HU190707B - Process for preparing new quinazolinone derivatives - Google Patents
Process for preparing new quinazolinone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190707B HU190707B HU38683A HU38683A HU190707B HU 190707 B HU190707 B HU 190707B HU 38683 A HU38683 A HU 38683A HU 38683 A HU38683 A HU 38683A HU 190707 B HU190707 B HU 190707B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- acid
- compounds
- prepared
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás 1 általános képletű - ahol A jelentése kívánt esetben hidroxil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilén-csoport, B jelentése egyes vagy kettős kötés, R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport új anlian hatású kinazolon-származékok savaddiciós sói előállítására. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy II általános képletű ahol A és B jelentése a fenti karboxamid-származékot egy ΙΙΓ általános képletű - ahol R jelentése a fenti - benzoxazinon-származékkal kondenzálunk, majd a kapott kinazolon-származékból savval sót képeznek. 90707 -1-Field of the Invention The present invention relates to a compound of formula I wherein A is C 1-4 alkylene optionally substituted with hydroxyl, B is a single or double bond, R is a C 1-4 alkyl group for the production of acid addition salts of novel anionic quinazolones. . These compounds are prepared by condensing the above carboxamide derivative of formula II wherein R and B are benzoxazinone derivatives of formula II wherein R is as defined above, and forming an acid salt with the resulting quinazolone derivative. 90707 -1-
Description
Találmányunk I általános képletű új kinazolin-4(3H)-on származékok, valamint e vegyületek sói, és e termékeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.The present invention relates to novel quinazolin-4 (3H) -one derivatives of the formula I and their salts, and to pharmaceutical compositions containing them.
Az általános képletekben a változó szubsztituensek jelentése a következő:In the general formulas, the variable substituents have the following meanings:
A jelentése kívánt esetben hidroxil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomoe alkilén-csoport,A is an optionally substituted C 1-4 alkylene group substituted with hydroxy;
B jelentése egyes vagy kettős kötés,B is a single or double bond,
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.R is C 1-4 alkyl.
A I általános képletű új vegyületek a szív-terápiában elfogadott antiaritmiás szerekhez (kinidin, prokainamid) hasonló hatásúak, azok hatását esetenként többszörösen meghaladó mértékben antiaritmiás hatást mutatnak, a toxicitésuk pedig a terápiás dózisnak kevesebb mint egytizede.The novel compounds of Formula I are similar in activity to antiarrhythmic agents (quinidine, procainamide) accepted in cardiac therapy, sometimes exhibiting antiarrhythmic activity in excess of several times their potency and less than one-tenth of the therapeutic dose.
Találmányunk tárgya eljárás I általános képletű új kinazolon-származékok előállítására, oly módon, hogy egy II általános képletű karboxamid-származékot egy III általános képletű benzoxazinon-származékkal kondenzálunk, majd a kapott kinazolon-származékból savval sót képezünk.The present invention relates to a process for the preparation of novel quinazolone derivatives of the formula I by condensing a carboxamide derivative of the formula II with a benzoxazinone derivative of the formula III, and then acidifying the resulting quinazolone derivative.
Találmányunk szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a kondenzációi aprotikus oldószerben játszatjuk le a r-eakcióelegy forrpontján, célszerűen vizeltávolítás mellett. Aprotikus oldószerként benzolt, vagy toluolt alkalmazhatunk.According to the present invention, it is advantageous to carry out its condensations in an aprotic solvent at the boiling point of the r-reaction mixture, preferably with water removal. Suitable aprotic solvents are benzene or toluene.
A reakcióelegyet előnyösen úgy dolgozzuk fel, hogy az oldószer lepárlása után a maradékot száraz etanolban oldva sósavgázzal telített etilalkohollal pH 3-ig savanyítjuk, vagy a maradékot száraz acetonban feloldva sósav gáz bevezetésével savanyítjuk.Preferably, the reaction mixture is worked up by acidifying the residue, after evaporation of the solvent, with acidic ethanol saturated with hydrogen chloride gas to pH 3, or by dissolving the residue in dry acetone with hydrogen chloride gas.
A terméket szükség esetén kristályosítással, célszerűen alkohol-éterből tisztíthatjuk.If necessary, the product may be purified by crystallization, preferably from alcohol ether.
A kiindulási vegyületek közül a II általános képletű vegyületeket a 189.214 lajstromszámú szabadalmunkban védett módon úgy állítjuk elő, hogy a 2,2,6,6-tetrametil-2,6-piperidin-4-ont, vagy brómhidrogónsavas sóját a megfelelő diaminoalkánnal reagáltaljuk, és kívánt esetben a terméket hidrogénezzük. ιAmong the starting compounds, the compounds of formula II are prepared in a protected manner in our patent application No. 189,214 by reacting 2,2,6,6-tetramethyl-2,6-piperidin-4-one or its hydrobromic acid salt with the appropriate diaminoalkane, and optionally hydrogenating the product. ι
A III általános képletű vegyületeket az irodalomból (J. Med. SChem., 10 1182 (1967) ismert módon állítjuk elő antranilsavból és a megfelelő karbonsavanhidridből.Compounds of formula III are prepared from anthranilic acid and the corresponding carboxylic anhydride in a manner known from the literature (J. Med. SChem., 10, 1182 (1967)).
Találmányunk tárgyát képezik a I általános képletű vegyületek sóinak előállítása. A sóképzéshez szerves vagy szervetlen savakat, mint sósavat, kénsavat, ecetsavat, fumársavat, para-toluol-szulfonsavat, vagy sav-ionokat használhatunk fel. Egyik sóból a másik sót is előállíthatjuk, illetve a sókból a szabad báziet felszabadíthatjuk.The present invention relates to the preparation of salts of the compounds of formula I. Organic or inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, fumaric acid, para-toluenesulfonic acid, or acid ions may be used to form the salt. One salt may be used to prepare the other, or the free base may be liberated from the salts.
A találmányunk szerinti I általános képletű vegyületek sóit a gyógyszergyártás ismert módszereivel gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. Ehhez különféle oldószereket, hígító-szereket, vivő-, csúsztató-, ragasztóés egyéb segédanyagokat alkalmazhatunk.The salts of the compounds of the formula I according to the invention can be converted into pharmaceutical compositions by known methods of pharmaceutical preparation. Various solvents, diluents, carriers, lubricants, adhesives and other auxiliaries may be used.
A találmányunk szerinti termékeket további biológiai hatással rendelkező adalékanyagokkal kiegészítve is alkalmazhatjuk.The products of the present invention may also be used in addition to other biologically active additives.
Az I. általános képletű vegyületek sóinak antiaritmiás hatását patkányokon végzett preventív aconitin aritmia tesztben hasonlítottuk össze, amelyet az alábbiak ezerint végeztünk:The antiarrhythmic activity of the salts of the compounds of formula I was compared in a rat preventive aconitine arrhythmia test performed as follows:
200-250 g súlyú, vegyesnemű, Wistar törzsű patkányokat i.p. 1,25 g/kg uretánnal narkotizálluk és EKG-jukat II. standard végtagi elvezetésben Hellige készüléken regisztráltuk.Mixed rats of Wistar strain weighing 200-250 g i.p. They were narcotic with 1.25 g / kg urethane and their ECG II. registered on a standard Hellige device.
Aritmiát 30 jug/kg aconitin-nitrát i.v. infúziójával váltottunk ki, majd az EKG-kép alakulását 30 percen keresztül folyamatosan figyeltük.Arrhythmia 30 µg / kg aconitine nitrate i.v. infusion, and the ECG image was monitored continuously for 30 minutes.
A vizsgálati anyagokat minden esetben az aconitin-infúzió megkezdése előtt keltó perccel adagoltuk az állatoknak, i.v. 4,0 mg/kg dózisokban.In each case, test substances were administered to the animals one minute prior to the start of the aconitine infusion, i.v. At doses of 4.0 mg / kg.
Pozitív eseteknek tekintettük azokat, amelyeknél az aconitin-infüziót követő 30 percen belül az aritmia egyetlen fázisa sem jelentkezett.Positive cases were those in which no phase of arrhythmia occurred within 30 minutes of aconitine infusion.
Az I. általános képletű vegyületek farmakológiái hatékonyságát a II. táblázat tartalmazza, amelyben feltüntettük a pozitív esetek százalékát, valamint az aritmia megjelenésének átlagos idejét azoknak az állatoknak az esetében, amelyeknél a kiváltott aritmia 30 percen belül jelentkezett.The pharmacological efficacy of the compounds of formula I is shown in Table II. Table 4 shows the percentage of positive cases as well as the mean time of onset of arrhythmia in animals with evoked arrhythmia within 30 minutes.
Jelen kísérletekben a 0,9% NaCl oldattal i.v. (0,1 ml/100 g) előkezelt kontroll állatoknál (n=20) az aconitin-nitrát aritmogén hatása 2,88 ± 0,32 perc elteltével jelentkezett.In the present experiments, with 0.9% NaCl solution i.v. In the pretreated control animals (n = 20) (0.1 ml / 100 g), the arrhythmogenic effect of aconitine nitrate occurred after 2.88 ± 0.32 minutes.
A kiemelkedő antiaritmiás sajátsággal rendelkező vegyületek esetében Zeller és Strubelt szerint (Arzneim-Forsch. Drug Rés. 1980. 30. 1947) patkányokon végzett aritmia tesztben EDm és EDuo értékeket számítottunk (II. táblázat). A vizsgálandó anyagok akut intravénás (i.v.) toxicitási értékeit Litchfield és Wilcoxon módszerével, vegyesnemű, fehér egereken határoztuk meg (J. of Pharmacol. 1949. 96, 99.).For compounds with outstanding antiarrhythmic properties, EDm and EDuo values were calculated in the rat arrhythmia test according to Zeller and Strubelt (Arzneim-Forsch. Drug Rés. 1980. 30. 1947) (Table II). The acute intravenous (i.v.) toxicity values of the test substances were determined in Litchfield and Wilcoxon, mixed white mice (J. of Pharmacol. 1949, 96, 99).
Összefoglalóan megállapítható, hogy a termékek számottevő antiaritmiás tulajdonsággal rendelkeznek. Élettani szempontból is figyelemre méltó hatékonysággal szűntetik meg a szív ritmus-zavarait.In summary, the products have significant antiarrhythmic properties. From a physiological point of view, they have a remarkable effectiveness in eliminating cardiac arrhythmias.
Egyes vegyületek antiaritmiás hatáserősségben többszörösen felülmúlják a kinidint és procainamidot, ugyanakkor in vitro izolált pitvarkészítményeken vizsgálva negatív inotróp és negatív kronotróp aktivitásuk nem éri el a kinidin szlvfrekvenciét, illetve kontrakciós erőt csökkentő hatását.Some compounds have a multiple antiarrhythmic potency over quinidine and procainamide, but when tested on in vitro isolated atrial formulations, their negative inotropic and negative chronotropic activity do not achieve quinidine slab frequency or contractile power.
További előny, hogy a legnagyobb alkalmazott antiaritmogén dózisokban sem váltanak ki kamrai aritmiát, nem idéznek elő kóros bradikardiat, és nem befolyásolják, vagy csak kismértékben a kísérleti állatok vérnyomását.A further advantage is that even at the highest doses used, neither does it induce ventricular arrhythmia, induce abnormal bradycardia, and have little or no effect on the blood pressure of the experimental animals.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók szív ritmus-zavarok kivédésére, felfüggesztésére 5 parentális, orális, vagy enterális adagolás mellett egyaránt.The compounds of the formula I according to the invention are preferably used for the prevention, suppression of arrhythmias, either by parenteral, oral or enteral administration.
A találmány szerinti eljárás további részleteit, valamint a termékek tulajdonságait az alábbi példákban és táblázatokban ismer- 10 tétjük.Further details of the process according to the invention and the properties of the products are given in the following examples and tables.
Példnexample
4,83 g 2-metil-benzoxazinon és 6,76 g N-(3-amino-propil )-2,2,5,5-létrámé til-3-pirrolin-3-karboxamid elegyét 150 ml toluolban vízelvélasztó feltéttel ellátott hűtő alatt forraljuk míg a várt mennyiségű víz a Feltétben összegyűlik (kb. 8 óra). Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 100 ml száraz ncetonban oldjuk és sósavgáz bevezetésével pH 3-ig savanyítjuk. A 2-metil-3-f3-(2,2,5,5-tetrametil-3-pÍrrolin-3-karbonil-amino)-propil]-kinazolin-4(3H)-on (I. táblázat 2. vegyület) sósavas sóját kiszúrjuk, éterrel mossuk, szárítjuk.A mixture of 4.83 g of 2-methylbenzoxazinone and 6.76 g of N- (3-aminopropyl) -2,2,5,5-trimethyl-3-pyrroline-3-carboxamide in 150 ml of toluene was cooled with a water separator boil until the expected amount of water is collected in the Conditioner (about 8 hours). The solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in 100 ml of dry n-acetone and acidified to pH 3 by the addition of hydrochloric acid gas. 2-Methyl-3- [3- (2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrroline-3-carbonylamino) -propyl] -quinazolin-4 (3H) -one (Compound 2 of Table I) The hydrochloric acid salt is filtered off, washed with ether and dried.
Éterrel higitolt etanolból átkristályositható.Recrystallized from ether-diluted ethanol.
I. láblázatFeet I
Π. táblázatΠ. spreadsheet
I általános képletű vegyületek antiaritmiás aktivitása és akut toxicitásaAntiarrhythmic activity and acute toxicity of compounds of formula I
SZABADALMI IGÉ NYPONTOKPATENT NEEDS
Claims (3)
Priority Applications (20)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU38683A HU190707B (en) | 1983-02-04 | 1983-02-04 | Process for preparing new quinazolinone derivatives |
| DE8484900530T DE3473442D1 (en) | 1983-01-21 | 1984-01-23 | NEW ALKYL DIAMINE DERIVATIVES |
| PCT/HU1984/000005 WO1984002907A1 (en) | 1983-01-21 | 1984-01-23 | New alkyl diamine derivatives |
| AT84900530T ATE36525T1 (en) | 1983-01-21 | 1984-01-23 | NEW ALKYLDIAMINES. |
| US06/662,298 US4703056A (en) | 1983-01-21 | 1984-01-23 | New alkyl diamine derivatives |
| JP59500633A JPH0615527B2 (en) | 1983-01-21 | 1984-01-23 | Alkyldiamine derivative, production method thereof and antiarrhythmic agent |
| EP84900530A EP0134225B1 (en) | 1983-01-21 | 1984-01-23 | New alkyl diamine derivatives |
| ES529613A ES8607232A1 (en) | 1983-02-04 | 1984-02-03 | 2,2,5,5,-Tetra:methyl -3-substd.-aminocarbonyl-pyrroline(s) - useful as potent antiarrhythmic agents |
| PL25246984A PL252469A1 (en) | 1983-02-04 | 1984-02-03 | Method of obtaining novel diamine derivatives |
| PL24604484A PL145790B1 (en) | 1983-02-04 | 1984-02-03 | Method of obtaining novel diamino derivatives |
| IT19448/84A IT1173225B (en) | 1983-02-04 | 1984-02-03 | ALCHYLDIAMINE DERIVATIVES |
| DD25984784A DD216008A5 (en) | 1983-02-04 | 1984-02-03 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW DIAMIDE DERIVATIVES |
| DK448684A DK165975C (en) | 1983-01-21 | 1984-09-20 | 3-(SUBSTITUTED AMINO)-CARBONYL DERIVATIVES OF 2,2,5,5-TETRAMETHYLPYRROLINE OR -PYRROLIDINE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, ANTI-ARRYTHMTIC PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING THEM AND PROCESS FOR THE PREPARATION |
| SU843800099A SU1416056A3 (en) | 1983-01-21 | 1984-09-21 | Method of producing pyrrolydine derivatives or their salts with inorganic acids |
| FI843721A FI76070C (en) | 1983-01-21 | 1984-09-21 | Process for the Preparation of New Therapeutically Useful 2,2,5,5-thetramethylpyrroline and 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidine-3-carboxylic acid amide derivatives |
| ES544152A ES8703834A1 (en) | 1983-02-04 | 1985-06-14 | 2,2,5,5,-Tetra:methyl -3-substd.-aminocarbonyl-pyrroline(s) - useful as potent antiarrhythmic agents |
| SU853950413A SU1574170A3 (en) | 1983-02-04 | 1985-09-06 | Method of obtaining derivatives of pyrrolidine or salts thereof with inorganic acid |
| US07/109,819 US4897413A (en) | 1983-01-21 | 1987-10-16 | Alkyl diamine derivatives |
| US07/441,370 US5028609A (en) | 1983-01-21 | 1989-11-27 | Alkyl diamine derivatives |
| US07/607,165 US5032600A (en) | 1983-01-21 | 1990-10-31 | Alkyl diamine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU38683A HU190707B (en) | 1983-02-04 | 1983-02-04 | Process for preparing new quinazolinone derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190707B true HU190707B (en) | 1986-10-28 |
Family
ID=10949373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU38683A HU190707B (en) | 1983-01-21 | 1983-02-04 | Process for preparing new quinazolinone derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU190707B (en) |
-
1983
- 1983-02-04 HU HU38683A patent/HU190707B/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6049192B2 (en) | New substituted benzamides, their production methods, and psychotropic drugs containing them as active ingredients | |
| JPS59205362A (en) | Novel n-phenyl-n'-cycloalkylalkanoyl-piperazine, manufactureand analgesic containing same | |
| NO813066L (en) | ISOQINOLINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, CONTENTS AND THEIR USE | |
| US4575508A (en) | 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents | |
| US4609494A (en) | 5-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-methano-2H-1,3,5-benzothiazocine(benzodiazocine)-11-carboxylates useful as calcium channel blockers | |
| US3772275A (en) | Antidepressive morpholino compounds and methods of producing the same | |
| IE904719A1 (en) | Derivatives of 2-Aminopyrimidine-4-carboxamide, their preparation and therapeutic use | |
| PL151110B1 (en) | ||
| EP0003016B1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3850921A (en) | Derivatives of 2,3-norbornanedicarboxamide | |
| JPS6335573A (en) | Novel substituted pyrido(2, 3-b), (1, 4)benzodiazepine-6-one, its production and drug containing the same | |
| DE69516257T2 (en) | 1,4-Benzoxazine derivatives, pharmaceutical composition containing it and its use | |
| HU190707B (en) | Process for preparing new quinazolinone derivatives | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| US4775673A (en) | Substituted acylpiperazinoquinazolines and pharmaceutical compositions containing same | |
| RO109337B1 (en) | Derivates of imidazolylemethyl-pyridine and preparation process therefor | |
| CN100366611C (en) | Substituted tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation methods and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS60158190A (en) | Hydantoin derivative, its preparation, and drug containing it | |
| EP0551527A1 (en) | Pyrroloazepine derivative | |
| JPH02115178A (en) | Novel 2, 3-dihydro-3-arylalkylaminoalkyl-4h-1, 3-benzoxadin-4-one, its production and drug useful for treatment | |
| JPS61500437A (en) | Ether of n-propanolamine derivative | |
| US4745111A (en) | Anti-anxiety, anti-agitation, and anti-sleepless states 4-substituted 10-cyanomethylenethieno-[4,3-e]benzoazepine derivatives, compositions, and methods of use therefor | |
| JPS6092279A (en) | 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituted- phenyl-n-benzyl-propylamine, manufacture and use as medicine | |
| DK166386B (en) | DIASTEREOISOMER A OF 2,6-DIMETHYL-4- (3-NITROPHENYL) -1,4-DIHYDROPYRIDINE-3,5-DICARBOXYLIC ACID-3- (1-BENZYLPYRROLIDIN-3-YL) ESTER-5-METHYL ESTERIC HIGH EASY STATE THEREFORE, PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF THE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE | |
| CN118812558B (en) | Oxafibrauretine compound and its pharmaceutical use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ICN ALKALOIDA MAGYARORSZAG RT., HU |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |