HU191076B

HU191076B - Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them

Info

Publication number: HU191076B
Application number: HU823416A
Authority: HU
Inventors: Larry Davis; Joseph T Klein
Original assignee: Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc, Us
Priority date: 1982-04-09
Filing date: 1982-10-26
Publication date: 1987-01-28
Also published as: PT75728B; EP0091512B1; ZA827814B; CA1189858A; IL66868A0; JPS58177981A; EP0091512A3; AU560513B2; IL66868A; ES8308560A1; PT75728A; GR77705B; FI823434L; ATE34172T1; FI823434A0; ES516828A0; US4458075A; DE3278472D1; NZ202045A; EP0091512A2

Description

C A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító, vérnyomáscsökkentő hatásúak.

A találmány tárgya eljárás új 3-[3-(l-heterociklo)-propil]-l,2-benzizoxazol-származékok, pontosabban 6-fluor3-[3-(1-heterociklo)-propil]-1,2-benzizoxazol-származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületeket az (l) általános képlet jellemzi ebben

Xjelentése oxigénatom, karbonilcsoport vág)' az (a) általános képletű csoport - ahol m jelentése 2 vagy 3 — vagy a >CR₂R₂ általános képletű csoport alioJ

Rí jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(l-~6 szénatomos alkilj-csoport, és

R₂ jelentése hidrogénatom, ciano-, (1—4 szénatomos alkilj-karbonilvagy fenil-karbonil-csoport, melyben a fenilcsoport halogénatómmal van helyettesítve vagy (b) általános képletű csoport — ahol

R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -, vagy a 3CHZR₄ általános képletű csoport — ahol

Z jelentése oxigén- vagy kénatom, és R₄ jelentése hidrogénatom vagy trifluormetil-csoporttal vagy egy, vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, ha Z jelentése oxigénatom és jelentése fenilcsoport, ha Z jelentése kénatoin vagy a >CHNR₅R₆ általános képletű csoport — ahol

R₅ jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, és

R₆ jelentése fenil-karbonil- vagy (1-4 szénatomos alkilj-karbonil-csoport, vagy (ej általános képletű csoport — ahol

R₇ jelentése halogénatom,

Y jelentése metiléncsoport, vagy metincsoport, vagy

Y és X együtt 1,2-fenilén-csoportot jelentenek, a szaggatott vonal jelentése egy további szén-szén kötés, ha X jelentése (c) általános képletű csoport — ahol R₇jelentése a már megadott — n jelentése 1,2 vagy 3.

A találmány szerinti új vegyületek magukban foglalják az (I) általános képletű vegyületek — a képletben 2

X, Y, a szaggatott vonal és n jelentése a már megadott — gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit is. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a pszichó2q zis kezelésére, fájdalomcsillapítóként vagy vérnyomáscsökkentőként inért anyagokkal való kombinációban.

Az (I) általános képletű 6-fluor-3-[3-(l-heterociklo) propil]-1,2-benzizoxazol-származékok, különösen a következő típusú vegyületeket foglalják magukban:

(1) X jelentése a >CR]R₂ általános képletű csoport, ebben Rí jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil(l-6 szénatomos alkilj-csoport és

R₂ jelentése hidrogénatom, ciano-, (1-4 szénatomos alkilj-karbonil- vagy fenil-karbonil-csoport, melyben a fenilcsoport halogénatommal van helyettesítve vagy (b) általános képletű csoport, ebben R₃ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy X jelentése (c) általános képletű csoport, ebben R₇ jelentése halogénatom, és n jelentése 1,2 vagy 3;

(2) X jelentése a>CRiR₂ általános képletű csoport, ebben Rí jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(l—6 szénatomos alkilj-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, és n jelentése 1, 2 vagy 3;

(3) X jelentése a 5 Cl IZR₄ általános képletű csoport, ebben Z jelentése oxigén- vagy kénatom és R₄ jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoporttal vagy egy, vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 1 ra Z jelentése oxigénatom vagy jelentése fenilcsoport, ha Z jelentése kénatom;

(4) X jelentése karbonilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, ebben ni jelentése 2 vagy 3;

. (5) X jelentése a >CHNR₅R6 általános képletű csoport, ebben R_s jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport és R₆ jelentése fenil-karbonil- vagy (1-4 szénatomos alkilj-karbonil-csoport;

(6) X jelentése oxigénatom; és (7) X és Y együtt 1,2-fcnllén-csoportot alkot.

Az olyan találmány szerinti vegyületek, amelyeknek aszímmetriacentrumuk van, optikai antipódjaik és racém alakjaik formájában fordulhatnak elő. Az optikai antipódokat a megfelelő alakokból standard optikai rezolválási eljárásokkal, például a bázisos aminocsoporttal rendelkező vegyületekból optikailag aktív savval képzett diasztereomer sók szétválasztásával vagy optikailag aktív prekurzorokból való szintetizálással állíthatjuk elő.

Az olyan találmány szerinti új (1) általános képletű 6-fluor-3-[3-(l-heterocikloj-propil]-1,2-benzizoxazoi-származékokat, amelyekben képletében θ5 X jelentése oxigénatom vagy az (a) általános képletű

-2191 07c csoport - ahol m jelentése 2 vagy 3 — vagy a >CRjR₂ általános képletű csoport — ahol

Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(l—6 szénatomos alkil)-csoport, és

R₂ jelentése hidrogénatom, ciano-, (1—4 szénatomos alkil)-karbonil, vagy fenil-karbonil-csoport, melyben a fenilcsoport halogénatommal van helyettesítve — vagy a >CtíNR_sR₆ általános képletű csoport — ahol

R₅ jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, és

R₆ jelentése fcnil-karbonil- vagy (1—4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport vagy a (c) általános képletű csoport — ahol R₇ jelentése halogénatom -,

Y jelentése metiléncsoport vagy metincsoport, vagy X és Y együtt 1,2-fenilén-csoportot képez, a szaggatott vonal jelentése egy további szén-szén kötés, ha X jelentése a (c) általános képletű csoport - ahol R₇ jelentése halogénatom —, és n jelentése 1,2 vagy 3 — úgy állítjuk elő, hogy a (11) képletű 3-(3-klór-propil)6-fluor-l,2-benzizoxazolt könnyen hozzáférhető (III) általános képletű heterociklusos aminnal — a képletben X, Y és n jelentése a már megadott - kondenzáljuk a 257 698 számú amerikai egyesült államokbeli, illetve az ennek megfelelő 82 103 432. számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint. A kondenzációs reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (II) képletű halogenidet a (III) általános képletű heterociklusos aminnal - a képletben X, Y és n jelentése a már megadott - kezeljük savakceptor, helyettesítési promotor és megfelelő oldószer jelenlétében. A savakceptorok közül megemlítjük az alkálifém-karbonátokat és az alkálifém-hidrogénkarbonátokat, például a lítium-karbonátot, a nátriumkarbonátot, a kálium-karbonátot, a lítium-hidrogénkarbonátot, a nátrium-hidrogén-karbonátot és a káliumhidrogén-karbonátot. Előnyös a kálium-karbonát és a nátrium-hidrogén-karbonát. A helyettesítési promotorok közül megemlítjük az alkálifém-halogenidekct, például a nátrium-jodidot, a kálium-jodidot, a nátrium-bromidot és a kálium-bromidot. Előnyös a kállum-jodid. Megfelelő oldószerek a poláros, aprotikus oldószerek, például a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid és a hexametil-foszforsav-triamid. Előnyös a dimetil-formamid. A kondenzációs reakció hőmérséklete alig kritikus. A reakciót célszerűen 50 és 130 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, hogy megfelelő átalakulást érjünk el. Λ reakcióhőmérséklet előnyösen 70-110 °C. A (II) képletű Vegyületet például a 83 103 432. számú európai szabadalmi bejelentés szerint a (VI) általános képletű vegyület — a képletben

R jelentése 1—4 szénatomos alkanoil- vagy bcnzoilcsoport — ciklizálásaval állíthatjuk elő.

Az olyan találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében

X jelentése karbonilcsoport vagy a >CHZR₄ általános képletű csoport — ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatoní R₄ jelentése hidrogénatom vagy trifluormetil-csoporttal vagy egy, vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, ha Z jelentése oxigénatom és jelentése fenilcsoport, ha Z jelentése kénatom —,

Y jelentése metiléncsoport, és □ jelentése 1,2 vagy 3, úgy állítjuk elő, hogy az olyan (I) általános képletű ciklusos ketált, amelynek képletében Xjelentése az (a) általános képletű csoport — ahol m jelentése 2 vagy 3-,

Y jelentése metiléncsoport, és □ jelentése 1,2 vagy 3, olyan (I) általános képletű karbonilvegyületté hasítjuk, amelynek képletében Y és n jelentése a már megadott és X jelentése karbonilcsoport, majd kívánt esetben a kapott vegyületet olyan (I) általános képletű karbinolvegyületté redukáljuk, amelynek képletében

X jelentése a >CHZR₄ általános képletű csoport - ahol Y és n jelentése a már megadott és Z jelentése oxigénatom,

R₄ jelentése hidrogénatom, majd az így kapott vegyületet kívánt esetben a (IV) általános képletű fenollal — a képletben

R₈ jelentése trifluor-metil-csoport vagy egy, vagy két halogénatom — olyan (I) általános képletű éterré kondenzáljuk, amelynek képletében Y és n jelentése a már megadott és X jelentése a >CHZR₄ általános képletű csoport - ahol

Z jelentése oxigénatom,

R₄ jelentése trifhior-metil-csoporttal vagy egy, vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, ''agy kívánt esetben az (V) kcplctű fenil-tio-ftálhniddel olyan (I) általános képletű tioéterré alakítjuk, amelynek képletében Y és n jelentése a már megadott és

X jelentése a >CHZR₄ általános képletű csoport —ahol Z jelentése kénatom,

R₄ jelentése fenilcsoport.

A ciklusos ketál hasítását általában ismert módszerekkel végezzük, például úgy, hogy az (I) általános képletű ketált - a képletben X jelentése az (a) általános képletű csoport, ebben m jelentése a megadott, Y és n jelentése a már megadott — vizes etanolban sósav-oldattal kezeljük mérsékelt hőmérsékleten. Így az (1) általános képletű karbonilvcgyülctct kapjuk - a képletben X jelentése karbonilcsoport, Y és n jelentése a mar megadott.

A redukciót szintén ismert módszerekkel, például úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű karbonilvegyületet - a képletben X jelentése karbonilcsoport, Y és n jelentése a már megadott — viz.es 2-propanolban nátriumbór-hidriddcl kezeljük szobahőmérsékleten. Jgy az (1) általános képletű karbinol-vegyületet — a képletben X jelentése a >CHZR₄ általános képletű csoport, ebben

191 076

Z jelentése oxigénatom és R₄ jelentése hidrogénatom,

Y és n jelentése a már megadott.

Az éterképzést úgy folytatjuk le, hogy az (I) általános képletű karbinolvegyületet - a képletben X jelentése a >CHZR₄ általános képletű csoport, ebben Z jelentése oxigénatom, R₄ jelentése hidrogénatom, Y és n jelentése a már megadott - (IV) általános képletű fenollal a képletben R₈ jelentése a már megadott — kezeljük aromás oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolbap, valamilyen foszfin, például trietil-foszfin, tri-nbutil-foszfin, trifcnil-foszfin, valamint di(kis szénatoinszámií alkilj-uzo-dikarboxilál, például diinctil-azo-dikarboxilát, die'til-azo-dikarboxiJát jelenlétében. Előnyös aromás oldószer a benzol. Előnyös foszfinvegyület a trifenil-foszfin, előnyös di(kis szénatomszámú)-azo-dikarboxilát a dietil-azo-dikarboxilát. A reakcióhőmérséklet nem kritikus. Megfelelő átalakulás elérése céljából azonban célszerűen —15 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 5—10 °C hőmérsékleten dolgozunk.

A tioétert úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű karbinolvegyületet - a képletben X jelentése a >CHZR₄ általános képletű csoport, ebben Z jelentése oxigénatom, R₄ jelentése fenilcsoport, Y és n jelentése a már megadott — (V) képletű fenil-tio-ftálimiddel kezeljük aromás oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, valamilyen foszfinvegyület, például trietil-foszfin, tri-n-butil-foszfin vagy trifenil-foszfin jelenlétében. Előnyös - aromás oldószer a benzol, előnyös foszfinvegyület a trifenil-foszfin. Bár a reakció hőmérséklete alig kritikus, a reakciót célszerűen 0 -50 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk.

Az olyan (I) általános képletű 3-[3-(l-heterociklo)propilj-l,2-benzizoxazol-származékokat, amelyeknek (I) általános képletében

X jelentése a >CRiR₂ általános képletű csoport — ahol Rj jelentése a fenti és

R₂ jelentése a (b) általános képletű csoport — ahol

R₃ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport Y jelentése metiléncsoport, és n jelentése 1,2 vagy 3, úgy állítjuk elő, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületet — ahol a képletben

Xjelentése a >CRiR₂ általános képletű csoport — ahol Rí jelentése a fenti,

R₂ jelentése (1-4) szénatomos alkil)-karbonilcsoport Y jelentése metiléncsoport, és n jelentése l,2vagy3, alkanolban vagy alkanolok keverékében 0—50 °C hőmérsékleten alkálifém-bór-hidriddel redukáljuk. Az alkálifém-bór-hidridek közül megemlítjük a lítium-bór-hidridet, a nátrium-bór-bidridet és a kálium-bór-hidridct. Előnyös a nátrium-bór-hidrid. Az alkanolok közül megemlítjük a metanolt, az etanolt, az 1-propanolt és a

2-propanolt. Az alkanolok keverékei közül megemlítjük a metanol és etanol, az etanol és 2-propanol, a metanol és 2-propanol keverékét, a metanol és 2-propanol keveréke az előnyös. A redukció hőmérsékleteként a szobahőmérséklet előnyös.

A találmány szerinti 6-fluor-3-[3-(l-heterociklo)-propd]-l,2-benzizoxazol-származékok fájdalomcsillapító hatásúak, mivel emlősök fájdalmát csökkentik. Ezt a hatást egerekben a fenil-para-kinon által előidézett vonaglási vizsgálatban határozzuk meg. Ez standard módszer a fájdalomcsillapító hatás vizsgálatára [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 95, 729 (1957)]. Néhány találmány szerinti vegyület fájdalomcsillapító hatását az I. táblázatban mutatjuk be. A hatást abban a szubkután dózisban fejezzük ki, amely a fenil-para-kinon által indukált vonag10 lést 50%-ban gátolja, azaz az ED₅₀-értékben, valamint nHiány vegyület esetében az adott adagolásnál a vonaglás csökkenésében.

í

I. táblázat

Vegyület [3-(6-fluor-l ,2-benzÍ2oxazol-3-il)-propil]-4fenil-piperidin-hidroklorid 1 [3-(6-fluor-l,2-benzÍ7 0xazol-3-íl)-propil]p:pcridin-hidroklorid 1 [3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]psrrolidin-oxalát 1 [3-(6-f1uor-l ,2-bcnzi7oxazol-3-il)- propilJmorfolin-oxalát (^-(ó-fluor-l^-benzizoxazol-S-ilj-propil]2 3,4,5,6,7-hexahidroazepin-oxalát benzamido-l-[3-(6-fluor1 2-benzizoxazol-3-il)piopilj-piperidin [3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]4 (N-propionil-anilino)piperidtn-hidroklorid

1-[3-(6-Πιιογ- 1,2-bcnzizoxazol-3-il)-propil]4 (4-fluor-benzoil)piperidin-hidroklorid

8-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-l ,4dioxa-8-azaspiro[4,5]drkán-lűdroklorid

1- [3-(6-fhior-l ,2-bénzizoxazol-3-il)-propil]4-(fenil-tio)-piperidinbidroklorid

2- [3-(6-fluor-1,2-bcnzizoxazol-3-il)-propil]1,2,3,4- tetrahidroizokinolin-hidroklorid

-[3-(6-fl uor-1,2-benziz3xazol-3-il)-propil]4-hidroxi-piperidin l-[3-(6-fluor-l ^-benzizoxazol-S-ilj-propil]Fájdalomcsillapitó hatás ED₅₀ (mg/kg)

1,0

0,6

1,2

2,2

1.3

0,6

4,0

0,8

1.4

4.4

7o 20 mg/kg-nál % 20 mg/kg-nál

Ί

191 076

I. táblázat (folytatása)

Fájdalomcsillapító hatás ED₅₀ (mg/kg)

4-(3,4-diklór-fenoxi)-
piperidin-hidroklorid 4-acctil-[ l-(3-fluor-1,2bciiz.izoxazol-3-il)-propilj4-fe nil-piperi din-hidro-	49%	20 mg/kg-nál
klorid	46%	20 mg/kg-nál
propoxifen	3,9
pentazocin	1,3

A fájdalomcsillapító hatás eléréséhez a találmány szerinti 6-fluor-3-[3-hcterociklo)-propil]-l,2-benzizoxazolszárrnazékot orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagoljuk naponta 0,01 — 100 mg/kg testsúly mennyiségben. A különösen hatásos mennyiség naponta mintegy 10 mg/kg testsúly. A betegnek megfelelő adagolást az egyedi eset figyelembevételével a szakember állapítja meg. A megadott adagolási mennyiségek csak például szolgálnak, melyek találmányunk szempontjából nem jelentenek korlátozást.

A találmány szerinti 6-fluor-3-[3-(l-heterociklo)-propil]-l,2-benzizoxazol-származékok emlősök vérnyomását is csökkentik, így vérnyomáscsökkentő hatásúak. A vérnyomáscsökkentő hatást spontán magas vérnyomású patkányokon a farokvéna-leszorításos módszerrel határozzuk meg A. Schwartz, Ed. „Methods in Pharmacology” 1, 135, Appleton-Century-Crofts, New York, N. Y. (1971), irodalmi helyen leírt eljárása szerint. Ebben a vizsgálatban 5 patkányból álló csoportnak 3 napon át orálisan adagoljuk a hatóanyagokat. A kontroli-csoport ugyancsak 5 tagú. Az adagolást követő harmadik napon mérjük a vérnyomáscsökkenést. A vérnyomáscsökkentő hatást a fő artériás vérnyomás csökkenésében (Hgmm) fejezzük ki. Néhány találmány szerinti vegyülettel kapott eredményt a II. táblázatban adunk meg.

II. táblázat

Vegyület	Adagolás (mg/kg, testsúly)	Vérnyomás- csökkenés (Hgmm)
1 -[3-(6-fluor-1,2-bcnz- izoxazol-3-il)-propil]- piperidin-hidroklorid	50	30
4-benzamido-1 -[3 (6-fluor1,2-benzizoxazol-3-il)propilj-piperidin	50	44
l-(3-(6-fluor-l,2-benz- izoxazol-3-il)-propil]-4- (3-fenil-propil)-piperidin- hidroklorid	50	40
1 -[3 -(6 -fluor-1,2-benz- izoxazol-3-il)-propil]- 4-metil-pipcridin	50	59
4-benzil-1 -[3 -(6-fl u orl,2-benzizoxazol-3-il)propil]-piperidin-hidroklorid	50	71

II. táblázat (folytatása)

Vegyület	Adagolás (mg/kg, testsúly)	Vérnyomás- csökkenés (Hgmm)
4-(4-klór-fenoxi)-1-(3-(6fluor-1,2-henziz.oxazol-3-il)· propilj-pipcridm-hidroklorid	50	39
1 -[3-(6-fluor-l,2-benz- izoxazol-3-il)-propil]-4-[4- (trifluor-mctil)-fcnoxi]-
piperidin-hidroklorid	50	35
guanetidin	50	20

A vérnyomáscsökkentő hatás elérésének céljából a találmány szerinti 6-fluor-3-[3-(l-heterociklo)-propil]1,2-benzizoxazol-szárniazékokat orálisan, parenterálisan 'agy intravénásán naponta 0,01—50 mg/kg testsúly mennyiségben adagoljuk a betegnek. Λ különösen előnyös adagolási mennyiség naponta mintegy 25 mg/kg testsúly. A betegnek megfelelő adagolást az egyedi eset figyelembevételével a szakember állapítja meg. A megadott adagolási mennyiségek csak például szolgálnak, melyek találmányunk szempontjából nem jelentenek korlátozást.

A találmány szerinti 6-fluor-3-[3-(l-heterociklo)-propil]-l,2-benzizoxazol-származékok a pszichózis kezelésére is alkalmasak, ezt emlősökben az apomorfin által indukált kapaszkodást blokkoló képességükkel mutatjuk be [P. Protais et al. Psychopharmacol. 50, 1 (1976) és B. Costall Eur. J. Pharmacol. 50, 39(1978)].

A vizsgálatban CK-1 hím egereket (23—27 g súlyúak) alkalmazunk, a vizsgálatot standard laboratóriumi körülmények között végezzük. Az egereket egyenként dróthálóból készített ketrecbe (10 cmXlO cmX25 cm) helyezzük, és egy órán át hagyjuk, hogy megszokják, és megismerjék a környezetet. Ezután 1,5 mg/kg apomorfint injektálunk szubkután az egerekbe. Ez az adag minden egérben 30 percen át kapaszkodást vált ki. Az antipszichotikus hatásra vizsgált vegyületeket az apomorfin adagolása után 30 perccel adagoljuk intraperitoneálisan 10 mg/kg szűrővizsgálati adagban.

A kapaszkodás kiértékelésére háromszor pontozzuk az eredményeket, 10, 20 és 30 perccel az apomorfin beadagolása után a következő skála szerint:

Kapaszkodás! viselkedés Pont mancs a földön (nincs kapaszkodás) 0 mancs a falon (ágaskodás) 1 mancs a falon (teljes kapaszkodás) 2

Azokat az egereket, amelyek az apomorfin adagolása előtt is kapaszkodnak, figyelmen kívül hagyjuk a vizsgálatban.

A teljesen kifejlett apomorfin által előidézett kapaszkodás esetén az állatok a ketrec falán lógnak általában mozdulatlanul, hosszabb időn keresztül. Ezzel ellentétben a csak a mozgató ideg ingerlésével kiváltott kapaszkodás csak néhány másodpercig larl.

A kapaszkodás kiértékelésénél kapott pontokat egerenként összegezzük (3 értékelés alapján legfeljebb 6 pont lehet egerenként), a kontroli-csoport (intraperitoneális hordozóanyag adagolás, szubkután apomorfin 5

191 076 adagolás) összes pontjainak száma 100%. A lineáris regressziós analízissel kiszámítjuk 95%-os pontossággal az EDso-értékckct. A Ili. táblázatban néhány találmány szerinti vegyület, valamint standard antipszichotikus hatású vegyület hatását mutatjuk be a kapaszkodás! pontok százalékos csökkenésében, illetve abban a becsült adagban kifejezve, amelynél az állatok kapaszkodás! pontjainak száma 50%-kal csökken.

III. táblázat

Vegyület	Adagolás (mg/kg, testsúly)	Antipszichotikus hatás (a kapaszkodási pontok %-os csökkenése)
l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3 -il)- propil]-4fenil-piperidin-hidroklorid	10	35
l-(3-(6-fluor-l,2-bcnz- izoxazol-3-il)-propilj- 2,3,4,5,6,7-hexahidro- azepin-xalát	10	27
4-benzaniido-l-[3-(6-fluor1,2-benzizoxazol-3-il)propilj-piperidin	10	49
1 -[3-(6-fluor-1,2-benzizoxazoI-3-il)-propil]-4(3-fenil-propil)-piperidinhidroklorid	10	25
4-benzil-1 -[3-(6-fluor-1,2berizizoxazol-3-il)-propiljpiperidin-hidroklorid	10	29
l-[3-(6-fluor-l,2-benz- izoxazol-3-il)-propil]-4- (4-fluor-benzoil)-piperidin- hidroklorid	3	91
l-l3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-propil}-4(fenil-tio)-pipcridin-hidroklorid	10	27
l-[3-(6-fluor-l,2-benz- izoxazol-3-il)-propil]-4- metil-piperidin	7,6	50*
8-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propi!]-1,4dioxa-8-aza-spiro[4.5jdekán-hidroklorid	6,4	50*
l-[3-(6-fluor-l,2-benz- izoxazol-3-il)-propil]-4- hidroxi-piperidin	10,4	50*
haloperidol (összehasonlító vegyület)	0,11	50*
tioridazin (összehasonlító vegyület)	3,5	50*

*ED_so-érték mg/kg.

Antipszichotikus hatás elérése céljából a találmány szerinti 6-fluor-3-[3-(l-heterocikIo)-propil]-l,2,-benzizoxazol-származékokat orálisan, parenterálisan vagy intravénásán naponta 0,01—50 mg/kg testsúly mennyiségben 6 adagoljuk. Az előnyös adagolási mennyiség mintegy 5 mg/kg testsúly naponta. A betegnek megfelelő adagolást az egyedi eset figyelembevételével a szakember állapítja meg. A megadott adagolási mennyiségek csak például szolgálnak, melyek nem jelentenek korlátozást találmányunk szempontjából.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményeket különböző módon adagolhatjuk a betegnek, például orálisan kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, némely esetben intravénásán steril oldat formájában. A találmány szerinti készítmények a szabad bázison kívül, amely maga is hatásos, tartalmazhatják ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit is. Λ savaddíciós sók alkalmazásának a célja lehet az oldékonyság növelése, jobb kristályosíthalóság és nagyobb stabilitás.

Előnyös gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók az ásványi savakkal, például sósavval, kénsivval vagy salétromsavval, cgyértékű karbonsavakkal, például ecetsawal vagy propionsavval, kétértékű karbonsavval, például maleinsawal, fumársavval, vagy oxálsavval vagy háromértékű karbonsavval, például karboxiborostyánkősavval vagy citromsavval képzett sók.

A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítményeknek orálisan történő adagolása esetén a készítmény inért hígítószert vagy táplálkozásra alkalmas hardozóanyagot tartalmaz. A hatóanyagok zselatin kipszulába lehetnek bezárva, vagy a segédanyagokkal együtt tablettává lehetnek sajtolva. Orális alkalmazásnál a hatóanyagokat kötőanyagokkal keverhetjük össze, n ajd a keveréket tablettákká, kapszulákká, elixírekké, szuszpenziókká, szirupokká, ostyákká vagy rágógumikká alakítjuk. Ezek a készítmények legalább 0,5 súly % hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag mennyisége az adagolási formától függően változhat és igy a hatóanyagtartalom adagolási egységenként többnyire 4 és mintegy 75 súly% lehet. Előnyösek azok a találmány szerinti készítmények, amelyeknek egy adagolási egysége 1,0— 300 mg hatóanyagot tartalmaz.

A tabletták, pirulák és kapszulák a következő adalékanyagokat is tartalmazhatják: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint, továbbá keményítőt vagy laktózt, szétbomlást elősegítő anyagot, például alginsavat vagy búzakeményítőt, síkosítóanyagot, például kolloid szilícium-dioxidot, édesítő anyagot, például szacharózt vagy szacharint, ízjavító adalékot, például borsos mentát, metil-szalicilátot vagy narancs aromát. Ha az adagolási forma kapszula, az'említe t anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot is, például valamilyen zsíros olajat is tartalmazhat. Egyéb adagolási formák az adagolási egység fizikai alakját módosító különböző anyagokat tartalmazhatnak, például bevonatként. A tabletták például cukorral, sellakkal vagy egyéb enterális bevonóanyaggal lehetnek bevonva. A szirupok a hatóanyag mellett édesítő anyagként szacharózt, valamilyen bizonyos tartósító anyagot, festéket, színezéket és ízjavító adalékokat tartalmazhatnak. Λ készílményckbcn felhasznált anyagoknak gyógyászati szempontból tisztáknak kell lenni, és az alkalmazott mennyiségben nem lehetnek toxikusak.

A parenterális készítményekben a hatóanyag oldat, vagy szuszpenzió formájában lehet jelen. Ezek a készít-611

191 076 mények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, . de a hatóanyag mennyisége többnyire 0,5 és mintegy : 50 súly% között változhat. A készítmények hatóanyagtartalma akkora, hogy megfelelő adagolási egységet kapjunk. A találmány szerinti parenterális adagolási egységek előnyösen 0,5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Az oldatok és a szuszpenziók a következő komponenseket tartalmazhatják: steril hígítóanyagot, például injekcióknál alkalmazott vizet, sóoldatot, nem illő olajat, polietilén-glikolokat,, glicerint, propilén-glikolt vagy egyéb ’ szintetikus oldószert, antibakteriális szert, például benzil: alkoholt vagy iiictil-parabént, nulioxidáiist, például aszkorbinsavat vagy ná’trium-hidrogén-szulfitot, kelátképző anyagot, például etilén-diamin-tetraecetsavat, puffért, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat, valamint a tónust beállító anyagokat, például nátriumkloridot vagy dextrózl. Λ parenterális készítmény ampullákban, egyszeri felhasználásra szánt fecskendőkben, vagy üvegből vagy műanyagból készült több adagolási egységet tartalmazó fiolákban helyezkedhet el.

Az alábbi példák a találmányunkat szemléltetik, anélkül azonban, hogy korlátoznák annak oltalmi körét.

1. példa

1-[ 3-(6-Fluor-1,2-be nzizox azol-3-il)-propil ]pirrolidin-oxalát előállítása ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 4.2 g

3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 5,0 ml pirrolidint, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és ej*y káliumjodid kristályt. A reakcióelegyet 4 órán át 70 C hőmérsékleten keverjük, szűrjük, a szűrletet olajjá pároljuk be, és ezt 100 ml vízzel keyeijük 5 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Λ kapott anyagot szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat éteres oxálsav oldattal kezeljük és a kapott sót kétszer átkristályosítjuk etilacetát/metanol/éter elegyéből. így 2,7 g (44%) terméket kapunk, op.: 190—200 °C (bomlás).

Elemanalízis a C₁₄H₁₇FN₂O · (CO₂11)₂ összegképlet alap-

ján: C(%)	H(%)	N(%)
számított: 56,80	5,66	8,28
kapott: 56,83	5,64	8,34
	2. példa

l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]piperidiu-hÍdroklorid előállítása ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 4,2 g

3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 2,0 ml piperidint, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és egy káliumjodid kristályt. A reakcióelegyet 2 órán át8O°C hőmérsékleten keverjük, szűrjük, és a szűrletet olajjá pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szüljük és olajjá pároljuk be. Az olajat éteres sósav-oldattal kezeljük és a kapott sót kétszer átkristályositjuk etilacetát/metanol/éter elegyéből. Így 2,5 g (42%) terméket kapunk,op.: 163-165 v.

Elemanalízis a C₁₅	H,₉FN₂0 HC1	összegképlet alapján
C(%)	H(%)	N(%)
számított: 60,29	6,75	9,38
kapott: 60,03	6,76	9,24
	3. példa

l[3-(6-Fluor-l,2-bcnzizoxazol-3-il)-propil]2,3,4,5,6.7-hcxiihidroazcpÍn-oxalát előállítása ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 4,2 g 3-(3-klói-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 2,3 ml hexametilén-imint, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot, és egy kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten, szűrjük és a szűrletet olajjá pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szüljük és olajjá pároljuk be. Az olajat éteres sósav-oldattal kezeljük, és a kapott sót kétszer átkristályosítjuk etil-aectát/mctauol/étcr elegyéből. Így 2,4 g (33%) terméket kapunk, op.: 141-142°C.

Elemanalízis a C₁₆H₂₁FN₂O (CO₂H)2 összegképlet alap30

ján: C(%)	H(%)	N(%)
számított: 59,00	6,33	7,65
kapott: 59,08	6,40	7,59
	4. példa

l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]morfolin-oxalát előállítása ml száraz dimclil-formamidlioz hozzáadunk 4,2 g

4θ 3-(3-klór-propil) 6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 3,0 ml morfolint, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és eg^ káliumjodid kristályt. A reakcióelegyet 3 órán át 90 C hőmérsékleten keveijük, szűrjük, és a szűrletet olajjá pároljuk be. Az olajat 100 mi vízzel keverjük 5 percig, majd éterig rel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X), telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük, majd olajjá pároljuk be. Az olajat éteres sósavoldattal kezeljük és a kapott sót kétszer átkristályosítjuk

5q etil-acetát/metanol/éter elegyéből. így az analitikai vizsgálatban használt terméket kapjuk, op.: 178-180 °C (bomlás).

Elemanalízis a C|₄H_J7FN₂O · (CO₂11)₂ összegképlet alap-

ján: C(%)	H(%)	N(%)
55 számított: 54,23	5,40	7,91
kapott: 53,89	5,32	7,96
	5. példa

θθ 2-[3-(6-Fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-l,2,3,4tetrahidro-izokinolin-hidroklorid előállítása ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 2,13 g 65 1,2,3,4 -tetrahidro-izokinolint, 3,4 ml 3-(3-klór-propil)-713

191 076

6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és egy kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 2 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd olajjá pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük és olajjá pároljuk be. Az így kapott olaj 4,5 g-ját feloldjuk éteres sósav-oldatban, majd a kapott sót etil-acetát/metanol/éter elegyéből átkristályosítjuk. Így 3,0 g (54%) terméket kapunk, op.: 174—176 °C.

Elemanalízis a C\|_VII	„FN.OIICI	összcgképlel alapján
C(%)	H(%)	N(%)
számított: 65,79	5,81	8,08
kapott: 65,93 1	5,75	8,00
	6. példa

l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazolt-3-il)-propil]-4-fenilpiperidin-hidroklorid előállítása ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 2,4 g

4-fenil-piperidint, 3,4 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-1,2benzizoxazolt, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátol, és egy kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 100 °C hőmérsékleten, szűrjük és a szűrletet olajjá pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éterbe extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat feloldjuk éteres sósav-oldatban, és a kapott sót kétszer átkristályosítjuk etil-acetát/metanol/éter elegyéből. így 3,0 g (53 %)

terméket kapunk, op.:	213-214 °C
Elemanalízis a C₂iH₂₃FN₂O · HCl	összegképlet alapján
C(%)	Il(%)	N(%)
számított: 67,28	6,45	7,47
kapott: 67,58	6,54	7,47
	7. példa

l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(3-fenilpropilj-piperidin-hidroklorid előállítása ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 4,06 g

4-(3-fenil-propil)-piperidint, 3,4 g 3-(3-klór-propil)-6fluor-1,2-bcnzizoxazolt, 10 g őrölt kálium-karbonátot, és 0,01 g kálium-jodidot. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 90 °C hőmérsékleten, lehűtjük, szűrjük és a szűrletet olajjá pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 10 percig, majd éterre! extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük és éteres sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk meg. A kiváló anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. így 5,0 g (60%) terméket kapunk, op.: 95 °C. A kapott terméket etil-acetát/metanol (5 :1) elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk az analitikai vizsgálatban használt mintát, op.: 136- Í37°C. 8

Elemanalízis a C₂₄	H₂₉FN₂O · HCl	összegképlet alapján:
C(%)	H(%)	N(%)
számított: 69,13	7,25	6,72
kapott: 69,28	7,25	6,72
	8. példa

4-Benzil-l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propiljpiperidin-hidrokíorid előállítása g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazol, 5 g 4-benzil-pi|)eridin, 10 g kálium-karbonát és néhány k; lium-jodid kristály keverékét 50 ml dimetil-formamidbrn 4,5 órán át keverjük 70 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat összekeverjük vízzel, és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éteres sósav-oldattal kezeljük, így előállítjuk a sót. A sót rögtön visszalúgosítjuk, így az olajat kapjuk, ezt oszlopkromatográfiásan (szilikagél, tetrahidrofurán) tisztítjuk. A tisztított olajat éteres sósavoldattal kezeljük és az így kapott sót etil-acetát/metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 2,8 g (31%) terméket kapunk, op.: 188-189 C.

Elemanalízis a C₂₂H₂₅FN₂O · HCl összegképlet alapján.

C(%)	H(%)	N(%)
számított: 67,94	6,74	7,20
kapott: 67,62	6,78	7,08
	9. példa

4-Metil-l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]piperidin-hidroklorid előállítása g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazol, 2,9 g 4-metil-piperidin, 10 g kálium-karbonát és néhány kálinm-jodid kristály keverékét 50 ml dimetil-formamidban 4 órán át 65-70 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat összekeverjük vízzel és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éteres sósav-oldattal kezeljük, így 4 g (55%) terméket kapunk, op.: 180—182 °C. A kapott te:méket etil-acetát/metanol elegyéből átkristályosítjuk, ígv az analitikai vizsgálatban alkalmazott mintát kapjuk, op.: 189 190 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₂j	FN₂O · HCl	összegképlet alapján:
C(%)	H(%)	N(%)
számított: 61,43	7,09	8,96
kapott: 61,06	7,02	8,80
	10. példa

4-(4-Klór-fenil)-1 [3(6-11 uor-l,2-benzjzoxazol-3-il)propil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-oxalát előállítása, ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 3,7 g 4-(4-klór-fenil)-l ,2,3,6-tctrahidro-piridint, 4,2 g 3-(3-815

191 076 klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 10 g nátriumhidrogén-karbonátot és néhány kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 1 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük, szűrjük és a szűrletet olajjá pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éter/etilacetát elegyével extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium Jdorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük és olajjá pároljuk be. Az. olajat feloldjuk éterben, szűrjük és éteres oxálsav-oldattal kezeljük. így 5,2 g (56%) terméket kapunk, op.: 185 °C (bomlás). A kapott anyagot kétszer átkristályosítjuk etil-acetát/metanol (9 : lj elegyéből, így kapjuk az analitikai vizsgálatban alkalmazott mintát, op.: 207—209 °C. Elemanalízis a C₂i!l₂₀ClFN₂O-(CO₂H)₂ összeképlet

alapján:	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	59,93	4,81	6,08
kapott:	60,11	4,81	5,97
		77. példa

l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(Npropionil-anilino)-piperidin-hidroklorid előállítása

9,8 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazol, 10 g 4-(N-propioniI-anilino)-piperidin, 7,1 g kálium-karbonát és néhány kálium-jodid kristály keverékét 125 ml dimctil-formamidban keverjük 3 órán ál 75 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat összekeverjük vízzel és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Λ visszamaradó anyagot éteres sósav-oldattal kezeljük, így 10g(55%) terméket kapunk, op.: 155-160 °C. Elemanalízis a C₂₄H₂₈FN₃O₂ · HC1 összegképlet alapján:

C(%)	H(%)	N(%)
számított: 64,63	6,55	9,42
kapott: 64,76	6,53	9,41
	72. példa

4-Benzamido-l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)propilj-píperidin előállítása

3,7 g 4-benzamido-piperidin, 4,3 g 3-(3-klór-propil)6-fluor-l,2-benzizoxazol, 8 g nátrium-hidrogén-karbonát és néhány kálium-jodid kristály keverékét 30 ml dimetilformamidban keverjük 2,5 órán át 55 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük és olajjá pároljuk be. Az olajat összekeverjük vízzel, és éter/etil-acetát elegyével extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyag izopropil-éterrel 1,2 g (17%) terméket szolgáltat, op.: 150-151 °C.

Eicntanalízis a C₂₂H₂₄FN₃O₂ összegképlet alapján.

C(%) H(%) számított: 69,27 6,34 kapott: 69,11 6,35

13. példa

8-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-l,4-dioxa8-azaspiro[4.5]dckán-hidroklorid előállítása g 1,4—dioxa-8-azaspiro[4.5]dekán, 25 g 3-(3-klórpropil)-6-fluor-l,2-benzizoxazol, 29 g kálium-karbonát is néhány kálium-jodid kristály keverékét 80 ml dimetilformamidban 2 órán át 70—75 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat összekeverjük vízzel és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éteres sósav-oldattal kezeljük, így 18 g (48%) terméket kapunk, op.: 170 173 C. A kapott terméket etil-acetát/metanol elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk az analitikai vizsgálatban alkalmazott mintát, op.: 178-179 °C.

Elemanalízis a C_nH₂iFN₂O₃ HC1 összegképlet alapján:

C(%)	H(%)	N(%)
számítolt: 57,22	6,21	7,85
kapott: 57,45	6,13	7,88
	14. példa

l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4piperidon előállítása g 8-(3-( 6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekán-hidroklorid, 100ml víz, 100ml etanol és 150 ml 3 n sósav-oldat elegyét 3 órán át 75— 80 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 3 n nátrium-hldroxid-oldattal meglűgosítjuk és etil-acetát/éter elegyével extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 37 g (96%) terméket kapunk olaj alakjában.

IR spektrum (Á_max, CHC1₃): 5,88 (c = 0), 6,21 (aromás csoport).

75. példa

-[3-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4hidroxi-piperidin előállítása g l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-piperidin és 1,4 g nátrium-bór-bidrid 50 ml izopropanolban készített oldatát 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez hirtelen hozzáadunk metanolt, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot összekeverjük vízzel, majd éterrel extrabáljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 4,5 g (90%) terméket kapunk. A kapott terméket éterből átkristályosítjuk, így kapjuk az analitikai mintát,op.: 88—89 °C. Elemanalízis a C|₅H₁₉FN₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) számított: 64,73 6,88 kapott: 64,60 6,95

-917

191 076

16. példa

1-Í3 -(6-Fluor-1,2- be nzizox azol-3-il)- propil )-4-(3,4diklór-fcnoxi)-pipcridin-liidroklorid előállítása

6.4 g l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4hidroxi-piperidin, 3,7 g 3,4-diklór-fenol és 6,6 g trifenilfoszfin 200 ml benzolban készített, jégfürdővel hűtött oldatához 1 óra alatt lassan hozzáadjuk 4,4 g dietil-azodikarbqxilát 50 ml benzolban készített oldatát. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük és bepároljuk. Λ visszamaradó anyagot éteres sósav-oldattal kezeljük, így a sót kapjuk. A sót visszalúgosítjuk, Így az olajat kapjuk, ezt oszlopkromatográfiásan (szilikagél, tetrahidrofurán) tisztítjuk. A tisztított olajat éteres sósav-oldattal kezeljük és a kapott sót etilacetát/metanol elegyéből átkrislályosítjuk. így 2,4 g (23%) terméket kapunk, op.: 212—214 C.

Elemanalízis a C₂iH₂iC1₂FN₂O₂ HCL összegképlet alapján: C(%) H(%) számított: 54,86 4,82 kapott: 54,71 4,82 / 7. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-piperidin-hidroklorid előállítása

7,7 g l-[3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-pipciidin, 4,5g p-(trifhior-mctil)-fenol és 8g trifcníl-foszfm 200 ml benzolban készített, jégfürdővel hűtött oldatához 1 óra alatt lassan hozzáadjuk 5,3 g dietil-azo-dikarboxilát 50 ml benzolban készített oldatát. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, szüljük és olajjá pároljuk be. Az olajat éteres sósav-oldattal kezeljük és a kapott szilárd anyagot azonnal átkristályosítjuk etil-acetát/metanol elegyéből. így 2,5 g (20%) terméket kapunk, op.: 224-225 ⁶C.

Elemanalízis a C₂2H₂₂F4N₂O₂ HC1 összegképlet alapján: C(%) H(%) számított: 57,58 5,05 kapott: 57,49 5,07

18. példa

4-(4-Klór-fenoxi)-l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)propilj-piperidin-hidroklorid előállítása

9.5 g l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4hidroxi-piperidin, 4,5 g 4-klór-fenol és 9,8 g trifcnilfoszfin 250 ml benzolban készített, jégfürdövel hűtött oldatához 1 óra alatt lassan hozzáadjuk dietil-azo-dikarboxilát 60 ml benzolban készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat éteres sósavoldattal kezeljük, így 4,6 g (32%) terméket kapunk, op.: 209—211 °C. A kapott terméket etil-acetát/metanol elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk az analitikai mintát, op.: 212—213 °C (bomlás).

Elemanalízis a C₂iH₂₂C1FN₂O₂ - HC1 összegképlet alapján: C(%) H(%) számított: 59,30 5,45 kapott: 59,17 5,46

19. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazoJ-3-il)-propil]-4-(feniltio)-pipcridin-hidiOklorid előállítása g N-(fenil-tio)-ftálimid 75 ml benzolban készített szí szpenziójához 23 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,6 g tri-n-butil-foszfmt. Az edényben lévő reakcióelegy hőmérséklete 29 °C-ra emelkedik. Amikor a hőmérséklet 23 °C-ra csökken, 6,7 g l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol3-il)-propil]-4-hidroxi-piperidm 20 ml benzolban készített oldatát adagoljuk be lassan. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérséideten. A kapott reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éteres sósav-oldattal kezeljük. A kapott sót azonnal meglúgositjuk, így olajat kapunk. Az olajat oszlopkromatogiáfiásan (szilikagél, tetrahidrofurán) tisztítjuk. A tisztított olajat éteres sósav-oldattal kezeljük és a kapott sót azonnal átkristályosítjuk etilacetát/metanol elegyéből. így 3,3 g (34%) terméket ke púnk, op.: 174—175 °C.

Elemanalízis a C₂iH₂₃FN₂OS ·HC1 összegképlet alapján:

	C(%)	H (%)
számítolt:	61,98	5,94
kapott:	61,89	5,92
		20. példa

4-Ciano-l-13-(6-11 iior-1,2-bcnzizoxazol-3-il)-propilJ4-feniI-piperidm-lúdroklorid előállítása ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 4,4 g 4-ciano4 fenil-piperidin-hidrokloridot, 6,4 g 3-(3-klór-propil)-6fluor-l,2-benzizoxazolt, 10 g őrölt kálium-karbonátot, éi 0,01 g kálium-jodidot. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 90 °C hőmérsékleten, lehűtjük, szűrjük és a szűrletet olajjá pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 10 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük és bcpároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon tetrahidrofuránnal szűrjük át. Az eluátumot olajjá pároljuk be, majd az olajat feloldjuk éterben és éteres sósav-oldattal kezeljük, így 2,4 g (29%) terméket kapunk, op.: 235 °C (bomlás). A kapott terméket etil-acetát/metanol elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk az analitikai mintát, op.: 239 °C.

Elemanalízis a C₂₂H₂₂	,fn₃ohci	összegképlet alapján:
C(%)	H(%)	N(%)
számított: 66,07	5,80	10,51
kapott.: 66,20	5,67	10,46
	21. példa

4-Acetil-l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]4-fenil-piperidin-hidroklorid előállítása ml dimetil-forinamidban hozzáadunk 4,06 g 4-acetiI-4-fenil-piperidint, 5,0 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2bc nzizox azol t, 10 g őrölt kálium-karbonátot és néhány kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 2 órán át 80 C

-1019

191 076 hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot összekeverjük 100 ml vízzel, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük, a szűrletet megsavanyítjuk éteres sósavoldattal és a kiváló csapadékot összegyűjtjük, majd szárítjuk. igy 5,5 g (66%) termeket kapunk, op.: 170 °C (bomlás). A kapott terméket háromszor átkristályosítjuk etil-acetát/metanol (9:1) elegyéből, így az analitikai mintát kapjuk, op.: 200—203 °C.

Elemanalízis a C23IÍ2SFN2O2 HC1 összegképlet alapján:

	C(%)	Ή(%)	N (%)
számított:	66,25	6,29	6,72
kapott:	65,73	6,56	6,50
		22. példa

l-[3-(6-Fluor-l ,2-bcnzizoxazol-3-il)-propil]-4-( Ihidroxi-etil)-4-fenil-piperidin-hidroklorid előállítása ml 2-propanol és 10,0 ml metanol elegyéhez hozzáadunk 2,8 g 4-acetil-l-(3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)propilj-4-fenil-piperidiii-hidrokloridot és 0,76 g nálriumbór-hidridet. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml vízzel keverjük 10 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük, az éteres oldatot éteres sósav-oldattal pH = 1 értékre savanyítjuk meg. A kiváló csapadékot összegyűjtjük, és szárítjuk. így 2,3 g (78%) terméket kapunk, op.: 80 °C. A kapott terméket etil-acetát/metanol (9:1) elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk az analitikai mintát, op.: 143-147 °C.

Elemanalízis a C23H27FN2O2 · HC1 összegképlet alapján:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	65,94	6,69	6,69.
kapott:	65,84	6,91	6,63
		23. példa

l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(4fluor-benzoil)-piperidin-hidroklorid előállítása ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 3,4 g 3-(3klór-propil)-6-fluor-l ,2-bcnzizoxazolt, 3,i g 4-(4-fluorbenzoil)-piperidint, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot, és egy kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 100 °C hőmérsékleten, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot összekeverjük 100 ml vízzel, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük, az étercs oldatot étercs sósav-oldattal megsavanyítjuk és a kiváló csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk. A csapadékot etil-acetát/metanol/éter elegyéből átkristályosítjuk. így 3,0 g(48%) terméket kapunk, op.: 240—243 °C. A kapott terméket etil-acetát/metanol/éter elegyéből átkristályosítjuk, így az analitikai mintát kapjuk, op.: 247-248 C. Elemanalízis a C22H22F2N2O2 · HC1 összegképlet alap-

jín:	C(%)	H(%)	N(%)
számított: 62,78	5,51	6,66
kapott:	63,00	5,49	6,65

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

X jelentése oxigénatom, karbonilcsoport vagy az (a) általános képletű csoport — ahol m jelentése 2 vagy 3 — vagy a >CRiR₂ általános képletű csoport ahol

Rx jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, és

R₂ jelentése hidrogénatom, ciano-, (1—4 szénatomos alkil)-karbonilvagy fenil-karbonil-csoport, melyben a fenilcsoport halogcnatommal van helyettesítve, vagy (b) általános képletű csoport — ahol R₃ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — vagy a 5CHZR₄ általános képletű csoport — ahol

Z jelentése oxigén- vagy kénatom, és R₄ jelentése hidrogénatom vagy trifluormetil-csoporttaí vagy egy, vagy két lialogénatoinmal helyettesített fenilcsoport, ha Z jelentése oxigénatom és jelentése fenilcsoport, ha Z jelentése kénatom, vagy a ?CHNR_SR₆ általános képletű csoport — ahol

R₅ jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport, és

R₆ jelentése fenil-karbonil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, vagy (c) általános képletű csoport — ahol

R₇ jelentése halogénatom,

Y jelentése metiléncsoport vagy metincsoport, vagy

Y és X együtt 1,2-fenilén-csoportot jelentenek, a szaggatott vonal jelentése egy további szén-szén kötés, ha X jelentése a (c) általános képletű csoport — ahol R₇ jelentése a már megadott — n jelentése 1, 2 vagy 3ts gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az olyan (I) általános képletű 6-fluor-3-[3-(l-heterociklo)-propil]-l,2-benzizoxazol-származékok előállítására, amelyeknek képletében

Xjelentése oxigénatom vagy az. (a) általános képletű csoport — ahol m jelentése 2 vagy 3 — vagy a > CRiR₂ általános képletű csoport — ahol

-1121

191 076

Rí jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatoi ios alkil-, fenil- vagy fenil-(J -6 szénatomos alkil)-csoport, és

R₂ jelentése hidrogénatom, ciano-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil- vagy fenil-karbonll-csoport, melyben a fenilcsoport halogéiialommal van helyettesítve — vagy a >CHNR₅R₆ általános képletű csoport — ahol

R₅ jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, és

R₆‘jelentése fcnil-karbonil- vagy (14 szénatomos alkil)-karbonil-csoport — vagy a (c) általános képletű csoport - ahol R₇ jelentése halogénatom —,

Y jelentése metiléncsoport, vagy metincsoport, vagy X és Y együtt 1,2-fenilén-csoportot képez, a szaggatott vonal jelentése egy további szén-szén kötés, ha X jelentése a (c) általános képletű csoport - ahol R₇ jelentése halogénatom - , és n jelentése 1, 2 vagy 3, a (II) képletű 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt egy (III) általános képletű heterociklusos aminnal — a képletben X, Y és n jelentése az a) eljárásnál megadott reagáltatjuk, vagyb) az olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyeknek képletében

X jelentése karbonilcsoport vagy a >CHZR₄ általános képletű csoport — ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy trifluor-mctilcsoporttal vagy egy, vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, ha Z jelentése oxigénatom és jelentése fenilcsoport, ha Z jelentése kénatom —,

Y jelentése metiléncsoport, és njelentése 1,2 vagy 3—, az a) eljárás szerint kapott olyan (I) általános képletű ciklusos ketált, amelynek képletében X jelentése az (a) általános képletű csoport - ahol m jelentése 2 vagy 3 —,

Yjelentése metiléncsoport, és njelentése 1,2 vagy 3, olyan (I) általános képletű karbonilvegyületté hasítjuk, amelynek képletében Y és n jelentése a b) eljárásnál megadott és

Xjelentése karbonilcsoport, majd kívánt esetben a kapott vegyületet olyan (I) általános képletű karbonilvegyületté redukáljuk, amelynek képletében

X jelentése a >CHZR₄ általános képletű csoport —ahol

Y és n jelentése a b) eljárásnál megadott és

Z jelentése oxigénatom, '

R₄ jelentése hidrogénatom, majd az így kapott vegyületet

5 kívánt esetben a (IV) általános képletű fenollal - a képletben

R_a jelentése trifluor-metil-csoport vagy egy, vagy két halogéuatom — olyan (I) általános képletű éterré kondenzáljuk, amely10 nek képletében Y és n jelentése a b) eljárásnál megadott és

X jelentése a >CHZR₄ általános képletű csoport — ahol Z jelentése oxigénatom,

R₄ jelentése trifluor-inctil-csoporttal vagy ¹⁵ egy, vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy kívánt esetben az (V) képletű fenil-tio-ftálimiddel — 2Q olyan (1) általános képletű tioéterré alakítjuk, amelynek képletében Y és n jelentése a b) eljárásnál megadott, és

X jelentése a >CHZR₄ általános képletű csoport — ahol Z jelentése kénatom,

R₄ jelentése fenilcsoport, vagy

25 c) az olyan (I) általános képletű 3-[3-(l-heterociklo)piopilj-1.2-benzizüxazol-származékok előállítására, amelyeknek képletében

X jelentése a >CRjR₂ általános képletű csoport — ahol Rí jelentése a tárgyi körben megadott és

30 R₂ jelentése a (b) általános képletű csoport — ahol R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport —

Yjelentése metiléncsoport, és njelentése i, 2 vagy 3,

35 a? olyan (1) általános képletű vegyületet — ahol a képletben

X jelentése a >CRiR₂ általános képletű csoport - ahol Rí jelentése a tárgyi körben megadott, és R₂ jelentése (1-4 szénatomos alkil)-karbo40 nilcsoport —

Y jelentése metiléncsoport, és njelentése 1,2 vagy 3, redukáljuk és kívánt esetben az a), b) vagy c) eljárással kapott (I) álta45 lános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savakceptor, helyettesítési promotor és megfelelő oldószer jelenlétében 50-130 °C hőmérsék50 létén hajtjuk végre.
3. Eljárás fájdalomcsillapító, vérnyomáscsökkentő hatású, valamint a pszichózis kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy

55 valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általá⁰. nos képletű vegyületet — a képletben X, Y és n jelentése a tárgyi körben megadott —, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítjuk.