HU190722B - Process for producing new carbacycline esters and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new carbacycline esters and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU190722B HU190722B HU831891A HU189183A HU190722B HU 190722 B HU190722 B HU 190722B HU 831891 A HU831891 A HU 831891A HU 189183 A HU189183 A HU 189183A HU 190722 B HU190722 B HU 190722B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carba
- prostaglandin
- acid
- corresponding free
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims description 13
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- KGHGZRVXCKCJGX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KGHGZRVXCKCJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical compound C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 2
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N Carbaprostacyclin Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dioctyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN(CCCCCCCC)CCCCCCCC XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Road Signs Or Road Markings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány új karbaciklin-észterek előállítási eljárására és gyógyszerkészítmények hatóanyagaként történő felhasználásukra vonatkozik.
A DE-OS 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088, 32 09 702, 32 04 443, 30 48 906 és 29 12 409 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratokban bizonyos (5E)- és (5Z)-6a-karba-prosztaglandin I2 analógokat írnak le. A találmány szerinti vegyületeknél használt nómenklatúra Morton és Brokaw javaslatán alapszik (J. Org. Chem. 44, 2880 /1979/). A szóbanforgó vegyületek szintézisénél a kettős kötés tekintetében mindig kétféle izomer keletkezik, melyeket az (5E) vagy az (5Z) jelölés hozzátételével jellemezhetünk. Az ilyen típusú izomerek szerkezetét a csatolt rajzon szereplő (A) képlet [(5E)-6a-karba-prosztaglandin I2], illetve (B) képlet [(5Z)-6a-karba-prosztaglandin I2] szemlélteti.
A prosztaciklinek és analóg származékaik vonatkozásában a technika állása igen sok és széleskörű ismeretanyagot tartalmaz. így közismert tény, hogy ezen vegyületcsalád biológiai és farmatológiai tulajdonságainál fogva emlősök (az embert is beleértve) kezelésére alkalmas. Gyógyszerként történő alkalmazásuk azonban gyakran nehézségekbe ütközik, mivel a gyógyszerhatás ideje ezeknél a vegyületeknél terápiás szempontból nézve túlságosan rövid. Minden eddigi szerkezetváltoztatás célja az volt, hogy mind a hatás ideje, mind annak szelektivitása növekedjen.
Azt találtuk, hogy a karbaciklin-származékok fenacil-észterei az említett karbaciklin-származékoknak megfelelő szabad savakhoz képest jelentősen hosszabb ideig tartó hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek hörgőtágító hatással rendelkeznek, alkalmasak a trombociták aggregációjának gátlására, értágító hatásuk van és ennek folytán csökkentik a vérnyomást, végül gátolják a gyomorsav szekrécióját.
A találmány szerinti eljárással előállítható karbaciklin-észterek (I) általános képletében R, adott esetben fenil-, vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy klór- vagy brómatommal helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése hidroxilcsoport,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése oxigénatom vagy -CH2- csoport,
A jelentése transz -CH=CH- vagy -CsC- csoport;
W jelentése hidroxi-metilén-csoport és a hidroxilcsoport a- vagy β-konfigurációban állhat;
D jelentése CH2- képletü csoport, vagy egyenes
CH2 vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkiléncsoportot,
E jelentése -C=C- képletü csoport vagy egy
-CH=CR5 általános képletü csoport, ahol Rs hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletü vegyületek mind (5E)-, mind (5Z)-izomerek alakjában léteznek.
Az R, fenilcsoport helyettesítetlen fenilcsoport, amely egy fenilcsoporttal lehet helyettesített, továbbá egy halogénatommal, így klór- vagy brómatommal, illetve egyvagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal.
A W helyettesítőben lévő hidroxilcsoport a- vagy /3konfigurációban állhat.
Az R3 helyettesítő alkilcsoportként valamely 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot képvisel, így metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoportot.
A D alkiléncsoport egyenes vagy elágazó szánláncú 1-5 szénatomos alkiléncsoport.
Különösen előnyösek a találmány szerinti vegyületek közül azok, melyekben E -C ξ C- képletü csoportot vagy olyan -CH=CRS- általános képletü csoportot képvisel, melyben R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletü karbaciklin-észtereket úgy állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletü vegyületet, ahol R2, R3, X, A, D és E jelentése az előbbiekben már megadott, valamilyen bázis jelenlétében egy (ΙΠ) általános képletü ω-halogén-ketonnal észterezünk — a (III) általános képletben Rt jelentése az előbbiekben már megadott, míg Hal klóratomot vagy brómatomot képvisel.
A (II) általános képletü vegyületeket —60 °C és 60 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten és valamilyen inért oldószerben reagáltatjuk a (ΠΙ) általános képletü ω-halogén-ketonokkal. Inért oldószerként például acetont, acetonitrilt, dimetil-acetamidot, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk. A reakciónál a szakemberek előtt az ilyen jellegű észterezési reakcióhoz szokásos és ismert bázisok alkalmazása jön szóba; előnyösek a tercier bázisok, mint például a trietil-amin, a trimetil-amin, a tributil-amin, a trioktil-amin, a piridin, az N,N-dietil-izopropil-amin, de ezüst-oxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátiurm-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot is használhatunk.
A (Π) általános képletü vegyületek a szabadalmi leírás bevezető részében felsorolt Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratokból, a (IH) általános képletü vegyületek a szakirodalomból ismertek.
A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek, ezeken túlmenően még a trombociták aggregációját is gátolják. Az (I) általános képletü új karbaciklinszármazékok ennélfogva értékes gyógyszerhatóanyagok. A vegyületek azonos hatásspektrum mellett nagyobb specifitást mutatnak és mindenekelőtt lényegesen hosszabb ideig tartó hatással rendelkeznek, mint a megfelelő prosztaciklinek. A PGI2-höz viszonyítva ezek a vegyületek nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új karbaciklin-észterek nagyobb szövetspecifitását simaizmokkal rendelkező szerveken, így például tengeri malacok csípőbelén (ileum), vagy nyulak izolált légcsövén (trachea) végzett kísérletekkel lehet kimutatni, amikoris lényegesen kisebb mértékű stimulációt lehet megfigyelni, mint a természetes eredetű E-, A- vagy F-típusú prosztaglandinok alkalmazása esetén.
Az új karbaciklin-analógok a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyen például a perifériás artériák és a koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trombociták aggregációjának gátlása, a vérlemezke-trombusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme és ezzel a szisztemikus vérnyomás csökkentése anélkül, hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verőtérfogata akár a koszorúerek átáramlása csökkenne. Az új vegyületek ennélfogva agyvérzés (apoplexia) kezelésére, bizonyos koszorúér-eredetű szívbetegségek, koronária-trombózis, szívinfarktus, perifériás verőérbetegségek, ateroszklerózis és
190 722 trombózis, továbbá a központi idegrendszer ischémiás rohamainak megelőzésére illetve kezelésére, sokkos állapot kezelésére, hörgőgörcsök gátlására, a gyomorsav-elválasztás gátlására alkalmasak, védik a gyomor és a bél nyálkahártyájának sejtjeit, valamint a májsejteket és a hasnyálmirigy sejtjeit. Az új vegyűletek allergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdőerek ellenállását és a pulmonális vérnyomást. A vesékben fokozzák a vér átáramlását, heparin helyett vagy adjuvánsként dialízises kezelésnél (például hemofiltrációnál) alkalmazhatók. Használhatók tartósított vérplazma-készítmények, így különösen vérlemezke-készítmények konzerválására. A szülési fájdalmakat (vagyis a méhösszehúzódásokat) gátolják, alkalmasak a terhességi toxikózisok kezelésére, az agy vérellátását is javítják stb. Az új karbaciklin-származékok még antiproliferatív és antidiarrhoegén tulajdonságokkal is rendelkeznek. A találmány szerinti új karbaciklineket például /3-blokkolókkal vagy diuretikumokkal kombinálva is lehet alkalmazni.
A vegyületeket embereknél 1-1500 gg/kg/nap dózisban alkalmazzuk. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag mellett ez a mennyiség adagolási egységenként 0,01—100 mg lehet.
Az új karbaciklinészterek szisztemikus alkalmazás esetén jelentősen hosszabb ideig hatnak, mint például a megfelelő szabad savak. Az alábbi táblázat bemutatja, hogy találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletek hatása nagyobb és hosszabb ideig tart, mint a 184 926. sz. magyar szabadalmi bejelentésben ismertetett Iloprost vegyület.
Összehasonlító farmakológiai vizsgálat
| Példaszám: | Patkányok vérnyomáscsökkenése 2 mg/kg/p.o. adagolásakor | Hatástartalom |
| Iloprost (184 926. számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett vegyület) | 1 | 1 |
| 6. | 1 | 12 |
| 5. | 0,7 | 5 |
| 1. | 1 | 12 |
| 14. | 0,85 | 3 |
A találmány szerinti hatóanyagokat — a galenusi gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt, ismert segédanyagokkal kombinálva — például vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására lehet használni. A találmány ezért az (I) általános képletű vegyületeket és a szokásos segédanyagokat és hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik.
A következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről is bemutatják.
1. példa (5E)-(16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-h-4-fenil-fenacil-észter
108 mg (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-t>feloldunk 3 ml .acetonban, majd az oldathoz 87 mg ü)-bróm-4-fenil-acetofenont és 1 ml trietil-amint adunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt keverjük. Ezt követően az elegyet 200 ml éterrel hígítjuk és két ízben, alkalmakként 10 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal végzett szárítás után vákuumban szárazra pároljuk.
Ezután metilén-diklorid—izopropanol (9:1) elegyben preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztítást végzünk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ilyen módon 151,4 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
IR (CHC12: 3600, 2930, 1742, 1700, 1605, 970/cm.
2. példa (5E)-(16RS)-16-Metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-h-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon ω-bróm-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHCfj): 3600, 3400 (széles), 2925, 1740, 1705, 1600, 970/cm.
3. példa (5E)-(16RS)-13,14-Didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-proszíaglandin-h-4-fenil-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-(16RS)-13,14-didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az
1. példában leírtakkal analóg módon «-bróm-4-fenil-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2930, 1740, 1704, 1605/cm.
4. példa (5E)-18,18,19,19-Tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-Í2-4-fenil-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal .analóg módon a>-bróm-4-fenil-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHCh): 3600, 3400 (széles), 2925,1738, 1700, 1605, 970/cm.
5. példa (5E)-(16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-2,5-dimetoxi-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon w-bróm-2,5-dimetoxi-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHCb): 3600, 3400 (széles), 2930, 1745, 1700, 1603, 970/cm.
190 722 példa (5E)-(16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-L-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon ω-bróm-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHCl,): 3600, 2925, 1743, 1705, 1600, 970/cm.
7. példa (5E)-(16RS)-13,14-Didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-(16RS) -13,14-dehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az
1. példában leírtakkal analóg módon ω-bróm-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHC13): 3600, 3400 (széles), 2930, 1740, 1700, 1605/cm.
& példa (5E)-18,18,19,19-Tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon ω-bróm-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHCb): 3600, 3400 (széles), 2950, 1745, 1702, 1600, 965/cm.
9. példa (5E)-16,16-Dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-16,16-dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon ω-bróm-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHCb): 3600, 3400, 2925, 1743, 1705, 1600, 970/cm.
10. példa (5E)-(16RS)-16,20-Dimetil-18,18,19, l9-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-(16RS)-16,20-dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon ω-bróm-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHCb): 3600, 3400 (széles), 2930, 1745, 1701, 1605, 965/cm.
11. példa (5E)-20-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon ω-bróm-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHC13): 3600, 3400 (széles), 2925, 1740, 1700, 1600, 970/cm.
72. példa (5E)-13,14-Didehidro-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-13,14-didehidro-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon ω-bróm-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHCb): 3600, 3400 (széles), 2930, 1745, 1700, 1605/cm.
13. példa (5E)-(16RS)-16,19-Dimetil-18,19-didehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-(16RS)-16,19-dimetil-18,19-didehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon ω-bróm-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHCb): 3600, 3400, 2930, 1745, 1705, 970/cm.
14. példa (5E)-(16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-4-metoxi-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon ω-bróm-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHCb): 3600, 3400, 2925, 1740, 1700, 1600, 970/cm. 75. példa (5E)-(16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-4-klór-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon ω-bróm-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHCb): 3600, 3400 (széles), 2935, 1743, 1703, 970/cm.
példa (5E)-(16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-4-bróm-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon coA-dibróm-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHCb): 3610, 3400 (széles), 2930, 1744, 1702, 972/cm.
példa (5E)-(16RS)-16-MetiT18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-2-metoxi-fenacil-észter
A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon <x>-bróm-2-metoxi-acetofenonnal reagáltatjuk.
IR (CHCb): 3600, 3400 (széles), 2930, 1744, 1700, 970/cm.
Claims (19)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű karbaciklin-származékok előállítására — ebben a képletben R, jelentése adott esetben fenil-, egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, klór- vagy brómatommal helyettesített fenilcsoport,R2 jelentése hidroxilcsoport,R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,X jelentése oxigénatom vagy -CH2- csoport,A jelentése transz -CH=CH- vagy -CsO- csoport, W jelentése hidroxi-metilén-csoport és a hidroxilcsoport a- vagy β-konfigurációban állhat,D jelentése egy -C- CH2- képletű csoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkiléncsoport,E jelentése -C = C- képletű csoport vagy egy-CH=CR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, X, A, W, D és E jelentése a tárgyi kör szerinti, valamilyen bázis jelenlétében egy (III) általános képletű ω-halogén-ketonnal — e képletben R, jelentése a tárgyi kör szerinti, és Hal jelentése klóratom vagy brómatom — észterezünk.
- 2. Eljárás főleg vérnyomáscsökkentő, hörgőtágító és a trombociták aggregációját gátló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az1. igénypont szerinti eljárással kapcsolt, (I) általános képletű karbaciklin-észtert, ahol R,, R2, R3, R5, X, A, W, D, E jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszertechnológiában szokásosan használt segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-4-fenil-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat w-bróm-4-fenil-aceto-fenonnal észterezzük.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat ω-bröm-acetofenonnal észterezzük.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-13,14-didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-4-fenil-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat ω-bróm-4-fenil-acetofenonnal észterezzük.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-4-fenil-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat w-bróm-4-fenil-acetofenonnal észterezzük.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-2,5-dimetoxi-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat cj-bróm-2,5-dimet-oxi-acetofenonnal észterezzük.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-16-me41-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosz taglandint2-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat ω-bróm-acetofenonnal észteezzük.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-13,14didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat ω-bróm-acetofenonnal észterezzük.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-18,18,19,19tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandinI2-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat ω-bróm-acetofenonnal észterezzük.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-16,16-dimetil18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat ω-bróm-acetofenonnal észterezzük.
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-16,20dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat ω-bróm-acetofenonnal észterezzük.
- 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat ω-bróm-acetofenonnal észterezzük.
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-13,14-didehidro-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat ω-bróm-acetofenonnal észterezzük.
- 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-16,19-dimetil-18,19-didehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat ω-bróm-acetofenonnal észterezzük.
- 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-16-me11-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I24- netoxi-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat w-bróm-4-metoxi-acetofenonnal észterezzük.
- 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-4-klór-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat w-bróm-4-klór-acetofenonnal észterezzük.
- 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-16-meti 1-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-4-bróm-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat ω-4-dibróm-acetofenonnal észterezzük.
- 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-16-meti -18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-2-netoxi-fenacil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad PG-savat |ü>-bróm-2-metoxiacetofenonnal észterezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823221193 DE3221193A1 (de) | 1982-05-28 | 1982-05-28 | Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190722B true HU190722B (en) | 1986-10-28 |
Family
ID=6165375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU831891A HU190722B (en) | 1982-05-28 | 1983-05-27 | Process for producing new carbacycline esters and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4618626A (hu) |
| EP (1) | EP0099850B1 (hu) |
| JP (1) | JPS58225041A (hu) |
| AT (1) | ATE70531T1 (hu) |
| AU (1) | AU567877B2 (hu) |
| CA (1) | CA1246557A (hu) |
| CS (1) | CS240962B2 (hu) |
| DD (1) | DD209806A5 (hu) |
| DE (2) | DE3221193A1 (hu) |
| DK (1) | DK207383A (hu) |
| ES (1) | ES8402809A1 (hu) |
| FI (1) | FI831890L (hu) |
| GR (1) | GR77466B (hu) |
| HU (1) | HU190722B (hu) |
| IE (1) | IE58301B1 (hu) |
| IL (1) | IL68715A0 (hu) |
| NO (1) | NO831908L (hu) |
| ZA (1) | ZA833883B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225288A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4876279A (en) * | 1986-05-05 | 1989-10-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| GB2192395B (en) * | 1986-07-08 | 1990-11-14 | Kotobuki Seiyaku Co Ltd | Carbacyclin derivatives |
| US4730078A (en) * | 1987-05-13 | 1988-03-08 | G. D. Searle & Co. | Allenic prostacyclins |
| ATE122563T1 (de) * | 1989-07-27 | 1995-06-15 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Verwendung von 15-keto-prostansäure-derivaten zur herstellung eines medikaments für die verbesserung der ausscheidung des kaliumions. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3979440A (en) * | 1974-08-14 | 1976-09-07 | The Upjohn Company | Phenacyl-type esters of phenyl-substituted PGE-type compounds |
| US4238414A (en) * | 1978-02-13 | 1980-12-09 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds |
| US4705806A (en) * | 1978-02-13 | 1987-11-10 | Morton Jr Douglas R | Prostacyclin analogs |
| DE3104044A1 (de) * | 1981-02-02 | 1982-08-26 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GR77976B (hu) * | 1982-03-12 | 1984-09-25 | Schering Ag |
-
1982
- 1982-05-28 DE DE19823221193 patent/DE3221193A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-05-10 DK DK207383A patent/DK207383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-17 IL IL68715A patent/IL68715A0/xx unknown
- 1983-05-20 DD DD83251139A patent/DD209806A5/de unknown
- 1983-05-20 AU AU14813/83A patent/AU567877B2/en not_active Ceased
- 1983-05-23 ES ES522632A patent/ES8402809A1/es not_active Expired
- 1983-05-25 CS CS833698A patent/CS240962B2/cs unknown
- 1983-05-26 IE IE124283A patent/IE58301B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-26 FI FI831890A patent/FI831890L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-05-26 JP JP58091648A patent/JPS58225041A/ja active Granted
- 1983-05-26 GR GR71466A patent/GR77466B/el unknown
- 1983-05-27 EP EP83730052A patent/EP0099850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-27 DE DE8383730052T patent/DE3382479D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-27 AT AT83730052T patent/ATE70531T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-27 NO NO831908A patent/NO831908L/no unknown
- 1983-05-27 ZA ZA833883A patent/ZA833883B/xx unknown
- 1983-05-27 CA CA000429033A patent/CA1246557A/en not_active Expired
- 1983-05-27 HU HU831891A patent/HU190722B/hu unknown
-
1985
- 1985-09-16 US US06/777,535 patent/US4618626A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI831890L (fi) | 1983-11-29 |
| DE3382479D1 (de) | 1992-01-30 |
| DE3221193A1 (de) | 1983-12-01 |
| IE58301B1 (en) | 1993-10-06 |
| AU567877B2 (en) | 1987-12-10 |
| EP0099850A1 (en) | 1984-02-01 |
| GR77466B (hu) | 1984-09-24 |
| ES522632A0 (es) | 1984-03-01 |
| JPH0355461B2 (hu) | 1991-08-23 |
| ATE70531T1 (de) | 1992-01-15 |
| ZA833883B (en) | 1984-04-25 |
| NO831908L (no) | 1983-11-29 |
| IL68715A0 (en) | 1983-09-30 |
| CA1246557A (en) | 1988-12-13 |
| DK207383A (da) | 1983-11-29 |
| IE831242L (en) | 1983-11-28 |
| EP0099850B1 (en) | 1991-12-18 |
| US4618626A (en) | 1986-10-21 |
| AU1481383A (en) | 1983-12-01 |
| ES8402809A1 (es) | 1984-03-01 |
| FI831890A0 (fi) | 1983-05-26 |
| DK207383D0 (da) | 1983-05-10 |
| CS240962B2 (en) | 1986-03-13 |
| JPS58225041A (ja) | 1983-12-27 |
| CS369883A2 (en) | 1985-06-13 |
| DD209806A5 (de) | 1984-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0055208B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0099538B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4552875A (en) | Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents | |
| HU190722B (en) | Process for producing new carbacycline esters and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0130142B1 (de) | Neue Prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0051558A1 (de) | Prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0069692A1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3104044A1 (de) | Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| HU196175B (en) | Process for production of carbocyclins and medical compounds containing them | |
| US4364950A (en) | 5-Cyano-prostacyclin derivatives and use as medicines | |
| EP0113311B1 (de) | 5-Fluorcarbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| HU191197B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JPS604154A (ja) | １３−アザトロンボキサン類似化合物、その製造方法及びその化合物を有効成分として含有するトロンボキサン起因疾患治療剤 | |
| EP0434707A1 (de) | 6-oxo-9-fluor-prostaglandin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| DE3408699A1 (de) | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DD210028B3 (de) | Verfahren zur herstellung von carbacyclinderivaten | |
| DE3306125A1 (de) | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |