HU190692B - Process for preparing 9-fluoro-prostaglandin derivatives - Google Patents
Process for preparing 9-fluoro-prostaglandin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190692B HU190692B HU822185A HU218582A HU190692B HU 190692 B HU190692 B HU 190692B HU 822185 A HU822185 A HU 822185A HU 218582 A HU218582 A HU 218582A HU 190692 B HU190692 B HU 190692B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fluoro
- dihydroxy
- acid
- dimethyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 73
- -1 tetrahydropyran-2-yloxy Chemical group 0.000 claims description 60
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 42
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(N)(=O)=O SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 3
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 claims 1
- SQZRIABSESYYJQ-BTLSUDNUSA-N COC(C(CCC=CC[C@H]1C(CC[C@@H]1C=CCC(CCCC)F)O)OC1OCCCC1)=O Chemical compound COC(C(CCC=CC[C@H]1C(CC[C@@H]1C=CCC(CCCC)F)O)OC1OCCCC1)=O SQZRIABSESYYJQ-BTLSUDNUSA-N 0.000 claims 1
- HNQUSVQDKQSLAF-XBKRHOCDSA-N COC(C(CCCCC[C@H]1C(CC[C@@H]1C=CCC(CC=C(C)C)C)O)OC1OCCCC1)=O Chemical compound COC(C(CCCCC[C@H]1C(CC[C@@H]1C=CCC(CC=C(C)C)C)O)OC1OCCCC1)=O HNQUSVQDKQSLAF-XBKRHOCDSA-N 0.000 claims 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 1
- MHXXAKGVDCRNNC-UHFFFAOYSA-N benzoic acid methanesulfonamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.CS(=O)(=O)N MHXXAKGVDCRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 36
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 4
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N sulprostone Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)NS(=O)(=O)C)[C@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1 UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N 0.000 description 4
- 229960003400 sulprostone Drugs 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M ethanimidate Chemical compound CC([O-])=N DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- KPPQIKYWDKLYMC-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;sodium Chemical compound [Na].CS(N)(=O)=O KPPQIKYWDKLYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJPDDQSCZGTACX-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(2-hydroxyethyl)anilino]ethanol Chemical compound OCCN(CCO)C1=CC=CC=C1 OJPDDQSCZGTACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- QLJCPRYAASBIGP-RBUKOAKNSA-N C(CCCCCC[C@@H]1CCC[C@@H]1C=CCCCCCC)(=O)O Chemical compound C(CCCCCC[C@@H]1CCC[C@@H]1C=CCCCCCC)(=O)O QLJCPRYAASBIGP-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- UBUPANCBBORYFR-HRAMXQPGSA-N COC(C(CCC=CC[C@H]1C(CC[C@@H]1C=CCC(CCCC)C)O)OC1OCCCC1)=O Chemical compound COC(C(CCC=CC[C@H]1C(CC[C@@H]1C=CCC(CCCC)C)O)OC1OCCCC1)=O UBUPANCBBORYFR-HRAMXQPGSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100421144 Danio rerio selenoo1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100202896 Mus musculus Selenoo gene Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- LIEHAYKXQULPSK-UHFFFAOYSA-N acetic acid methanesulfonamide Chemical compound CC(O)=O.CS(N)(=O)=O LIEHAYKXQULPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- PDYXYLWQKZABAF-PMACEKPBSA-N methyl 7-[(1S,2S)-2-octa-1,6-dienylcyclopentyl]heptanoate Chemical compound COC(CCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1C=CCCCC=CC)=O PDYXYLWQKZABAF-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;carbonate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C([O-])=O VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- GLDJRVJAWJPBFO-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonamide;sodium Chemical compound [Na].CC(C)S(N)(=O)=O GLDJRVJAWJPBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(57) Kivonat
A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű vegyületek - ahol
Rí jelentése -CHaOH (hidroxi-metil) vagy 5 (a) általános képletű ceoporl, melyben
Rt jelentése hidrogénatom, vagy egy 1-4 szénatomos alkilceoport, vagy
Rí jelentése (b) általános képletű csoport, melyben 10
Rí jelentése 1-4 szénatomos alkanoilvagy 1-5 szénatomos alkil-szulfonil-c so port vagy megegyezik Rí fenti jelentésével, 15
A jelentése -CHi-CHi- (etilén) vagy cisz-CH=CH-(cisz-etenilén) csoport,
B jelentése transz-CH=CH (transz-etenilén) csoport,
W jelentése hidroxi-metilén-csoport, ahol 20 a hid roxilcso port alfa- vagy bétahelyzetű lehet,
D és E együtt közvetlen kötést jelent, vagy D jelentése egyenes vagy elágazó láncú,
1-4 szénatomszáraú alkiléncsoport, 25 amely adott esetben fluoratommal lehet szubeztituálva,
E jelentése oxigénatom, közvetlen kötés, vagy CR*=CRt általános képletű cső— port, ahol R· és R? jelentése egymástól eltérő és hidrogén-, klóratomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
Rt jelentése hidroxilcsoport,
Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilceoport, és ha E jelentése oxigénatom, akkor Re fenilcsoportot jelent, emellett a -DER»-ceoport n-pentilcsoportot nem jelenthet, és - ha Rí jelentése hidrogénatom - e vegyületek bázisokkal képezett fiziológiásán elfogadható sói előállításéra.
Az (I) általános képletű üj 9-fluor-prosztaglandin-származékohat tartalmazó gyógyszerkészítmények hasonló hatásspektrum mellett lényegesen nagyobb specificitással és mindenekelőtt hosszantartóbb hatással rendelkeznek, mint a megfelelő természetes prosztaglandinok.
F
A
B —W —D~E —R5
Rá
A találmány új 9-fluor-prosztaglandln-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárásra vonatkozik.
A prosz tag land inok ée analógonjaik technikájának mai fejlett állása alapján tudjuk, hogy ez a vegyúlotcaoporl biológiai ée farmakológiai tulajdonságai következtében emlősök - beleértve az embert - kezelésére alkalmasak. Gyógyszerként való alkalmazásuk mégis gyakran nehézségekbe ütközik. A legtöbb természetes prosztaglandin hatásának időtartama a gyógyászati célok szempontjából túlságosan rövid, mivel különböző enzimatikus folyamatok metabolikus úton gyorsan lebontják őket. Minden fajta szerkezeti módosítás célja a hatás idejének meghosszabbítása, valamint a hatékonyság szelektivitásának fokozása.
A 9-dezoxi-9~halogén-prosztaglandin-származékok ismertek. Az A.O 030 377 számú európai szabadalmi leírás a 9-klór-származékokat ismerteti.
A 2 628 364 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból valamint Arronltz, C.E. és mtsai közleményéből [Prostaglandins 16, 47 (1978)1 és Muchowoskl, J.M. közleményéből [Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, Pergamon Press, (1978), 39] ismertek a 9-helyzetben fluoratomot tartalmazó prosztaglandin-származékok.
A nyilvánosságrahozatali iratban igényelt vegyületek a természetes proszlaglandinok oldalláncához képest egyetlen szerkezeti változásként a 15-holyzetben alkilcsoportot tartalmaznak.
Azt találtuk, hogy a 9-fluor-prosztaglandinok alsó oldalláncában és/vagy 1-helyzetében végrehajtott további szerkezeti módosítások által hosszabb ideig tartó hatás, nagyobb szelektivitás és fokozott hatékonyság érhető el.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 9-fluor-proszlaglandin-származékok ahol
Rí jelentése -CHíOH (hidroxil-motll) vagy (a) általános képletű csoport, melyben
R» jelentése hidrogénatom vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rí jelentése (b) általános képletű csoport, melyben
Rj jelentése 1-4 szénatomos alkanoilvagy 1-5 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy megegyezik Rí fonti jelentésével
A jelentése -CHi-CHi- (etilén) vagy cisz-CK=CH- (cisz-etonilén) csoport,
B Jelentése transz-CHzCH- (transz-etenilén) csoport,
W jelentése hidroxi-molilén-csoport, ahol a hidroxilcsoport alfa- vagy bétahelyzetű lehet,
D és E együtt közvetlen kötést jelent, vagy
D jelentése egyenes vagy elágazó láncú,
1-4 szónatomezámú alkiléncsoport, amely adott esetben fluoratommal lobot szubsztituálva,
E jelentése oxigénatom, kővetlen kötés, vagy CR«=CR? általános képletű csoport, ahol R· és Rí jelentése egymástól eltérő és hidrogén-, klóratomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R« jelentése hidroxilcsoport,
Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport ée ha E jelentése oxigénatom akkor Rs fenilcsoportot jelent, emellett a - DERn-caoport n-pentilcsoportot nem jelenthet, és - ha Rj jelentése hidrogénatom - e vegyületek bázisokkal képezett fiziológiásán elfogadható sói előállítására.
Az (I) általános képletű vegyület 9-helyzetében levő fluoratom mind alfa-, mind béta-térállású lehet.
Ha Rí alkilcsoportot jelent, úgy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportok jönnek tekintetbo, mint például metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, tercbutil-csoport.
Rí savmoradék jelentésében fiziológiásán elfogadható savmaradékok jönnek tekintetbe. Ezek az 1-4 szénatomos szerves alkán-karbonoavak és -szulfonsavak. Példaként megemlítjük a következő karbonsavakat: hangyasav, ecelsav, propionsav, vajsav, cikloproράη-karbonsav. Szulíonsavként megemlítjük a meténszulfonsaval, az eténszulfonsaval és az izopropánBzulfoneaval.
Ha Rs alkilceoportot jeleni, egyenes és elágazó láncú, 1-4 szénatomszámú csoportok jönnek tekintetbe. Példaként megemlítjük a metil-, etil-, propil-, butil-csoportot.
Abban az esetben ha E jelentése oxigénatom, akkor Rí fenilcsoportot is jelenthet.
Ha D jelentése alkiléncsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoportok jönnek számításba, melyek adott esetben fluoratommal lehetnek helyettesítettek. Példaként megemlítjük a metilén-, fluor-metllén-, etilén-, 1,2-propilén-, etil-etilén-, trimetilén-, tetraraetilén-, 1-fluor-etilén-, 1-metil-trimetilén-, 1-metilén-etilón-csoportol.
Sóképzéshez fiziológiásán elfogadható sókat képező, a szakember előtt ismert szervetlen és szerves bázisokat alkalmazunk. Példaként megemlítjük az alkáli-hidroxidokat, mint. nátrium- cs kólium-hidroxidol; alkáliföldfem-hidroxídokat, mint kuícium-hidroxidol; ammóniát; nininokat, mint etanol-aminl, dietanol-aniint, trietnnoí-amint, N-metil-glukamint, morfolínl, lrtR7.(hidroxi-metil)-mc(.il-amint és hasonlókat.
A találmány céljául tűztük ki az (I) általános képletű 9-fluor-prosztaglundin-8zárniazékok előállítására szolgáló eljárás kidolgozását. Eszerint egy (Π) általános képletű vogyűlelet - melyben a hldroxilceoport alfa- vagy báta-térállásü lehet, Rt (a) vagy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol Rí és R3 jelentése a fentiekben megadott, A, B, D, E és Re jelentése a fentiekben megadott és R« és W szabad hidroxilcso portjai védve vannak azulfonsav-észter közbenső terméken keresztül tetraalkil-aramónlum-fluoriddal reagáltatunk, majd adott esetben tetszőleges sorrendben és/vagy egy éezterezett karboxilcsoportot (Rí - (a) általános képletű csoport] elszappanoeltjuk ás/vagy egy szabad karboxilcsoporlot TRa = Hl amiddá fRi = (b)l általános képletű csoport] alakítunk át ée/vagy éezterezett karboxilcsoportot (Rí = a általános képletű csoport) redukálunk és egy előállított olyan (I) általános képletű vegyületek ahol Rí jelentése halogénatom, sóvá alakítunk át.
A (II) általános képletű vegyületoket szulfonsav-észterrá ónmagában ismert módon alakítjuk át alkil- vagy arilszulfonsav-kloriddal vagy alkil- vagy arilszulfonsavanhidriddel roagéltatva amin, például piridin, 4-dlmetil-amino-plridin vagy trietil-amin jelenlétében, -60 *C és +100 ’C, előnyösen -20 ’C étf +60 ’C közötti hőmérsékleten. A 9-Bzulfonátfluoratommmal történd nukloofil szubsztitúcióját tetraalkil-ammónium-fluorid, előnyösen tetrabutil-ammónium-fluorid segítségével hajtjuk végre közömbös oldószerben, mint például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxldban, dimetll-acetamidban, dlmetoxi-etánban, tetrahidrofuránban, hexametil-foszforsav-triamidban és hasonlókban, 0 ’C és 80 ’C, előnyösen 20 ’C ás 45 ’C közötti hőmérsékleten.
Ha az intermedier szulfonészter képzésénél és a nukleofil szubsztitúciónál bóta-tórállású 9-hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű alkoholt alkalmazunk, úgy 9-alfa-téréllású fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vogyületeket kapunk; ha alfa-helyzetű hidroxilcso porttal rendelkező alkoholt alkalmazunk, akkor 9-béta-tár állású fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vogyűletek képződnek.
A kapott közbenső terméket ezután olyan (I) általános képletű vegyülelté redukáljuk, amelyben Rí -CHjOH csoportot jelent; a redukciót észterek vagy karbonsavak redukálására alkalmas redukálóezerrel, mint például Ktium-alumlnium-hidriddel, diizobutil-alumlnium-hidriddel és hasonlókkal hajtjuk végre.
Oldószerként diotil—étert, tetrahidrofuránt, dimetoxí-etánt, toluolt és hasonlókat használunk. A redukciót -30 ’C és a használt oldószer forráspontja közé eső hőmérsékleten, előnyösen 0 ’C éa 30 ’C között hajtjuk végre.
A funkcionálisan módosított hidroxilcsoportokat lemért módszerekkel szabadítjuk fel. Például a hidroxilvódé csoportot, mint például tetrahídropiranil-csoporlot szerves sav, például oxáleav, ecetsav, propionsav ás hasonlók vizes oldatában, vagy szevellon eav, például sósav vizeH oldalában hasítjuk le. Az oldékonyság fokozása céljából célszerűen vízzel elegyedő közömbös szerves oldószert is alkalmazunk. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, mint metanol és etnnol, és éterek, mint dimetoxi-etán, dloxán és tetrahidrofurén. Előnyben részesítjük a tetrahidrofuránt. A lehasltást előnyösen 20 ’C és 80 ’C között hajtjuk végre.
Az acilcsoportok olszappanosítását például alkáli- vagy alkáliföldfóm-karbonátokkal vagy -hidroxidokkal végezhetjük alkoholban vagy az alkohol vizes oldatában. Alkoholként alifáe alkoholok jönnok tekintetbe, mint például metanol, etanol, butanol ás mások, előnyösen metanol. Alkálikarbonátkánt és -hidroxidként megemlítjük a kálium- és nátriumsókal. Előnyben részesítjük a káliumsókal.
Alkáliföldfém-kurbonálként és -hidroxidként például kalcium-karbonátot, kalcium-hidroxidot és bárium-karbonátot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen -10 ’C ás +70 ’C között, előnyösen +25 ’C-on hajtjuk végre.
Az Rí jelentésének megfelelő a általános képletű észtercsoportot - ahol Rí 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jeleni - a szakember számára ismert módon építjük be. Az 1-karboxivegyületekct például diazo-szénhidrogénekkel önmagában ismert módon reagáltatjuk. A diazo-szénhidrogénekkel való ószterezést például úgy hajtjuk végre, hogy a diazo-szénhidrogén közömbös oldószerrel, előnyösen dietil-óterrel készüli oldatát elkeverjük az 1-karboxivegyűlet azonos, vagy más közömbös oldószerrel, például raetilán-kloriddal előállított oldatával. A reakció 1-30 perc alatt lezajlik. Ezután az oldószert eltávolítjuk és az észtert szokásos módon tisztítjuk. A diazo-alkánok ismert vogyűletek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok [Org. Reactions 8, 389-394 (1954)].
Ha a primer termékben jelenlévő -C=C-kottőskőléeekot redukálni kell, a hidrogénezést önmagában ismert módszerekkel hajtjuk végre.
Az 5,6-ketlőskötés hidrógénezést önmagában ismert módon alacsony hőmérsékleten, előnyösen mintegy -20 ’C-on, hidrogéngáz-atmoszférában, nemesfém katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Katalizátorként például szénre leválasztott 10% palládiumot használunk.
Ha úgy az 5,6-, mint a 13,14-kettőskölést hidrogénezzük akkor magasabb hőmérsékletet, előnyösen mintegy 20 ’C-ot alkalmazunk.
Az (I) általános képletű prosztaglandin-szórmazékok, melyekben Rj hidrogénatomot jelent, a megfelelő szervetlen bázis alkalmus mennyiségével semlegesítés közben sóvá alakíthatók ét. Például ha a megfelelő prosztaglandinsavat sztőchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, a víz lepárlása után, vagy vízzel elegyedő oldószer, például alkohol vagy aceton hozzáadása után a szilárd szervetlen sóhoz jutunk.
Aminaó előállításához a prosztaglandinsavat például szokványos módon alkalmas oldószerben, mint etanolban, acetonban, dietil-éterben, acetonitrilben vagy benzolban oldjuk ás az oldathoz az amin legalább sztöchiometrikus mennyiságát adjuk. Eközben a só általában szilárd formában kiválik, vagy az oldószer lepárlása után a sőt szokásos módon izoláljuk.
Az Rí ezubsztituens jelentésének megfelelő (b) általános képletű amidceoportot a szakember előtt ismert módszerekkel építjük be. Az (I) általános képletű karbonsavakat (Rt = H) először tercier amin, például trietil-amin jelenlétében klór-hangyasavas izobutil-észterrel vegyes anhidrlddé alakítjuk át. A vegyes anhidridet a megfelelő amid alkálisójával vagy ammóniával (Rt = H) reagáltatjuk közömbös oldószerben vagy oldószerkeverékben, mint például tetrahldrofuránban, dimetil-for mamid bán, hexaraetil-foazforsav-triamidban, -30 ’C és +60 ’C, előnyösen 0 ’C és 30 *C közötti hőmérsékleten.
Az Rí szubaztituens jelentésének megfelelő (b) általános képletű amidceoportot ezenfelül úgy le bevezethetjük, hogy egy (I) általános képletű 1-karbonsavat (Rt = H), melyben a .szabad hidroxilcsoportokat adott esetben átmenetileg megvédtük, (III) általános képlotű
O=C=N-Rt vegyületekkel reagáltatjuk, ahol Rt a fentebb megadott jelentésű.
Az (I) általános képletű vegyületet (Rt = H) a (III) általános képletű izocianáttal tercier amin, mint például trietil-amin vagy piridin hozzáadása mellett reagáltatjuk. A reakciót oldószer nélkül, vagy közömbös oldószerben előnyösen acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, dlmetil-acetamidban, metilén-kloridban, dietil-éterben, toluolban hajtjuk végre, -80 ’C és 100 ’C, előnyösen 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten.
Ha a kiindulási anyag a prosztánrészben hidroxilcsoportokat tartalmaz, ügy ezek a hidroxilcsoportok ia reakcióba lépnek. Ha olyan végtermékre van szükség, amely a prosztánrészben szabad hidroxilcsoportokat tartalmaz, célszerűen olyan kiindulási anyagokat használunk, nmelyokben ezek könnyen lehttHfthaló étéi— vagy acilcsoportokkul átmenetileg védve vannak.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokként szolgáló vogyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű ketont - ahol Rí (a) vagy (b) általános képletű csoportot jelent és A, B, D, E és Re jelű lentése a fenti, továbbá az R» és W szubeztituensek szabad hidroxilcsoportjai védettek nátrium-bór-hidriddel, Utium-trisz(terc-buloxi)-alumínium-hidriddel vagy hasonlóval redukálunk, majd adott esetben a (II) általános képletű epimer 9 alfa- és 9 béta-térállásü hidroxlvegyü leteket szétválasztjuk.
A PGE-származékokkal összehasonlítva az új 9-fluor-prosztaglandinok nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki.
Az (I) általános képletű új 9-fluor-prosztaglandin-származékok értékes gyógyszerek, amelyek hasonló hatásspektrum mellett lényegesen nagyobb specificitással és mindenekelőtt hosszantartóbb hatással rendelkeznek, mint a megfelelő természetes prosztaglandinok.
Az új prosztaglandin-nnalógok erős luteolitikus (a sárgatest működését gátló) hatást mutatnak, azaz a luteolizis kiváltásához lényegesen kisebb dózisok elegendők, mint a megfelelő természetes prosztaglandinok esetében.
Abortusz kiváltáséhoz, különösen orális vagy intravaginális alkalmazás után, lénye35 gesen kisebb mennyiségek szükségesek az új prosztaglandin-analógokból, mint a természetes proBztaglandinokból.
Az alábbi táblázat a találmány szerinti vegyületek és a Sulproston forgalomban lévő készítmény összehasonlító farmakológiai vizsgálatát mutatja be. A kísérleteket terhes tongerimalacokkal végeztük a szokásos módszerrel. A terhes tengeri malacokat a terhesség 43. és 44. napján subcutan kezeltük a találmány szerinti vegyületekkel és a Sulprostonnal. A terhesség 50. napján elpusztítottuk az állatokat és az uterusl megvizsgáltuk.
Táblázat
A vizsgált vegyületek
1.
A PGEi relatív hatása 1 tengegeri malacoknál az abortuszra A vizsgált vegyületek hatása
2.
(5Z,l3E)-(9R,llR,l5R)-ll,l5-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav metilészter 300 (1. példa, (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,l8,19,20-tetranor-5,l3-proszladiénsav 300
| A vizsgált vegyületek | A PGEi relatív hatása 1 tenge- |
| 1. | geri malacoknál az abortuszra A vizsgált vegyületek hatása 2. |
| (17. példa) (13E)-(9S,ll,R,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20- te Irattor-13-proezténsav | 30-50 |
| (20. példa) (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-16,16-dimetU- -9-fluor-5,l3-proeztadiénsav | 100 |
| (21. példa) (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxl- -17,18,19,20-tetranor-13-proezténeav | 10-30 |
| (19. példa) (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16,16,19- -trimetil-5,13,18-proeztatriénsav | 100 |
| (32. példa) (5Z,13E)-(9R,llR,16S,16RS)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-metil-5,13-prosz tad iéneav | 30 |
| (24. példa) (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidrori-9-fluor-16-fen- oxi-17,18,19,20-tetranor-5,l3-prosztadiénsavamid | 30 |
| (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-l.l,16-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-telranor-5,13-proeztadiéneav-acettlamid | 10-30 |
| „Sulproston (kereskedelmi forgalomban kapható készítmény) (5Z,l3E)-(8R,llR,l5S)-ll,16-dihdiroxi-9-oxo-16-fenoxi- -17,18,19,20-telranor-proBztadiénsav-metil-szulfenÍlamid | 10 |
A találmány szerinti vegyületek 300-ezor hatásosabbak mint a természetben előforduló PGEj és a forgalomban lévő és hatásos ké- 40 szítményként ismert Sulproston is csak 10-szer hatásosabb a kísérletek alapján a PGEi-nél.
Elaltatott patkány méhének és izolált patkányméh izotónlás összehúzódásának régisét- 45 rálásánál kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentősen hatásosabbak és hoszszanlartóbb hatásúak, mint a természetes prosztaglandinok.
Az új prosztaglandin-származékok egy- 50 szeri enterális vagy parenterális alkalmazás után alkalmasak menstruáció kiváltására vagy terhesség megszakítására. Alkalmasak továbbá nőstény emlősök, mint házinyulak, marhák, lovak, sertések és mások szexuális cik- 55 lusának szinkronizálására. Λ találmány szerinti prosztaglandin-származékok továbbá méhnyakLágitásrn alkalmasak diagnosztikai vagy gyógyászati beavatkozások előkészítésénél. 60
A találmány szerinti, fogamzásgátló hatású anyagok nagyfokú ezövotspecificitása megmutatkozik más-eimaizomzatú ezerveken végzett vizsgálatoknál, például tengerimalac-csípőbélon vagy izolált házinyúl hörgőn, 65 ahol lényegesen kisebb izgató hatás figyelhető meg, mint a természetes proszlaglandinok esetében. A találmány szerinti anyagok hörgőgörcsoldó hatással is rendelkeznek, ezenfelül csökkentik az orrnyálkahártya duzzadását.
A találmány szerinti hatóanyagok gátolják a gyomorsav-elválasztást, sejtvédö és fokólygyógyitó hatást mutatnak és ezzel ellensúlyozzák a nem-szteroid gyulladásgátlók (proszlaglandin-szintózis gátlók) nem kívánatos következményeit. Ezenfelül a májnál és a hasnyálmirigynél is sejtvédö hatást fejtenek ki.
Egyes vegyületek csökkentik a vérnyomást, szabályozzák a szív ritmuszavarait ós gátolják a vérlomozkék összetapadását, Így ebből adódóan gyógyászati célokra alkalmazhatók. Az új prosztaglandinok például béta-blokkoló és vlzelethajtó anyagokkal kombinálva is használhatók.
Az orvosi felhasználáshoz a hatóanyagok belélegzésre, továbbá orális parenterális vagy helyi (például vaginába) használatra alkalmas formává alakíthatók át. Belégzóshez célszerűen aeroszol- oldatokat állítunk elő.
Orális alkalmazásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák mogfelolöek.
-511
Parenterális alkalmazáshoz steril, injiciálható, vizes vagy olajos oldatokat készítünk.
Vaginába alkalmazásra például kúpok alkalmasak és szokásosak.
A találmány olyan gyógyászati készítményekre is kiterjed, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak szokványos segéd- és hordozóanyagokkal együtt.
A találmány szerinti hatóanyagok a galenuei készítményekben ismert és szokásos segédanyagokkal együtt például abortusz kiváltására, ciklusszabályozásra, szülés megindítására vagy magasvérnyomás kezelésére alkalmas készítmények előállítására szolgálnak. A fenti célokra, de egyéb felhasználások számára is a készítmények 0,01-50 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A következő példák közelebbről ismertetik a találmányt, anélkül, hogy az oltalmi körét korlátoznák.
1. példa (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-Dihidroxl-9fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav-metil-éazter
5,7 g (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-9-hidroxi-ll, 15-bisz (tetrahid roplran-2-il-oxi)-16-f enoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-priszladiénsav-motil-észtert (előállítva a megfelelő sav metilén-kloríddal készült oldatából 0,5 mólos diazo-melán-oldaltal 0 ’C-on) 18 ml piridinben oldunk és az oldathoz 0 °C-on 3,8 g p-toluolezulfokloridot adunk, 16 óráig jeges fürdőben és 48 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Végül hozzáadunk 15 ml vizet, 3 óráig 20 *C-on keverjük, éterrel hígítjuk, egymás után vízzel 5%-os kénsavoldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonét-oldattal és vízzel kirázzuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagólen kromatografálvu, hexán/etil-acetét (3 + 2) eleggyel eluólva 5,2 g 9-tozilétot kapunk színtelen olaj alakjában.
IR (infravörös spektrum): 2955, 1733,
1600, 1590, 1496, 1365, 1240, 974 cm'1.
A fenti 9-tozilát 5,2 g-ját 75 ml abszolút diraetil-szulfoxidban oldjuk, az oldathoz 13 g tetrabutil-ammónium-fluoridot (toluollal való többszöri bepérlás útján szárítva) adunk és az oldatot argongáz alatt 1,5 óráig 22 ®C-on keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, négyszer vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bopároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Hexán/etil-ac.etát (9 + l) eluenssel először a megfelelő á8,9-vegyülethez, valamint polérosabb komponensként 0,72 g (5Z,13K)-(9R,11R, 15R)-1 l,15-bisz(telrahidropiran-2-il-oxl)-9-fluor-16—fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav-metil-észterbez jutunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2955, 1733, 1600, 1588, 1495, 970 cm'*. A védőceoport-lehasitáshoz a fent kapott
0,72 g 9 béta-fiuorvegyületet 16 óráig 22 *Con ecelsav(vfz)tetrahidrofurán (65 + 35 + 10) eleggyel keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromalografálva tisztítjuk. Éterrel oluálva 370 mg címben megnevezett vegyületel kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3430, (széles) 2952, 2930, 2870, 1730, 1600, 1588, 1496, 970 cra-‘.
2. példa (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxí-17,18,l9,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav-motil-észter
4,8 g (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9-hidroxi—11, 15-bisz (tetrahid ropiran-2-il-oxi) -16-f enoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadióneav-metil-észtert (a metilén-kloridban oldott megfelelő savból 0,5 moloa éteres diazo-metán oldattal 0 °C-on előállítva) 27 ml piridinben oldunk és az oldathoz 20 *C-on 3,4 g p-toluolszulfokloridot adunk, majd 20 óráig 20 ®C-on keverjük. Ezután 12 ml vizel adunk hozzá, 3 óráig 20 “C-on keverjük, éterrel hígítjuk, egymáe után kirázzuk vízzel, 5%-os kénsavoldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzol. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bopároljuk. 6,05 g 9-tozilátot kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2950, 2873, 1730, 1599, 1588, 1495,
1360, 972 cm1.
A fenti 9-tozilát 6,05 g-ját 180 ml abszolút tetrahidrofuránban oldjuk és az oldalhoz 13,3 g tetrabutil-ammónium-fluoridot (toluollal való többszöri bepérlás után szárítva) adunk, majd az oldatot argongáz alatt 1 óráig visezafolyatás közben forraljuk. Ezután éterrel hígítjuk, négyszer vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bopároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.
Hexán/éter (7 + 3) eleggyel eluálva 2,2 g (52,13E)-( 9S, 11 %, 15R-11,15-bísz (tetrahid ropiran-2-il-oxi)-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-pro8ztadiénsnv-metil-Ó8Zterl kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2956, 1731, 1599, 1588, 1495, 972 cm'1.
A védőcsoport-lohaeÍtáshoz a font kapott 9 alfa-fluorvegyűlet 2,2 g-ját 16 óráig 20 C-on 90 ml ecetsav(vlz)tetrahidrofurán (65 + 35 + 10) oldószerkeverékkel keverjük, majd vákuumban bopároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tiaztiljuk. é tér eluonssel 1,45 g címben megnevezett vcgyületet kapunk szinlolen olaj alakjában.
IR: 3600, 3420 (azélos), 2930, 2860, 1730, 1600, 1589, 1434, 970 cm'1.
-613
3. példa (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-l 3-prosztén sav-metil-ész tér
Az 1. példa eljárása szerint 2,5 g (13B)-(9S,llR,15R)-9-hidroxi-ll,15-bisz(tetrahidroplran-2-il-oxi)-16-fonoxi-l7,18,19,20-tetranor-13-prosztén8av-metil-észterből 0,39 g (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-biez(tetrahidropiran-2-il-oxi)-9-fluor-16-fenoxi-l7,18,19,20-tetranor-13-proeztónsav-raetil-Ó8zterl kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2596, 1732, 1600, 1588, 1495, 970 cm'1.
A védóceoportokat az 1. példa szerint lehasilva 0,24 g címben szereplő vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3440 (széles), 2953, 2930, 2870, 1730, 1600, 1588, 1495, 970 cm-*.
4. példa (13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-Dihidroxi-6-fluor-16-f enoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-metil-óezter
A 2. példa eljárása szerint 2,1 g (13E)-(9R,llR,15R)-9-hidroxl-ll,15-biaz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-prosztónsav-metIl-óazterből 0,9 g (13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proezténsav-metil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2955, 1732, 1599, 1588, 1495, 971 cnr*.
A védóceoportokat az 1. példa szerint lehasltva 0,52 g címben megnevezett vegyölotel kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3450 (széles), 2930, 2860, 1731, 1600, 1589, 1494 , 970 cm'1.
5. példa (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-16,16-dimetil-9-fluor-5,13-prosztadiénsav-metil-észte r
Az 1. példa eljárása szerint 2,9 g (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,16-dímetíl-9-hidroxi-5,13-prosztadiénsav-motÍl-észterből 0,35 g (5Z, 13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-biez(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,16-diinetil-9-fluor-5,13-prosztadiónsav-metil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2960, 2855, 1732, 974 cm'1.
A védóceoportokat az 1. példa szerint lehusitva 0,23 g címben megnevezett vegyűletet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3610, 3400 (széles), 2940, 2860, 1732, 974 cm-*.
6. példa (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-11,15-dihidroxi-16,16-dimctil-9-fluor-5,13-prosztudiónsav-motil-észter
A 2. példa eljárása szerint 1 g (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9-hidroxi-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-l6,16-dimetil-5,l3-proeztadiénsav-metil-óezterból 0,44 g (5Z,13E)-(9S,11R, 15R)-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,16-dimetil-9-fluor-5,13-prosztadiénsav-roetil-észterl kapunk olaj alakjában.
ÍR: 2960, 2856, 1731, 974 cm’*.
A védóceoportokat a 2. példa szerint lehasltva 0,28 g címben megnevezett vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR: 3600, 3440 (széles), 2935, 2860, 1732, 974 cm**.
A fenti vegyülel kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:
6a) (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9-hidroxi-ll,15-biez(totrahidropiran-2-Íl-oxi)-16,l6-dimetil-5,13-proszladlénsav-metil-észter 18 g (5Z, 13E)-(llR,15R)-ll,15-biaz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,16-dimetil-9-oxo-5,13-prosztadiénsav-metil-éeztert 400 ml metanolban oldunk éa az oldathoz 0 *C-on 6,5 g nátriuiu-bórhidridet adunk, majd 30 percig 0 *C-on keverjük. Ezután éterrel higitjuk, négyszer vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Éter/hexán (4+1) oluenssel először 6,8 g megfelelő 9 alfa-hidroxivegyületet, majd polárosabb komponensként 6,05 g címben szereplő vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3420, (széles), 2960, 2855, 1731, 972 cm-*.
7. példa (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-16,16-dimetil-9-fluor-13-proszténsav-metil-éeztor
Az 1. példa eljárása szerint 1,5 g (13E)-(9S,llR,l5R)-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,16-dimotil-9-hid roxi-13-proszténsav-metil-észterból 180 mg <13E)-(9R,11R,15R)-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,16-dimetil-9-fluor-13-proBzténeav-motil-észtert kapunk olaj alakjában.
IR: 2962, 2855, 1731, 972 cnr*.
A védóceoportokat az l. példa szerint lehaeÍtva 105 mg címben szereplő vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3440 (széles), 2935, 2860, 1731, 972 cm-*.
fi
-715
8. példa (5Z,13E)-(9R,llR,l6RS)-ll,l5o:-dÍhidroxi-9-fluor-16-motil-5,13-prosztadién8av-metil-észter
Az 1. példa eljárása szerint 3 g(5Z,l3E)~ -(9S,llR,16RS)-ll,15oc-bisz(tetrahidropíran-2-il-oxi)-9-hÍdroxi-16-metil-5,l3-proeztadiénBav-motil-éazterből 0,33 g (5Z,13E)-(9R,llR, 16RS )-l 1115oc-bisz (tetrahid ropiran-2-il-oxi) -9-fluor-16-metll-5,13-proeztediénsav-motil-óeztert kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2965, 2855, 1732, 970 cm-·.
A védőcsoportokat az 1. példa szerint lehasitva 0,2 g címben megnevezett vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR: 3600, 3430 (széles), 2935, 2860, 1732, 970 cm*1.
9. példa (5Z,13E)-(9S,llR,16RS)-ll,15cc-dihidroxi-9-fluor-16-metÍl-5,13-proeztadióneav-metil-éezter
A 2. példa eljárása szerint 1,3 g (5Z, I3E)-(9R,llR,16RS)-ll,15oc-biez(tetrahidropiran-2-íl-oxi)-9-hidroxí-16-metil-5,13-prosztadiéneav-metll-ószterből 0,58 g (5Z,13E)-(9S, 1 ÍR, 16RS)-11,15cc-bisz( tetrahid ropiran-2-il-oxi)-9-fluor-16-metll-5,13-proBzladiónsav-metil-ósztert kapunk színtelen olaj alakjában.
ÍR: 2966, 2858, 1732, 971 cm-·.
A védócsoportokat a 2. példa szerint lehasltva 0,45 g címben megnevezett vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR: 3600, 3440 (széles), 2935, 2860, 1732, 971 cm-'.
A fenti vegyület kiindulási anyagát a kővetkezőképpen állítjuk elő:
9n) (5Z,13E)-(9R,1 ÍR, 16RSJ-11,1 5oc-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi) -9-hid roxi-16-metil-5,13-prosztadiénsav-metil-észtor.
A 6a) példa eljárása szerint 7 g (5Z, 13E)-(1 lR,16RS)-ll,15«-biez(telrahidropiran-2-il-oxi)-16-metil-9-oxo-5,13-proeztadiénsav-metil-éezterből 2,4 g címben szereplő vegyöletet kapunk olaj alakjában.
IR: 3610, 3440 (széles), 2960, 2856, 1732, 971 cm-*.
10. példa (5Z,13E)-(9R,llR,15R,16RS)-ll,15-dihidroxi-9,16-difluor-5,13-prosztadiénsav-metil-észter
Az 1. példa eljárását követve 4,2 g (5Z,13E)-(9SIllR,15R,16RS)-ll,15-biez(tetrahidropiran-2-U-oxi)-9-hidroxi-16-fluor-5,13-prosztadíéneav-motil-észlerből 490 mg (5Z,
13E)-(9S,llR,I5R,16RS)-ll,15-bisz(tetrahidroplran-2-il-oxi)-9,16-difluor-5,l3-prosztadlénsav-metil-éezterl kapunk olaj alakjában.
IR: 2960, 1735, 976 cm’1.
A védócsoportokat az 1. példa szerint lehasítva 285 mg címben ezoroplő vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR: 3600, 3430 (széles), 2930, 2857, 1734, 976 cm-‘.
11. példa (5Z,t3E)-(9S,llR,15R,16RS)-ll,lS-dihidroxi-9,16-difluor-5,l3-proszladióneav-raetil-észter
A 2. példa eljárása szerint 0,8 g <5Z,13E)-(9R,llR,15R,16RS)-ll,15-bisz(tetrahidroplran-2-il-oxi)-9-hidroxi-16-fluor-5,13-proeztadiéneav-metil-észterből (előállítva a megfelelő 9-ketonból a 6a) példa szerint 0,37 g (5Z,13E)-(9S,llR,15R,16RS)-ll,15-bÍsz(tetrahidropiran-2-il-oxl)-9-hidroxi-16-fluor-5,13-proeztadiéneav-metil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2958, 1734, 974 cm'1.
A védőcsoportokat a 2. példa szerint lehaeítva 240 mg címben szereplő vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR: 3600, 3440 (széles), 2932, 2856, 1732, 974 cm-*.
12. példa (5Z,L3E)-(9R,llR,16RS)-ll,15cc-dihidroxi-16,19-dimetil-9-fluor-5,l3,18-prosztatricneav-inetil-éezter
Az 1. példa eljárása szerint 2,8 g (5Z, l3E)-(9S,llR,l6RS)-ll,l5«:~bÍez(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,l9-dimetil-9-hidroxi-5,13,18-proeztatriénsav-motíl-észterből 0,38 g (5Z, l3E)-(9R,llR,l6RS)-ll,l5oc-bÍsz) tetrahid ropiran-2-il-oxi-)-16,19-dimetil-9-f luor-5,13,18prosztatriénsav-motil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában.
ÍR: 2960, 1731,972 cm'·.
A védócsoportokat az 1. példa szerint lehasltva 0,29 g címben megnevezeti vegyülotel kapunk olaj alakjában.
[R: 3600, 3440 (széloe), 2935, 2855, 1731, 972 cm1.
13. példa <5Z,l3E)-(9S,llR,l6RS)-ll,15cc-dÍhidroxi-16,19-dimetil-9-f luor-5,13,18-proaztatriónsav-metil-észter
A 2. példa eljárása szerint 0,6 g <5Z,l3E)-(9R,llR,l6Rs)-ll,l5oc-biez(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,19-dimetil-9-hídroxi-817
5,13,18-pro8ztatriénsav-metil-észterből 0,24 g (5Z,l3E)-(9S,llR,16RS)-ll,l5cc-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxí)-t6, t9-dímetil-9-fluor-5,13,18-proszialrlénsav-metll-észtert kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2962, 1732, 970 cm*1.
A védőceoportokat az 1. példa szerint lehaeitva 140 g címben megnevezett vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR: 3600, 3420 (széles), 2935, 2856, 1731, 970 cm-1.
A fenti vegyület kiindulási anyagát a kővetkezőképpen állítjuk elő:
13a) (5Z,13E)-(9R,llR,16RS)-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,19-dimetil-9-hidroxi-5,13,18-proeztatriónBav-metÍl-észter
A 6a) példa eljárása szerint 4,2 g (5Z,13E)-(llR,16RS)-ll,15-biez(tetrahidropiran-2-il-oxl)-16,19-dimetil-9-oxo-5,13,18-prosztatrlónsav-metil-észterből (előállítva a megfelelő savból éteres diazo-metán-oldattal 0 *C-on 1,7 g cimben megnevezett vegyOletet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3420 (széles), 2965, 2855, 1733, 970 cm'*.
14. példa (13E)-(9S,llR,16RS)-ll,15oc-dihidroxi-16,
19-dimetil-9-fluor-13,18-prosztadiónsavmetil-ószter
Az 1. példa eljárása szerint 1,3 g (13E)- (9S, 11R, 16RS)-11,15«c-biez (tetrahid ropiran-2-il-oxi)-16,19-dimetil-9-hldroxi-13,18-prosztadiónsav-metil-észterből 170 mg (13E)-(9R, llR,16RS)-ll,15«£-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,19-dimetil-9-fluor-13,18-prosztadiénsav-metil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2962, 1730, 971 cm’1.
A vódőcsoportokat az 1. példa szerint lehasitva 95 mg cimben megnevezett vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3610, 3450 (ezélee), 2937, 2855, 1730, 971 cm*1.
15. példa (13E)-(9S,llR,16RS)-ll,15cc-dihidroxi-16,
19-dimetil-9-fluor-13,18-proszladiénsavmetil-észter
A 2. példa eljárása szerint 0,9 g (13E)-(9R,llR,16RS)-ll,15«:-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,19-dimetil-9-hidroxi-13,18-proezladiónsav-metil-ószterből 0,38 g (13E)—(9S,
11R,16RS)-1 l,15<x-bÍBz(totrahidropiran-2-il-oxi)-16,19-dinietil-9-fluor-13,18-proszladiéneav-motil-éeztert kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2960, 1731, 970 cm-*.
A védőceoportokat a 2. példa szerint lehasitva 220 mg címben megnevezett vegyületel kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3440 (széles), 2936, 2855, 1731, 970 cm-*.
A fenti vegyület kiindulási anyagát a kővetkezőképpen állítjuk elő:
15a) (13E)-(9R,llR,16RS)-ll,15<£-bÍ8z(tet rahidropÍran-2-il-oxi)-16,19-dimetil-9hidroxi-13,18-proeztadiónsnv-motll-óez,ter A 6a) példa eljárása szerint 5,1 g (13E)-(11R, 16RS)-l 1,15<z-biez(telrahidropiran-2-tl-oxi)-l6,19-dimetil-9-oxo-13,l8-prosztadiénsav-metíl-ószterből (előllitva a mogfelelő savból éteres diazo-metán-oldattal 0 “C-on) 2,2 g címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3440 (széles), 2963, 2855, 1732, 970 cm-*.
16. példa (5Z,l3E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16,16,19-trimotÍl-5,l3,18-prosztatriénsav-motil-ószter
Az 1. példa eljárása szerint 2,9 g (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-9-hidroxi-16,16,19-trlmotil-5,l3, 18-prosztatriénsav-motÍl-éezterből 350 mg (5Z,13E)-(9R,1 IR,15R)~ 11, l5-bisz( tetrahid ropiran-2-ll-oxi)-9-fluor-16,16,l9-trimetil-5,13, 18-prosztatriénsav-motil-ószterl kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2960, 2855, 1732, 974 cm-*.
A védőcsoportokat az 1. példa szerint lehasitva 190 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3440 (széles), 2942, 2850, 1732, 973 cm-*.
17. példa (5Z,l3E)-(9R,llR,l5R)-ll,15-dihidroxi-9-f luor-16-fe noxl-17,18,19,20- te tranor-5,13-prosztadlénsav
Az 1. példában előállított metil-észtert 350 mg-jét 5 órán ál kálium-hidroxid elanollal és vízzel készült lu mi oldatával keverjük (előállítás: 2 g kálium-hidroxidot 75 ml otanolban és 25 ml vízben oldunk.) Ezután citromsavval pH 4-ig megsavanyítjuk, háromszor metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves kivonatot háromszor sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva molilén-klorid/izoproponol (9 + 1) oluonssel 300 mg címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen olaj alukjában.
IR: 3580, 3400 (széles), 2925, 2863, 1710, 1598, 1588, 1493, 970 cm'*.
-919
18. példa (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-ll,l5-dlhidroxi-9-fluor-16-fenoxi-l7,l8,19,20-tetranor-5,l3-proBztadiénsav
A 17. példa eljárása szerint 0,42 g 2. példában előállított metil-észterből 0,34 g címben megnevezeti vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR: 3590, 3410 (széles), 2925, 2865, 1708, 1598, 1588, 1493, 970 cm*».
19. példa (13E)- (9R,11R,15R)-11,15-dihidroxl-9-fluor-16-fenoxl-17,18,19,20-tetranor-13~proezténsav
A 17. példa eljárása szerint a 3. példában előállított 0,26 g metil-észterből 0,20 g címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában (olvadáspont 98-99 ’C).
IR: 3600, 3400 (széles), 2924, 2864, 1709, 1599, 1588, 1493, 971 cm'1.
20. példa (13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav
A 17. példa eljárása szerinti 0,32 g 4. példában előállított metil-ászterből 0,26 g címben megnevezett vegyületet állítunk elő színtelen kristályok alakjában (olvadáspont 86-87 ’C).
ÍR: 3590, 3400 (széles), 2924, 2865, 1708, 1598, 1588, 1493, 970 cm'1.
21. példa (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-16,16-dlmetil-9-fluor-5,13-prosztadiónsav
A 17. példa eljárása szerint az 5. példában előállított metil-ószter 0,15 g-jából 0,11 g címben megnevzett, olaj alakú vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3405 (széles), 2952, 2860, 1710, 974 cm*1.
22. példa (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-16,16-dimetil-9-fluoj—5,13-prosztadiénsav
A 17. példa eljárása szerint a 6. példában előállított 0,15 g metil-észterből 0,10 g címben megnevezett vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR: 3600, 3405 (széles), 2950, 2858, 1710, 975 cm-1.
23. példa (13E)-(9R,llR,15R)-ll,l5-dihidroxi-16,16-dimetil-9-fluor-l3-proszténeav
A 17. példa eljárása ezerint a 7. példában előállított 0,2 g metil-észterből 0,16 g címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3410 (széles), 2952, 2862, 1708, 974 cm'1.
24. példa {5Z,l3E)-(9R,llR,16RS)-ll,l5qc-dlhídroxi-9-fluor-16-metil-5,13-proszladiéneav
A 17. példa eljárása szerint a 8. példában előállított 0,2 g metil-észterből 0,16 g címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3405 (széles), 2945, 2848, 1710, 976 cm'1.
25. példa (5Z,13E)-(9S,llR,16RS)-ll,15cc-dihidroxi-9-fluor-16-metil-5,13-proszladiénsav
A 17. példa eljárása szerint a 9. példában előállított 0,2 g metil-ászterből 0,17 g címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3405 (széles), 2950, 2852, 1710, 976 cm'1.
26. példa (5Z,13E)-(9R,llR,l5R,16RS)-ll,15-dihldroxi-9,16-difluor-5,13-prosztadiénsav
A 17, példa eljárása szerint a 10. példában előállított 0,15 g metil-észterből 0,12 g címben megnevezett vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2955, 2860, 1708, 976 cm-‘.
27. példa (5Z,l3E)-(9S,llR,15R,I6RS)-ll,15-dihidroxi-9,16-dif]uor-5,13-prosztadiéneav
A 17. példa eljárása szerint a 11. példában előállított 0,15 g metil-észterből 0,11 g címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
-1021
IR: 3600, 3405 (széles), 2954, 2858, 1708, 974 cm-‘.
28. példa (5Z,13E)-(9R,llR,16RS)-ll,15o:-dihidroxi-.-16,19-dlmetil-9-fluor-5,13,18-prosztatriénsav
A 17. példa eljárása szerint a 12. példában előállított 0,30 g metil-észterböl 0,26 g címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3410 (széles), 2938, 2856, 1710, 976 cm*1.
29. példa (5Z,13E)-(9S,llR,16RS)-ll,15<c-dihidroxI-16,19-dimetil-9-fluor-5,13,18~prosztatriénsav
A 17. példa eljárása szerint a 13. példában előállított 90 mg metil-észterböl 75 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3410 (széles), 2940, 2856, 1710, 974 cm'*.
30. példa (13E)-(9R,llR,16RS)-ll,15<£-dihidroxi-16,19-dimetil-9-fluor-13,18-prosztadiénsav
A 17. példa eljárása szerint a 14. példában előállított 80 mg metil-észterböl 50 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3405 (széles), 2952, 2840, 1710, 974 cm·'.
31. példa (13E)-(9S,llR,16RS)-ll,15oc-dihidroxl-16,19-dimetil-9-fluor-13,18-prosztadiénaav
A 17. példa eljárása szerint a 15. példában előállított 150 mg metil-észterböl 110 rag címben megnevezett olaj alakú vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3405 (széles), 2940, 2862, 1710, 974 cm**.
32. példa (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxl-9-fluor-16,16,19-trimetil-5,13,18-proezlatriénsav
A 17. példában leírt eljárással a 16. példában előállított 100 mg motil-észterböl 70 mg címben megnevezett vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR: 3600, 3400 (széles), 2958, 2850, 1710, 976 cm*1.
33. példa (13E)-(9R,llR,15R)-9-fluor-l,ll,15-trihldroxi-l6-fenoxi-17,18,19,20-lotranor-13-prosztén
200 mg (13E)-{9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-f luor- 16-fenoxi-17,18,19,20-telranor-13-proszténsav-metil-észlert (előállítva a 3. példa szerint) 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0 ’C-on, keverés közben, részletekben 300 ml litium-alumlnium-hidridet adunk, majd 30 percig 25 ’C-on keverjük. A reagensfelesleg elbontása céljából a keverékhez 0 ’C-on etil-acetátot csepegtetünk, hozzáadunk 2 ml vizet és 60 ml étert és 3 órán át 25 ’C-on erőteljesen keverjük. Szűrés után a maradékot éterrel mossuk, az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk ée vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva elil-acetát/hexán (4+1) aluenssel 150 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3420 (széles), 2942, 2860, 1600, 1588, 1498, 976 cm*1.
34. példa (13E)-(9S,llR,15R)-9-fluor-l,ll,15-trihidroxi-16-fenoxi-17,l8,19,20-tetranor-l3-prosztén
A 33. példa eljárása szerint 200 mg (13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,l9,20)-telranor-l3-proezténsav-metil-észterből (előállítva a 4. példa szerint) 160 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3420 (széles), 2948, 2860, 1600, 1588, 1495, 975 cm*'.
35. példa (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-16,l6-diraotil-9-fluor-l,ll,l5-trÍhidroxi-5,l3-proeztadién
A 33. példa eljárása szerint 100 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihÍdroxi-16,16-dimetil-9-fluor-5,13-prosztadiénsav-metil-észterböl (előállítva az 5. példa szerint) 70 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3410 (ezéles), 2952, 2858,
978 cm*'.
-1123
36. példa (13E)-(9R,llR,16RS)-16,19-dimetil-9-fluor-1,11,15oc-tr ihid roxi-13,18-proez tad ién
A 33. példa eljárása szerint 100 mg (13E)-(9R,llR,16RS)-ll,15<e-dihidroxi-16,19-dlmetil-9-fluor-l3,18-proeztadiénsav-metll-észterből (előállítva a 14. példa szerint) 72 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
ÍR: 3600, 3420 (széles), 2962, 2840,
974 cm->.
37, példa (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-f e nox i-17,18,19,20-te tr anor-13-prosztónsav-metil-szulfonamid
200 mg (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-f e noxi-17,18,19,20-telranor-13-proszténsavat (előállítva a 19, példa szerint) 5 ml dimetil-for mamid bán oldunk és az oldathoz 0 ’C-on 90 mg klórhangyasav-izobutil-észtert és 70 mg trietil-amint adunk. 30 perc múlva a keverékhez 300 mg metil-szulfonainid-nátriumsót (előállítva metil-szulfonamidból és nátrium-metilátból) és 2 ml hexametil-foszforeav-triamidot adunk és 5 óráig 20 ’C-on keverjük. Ezután citrát-pufferrel (pH 4) hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva metilón-kloriddal 150 rag címben megnevezett vegyülelet kapunk olaj alakjában.
ÍR: 3600, 3405, 2950, 2856, 1718, 1600, 1588, 978 cm-*.
38. példa (13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proezténsav-metil-szulfonamid
A 37. példa eljárása szerint 100 mg (13B)-(9S,llR,15R)-ll,15-dlhidroxí-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-pro8zténsavból (előállítva a 20. példa szerint) 60 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyűletet kapunk.
IR: 3600, 3410, 2950, 2856, 1720, 1600,
1588, 978 cm*».
39. példa (13E)-(9R,llR,16RS)-ll,15cc-dihidroxi-16,
19-dlmetil-9-fluor-13,18-prosztadiéneav-metil-szulfonamid
A 37. példában leírt eljárással 100 mg (l3E)-(9R,llR,16RS)-ll,l5oc-dihidroxi-16,19-dimetil-9-fluor-13,18-prosztadiénsavból (előállítva a 30. példa szerint) 65 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyűletet kapunk.
[R: 3600, 3420, 2958, 2852, 1720, 1480,
976 cm-».
40. példa (l3E)-(9R,llR,l5R)-ll,l5-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,l8,l9,20-tetranor-13-proszténsav-izopropil-ezulfonamld
A 37. példa eljárása szerint, de metil-szulfonamid-nétriumsó helyett izopropil-szulfonamid-nálriumsót használva 150 mg (13E)-(9R,tlR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsavből (előállítva a 19. példa szerint) 105 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyűletet kapunk.
ÍR: 3600, 3410, 2955, 2848, 1717, 1600, 1588, 976 cm-*.
41. példa (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fonoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-acetil-amid
600 mg (l3E)-(9R,HR,15R)-ll,15-bisz(tetrahid ropir an-2-tl-oxi) -9-f luor- 16-f enoxi-17, 18,19,20-tetranor-13-proszténsav-raetil-éezlert (előállítva a 3. példa szerint) 10 ml metanolban oldunk és 2,5 ml 2n nátronlúg-oldattal 5 órán át argongáz alatt keverjük. Vákuumban bepároljuk, konyhasóoldattal hígítjuk, citromsavval pH 4,5-ig mogsavanyltjuk és néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatol sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bopároljuk. Maradókként 560 mg <13E)-(9R,11R,15R)-ll,15-bisz(tetrahidropíran-2-il-oxi)-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsavat kapunk. Az acetil-amid előállítása céljából a savat 15 ml acotonítrilben oldjuk, hozzáadunk 135 mg trietil-amint és 0 ’C-on 10 ml acetonítrilben oldott 106 mg acetil-ízocianátot csepegtetünk hozzá. 2 óráig 20 ’C-on állni hagyjuk, majd citrát-pufferrel (pH 4) hígítjuk, éterrel extraháljuk, a kivonatol sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A védőceoportok lebasílása céljából a keveréket 4 órán ét 15 ml jógecot(vlz)totrahidrofurán (65 + 35 + 10) eloggyel keverjük 40 ’C-on, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 0,2-1% izopropanolt tartalmazó metilén-klorid eluenssel, 250 mg címben megnevezett vegyűletet kapunk olaj alakjában.
IR: 3600, 3410, 2952, 2858, 1712, 1600,
1588, 976 cm-*.
-1225
42. példa (13E)-(9R,llR,l5R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxl-17,18,19,20-telranoi—13-proszténsavamid
200 mg (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsavat (előállítva a 19. példa szerint) 5 ml tetrahidrofuránban oldunk ás az oldathoz 80 mg klór-hangyaenv-izobutll-ásztert áe 60 mg trietil-amlnt adunk, 1 óráig 0 *C-on keverjük, majd 0 “C-on 15 percig ammóniagázt vezetünk a keverékbe és 1 óráig 25 ’C-on állni hagyjuk. Ezután vízzel hígítjuk, többször metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített kivonatokat konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Tisztítás céljából bzílikagélen kromatografáljuk 0,2-1% izopropanolt tartalmazó metilén-kloriddal. 145 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3505, 3410, 2955, 2848, 1670, 1605, 1590, 978 cm-».
43. példa (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9- fluor-16-f enoxi-17,18,19,20-te tranor-5,13-prosztad iónsav-trisz (hid roxi-metil )-amlno-metón-só
200 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-proBztadiénsavat (előállítva a 17. példa szerint) 35 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz 65 “C-on 0,2 ml vízben oldott 60 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt adunk. Keverés közben 20 “G-ra hagyjuk lehűlni, az oldószerről dekantáljuk és a maradékot vákuumban bepároljuk. 180 mg címben megnevezett vegyületet kapunk nyúlós olaj alakjában.
IR: 3600, 3510 (széles), 2952, 2843, 1590, 976 cm’1.
Szabadalmi igénypontok
Claims (42)
1. Eljárás (1) általános kápletű 9-fluor-prosztaglandin-szórmazékok - ahol
Rí jelentése -CHjOH (hidroxi-metil) vagy (a) általános képletű csoport, molyben
Rí jelentése hidrogénatom, vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rí jelentése (b) általános képletű csoport, melyben
Rj jelentése 1-4 szénatomos alkanoilvagy 1-5 szénatomos alkil-szulfonil-csoporl vagy megegyezik Rí fenti jelentésével,
A jelentése -CHi-CHi-(etilán) vagy cisz-CH=CH-(cisz-etonílén) csoport,
B jelentése tranBZ-CH=CH-(transz-etenilén) csoport,
W jelentése hidroxi-roetilén-csoport, ahol a hidroxilcsoport alfa- vagy béta-helyzetü lehet,
D és E együtt közvetlen kötést jelent, vagy D jelentése egyenes vagy elágazó láncú,
1-4 szénalomszámú alkiléncsoport, amely adott esetben fluoratommal lehet szubsztituálva,
E jelentése oxigériaLoin, közvetlen kötés, vagy CR«=CR7 általános képlotű csoport, ahol Re ás Rí jelentése egymástól eltérő és hidrogén-, klóratomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportol jelent,
Re jelontáeo hidroxilcsoport,
Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 Bzénatomoa alkilcsoport, és ha E jelentése oxígáncsoport, akkor Rc fonllcsoportol jelent, emellett a -DERc-csoport n-pentilcsoportot nem jelenthet, és - ha Rí jelentése hidrogénatom - e vegyületek bázisokkal képezett fiziológiásán elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet melyben a hidroxilcsoport alfa- vagy béta-térállású lehet,
Rí jelentése (a) vagy (b) általános kápletű csoport, ahol
Rí áa Rí jelentése a tárgyi kör szerinti A, B, D, E és Re jolentése a tárgyi kör szerinti és R« és W szabad hidroxilcsoportjai védve vannak szulfoneav-áazter közbenső terméken keresztül tetraalkil-ammóniura-fluoriddal reagéltatunk, majd adott esetben tetszőleges sorrendben észterezett karboxilcsoportot [Rí = (a) általános képletű csoport) elszappanoeítunk és/vagy szabad karboxilcsoportot (Rí = H) amiddé [Rí = (b) általános képletű csoporti alakítunk át és/vagy észlerezett karboxilcsoportot [Rí = (a) általános képletű csoport) redukálunk és kívánt eeotben egy előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése hidrogénatom, sóvá alakítunk át.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. Igénypont szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - ahol A, Rí, B W, D, E, R« és Rs az 1. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal öszszokovorve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás <5Z, 13E)-(9R,1 ÍR, l5R)-ll,15-dihtdroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18, l9,20-totranor-5,13-prosztadiénsav-motil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13K)-(9S, 1 lR,15R)-9-hidroxi-ll,15-biHz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,l8,l9,20-totranor-5,l3proszladiénsav-motil-észtort használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z, 13E)-(9S,1 ÍR, 15R)-1 l,l5-dihidroxi-9-fluor-1614
-1327 íenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,l3-prosztadíénsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9R, llR,15R)-9-hidroxi-ll,15-bisz(teLrahidropiran-2-il-oxi)-16-fonoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiónsav-metil-észtert használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor- 13-proszténsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)-(9S,llR,15R)-9-hidroxi-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-metil-ósztert használunk.
6. Az 1. igénypont ezerinti eljárás (13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-l 3-proszté nsav-metil-észler előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)-(9R,llR,15R)-9-hidroxi-11,15-bisz (tetrahid roplran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-prosztónsav-metil-észtert használunk.
7. Az 1. igénypont ezerinti eljárás (5Z, 13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-16,16-dimetil-9-fIuor-5,13-proeztadiénsav-motil-észler előállítására, azzal jellemezve, hogy kiin'JuTási anyagként (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-bisz(telrahidropiran-2-il-oxi)-l6,16-dimetil-9-hidroxi-5,13-pro8ztadiénsav-melÍl-éeztert használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z, 13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-dÍhidroxi-16,16-dimetil-9-fluor-5,13-prosztadiénBav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9-hidroxi-ll, 15-bisz( tetrahid ropiran-2-il-oxi)-16,16-dimetil-5,13-pro8zladiéneav-raelil-észtert használunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-16,16-dimetil-9-fluor-13-poszténsav-metil-éezter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,16-dimetil-9-hidroxi-13-prosztónsav-metil-észtert használunk.
10. Az 1. igénypont ezerinti eljárás (5Z,13E)-(9R,llR,16RS)-ll,15tc-dihidroxi-9-fluor-16-metil-5,13-prosztadiénsav-metil-éezter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9S,llR,16RS)-ll,15«c-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-9-hidroxi-16-metil-5,13-prosztadiónsav-melil-é8zterl használunk.
11. Az 1. igénypont ezerinti eljárás (5Z,13E)-(9S,llR,16RS)-ll,15<c-dihidroxi-9-fluor-16-metil-5,13-porsztadiénsav-metÍl-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9R,llR,16RS)-ll,15oc-bisz(tetrahid ropiran-2-il-oxi)-9-hidroxi-16-metil-5,13-prosztadiénsav-motil-észtert használunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z,13E)-(9R,llR,15R,16RS)-ll,15-dihidroxi-9,16-difluor-5,13-prosztadióneav-metil-észler előállításéra, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9S,11R,15R,16RS)-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-9-hidroxi-16-fluor-5, l3-prosztadiénnav-melil-észterl használunk.
13. Az l. igénypont szerinti eljárás (5Z,l3E)-(9S,llR,l5R,16RS)-ll,l5-dihidroxi-gje-difluor-SJÜ-prosztadiénsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként <5Z,13E)-(9R,11R,15R,16RS)-11,15-bisz(totrahidropiran-2-il-oxi)-9-hldroxi-l6-f luor-5,13-prosztadiénsav-metil-észtert használunk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z, l3E)-(9R,llR,16RS)-ll,15oc-dihidroxi-16,19-dimetil-9-fl uor-5,13,18-prosztatriénsav-metil-észler előállításéra, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9S,11R,16RS)-ll,15«:-bÍ8z(telrahidropirBn-2-il-oxi)-16,19-dimetil-9-hidroxi-5,13,18-prosztatriénsav-metil-ósztert használunk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z,13E)-(9S,llR,16RS)-ll,15«-dihidroxi-l6,19-dimetil-9-fluor-5,13,18-prosztalriénsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9R,11R,16RS)-11, l5oc-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,19-dimetil-9-hidroxi-5,l3,18-prosztatrién8av-metll-észtert használunk.
16. Az l. igénypont szerinti eljárás (13E)-(9S,11R,16RS)-11,l&t-dihidroxi-16,19-dimetil-9-fluor-l3,18-prosztadiénsav-metil-észtar előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)-(9S,11R,16RS)-ll,l5cc-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,l9-dimotil-9-hidroxi-13,18-prosztadiénsav-metil-észtort használunk.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás (13E)-(9S,llR,16RS)-ll,15ac-dihidroxi-l6,19-dimetil-9-fluor-13,18-prosztadiónsav-metil-éeztsr előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)-(9R,11R,16RS)-11, 15ac-bisz( tetrahid ropiran-2-il-oxi)-16,19-dimotil-9-hldroxi-l3,l8-proeztadiónsav-metil-észlert használunk.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z,l3E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16,l6,l9-trimetil-5,l3,18-prosztadiéneav-metil-éezter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-ll,i5-biez(tetrahidropiran-2-il-oxi)-9-hÍdroxi-16,16,19-trimetil-5,13,18-prosztatriéneav-motil-észtert használunk.
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z,l3E)-(9R,llR,L5R)-ll,l5-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,l3-prosztadiénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-l 1,15-dihidroxi-9-fluor-l6-fenoxi-17,l8,l9,20- tét ranor-5,13-p rósz tad iénsav-metil-ész tort használunk.
20. Az l. igénypont szerinti oljárás (5Z, 13E)-(9S, 1 ÍR, 15R1-11, l5-dihidroxi-9-fluor-16-fonoxi-17,18,19,20-letranor-5,13-prosztadiénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9S,1 IR,1SR)~
-1429
-ll,15-dihldroxi-9-fluor-16-íenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiéneav-motil-éeztert használunk.
21. Az 1. igénypont ezorinti eljárás (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fonaxi-17,18,19,20-tetranor-13-proezténeav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)-(9R, l IR,15R)-11,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proeztónsav-metil-észtert használunk.
22. Az 1. igénypont szerinti eljárás (13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-f onoxi-17,18,19,20-tetranor-13-pr osztén eav előállításéra, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-f luor-16-f enoxi-17,18,19,20-tetr anor-13-proszténsav-metil-észtert használunk.
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-16,16-dimetil-9-fluor-5,13-prosztadiénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-16,16-dimetil-9-fluor-5,13-porBztadiénsav-metil-észtert használunk.
24. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6Z,13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-16,l6-dimetil-9-fluor-5,13-prosztadÍénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-16,16-dimetil-9-fluor-5,13-prosztadiénsav-roetil-észlert használunk.
25. Az 1. igénypont szerinti eljárás (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-16,16-dimetil-9-fluor-13-proezténeav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)-(9R,11R,15R)-11,15-d ihid roxi-16,16-d ime til-9-fluoi—13-proszténsav-metil-észtert használunk.
26. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z,13E)-(9R,llR,16RS)-ll,15<c-dÍhidroxÍ-9-fluor-16-metil-5,13-prosztadiénsav előállítására, azzal jelloinezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9R,llR,16RS)-ll,15tc-dihidroxi-9-fluor-16-metil-5,13-prosztadiénwav-metil-ósztert használunk.
27. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z,13E)-(9S,llR,16RS)-ll,15cc-dÍhidroxi-9-fluor-16-mctil-5,13-pro8ztadiénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9S,1 lR,16RS)-ll,15«c-dihídroxi-9-fluor-16-metil-5,13-prosztadiérisav-metil-észtert használunk.
28. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z,13E)-(9R,llR,15R,l6RS)-ll,15-dihidroxi-9,16-difluor-5,13-proeztadiénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9R,llR,15R,16RS)-ll,15-dihidroxi-9,16-difluor-5,13-proeztadiénsav-metil-ósztert használunk.
29. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z,13E)-(9S,llR,15R,16RS)-ll,15-dihidroxi-9,16-difluor-5,13-prosztadiónBav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9S,llR,15R,16RS)-ll,15-dihidroxi-9,16-difluor-5,13-prosztadiénsav-metil-észtert használunk.
30. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z,13E)~(9R,llR,16RS)-ll,l5a:-dihidroxi-16,l9-dimetil-9-fluor-5,13,l8-proaztalriénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,13E)-(9R,llR,16RS>-ll,15oc-dihidroxi- l6,19-dimelil-9-fluor-5,13,18-prosztatriénsav-motil-ósztert használunk.
31. Az l. igénypont szerinti eljárás (52,13E)-(9S,llR,l6RS)-ll,l5cc-dihidroxi-16,19~ -dimetil-9-fluor-5,13,18-pro8zlatriénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Zt13E)-(9S,llR,16RS)-ll,15e:-dÍhidroxi-16,19-diraetil-9-fluor-5,13,18-prosztatriénsav-motil-észtert használunk.
32. Az 1. igénypont szerinti eljárás (13E)-(9R,llR,16RS)-ll,15a-dihidroxi-16,l9-dimetil-9-fluor-13,18-prosztadiéneav előállítására, azzal jollemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)-(9R,llR,16RS)-ll,l5«-dihidroxi-16, l9-dimotil-9-fluor-l3,18-prosztadiénaav-metilésztert használunk.
33. Az 1. igénypont szerinti eljárás (13E)-(9S1llR,16RS)-ll,15a:-dihÍdroxi-16,l9-dimotil-9-fluor-13,18-proeztadiénsav előállításéra, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)-(9S, 1 ÍR, 16RS) -11,15oc-dihid roxi-16,19-dimetil-9-fluor-l3,18-prosztadiénsav-metil-észtert használunk.
34. Az l. igénypont szerinti eljárás {5Z,l3E)-(9R,llR,15R)-ll,l5-dihidroxí-9-fluor-16,16,19-trimetil-5,13,18-proeztatriónsav előállítására, azzal jellmezve, hogy kiindulási anyagként (5Z,l3E)-(9R,llR,15R)-ll,l5-dihidroxi-9-íluor-16,16,19-trimotil-5,13,18-prosztatriénsav-metll-észtert használunk.
35. Az l. igénypont ezerinti eljárás (13E)-(9R,llR,15R)-9-fluor-l,ll,15-trihidroxi-16-fonoxi-17,18,19,20-tetranor-13-prosztén előállítására, azzal jollemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)-{9R,llR,15R)-ll,l5-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proezténsav-motil-észtert használunk.
36. Az l. igénypont szerinti eljárás (13E)-(9S,llR,15R)-9-fluor-l,ll,15-lrlhidroxl-16-fenoxi-17,l8,19,20-tetranor-13-proeztén előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)-(9S,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,l8,19,20-tetranor-13-proszténsav-metil-észtert használunk.
37. Az 1. igénypont szerinti eljárás -(5Z,13E)-(9R,llR,15R)-16,l6-dlmotil-9-fluor-1,11,l5-trihidroxi~5,l3-prosztadién előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (6Z,1 3E)-(9R,11R,15R)-11,15-dihid rσxi-l6,16-dίmotil-9-fluor-5,l3-pro8ztadίén8av-metil-észtert használunk.
38. Az l. igénypont szerinti eljárás (13E)-(9R,llR,16RS)-16,19-dimetil-9-fluor-l,ll, 15cc-trihidroxi-13,l8-prosztadién előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként {l3E)-(9R,llR,16RS)-ll,l5cc-dihidroxi-16,19-dimetil-9-fluor-13,18-proeztadiénsav-metil-éeztert használunk.
1G
-1531.
32.
39. Az 1. igénypont szerinti eljárás (13E)-(9R,llR,l5R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-letrnnor-13-pro8Zlénsav-nietil-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)-(9R, llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranoi—13-proszténHavat használunk.
40. Az I. igénypont szerinti eljárás (13E)-(9S,nR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-f e nox i-17,18,19,20-lelranor - 13-pro37.ténsav-inetil-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként {13E)-(9S, 11 R,15R) -11,15-díhdiroxi-9-fiuor-l G-fenoxi-17,18,l9,20-tetranor-l3-proszténsavat használunk.
41. Az 1. igénypont szerinti eljárás (13E)-(9R,]lR,16RS)-ll,15oc-dihidroxi-16,19-dime til-9-fluor-13,18-proBztadiónsav-metil-szulfonainid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)-(9R,11R,16RS)-ll,15oc-dihidroxi-16,19-dimetil-9-fluor-13,18-prosztadiénsavat használunk.
42. Az 1. igénypont szerinti eljárás (13E)-(9R,11K,15R)-U ,15-dih)droxi-9-fluoΓ-16-fenoxi- 17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-izopropil-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (13E)— -(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszténHavat hasz-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813126924 DE3126924A1 (de) | 1981-07-03 | 1981-07-03 | 9-fluor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190692B true HU190692B (en) | 1986-10-28 |
Family
ID=6136403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822185A HU190692B (en) | 1981-07-03 | 1982-07-02 | Process for preparing 9-fluoro-prostaglandin derivatives |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4454339A (hu) |
| EP (1) | EP0069696B1 (hu) |
| JP (1) | JPS588059A (hu) |
| AT (1) | ATE17475T1 (hu) |
| AU (1) | AU559449B2 (hu) |
| CA (1) | CA1218060A (hu) |
| CS (1) | CS236484B2 (hu) |
| DE (2) | DE3126924A1 (hu) |
| DK (2) | DK154073C (hu) |
| ES (1) | ES8304078A1 (hu) |
| HU (1) | HU190692B (hu) |
| IE (1) | IE53907B1 (hu) |
| IL (1) | IL66165A (hu) |
| SU (1) | SU1301308A3 (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4822909A (en) * | 1983-06-10 | 1989-04-18 | Asashi Glass Company Ltd. | 7-fluoroprostaglandins and process for their production |
| DE3325175A1 (de) * | 1983-07-08 | 1985-01-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4549980A (en) * | 1983-10-11 | 1985-10-29 | Mobay Chemical Corporation | White modification of a bis-triazinyl amino stilbene optical brightener and a process for making the same |
| DE3347128A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 9-halogen-(delta)(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3504044A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 9-halogenprostaglandin-clathrate und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3510978A1 (de) * | 1985-03-22 | 1986-09-25 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue 9-halogenprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| CA1322197C (en) | 1987-07-17 | 1993-09-14 | Bernd Buchmann | 9-halogen-(z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents |
| AU624078B2 (en) * | 1987-07-17 | 1992-06-04 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | 9-halogen-(z)-prostaglandin derivatives, process for manufacturing them, and their use as drugs |
| US5891910A (en) * | 1987-07-17 | 1999-04-06 | Schering Aktiengesellschaft | 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents |
| DE3831222A1 (de) * | 1988-09-09 | 1990-03-22 | Schering Ag | 6-oxo-9-fluor-prostaglandin-derivate verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| DE3923797A1 (de) * | 1989-07-14 | 1991-01-24 | Schering Ag | 9-fluor-prostaglandin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| DE4024347A1 (de) * | 1990-07-27 | 1992-01-30 | Schering Ag | Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US5385945A (en) * | 1992-10-21 | 1995-01-31 | Allergan, Inc. | 7-(5-substituted cyclopentyl) and (5-substituted cyclopentenyl) heptyl alcohols, heptylamines and heptanoic acid amides, and method of lowering intraocular pressure in the eye of a mammal by administration of these novel compounds |
| US5721273A (en) | 1993-12-15 | 1998-02-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain 9-halo-13,14-dihydroprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US5807892A (en) * | 1994-09-30 | 1998-09-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| JP2001509480A (ja) | 1997-07-09 | 2001-07-24 | アンドロソリューションズ，インク． | 男性勃起機能不全を治療するための改良された方法及び組成物 |
| US6593369B2 (en) | 1997-10-20 | 2003-07-15 | Vivus, Inc. | Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness |
| CA2306837C (en) | 1997-10-28 | 2007-05-08 | Asivi, Llc. | Treatment of female sexual dysfunction |
| US5877216A (en) * | 1997-10-28 | 1999-03-02 | Vivus, Incorporated | Treatment of female sexual dysfunction |
| US6235780B1 (en) | 1998-07-21 | 2001-05-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ω-cycloalkyl-prostaglandin E1 derivatives |
| US20040266880A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-12-30 | Fumie Sato | Antipruritics |
| US7737182B2 (en) | 2002-08-09 | 2010-06-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceuticals for xerosis |
| JP3678366B2 (ja) | 2002-08-09 | 2005-08-03 | 大正製薬株式会社 | 止痒剤 |
| AU2003301900A1 (en) * | 2002-11-13 | 2004-06-03 | Fumie Sato | Antipruritic drug |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3997587A (en) * | 1975-06-26 | 1976-12-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | D1- and 8R-9-fluoro-prostadienoic acid derivatives |
| DE2950027A1 (de) * | 1979-12-10 | 1981-06-11 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel |
-
1981
- 1981-07-03 DE DE19813126924 patent/DE3126924A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-06-23 CA CA000405837A patent/CA1218060A/en not_active Expired
- 1982-06-24 JP JP57107696A patent/JPS588059A/ja active Granted
- 1982-06-24 SU SU823456800A patent/SU1301308A3/ru active
- 1982-06-25 EP EP82730087A patent/EP0069696B1/de not_active Expired
- 1982-06-25 DE DE8282730087T patent/DE3268528D1/de not_active Expired
- 1982-06-25 AT AT82730087T patent/ATE17475T1/de active
- 1982-06-29 IL IL66165A patent/IL66165A/xx unknown
- 1982-06-29 CS CS824906A patent/CS236484B2/cs unknown
- 1982-06-30 DK DK294382A patent/DK154073C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-01 AU AU85528/82A patent/AU559449B2/en not_active Ceased
- 1982-07-01 ES ES513645A patent/ES8304078A1/es not_active Expired
- 1982-07-02 IE IE1611/82A patent/IE53907B1/en unknown
- 1982-07-02 HU HU822185A patent/HU190692B/hu unknown
- 1982-07-06 US US06/395,448 patent/US4454339A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-20 US US07/004,733 patent/US4789685A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-10 DK DK123587A patent/DK123587A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4454339A (en) | 1984-06-12 |
| EP0069696A2 (de) | 1983-01-12 |
| JPS588059A (ja) | 1983-01-18 |
| DK123587D0 (da) | 1987-03-10 |
| EP0069696B1 (de) | 1986-01-15 |
| JPH0443906B2 (hu) | 1992-07-20 |
| ATE17475T1 (de) | 1986-02-15 |
| US4789685A (en) | 1988-12-06 |
| IE53907B1 (en) | 1989-04-12 |
| ES513645A0 (es) | 1983-03-16 |
| DK154073B (da) | 1988-10-10 |
| CS236484B2 (en) | 1985-05-15 |
| AU559449B2 (en) | 1987-03-12 |
| IL66165A (en) | 1986-01-31 |
| SU1301308A3 (ru) | 1987-03-30 |
| AU8552882A (en) | 1983-01-06 |
| DK294382A (da) | 1983-01-04 |
| CA1218060A (en) | 1987-02-17 |
| DE3268528D1 (en) | 1986-02-27 |
| DK123587A (da) | 1987-03-10 |
| DK154073C (da) | 1989-02-27 |
| DE3126924A1 (de) | 1983-01-20 |
| EP0069696A3 (en) | 1983-03-16 |
| IL66165A0 (en) | 1982-09-30 |
| ES8304078A1 (es) | 1983-03-16 |
| IE821611L (en) | 1983-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU190692B (en) | Process for preparing 9-fluoro-prostaglandin derivatives | |
| EP0030377B1 (de) | 9-Chlor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0299914B2 (de) | 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US5004752A (en) | Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents | |
| EP0198829B1 (de) | 9-halogen-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| JPH09501943A (ja) | 新規９−クロル−プロスタグランジン−誘導体 | |
| JPS60501813A (ja) | １１―ハロゲン―プロスタン誘導体及びその製法 | |
| EP0069049B1 (de) | Delta 8,9-Prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US5204371A (en) | Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins | |
| HU183114B (en) | Process for producing new prostacyclin derivatives | |
| EP0213129B1 (de) | Neue 9-halogen-prostaglandine | |
| HU192316B (en) | Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4487953A (en) | 9-Bromoprostaglandins, their preparation, and their use as medicaments | |
| HU191111B (en) | Process for producing 5-fluoro-carbacyclines | |
| CS226442B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu | |
| JPH0232054A (ja) | ５，５−ジフルオロ−６−オキソ−ｐｇｅ誘導体 |