HU190707B - Process for preparing new quinazolinone derivatives - Google Patents
Process for preparing new quinazolinone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190707B HU190707B HU38683A HU38683A HU190707B HU 190707 B HU190707 B HU 190707B HU 38683 A HU38683 A HU 38683A HU 38683 A HU38683 A HU 38683A HU 190707 B HU190707 B HU 190707B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- acid
- compounds
- prepared
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás 1 általános képletű - ahol A jelentése kívánt esetben hidroxil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilén-csoport, B jelentése egyes vagy kettős kötés, R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport új anlian hatású kinazolon-származékok savaddiciós sói előállítására. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy II általános képletű ahol A és B jelentése a fenti karboxamid-származékot egy ΙΙΓ általános képletű - ahol R jelentése a fenti - benzoxazinon-származékkal kondenzálunk, majd a kapott kinazolon-származékból savval sót képeznek. 90707 -1-
Description
Találmányunk I általános képletű új kinazolin-4(3H)-on származékok, valamint e vegyületek sói, és e termékeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Az általános képletekben a változó szubsztituensek jelentése a következő:
A jelentése kívánt esetben hidroxil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomoe alkilén-csoport,
B jelentése egyes vagy kettős kötés,
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A I általános képletű új vegyületek a szív-terápiában elfogadott antiaritmiás szerekhez (kinidin, prokainamid) hasonló hatásúak, azok hatását esetenként többszörösen meghaladó mértékben antiaritmiás hatást mutatnak, a toxicitésuk pedig a terápiás dózisnak kevesebb mint egytizede.
Találmányunk tárgya eljárás I általános képletű új kinazolon-származékok előállítására, oly módon, hogy egy II általános képletű karboxamid-származékot egy III általános képletű benzoxazinon-származékkal kondenzálunk, majd a kapott kinazolon-származékból savval sót képezünk.
Találmányunk szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a kondenzációi aprotikus oldószerben játszatjuk le a r-eakcióelegy forrpontján, célszerűen vizeltávolítás mellett. Aprotikus oldószerként benzolt, vagy toluolt alkalmazhatunk.
A reakcióelegyet előnyösen úgy dolgozzuk fel, hogy az oldószer lepárlása után a maradékot száraz etanolban oldva sósavgázzal telített etilalkohollal pH 3-ig savanyítjuk, vagy a maradékot száraz acetonban feloldva sósav gáz bevezetésével savanyítjuk.
A terméket szükség esetén kristályosítással, célszerűen alkohol-éterből tisztíthatjuk.
A kiindulási vegyületek közül a II általános képletű vegyületeket a 189.214 lajstromszámú szabadalmunkban védett módon úgy állítjuk elő, hogy a 2,2,6,6-tetrametil-2,6-piperidin-4-ont, vagy brómhidrogónsavas sóját a megfelelő diaminoalkánnal reagáltaljuk, és kívánt esetben a terméket hidrogénezzük. ι
A III általános képletű vegyületeket az irodalomból (J. Med. SChem., 10 1182 (1967) ismert módon állítjuk elő antranilsavból és a megfelelő karbonsavanhidridből.
Találmányunk tárgyát képezik a I általános képletű vegyületek sóinak előállítása. A sóképzéshez szerves vagy szervetlen savakat, mint sósavat, kénsavat, ecetsavat, fumársavat, para-toluol-szulfonsavat, vagy sav-ionokat használhatunk fel. Egyik sóból a másik sót is előállíthatjuk, illetve a sókból a szabad báziet felszabadíthatjuk.
A találmányunk szerinti I általános képletű vegyületek sóit a gyógyszergyártás ismert módszereivel gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. Ehhez különféle oldószereket, hígító-szereket, vivő-, csúsztató-, ragasztóés egyéb segédanyagokat alkalmazhatunk.
A találmányunk szerinti termékeket további biológiai hatással rendelkező adalékanyagokkal kiegészítve is alkalmazhatjuk.
Az I. általános képletű vegyületek sóinak antiaritmiás hatását patkányokon végzett preventív aconitin aritmia tesztben hasonlítottuk össze, amelyet az alábbiak ezerint végeztünk:
200-250 g súlyú, vegyesnemű, Wistar törzsű patkányokat i.p. 1,25 g/kg uretánnal narkotizálluk és EKG-jukat II. standard végtagi elvezetésben Hellige készüléken regisztráltuk.
Aritmiát 30 jug/kg aconitin-nitrát i.v. infúziójával váltottunk ki, majd az EKG-kép alakulását 30 percen keresztül folyamatosan figyeltük.
A vizsgálati anyagokat minden esetben az aconitin-infúzió megkezdése előtt keltó perccel adagoltuk az állatoknak, i.v. 4,0 mg/kg dózisokban.
Pozitív eseteknek tekintettük azokat, amelyeknél az aconitin-infüziót követő 30 percen belül az aritmia egyetlen fázisa sem jelentkezett.
Az I. általános képletű vegyületek farmakológiái hatékonyságát a II. táblázat tartalmazza, amelyben feltüntettük a pozitív esetek százalékát, valamint az aritmia megjelenésének átlagos idejét azoknak az állatoknak az esetében, amelyeknél a kiváltott aritmia 30 percen belül jelentkezett.
Jelen kísérletekben a 0,9% NaCl oldattal i.v. (0,1 ml/100 g) előkezelt kontroll állatoknál (n=20) az aconitin-nitrát aritmogén hatása 2,88 ± 0,32 perc elteltével jelentkezett.
A kiemelkedő antiaritmiás sajátsággal rendelkező vegyületek esetében Zeller és Strubelt szerint (Arzneim-Forsch. Drug Rés. 1980. 30. 1947) patkányokon végzett aritmia tesztben EDm és EDuo értékeket számítottunk (II. táblázat). A vizsgálandó anyagok akut intravénás (i.v.) toxicitási értékeit Litchfield és Wilcoxon módszerével, vegyesnemű, fehér egereken határoztuk meg (J. of Pharmacol. 1949. 96, 99.).
Összefoglalóan megállapítható, hogy a termékek számottevő antiaritmiás tulajdonsággal rendelkeznek. Élettani szempontból is figyelemre méltó hatékonysággal szűntetik meg a szív ritmus-zavarait.
Egyes vegyületek antiaritmiás hatáserősségben többszörösen felülmúlják a kinidint és procainamidot, ugyanakkor in vitro izolált pitvarkészítményeken vizsgálva negatív inotróp és negatív kronotróp aktivitásuk nem éri el a kinidin szlvfrekvenciét, illetve kontrakciós erőt csökkentő hatását.
További előny, hogy a legnagyobb alkalmazott antiaritmogén dózisokban sem váltanak ki kamrai aritmiát, nem idéznek elő kóros bradikardiat, és nem befolyásolják, vagy csak kismértékben a kísérleti állatok vérnyomását.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók szív ritmus-zavarok kivédésére, felfüggesztésére 5 parentális, orális, vagy enterális adagolás mellett egyaránt.
A találmány szerinti eljárás további részleteit, valamint a termékek tulajdonságait az alábbi példákban és táblázatokban ismer- 10 tétjük.
Példn
4,83 g 2-metil-benzoxazinon és 6,76 g N-(3-amino-propil )-2,2,5,5-létrámé til-3-pirrolin-3-karboxamid elegyét 150 ml toluolban vízelvélasztó feltéttel ellátott hűtő alatt forraljuk míg a várt mennyiségű víz a Feltétben összegyűlik (kb. 8 óra). Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 100 ml száraz ncetonban oldjuk és sósavgáz bevezetésével pH 3-ig savanyítjuk. A 2-metil-3-f3-(2,2,5,5-tetrametil-3-pÍrrolin-3-karbonil-amino)-propil]-kinazolin-4(3H)-on (I. táblázat 2. vegyület) sósavas sóját kiszúrjuk, éterrel mossuk, szárítjuk.
Éterrel higitolt etanolból átkristályositható.
I. láblázat
| No | R' | A | R> | Hozam | O.p., ’C | összegképlet {Mól.súly) | AnallzisX | 1H-NMR 5 (ppm) | |||
| számitott/raért | |||||||||||
| c 1 | Η 1 | N | | Cl | ||||||||
| 1. | * N | -CHj-CHj- | -CHj | 70 | 218-220 | CmHhN<0j. 2HC1 (427.40) | 56.21 56Λ2 | 6.60 6.41 | 13.11 13.20 | 16.59 16.31 | 1.40 (s,6H,2CHj); 1.54 (s,6H,- 2 CH,) 3.00 (e,3H,CHj); 3.40- -3.85 (m, 4H, 2 CHj); 6.32 <s, IH, CH=); 7.50-8.45 (ra, 4H, ArCH=) (DjO) |
| 2. | y&Z | -CHj-CHj- -CHi- | —CHj | 53 | 193-194 | CnH«N»Qi. 2HC1 (441.41) | 57.14 57.04 | 6.85 6.95 | 12.69 12.75 | 16.06 16.07 | 1.60 (a,6K,2CHj); 1.70 (e,6H,- 2CHi); 1.70-2.40 (m,2H(CHi); 3.00 (s,3H,CHj); 3.20-3.84 (m,2H,CHi); 4.10-4.45 (m,2H,CIÍj); 6.34 (s,lH,CH=); 7.54-8.45 (m,4H,ArCH=) (DjO) |
| 3. | -CHi-CHi- | -CHj-CHj | Sl | 21B-221 | CuHaiNtOa. HCl (404.94) | 62.29 62.11 | 7.22 7.38 | 13.84 14.04 | 8.75 9.06 | 1.10-1.62 (ra,3H,CHj); 1.32 (s, 6H, 2CHj); 1.50 (s,6H,2CHj); 2.50-3.15 3.35-3.74 (m,2H,CHj); 4.02-4.40 (m,2H,CH»); 6.20 (s,1H,CH=); 7.20-8.05 (ro,4H,ArCH=) (DiO) | |
| 4. | Z· | -CHi-CHi- -CHj- | -CHj-CHj | 66 | 213-215 | C„Hj«NiOj. 2HC1 (455.44) | 58.02 57.82 | 7.08 7.23 | 12.30 12.54 | 15.57 15.68 | 1.30-1.58 (m,3H,CIh); 1.52 (a,- 6H,2CHj); 1.62 (s,6H,2CHj); 1.70-2.44 (m,2H,CHi); 3.00-3.66 (m,4H,2CHj); 4.08-4.54 (m,2H,- CHi); 6.34 (S,1H,CH=); 7,45-8.55 (m,4H,ArCH=) (DjO) |
| 5. | -CKa-CHa- -CHj- | -CHj | 90 | 125-128 | Cj\K«N<Oi. 2HCI (443.43) | 56.38 56.92 | 7.28 7.30 | 12.64 12.56 | 15.99 16.07 | 1.30-1.55 (m,12Ht4CHi); 2.25- 2.55 (m,2H,CHi); 2.92 (s,3H,CHj); 3.05-3.55 (m,5H,2CHi,CH); 3.95- 4.55 (m,2H,CHj); 7.50-8.30 (ra,4H,ArCH=) (DiO) | |
| 6. | -CHi-CHj- -CHa- | -CHi-CKj | 50 | 170-175 | CaaHjjNiOa. 2HC1 (457.47) | 57.77 57.89 | 7.49 7.61 | 12.25 12.33 | 15.50 15.47 | 1.25-1.70 (m,15H,5CHj); 1.75- 2.45 (m,4H,2CHj); 2.95-3.70 (m,5H,2CHi,CK> 3.90-4.45 (ra,2H,- CHi); 7.45-8.25 (m,4H,ArCHx) (D,0) | |
| 7. | H | -CH.-CH-CHa- | ,0H | -CHj | 70 | 201-202 | CaiKaiNtOj. 2HC1 (457.41) | 55.14 55.26 | 6.61 6.72 | 12.25 12.37 | 15.50 15.73 | 1.58 (e,6H,2CHj); 1.68 (a,6H,- 2CHj) 2.96 (e,3H,CHj) 3.25-3.70 (m,2H,CHi) 3.90-4.50 (m,3H,CHjCH) 6.38 (e,lH,CH=); 7.45-8.35 (ra,4H,ArCH=) (DiO) |
Π. táblázat
I általános képletű vegyületek antiaritmiás aktivitása és akut toxicitása
| anyag jele az I. táblázatban | dózis mg/kg i.v. | n | pozitív esetek % | aritmia megjelenési idő min ± S.E. | ΕΓ’125 mg/kg i.v. | EDiso mg/kg i.v. | LDso mg/kg i.v. |
| 1/2 | 4,0 | 10 | 100 | >30 | 2,5 (1,9-3,1) ' | 4,5 (3,6-5,7) | 31 (22-45) |
| 1/3 | 4,0 | 10 | 100 | >30 | 3,8 (2,6-5,6) | 10,5 (7,1-15,4) | 48 (46-49) |
| 1/4 | 4,0 | 10 | 100 | >30 | 1,1 (0,9-1,3) | 1,7 (1,4-1,9) | 13 (10-17) |
| 1/6 | 4,0 | 10 | 100 | >30 | 1,9 (1,7-2,2) | 12^3, υ | 22 (18-26) |
| kinidin | 9,5 | 10 | 70 | 10,0 + 0,4 | 7,3 (€,7-8,6) | 10,8 (9,6-12,1) | 95 (78-118) |
| procain- amid | 8,0 | 10 | 30 | 9,5 ± 1,2 | 11,0 (9,6-12,2) | 14,0 (13,0-15,1) | 141 (132-151) |
SZABADALMI IGÉ NYPONTOK
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉ NYPONTOKI) Eljárás I általános képletű - aholA jelentése adott esetben hidroxil-csoporttal szubeztituált 1-4 szénatomos alkilén-csoport,B jelentése egyes vagy kettős kötés,R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport- kinazolon-származékok savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű - aholA és B jelentése a fenti karboxamid-származékot egy III általános képletű - aholR jelentése a fenti benzoxazinon-származékkal kondenzálunk, majd a kapott kinazolon-származékból savval sót képezünk.
- 2) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt aproti35 kus oldószerben játszatjuk le a reakcíóelegy forrpontján, előnyösen vízeltévolítás mellett.
- 3) Eljárás új gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1-2. igénypontok bármelyike szerint40 előállított I általános képletűA jelentése adott esetben hidroxil csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilén-csoport,B jelentése egyes vagy kettős kötés 45 R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport- kinazolon származék savaddiciós sóját adalékanyagok hozzáadásával humán gyógyászatban közvetlenül alkalmazható szerré készítünk ki.
Priority Applications (20)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU38683A HU190707B (en) | 1983-02-04 | 1983-02-04 | Process for preparing new quinazolinone derivatives |
| DE8484900530T DE3473442D1 (de) | 1983-01-21 | 1984-01-23 | New alkyl diamine derivatives |
| PCT/HU1984/000005 WO1984002907A1 (en) | 1983-01-21 | 1984-01-23 | New alkyl diamine derivatives |
| AT84900530T ATE36525T1 (de) | 1983-01-21 | 1984-01-23 | Neue alkyldiaminabkoemmlinge. |
| US06/662,298 US4703056A (en) | 1983-01-21 | 1984-01-23 | New alkyl diamine derivatives |
| JP59500633A JPH0615527B2 (ja) | 1983-01-21 | 1984-01-23 | アルキルジアミン誘導体、その製造法および抗不整脈剤 |
| EP84900530A EP0134225B1 (en) | 1983-01-21 | 1984-01-23 | New alkyl diamine derivatives |
| ES529613A ES8607232A1 (es) | 1983-02-04 | 1984-02-03 | Procedimiento de preparar nuevos derivados diaminicos y sus sales |
| PL25246984A PL252469A1 (en) | 1983-02-04 | 1984-02-03 | Method of obtaining novel diamine derivatives |
| PL24604484A PL145790B1 (en) | 1983-02-04 | 1984-02-03 | Method of obtaining novel diamino derivatives |
| IT19448/84A IT1173225B (it) | 1983-02-04 | 1984-02-03 | Derivati alchildiaminici |
| DD25984784A DD216008A5 (de) | 1983-02-04 | 1984-02-03 | Verfahren zur herstellung von neuen diaminderivaten |
| DK448684A DK165975C (da) | 1983-01-21 | 1984-09-20 | 3-(substitueret amino)-carbonylderivater af 2,2,5,5-tetramethylpyrrolin eller -pyrrolidin og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, antiarrhytmisk farmaceutisk praeparat indeholdende dem og fremgangsmaade til praeparatets fremstilling |
| SU843800099A SU1416056A3 (ru) | 1983-01-21 | 1984-09-21 | Способ получени производных пирролидина или их солей с неорганической кислотой |
| FI843721A FI76070C (fi) | 1983-01-21 | 1984-09-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,2,5,5-tetrametylpyrrolin- och 2,2,5,5-tetrametylpyrrolidin-3-karboxylsyraamidderivat. |
| ES544152A ES8703834A1 (es) | 1983-02-04 | 1985-06-14 | Metodo de obtener nuevos derivados diaminicos y sus sales |
| SU853950413A SU1574170A3 (ru) | 1983-02-04 | 1985-09-06 | Способ получени производных пирролидина или их солей с неорганической кислотой |
| US07/109,819 US4897413A (en) | 1983-01-21 | 1987-10-16 | Alkyl diamine derivatives |
| US07/441,370 US5028609A (en) | 1983-01-21 | 1989-11-27 | Alkyl diamine derivatives |
| US07/607,165 US5032600A (en) | 1983-01-21 | 1990-10-31 | Alkyl diamine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU38683A HU190707B (en) | 1983-02-04 | 1983-02-04 | Process for preparing new quinazolinone derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190707B true HU190707B (en) | 1986-10-28 |
Family
ID=10949373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU38683A HU190707B (en) | 1983-01-21 | 1983-02-04 | Process for preparing new quinazolinone derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU190707B (hu) |
-
1983
- 1983-02-04 HU HU38683A patent/HU190707B/hu not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| JPS59205362A (ja) | 新規ｎ−フエニル−ｎ′−シクロアルキルアルカノイル−ピペラジン、その製法、並びに該化合物を含有する鎮痛薬 | |
| NO813066L (no) | Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse | |
| US4575508A (en) | 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents | |
| US4609494A (en) | 5-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-methano-2H-1,3,5-benzothiazocine(benzodiazocine)-11-carboxylates useful as calcium channel blockers | |
| US3772275A (en) | Antidepressive morpholino compounds and methods of producing the same | |
| IE904719A1 (en) | Derivatives of 2-Aminopyrimidine-4-carboxamide, their preparation and therapeutic use | |
| PL151110B1 (hu) | ||
| EP0003016B1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3850921A (en) | Derivatives of 2,3-norbornanedicarboxamide | |
| JPS6335573A (ja) | 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬 | |
| DE69516257T2 (de) | 1,4-Benzoxazinderivate, es enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und seine Verwendung | |
| HU190707B (en) | Process for preparing new quinazolinone derivatives | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| US4775673A (en) | Substituted acylpiperazinoquinazolines and pharmaceutical compositions containing same | |
| RO109337B1 (ro) | Derivati de imidazolilmetil-piridine si procedeu pentru prepararea acestora | |
| CN100366611C (zh) | 取代的四氢异喹啉衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
| EP0551527A1 (en) | Pyrroloazepine derivative | |
| JPH02115178A (ja) | 新規な２，３―ジヒドロ―３―アリールアルキルアミノアルキル―４ｈ―１，３―ベンゾキサジン―４―オンの誘導体、その製法、および治療に有用な医薬品 | |
| JPS61500437A (ja) | ｎ−プロパノ−ルアミン誘導体のエ−テル | |
| US4745111A (en) | Anti-anxiety, anti-agitation, and anti-sleepless states 4-substituted 10-cyanomethylenethieno-[4,3-e]benzoazepine derivatives, compositions, and methods of use therefor | |
| JPS6092279A (ja) | ２‐（ｎ‐ピロリジノ）‐３‐イソブトキシ‐ｎ‐置換‐フエニル‐ｎ‐ベンジル‐プロピルアミン、その製造およびその医薬としての使用 | |
| DK166386B (da) | Diastereoisomer a af 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)ester-5-methylester, den hoejredrejende optiske isomer heraf, fremgangsmaader til fremstilling af forbindelserne og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| CN118812558B (zh) | 氧杂黄藤素类化合物及其药物用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ICN ALKALOIDA MAGYARORSZAG RT., HU |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |