) | Process for preparing 7-acyl-amido-3-thiomethyl-3-cefem-carboxylic acid derivatives | |
| US4172891A (en) | Cephalosporins | |
| AU718495B2 (en) | Isooxacephem-derivatives | |
| GB1589881A (en) | Cephalosporin compounds | |
| IE59727B1 (en) | 1-carbacephalosporin antibiotics | |
| JPH0310627B2 (fi) | ||
| KR950010083B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| HU184680B (en) | Process for producing ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives containing amino-thiazolyl group in the side chain | |
| EP0324562A1 (en) | 1-Carba(dethia)-3-cephem derivatives | |
| US5416081A (en) | Cephalosporin compounds | |
| NZ210723A (en) | 2-heterocyclyl-6-hydroxy-lower alkyl-2-penem compounds and pharmaceutical compositions | |
| KR810000759B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ICI PHARMA Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC |