CS236484B2

CS236484B2 - Method of 9-fluorprostaglandine derivatives production

Info

Publication number: CS236484B2
Application number: CS824906A
Authority: CS
Inventors: Werner Skuballa; Bernd Raduehel; Norbert Schwarz; Helmut Vorbrueggen; Walter Elger; Olaf Loge; Michael-Harold Town
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1981-07-03
Filing date: 1982-06-29
Publication date: 1985-05-15
Also published as: US4454339A; EP0069696A2; JPS588059A; DK123587D0; EP0069696B1; JPH0443906B2; ATE17475T1; US4789685A; IE53907B1; ES513645A0; DK154073B; AU559449B2; IL66165A; HU190692B; SU1301308A3; AU8552882A; DK294382A; CA1218060A; DE3268528D1; DK123587A

Description

VynáLez se týká způsobu výroby derivátů 9-fluoxproatagLandinů· Popisuje se zde také použití těchto ďLoučenin jako léčiv.

Z velmi rozsáhlého stavu techniky,, týkajícího se prostaglandinů a jejich derivátů a anaLog, je známé, ie tato skupina látek je vzhledem ke svým biologickým a fcϋraakulogickým vlastnostem vhodná k aplikaci na savce a je možné je používat i pro lidi· Jejich poožití jako léčiva však přesto často naráží na těžko ti. Většina přirozených proataglemdinů prokazuje pro terapeutické účely příliš krátkou dobu půsnbení, netol jsou tyto látky vivvem různých enzymatických procesů velmi rychle menalb)Uicky odbourávány. Všechny strukturní změny prováděné u prottaglendiíů maj za účt-S. procdoušit dobu účinku, jakož i seeektivitu účinnoU.·

Z DOS č· 2 628 364 jsou známé prostanové deriváty a atomem fluoru v poloze 9· Tyto sloučeniny obi^iO^ujjí jeko jedinou strukturní variantu, ve srovnání s přirozenými postranními řetězci prostaglendinů, alkylovou skupinu v poloze 15·

Nyní bylo zjištěno, ie dOLším. strukturními změnami v dolním postranním řetězci a/nebo v poloze 1 9-fluo]pru>8tfiglιn)dirů se mlže doíllt delší doby působení, vyšší selektivity a lepší účinnosti.

VynáLez se tedy týká způsobu výroby derivátů 9-fluoiprostanu obecného vzorce 1

F

(I), ve kterém

zněmené zbytek vzorce -CHgOH nebo -C

>

přičemž ⁸² značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh,íku, nebo

znamená skupinu vzorce -C

přičemž

Rj značí alkanoylový zbytek s 1 až 4 atomy uhíku, alkansvuLfonylový zbytek a 1 až 4 atomy tfl»íku nebo zbytek Rg,

A znamená skupinu vzorce -CHgCHg- nebo cish-CHsCIH,

B značí skupinu trans-CHsClH.,

W znamená volnou nebo funkčně obměněnou hydroxymeethylenovou skupinu, přičemž lyďroxyskupina mlže rtůže být -v poloze a nebo β,

D a E znamenají společně přímou vazbu nebo

O značí přímou nebo rozvětvenou alkyl enovou skupinu a 1 až 5 atomy uhlíku, - které je popřípadě mibstituována - atomem- fluoru a

E značí atom kyiriiíku nebo přímou vazbu nebo skupinu vzorce -CRg«CCRy, přičemž

Rg a R? joou růnné a značí aoorn vodílui nbo alkyoovou riupinu s 1 až 4 atomy bh.íku,

R4 značí vonnou nebo unikCné obměněnou lydrojy slupinu a

R^ znimená^oom vodíku- alkylvoou skupinu s 1 až 6 atomy uhlU nebo fenylovou skupinu, a pokud Rg značí atom vodíku, potom také slí a fyziologicky шaášeza.ioýmL bázem

Atom fluoru se v poloze. 9 v obecném vzorci I může vyskytovat - jak v poloze a, tak v poloze β. .

Jako alkylové skupiny Rg přicházejí v úvahu jek přímé tak i rozvětvené alkylové skupiny s 1 až.4 uhlíkovými atomy» - jako je například mettylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, isobutylová Skupina nebo terc«butylová skupina·

Jako zbytek kyseliny R^ přicházejí v úvahu zbytky fyziologicky neškodných kyseein· Výhodné jsou organické karboxylové kyseliny s I až 4 atomy UhLíku a solfonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhíku, které náležeeí do alifatické řady· Uvedené kyseliny jsou nasycené· V úvahu přicházeeí ' například následdjící kyseliny:

kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyseeina máselná a kyselina isomáselná·

Jako ' sulf o nové kyseliny přicházeeí například v úvahu kyselina methan 8Lu.fonová, kyselina ethansulfonová, kyselina isopropansuifonová a kyselina butansuLfonová·

Hydroxylové skupiny ve významu ^ЪзИ^пп^ W a R^ mohou být furnkíně obměněné., například etheeifikací nebo ^βοχΌΓΙ^οί, přičemž také obměněná hydroxylové Skupina může být v s^t^a^Ht^uentu W v poloze a nebo β·

Jako etherové a acylové zbytky přicházeeí v úvahu zbytky odborní lům známé· Výhodné jsou lehce odštěpitelné etherové zbytky, jako je například tetrhydropyranylová skupina, tetrehydrofursnylová skupina, α-nthrxynthylriá skupina, trimethylsilylová skupina, dimeehhlsilylová Skupina, terč,butyl silylová skupina a tribenzylaHylová skupina· Jako acylové zbytky přicházeeí v úvahu zbytky fyziologicky neškodných ky3^<^e^lin· Výhodné jsou organické karboxylové kyseliny s 1 až 15 atomy uhlíku a sulfo nové kyseliny s 1 až 15 atomy uhlíku, které do alifatické, cyykoollfatické, arommtické, arornmtlcckoalifatické a heterocylCické řady· Uvedené kyseliny jsou nasycené a/nebo vícesytné a/nebo běžným způsobem substituované· Jako příklady subbSitunntů je možno uvést alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, - Ukoxylové skupiny, oxcskipiny, aminoskipiny nebo atomy halogenu· V úvahu přicházeeí nappíklad tyto kyseliny:

kyselina mravenčí, kyselina octová, kyeieina propionová, kyselina máselná a kyselina isomáselná, kyselina vHerová, kyselina isovlrnlová, kyselina kapronová, kyseeina enaithová, kyselina kaprylová, kysU-ina pelargonová, kyselina kapřinová, kyselina undecylová, kyselina lupinová, kyseninl tritocylová, kys^lna myyistová, kyselina pentedecylová, tyseHna ^imetbyLoctov^ tyseltaa ^din^thllocto^Vé, kyeeMna terc^utyloctov^ tyseUna cy&opropyloctová, kyselina cyklopentyloctová, kyseeina cyklohesxy.octo5^^,^^2^1^€^П11п1 cyklopropanka ^azylová, kyselina c^^klohexa^)^i^]rb(^:x^lov^, kyselina fenyloctová, kys^lna fenoxyoctová, kyseeina mmthopoctová, kyselina ethox^oc^tová, kyseeina mnochloroodová, kysenina iichlcocctcvá, kyselina trichloroctová, kyseeina aminooctová, kyselina dlethylimino octová, kyselina pipnoidinocctová, kyselina morfollnoohtová, kyselina mléčná, kyselina jantarová, kys^e-ina adlpov^, kys^].ina benzoová, kyselina benzoová substituovaná atomy halogenu, triЛ.roπeethylo^ýmli skupinami, hldrrxyloiými staipinam, llkrxlloiými skupinami nebo karboxylovými akupinam, kysď.ina nikotinová, kyselina lsonlkrtinciá, kyselina fUrln-2-kloЧoχllcvá nebo kyselina cyΉlopentllproplonová· Jako obzvláště výhodné se ho {diod acylové zbytky až s 10 atomy uhíku· Jako ^^f^o^o^é kys^lny přicházeeí například v úvahu kyselina methan staronová, kyselina ethansi^-forová, kyselina lsrprrpansιULfonrvá, kyselina β -dhlorethansulftrnová, kyβeninl- butlnsιULfcncvá, kyselina hyKLopentanslU.fonrvá, kys^ina cyklohexansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-tol^i^®^nsul^:^<^r^ová, kyselina p-chlcrbnnznns1Ulfcncvá, kyselina Ν,Ν-ϋmethlllmlnosUlfonová, kyselina nULfcncvá, kyselina NN-l^bs-( β - chloretílLl)mlincsulfonová, kyselina N,K-dll {obuty! imlnosifonová, kys^e-ina N,N-dibutylmlnosolfcenová, kyselina pyrrclidincsulOoncvá, kys^lna pipnoidincsulfonová, kyselina pipnrazinosulfcnriá, kyselina N-menhylpipnrazlnrsulfonrvá a kyselina morfolino Jimmenoitě je možno jako zvláště výhodný zbytek uvést acntllrvou skupinu, porpirnllriru slkupinu, but^^ovou skupinu - a benzolovou skupinu· /

Jako alkylové skupiny R^ přicházejí v úvahu přímé a rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku. Jako příklady je možné uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu.

Jako alkylenové skupiny D přicházejí v úvahu přímé nebo rozvětvené alkylenové zbytky s 1 až 5 atomy uhlíku, které popřípadě mohou být substituovány atomy fluoru. Například je možné uvést methylenovou skupinu, fluormethylenovou skupinu, difluormethylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, 1,2-propylenovou skupinu ethylethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu, 1,1-difluormethylenovou skupinu, 1-fluorethylenovou skupinu, 1-methyltetramethylenovou skupinu, 1-methyltrimethylenovou skupinu, 1-methylen-ethylenovou skupinu, 1-methylen-tetramethylenovou skupinu a podobně.

Pro stabilizaci jsou vhodné anorganické a organické báze, které jsou v odborné praxi známé pro tvorbu fyziologicky něškodných solí. Například je možno uvést hydroxidy alkalič*· kých kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylgLukamin, morfolin, tria-(hydroxymethyl)methylamin a podobně.

Deriváty 9-fluorprostanu obecného vzorce I se podle vynálezu připravují tak, Že se sloučenina obecného vzorce II

kde hydro xy skupin a může být v poloze a nebo β a ve kterém

znamená skupinu vzorce -C

nebo

NHR kde

Rg a mají výše uvedený význam,

A, B, W, D, £, R^ a R^ mají výěe uveMiý význam, přičemž volné hydroxyskupiny v substituent^ch a W jsou chráněné, nechá reagovat přes intermediární ester kyseliny sulfonové s totraalkylamoniumfluoridem s 1 ai 4 atomy uhlíku ▼ každé alkylové skupině a popřípadě se potom v libovolném pořadí chráněné hydroxyskupiny esterifikují a/nebo se eaterifikovaná k>rboxyskupina ve významu R^ ve sloučenině obecného vzorce I zmýdělní a/nebo se volná karboxyskupina převode na sald obecného vzorce I a/nebo se volná nebo esterifikovaná кarboxyskupina ve významu R₁ ve sloučenině obecného vzorce I redukuje, a/nebo pokud Rg znamená atom vodíku, karboxyskupina se převede na soli s fyziologicky snášenlivými bázemi.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II na ester sifonové kyseliny probíhá o sobě známým způsobem β aLkylsulfonyL.chloridem, erylsulfonylchloridem, anhydridem aLkylsulfonové kyseliny nebo anhydridem arylsulfonové kyseliny v přítomnosti . . .aminno jíko je například pyridin, 4-dimethylaminopyridin nebo triethylmin' při teplotách v rozmezí -60 až +100 °C, výhodně v rozmezí od -20 do +50 °C. Nuuieooilní substituce 9-sulfonátu atomem fluoru se provádí pomocí tetraeLkkylшloni1шfLufridu s 1 až 4 atomy uhLíku, výhodně tetrabutylamoniumfluoridu v inertním rozpouštěje, jako je například dimetnyefomlaшid, iimeehnУзu1ffxii, dimethylacetsmid, d-methozy ethan, tetrehyrdrfiUran, hexamethylamid kyseliny fosforečné a podobně, při teplotách v rozmezí 0 až 80 °C, výhodně 20 až 45 °C.

Když se - použije při interaecd.ární tvorbě esteru sulionové kyseliny a n^j^l-ed^jící nukleoHní subssituci alkohol obecného vzorce II s p^oL-ohou 9-hydroxylové skupiny, získají se sloučeniny obecného vzorce I a atomem fluoru v poloze 9- a , když se pouHje alkohol s hydroxyskupioou v poloze 9 v poloze Hfa-, potom se získá sloučenina obecného vzorce I s fluorovým atomem v poloze 9-beta··

Redukce sloučeniny obecného vzorce I, kde Rf značí skupinu -CHgOH se -provádí pomocí redukčních činidel vhodných pro redukci esterů nebo karboxylových kyselin, jako je například oitmhytdld, dLifobutyllUmιin1ιmnydrii a podobně· Jako rozpouštědla mohou například přicházet v úvahu ^оШу^Шог, Ю^^у^го^™., dimethoxyethen, toluen a podobně· Redukce se provádí v teplotním rozmezí od -30 °C do teploty varu použitého rfzpou1tě<dLa, výhodně v rozmezí 0 až 30 °C· .

Uvolnění funkčně obměněných hyiгoxylfvýcn skupin se provádí o sobě známými způsoby· Výhodně se provádí odštěpení ochranných skupin, jeko je například tetrιnlyiropyr&aylový zbytek, ve vodném roztoku organické kyseliny, jako je například kyselina ozUové, kyselina octová, kyselina proplouvá a podobně, nebo ve vodném roztoku anorganických kyselin, jeko ja například kyselina chlorovodíková· Pro zlepšení гогри^пое^! se přidává výhodně s vodou msiteloé inertní organické rozpol téHo· Vhodná organická rozpouštěla jsou například alkoholy, jako je шeOhylaLkfnol a ethylalkohol a ethery, jako je diшetnoxyetnan, dioxao a tetřevy^furan· NejvýhodiOjší je pouužtí totr8nyirofUrвO1· Oddtěpevání se výhodně provádí při teplotě v rozmezí 20 až 80 °C·

Z^d^nění acylových skupin se provádí působením například uh-ičitinů alkalických kovů, uh-ičilinů kovů aeklLickdcn zemin, hydroxidů IkoUckých ' kovů nebo hydroxidů kovů alkalických zemin v alkoholu nebo ve vodném roztoku alkoholu· Jako alkoholy přicházejí v úvahu a.ifatické alkoholy, jako je například «^Κ^Ι^ΗοΙ, ethylalkohol, butylalkfnsl a podobně, výhodně však шeehnУaekfhol· Jako uhičiteny nebo hydroxidy aLkaLickdcn kovů je možno jmenovat sloučeniny sodné a draselné· Výhodné jsou sloučeniny draselné·

Jako uh.ičitíny a hydroxidy kovů lkaliclých zemio jsou například vhodné uhLičiteo vápenatý, uhlčiten bamatý a hydro Xd vápenatý· Roltce probíhá při teplotě v rozmezí -10 až +70 °C, výhodně při 25 °C,

Zavádění esterové skupiny

pro substituoot R(, vo které R₂ značí azylovou skupinu s 1 až ' 4 uhlíkovými atomy, se provádí metodám. známými v odborné praX.; 1-karbojxr&Loučeniny se například nechají reagovat o sobě známým - - způsobím s iiozfUnLfVfiíky· Esterifikace pomocí diazfUnlfVfiíků se provádí například tak, žo se smísí roztok diazf1MLovfdíku v inertním rozponutědle, výhodně v ^оЩу^Шего, s 1-karbo:xy sloučeninou vo stejném nebo jiném inertním rfzpou1tědLo, jako je nepřived meehnУencCn.orii· Po ukončení reakce po 1 až 30 mio se rozpouštědlo odstraní a ester ae běžným způsobem vyčistí· Diazoalkany jsou buS známé, nebo jo možno je známými metodami vyrobit (např· Org. Re set ion e Bd. 8, str* 369 - 394 /1954/)·

Zavádění esterové skupiny

pro substituent Rp ve které iznačí ^R ₂ substituovanou nebo ne substituovanou arylovou skupinu, se provádí pomocí metod známých v odborné praxi· Například se nechá reagovat 1-karboxyeloučenina a odpovídající arylhydroxysloučeninou s dicyklohexylkarbodiimidem za přítomnosti vhodné báze, například pyridinu, DMAP, triethylaminu a podobně, ve vhodném inertním rozpouštědle, Jako rozpouštědlo může přicházet v úvahu například methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, ethylester kyseliny octové nebo tetrahydrofuran, výhodně chloroform. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -30 až 50 °C, výhodně při 10 °C.

Když má být v primárním produktu přítomná dvojná vazba mozi uhlíkovými atomy redukována, provádí se hydrogenace o sobě známými metodami·

Hydrogonace 5,6-dvojné vazby ae provádí o sobě známým způsobem při nízkých teplotách, výhodně při asi -20 °C, ve vodíkové atmosféře a za přítomnosti katalyzátorů ne bázi vzácných kovů. Jako katalyzátor jo například vhodné 10% paladium na uhlí·

Když se hydrogenuje jak 5,6-dvojná vazba, tak také 13,14-dvojná vazba, pracuje se při vyšších teplotách, výhodně asi při 20 °C.

ProstaglandinoVé deriváty obecného vzorce I, kde R₂ značí vodíkový atom, ae mohou vhodným množstvím odpovídající anorganické báze za neutralizace převést na sůl· Například se získá rozpuštěním odpovídající prostagladlnové kyseliny ve vodě, obsahující atechiometrické množství báze, po odpaření vody po přídavku s vodou mísitelného rozpouštědla, například alkoholu nebo acetonu, pevná anorganická sůl·

Pro výrobu aminové soli, která se provádí o sobě známými způsoby, se prostaglandinová kyselina rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například ethylalkoholu, acetonu, diethyletheru, acetonitrilu nebo benzenu а к tomuto roztoku se přidá alespoň stechiometrické množství odpovídajícího aminu· Při tom vypadne obvykle sůl v pevné formě, nebo se tato sůl běžným způsobem izoluje po odpaření použitého rozpouštědla·

Zavádění amidové skupiny -C

pro substituent Rj, se provádí o sobě známými metodami v odborné praxi· Karboxylové kyseliny obecného vzorce I (kde R₂ vodíkový atom) se nejprve převádějí za přítomnosti terciárního aminu, jako je například triethylamin, pomocí isobutylesteru kyseliny chlormravenčí na směsný anhydrid· Reakce směsného anhydridu s alkalickou solí odpovídajícího amidu nebo a amoniakem (R^ je vodíkový atom) se provádí v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako je například tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dimethylformami d, triamid kyseliny hexamethylfosforeěné a podobně, při teplotě v rozmezí -30 aš +60 °C, výhodní 0 až 30 °C.

Další možnost pro zavedení amidové skupiny

pro substituent R, spočívá v reakci 1'-karboxylové kyseliny obecného vzorce I (kde R₂značí vodíkový atom), ve které jsou volné hydroxylové skupiny popřípadě intermediármě chráněny, se sloučeninou obecného vzorce III

O=C=JL.R3 (III), ve kterém má R, výše uvedený význam.

Reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde Hg značí vodíkový ' atom, a isoky «s.átem obecného vzorce III se provádí popřípadě za přídavku terciárního aminu, jako je například triehhylímin nebo pyridin» Reakce může probíhat bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouutěd.e, výhodně v acetonitrilu, tetríhiydroíur anu, acetonu, dim©ehylis(c'tsaidu_? methylenchloridu, diet^lcih^?-^ toluenu a podotaě, při teplotách v rozmezí -80 aš 100 °C, výhodně při 0 až ³⁰ °C.

Když výchozí produkt obsahuje hydroxylové skupiny v prostínovém zbytku, potom tyto hydroxylové skupiny také vstupují do reakce. Když se požadují konečné produkty, které obsaiuuí''voiné hydroxylové zbytky v pro stanovém zbytku, vychází aa - účelné ® výchozích produktů, které mma! tyto skupiny chráněné, výhodně lehce odštěpit sirými etherovými nebo acylovými skupinami.

Sloučeniny obecného vzorce II, sloužící jako výchozí mat-diá!, se nohou- například vyrobit tak, Že se o sobě znáný· způsobem redukuje- keton obecného vzorce IV ve kterém značí R₁

(IV), zbytek «

nebo zbytek

a substituenty A, B, D, E a R^ mají výše uvedené významy, přičemž volné hydroxylové skupiny skupiny v — a W jsou chráněné, pomocí natriumborhydridu, l^zthiu^m-t^r^sCtečíbutó^íDlÉÍ^^má^niumhydridu a podobně a popřípadě se potom rozdělí epimery sloučenin obecného vzorce - II s hydroxylovou skupinou v poloze 9aafs- a 9bete».

Ve srovnání s PGB-deeiváty se vyenačůjí nové ^-fluoiprostagla^ndiny vyšší sta^b^ilS^l^c^u.

Nové S-fluorprostaglEnadirnové deriváty obecného vzorce I jsou cenná farmaka, nebo! při podobném spektru účinnosti vyRazuJí. podstatně zlepšený (vyšší speclfita) a především podstatně delší účinek, než odpovídající přírodní pro8taglandicl.

Nová analoga prostaglendinů působí silně luteolyticky, to znamená, že k vyvolání luteolysy je zapotřebí podstatně nižších dávek, než je tomu u odpovídajících přírodních pio staglandinů.

Také k vyvolání potratu, obzvíáště po orální nebo intravogiální appikaci, jsou potřebná podstatné nižší množství nových analog prostagl^endin^ů ve srovnání s přírodními proBt aglandlny.

Při registraci isotonických kontrakcí dělohy u narkotiaovaných krys a u izolovaných krysích děloh se ukáz&o, že substance po&.e vynálezu jsou podstatně účinnější a jejich účinek je delší, než za použžtí přírodních prostaglandinů.

Nové proetαglanainové deriváty podle vynálezu jsou vhodné po jednorázové enterální něho paren tonální aplikaci k indukování menstruace nebo k přerušení těhotenet-ví. Dle jsou vhodné k synchronizaci sexuálního cyklu u samic savců, jako jsou krTHcl, hovězí dobytek, koně, prasata a podobně. Dle jsou prostaglandinové deriváty podle vynálezu vhodné jako cerebrální d^látát^ory pro diagnostické nebo terapeutické účely.

Dobrá tkáňová specifika annifertilně účinných substancí podle vynálezu se ukazuje při zkoušení na jiných orgánech e hladkým svalstvem, jeko například na tenkém střevě morčat nebo na izolovaných pK^<^t^ur^ii^:ích králíků, kde se pozoruje podstatně nižší stimulace, naž u přírodních or<ostaglQnainů. Sloučeniny podLe vynálezu působí také bronchospasmolyticky. Kromě toho způsobují opluaslkatí nosní sliznice.

Účinné látky podle vynélezu dále potlačují sekreci žaludečních kyselin, vykazují cytoprotektivní působení a způsobuj hojení vředů a poHačaj tím nežádoucí důsledek nesteroidálních pro tizánč tlivých látek (inhibitory syntesy prostaglandinů). Působí kromě toho na játra a také na slinivku břišní cytcprotektivně.

Některé Sloučeniny působí··na snížení krevního tlaku, regU^ují ..poruchy srdečního rytmu a snižují agregaci krevních destiček a tím potlaču j 'z toho vyp.ývaaící možnooti rizika. Nové prosta^landiny je možno také použít v kombinaci například в beta-blokuji čími, látkami ε diuretiky.

Pro meddiinální vytužtí se mohou účinné látky podle vynálezu převést na formu vhodnou pro inhalace, orální p^entenSlní nebo lokální (například vaginální) apOikaci.

Pro inhalaci se účelně vyirábbjí aerosolové roztoky.

Pro orální aplikaci jsou například vhodné tablety, dražé nebo kapsle.

Pro parenterální aplikaci se pouužviaj sterilní iníikžvatelné vodné nebo olejové roztoky.

Pro vagiináj-sní spllkaci jsou běžné a vhodné například čípky.

Vyrólez se tedy ·týká tfcé léčiv na bázi sloučenin obecného vzorce X, ve kterých jsou pxoužity běžné nosiče a pomocné látky.

ÚČinn^é látty ^podTe vynálezu slouží v komMnaci se známými a . · bánými ^mocnými Dtkemi používanými ve farmaaci, například pro výrobu preparátů pro vyvolání potratu, k regulaci sexuálního cyklu, k početí porodu nebo k appikaci při hypprtooni. Pro tento·účel, ale také pro běžné pouužtí nohou preparáty obsahovat 0,01 až 50 m? aktivní sloučeniny.

Nág^dujcí příMa^ proveden:! blíže objasňují předmět bez toho, Že by jej nějak oineeovaly.

Příklad 1

Meehhl^eester kyseliny (5Z, 13E)-(9R, 11 R, 15R)~ 11, l5-dihydrox^yy9~fluoo- 16-fenoxy- 17, 18,19,20-tetrsMor-S, 13-proitadienové

K roztoku 5,7 g meehhleiteru kyseliny (52э13Е)-(98,11Н,15Ю-9-Ьус1гоху-11115-Ь18-1((е1гаhydroopyan-22yl-oxy)-16-fenoxy-17,18_>19,20“tetranoo-5_}13-proitarienové (vyrobeného o odpovídaaící kyseliny v meehhyenc!h.oridu reakcí i 0,5 M etheriklým roztokem diaoomethanu při teplotě 0 °C) v 18 mL ^pyri^rinu ie ^př^idá při teplotě 0 °C 3^,8 ^g chlorid kyseliny p-tolueniulfonové a reakční iměi ie míchá po dobu 16 hodin při teplotě ledové lázně a po dobu 48 hodin při teplotě místnosii. ‘ Potom ie tato reakční iměi imisi i 15 ml voiy, míchá ie po dobu 3 hodin při ‘teplotě ²⁰ °C, zředí ie Methyl etherem, ^protře^pe ie ^poitupně vodou, 5% kyselinou iírovou, 5% roztokem hyárogennuhičitanu iodného a nakonec vodou. Zbytek ie vyiuěí bezvodým iirimem hořečnatým a ve vakuu ie od^p<aí. Po chroimao^grraii zbytku na iilikagelu ie získá pomocí itosi hexanu a ethyleiteou. kyseliny octové 3:2 5,2 g 9-toiylátu ve formě bezbarvého oleje.

IC: 2 950, 2 875^, 1 733, 1 600^, 1 590^, 1 496, 1 365, 1 240^, 974 сш”¹.

K roztoku 5,2 g výše uvedeným poitupcm získaného 9-toiylátu v 75 ml absolutního dimeehyysulf oxidu ie přidá 13 g tetrabutyefBoniumfluoridu (vyiušeného několikerým zahuštěním i toluenem) a oea^ní r^tozto^k ie mícM po ^do^bu ¹,5 ^hodln^y při teplotě 22 °C pod ochrannou argonovou atmosférou. Nakonec ie reakční iměi zředí diethylehherm, 4x vytíepe vodou, vyiuší ie bezvodým iíriniem hořečnatým a ve vakuu ie odpsaí. Zbytek ie čiití chromatograaií na iilkkagelu. Sněsí hexanu a ethyleiteou kyseliny octové (9:1) jako elučním činidlem ie získá nejprve odpooíddaící A ' -sloučenina, jakož i jako polární kommonenta 0,72 g meehhyciteou kyseliny (5Z,13E)-(9R,111,11R)~111115biil(tetoahyΓгopoУoan^--ylo'.χ—-9-fluso-16-fensxy“17_>18_ϊ19,20“tetoaoozo5,13-pooetadienoíé ve formě bezbarvého oleje.

IC; 2 955, 1 733, 1 600, 1 588, 1 495, 970/cm.

K odstraněni ochranné ikupiny ie míchá 0,72 g výše uvedeným způiobem získané 9beta^-flusrsslou^čeoⁱo^{y p}o do^bu ¹⁶ hodin ^při te^^otě 22 °C ie ^{20 mL} imě^x ^βθΠο^- octový vo^dya tetrfhl^ydrofU^гaou (65:35:10) a tato iměi ie potom ve vakuu odppaí. Zbytek ie čiití chrommtogroaií na iilikagelu. Za pouužtí diethyletheou jako elučního činidla ie získá 370 mg v nadppie uváděné iloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

IC: 3 600, 3 430 (široký), 2 952,· 2 930, 2 870, 1 730, 1 600, 1 588, 1 495, 970/cm.

Příklad 2 eiteo kyseliny (5Z, 13E)-(9S, 11R, 151R-11, 15-dihyddoxyy-9fluor- 1 k-fenox-^ 18,19,20-tetoanorr-, 13~posltadiensíé

K roztoku 4,8 g meehhyeiteou kyseliny (5Z,13E)-(9R,11R,11R)-’99hyydooy^,-111l5-bii’~(tetoahyΓropoτoao--yУl0xy)-16-feooxy-17,18,19,20-tetoanor, 5,1 3-oroltaΓiensíé (vyrobenému z sΓpooídгaíií kyseliny v meei-h^en chloridu reakcí i 0,5 M etherikkým roztokem diazomethanu při teplotě ⁰ °^C) ve ²⁷ m ^pyri^dlnu ie ^při teplotě 20 °C ^pM^dá 3,4 ^g cWtorito ^βθΙ^^p-t^slueo^lulfonoí^é a oea^k&ní iměs ie míc^há ^po ^do^bu ^{20 h}oďLn při te^ploto 20 °C Potom ie tato oea^ní iměi imisí i ¹² ml vo^dУ¹ mícM ie ^po do^bu ³ liodto při ‘teploto ²⁰ °C zředí zředí ie diethylehherem a vytřepe ie poit-upně vodou, 5% kyselinou iíiovou, 5% roztokem hydrogen ulh-ičitinu iodného a nakonec znovu vodou. Zbytek ie vyiuší bezvodým iíriMiem hoře čna tým a ve vakuu ie odppaí. Zíiká ie takto 6,05 g 9-toiylátu ve formě bezbarvého oleje.

IČ: 2 950. 2 837, 1 730, 1 599, 1 588, 1 495, 1 360, 972/<m·

K roztoku 6,05 g výše uvedeným způsobem získaného 9-toeylátu ve 180 mL absolutního tstrihiydroíUreMu se' přidá 13,3 g tetrabutylmoniumfluoridu (vysušeného někollknáoobiým zahuštěním s ' toluenem) a reakční směs se vaří po dobu 1 hodiny pod zpětoým chladičem pod ochrannou argonovou atmosférou. Potom se tato reakční směs zředí diethyletherem, 4x se vytřepc vodou, vysuší se bezvodým sírenem hořečnatým a ve vakuu se odpaří· Zbytek ae přečistí ctroϊmtteraaií na silikagelu· Elucí směsí hexanu a α16^>-1β^6Γυ (7:3) se získá 2,2 b raethhlesteru kyseliny {5Z, 13)-(98, '11B, 15R) — 11, 15-bií>.(tetrahydix>pjyenn2-yloxF)-9-fluor- l6»fenoxy-17, 18,19, 2ú~tetx'snor-5,13-prostadisnové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny·

IČ: 2 956, 1 731, 1 599, 1 588, 1 495, 942/cm_e

Pro odstranění ochranné skupiny se míchá 2,2 g výše uvedeným postupem získané 9alfa-fluorosloučeniny po dobu 16 hodin s 90 mL směsi kyseliny octové, vody a tetrihydrofuranu (65:35:10) při teplotě 20 °C a potom se ve vakuu odpí^í· Zbytek se přečistí chromatograHí na silikagelu· Za pomoci jako eL-učního činidla se získá 1,45 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé dejovité kapdiny·

IČ: 3 600, 3 420 (Široký), 2 930, 2 860, 1 730, 1 600, 1 589, 1 434, 970/cm·

Příklad 3

Meβhtlestβr kyseliny (13)-(9), 11R, 15R)- 11,15-ditydro:χy9-fllOlr-16.fвncxy·’·17_ϊ 18,19,20~tet:mcr-prc stěnové

Adogicky jako v příkladě 1 se získá z 2,5 g meehyleateru kyseliny (13)-(9S,11H_?15й)-9^уагозху-1 1,15-Ъiв-(tetгatydropylaln2-.ylooy)-16-fвn.ocчy17_>18,19,20-^^^00 13*pro -prostenové 0,39 g meehhlesteru kyseliny (13E))-(9R,11H,15R))·11_>15-0iδ^-(eetгtУydGpyrln-2-yloxy)-9-n.uor'-16-fenoxy-1?₅ 18,19,20-tetranior-13-prostenové ve formě bezbarvé dejovité kapdiny·

IČ: 2 956, 1 732, ' 1 600, 1 588, '1 495, 970/cm

Po odštěpeni ochranných skupin analogicky podle příkladu 1 se získá 0,24 g v nadpise uváděné sloučeniny ve formě· ' bezbarvé dejovité kap diny.

IČ: 3 600, 3 440 (široký), 2 953, 2 930, 2 870, 1 730, 1 600, 1 588, 1 495, 970/cm· Příklad 4

Meвhtlestвr kyseliny (1 3)-(9S, 11R, 15R)-11,1 5“ditydroэχl9--luor-·16-fвno:χy·17,18,19,20-tetrenor-13-prostenové

Aaaogicky jako v příkladě 2 se získá ze _z2,1 g шeвhtle8teru kyseliny (13)-(9),11), 1 5R)-9-hydroxy-1 i, 15-bis-( tetrehydropy)rnn-.2ýýoxy)-l6-feno oq)-17,18,1 9»20-tetranor-13prostenové 0,9 g {1 3)-(9S, 11R, 15R)- 11,15-biιs(tetгatydropyг¢lln2-ylocqУ-9-fLu¹:or-16-fenoxy- 17,18,19,20-tetranor-l.>proatenové ve formě bezbarvé ' olejovité kapdiny·

IČ:· 2 955, 1 732, 1 599, 1 588, 1 495, 971/cm·

Po odštěpení ochranných skupin analogicky jako v příkladě 1 se získá 0,52 g v nadppse uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kap diny·

IC: 3 600, 3 450 (široký), 2 930, 2 860, 1 731, 1 600, 1 589,.1 494, 970/<m.

P ř í kl a d ' 5

Methylester kystí-iny (5Z, '13E)-(9R, 11R, 15R)- 11,15-dihydroxyl6, l6-dimethyl-9.fluor-5,13-prost aďLenové

And-ogicki jako v příkladě i se získá ze 2,9 g methhlesteru kyseliny (5Z, 133)-(9S,11R, 15R)-11,15-bis-( tetrahidroopiaa-2-ylooy)i1l>, 16-dimethyl-9-hydroxi-5,1 >prosaadinnová 0,35 g meehylesteru kyseliny (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-11,15-bir-(titntlydtupy)trn--ylouyl16,16-dimeehyl-9iflUGTri5_>13-prostadienové ve f^ormě bezbarvé olejovité kapea-iny·

Ič: 2 960, 2 855, 1 732, 974/cm.

Po odštěpení ochranných skupin πιΤ^^Κι jako v příkladě 1 se získá 0,23 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kap^lny·

IC: 3 610, 3 400 (široký), 2 9 40 , 2 860, 1 732 , 974/cm.

Píklíid 6 kyseliny (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15B)- 11,15-dihl<dro:ιχ-16,16-di.meihhl-91fluol^13, 13-prostadiónové

A Rosicky jeko v příkladě 2 se získá z 1 g kyseliny (5Z,13B)-(9R, 11JR,— l5R)-9-hydroxy-11,15-bi^1(titr¢hydrooplan-2-ylooy)-1l, 16-dimeihtl-5,13-arustadienové 0,44 g meihhlestiru kyseliny (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R)-11,155bis-(tetrhiydropyrai-2-yloxy)116,16-dimeihtl-91fliur-5,13-arostadienové ve formě bezbarvé olejovité kapenny·

IČ; 2 _960, 2 856, 1 731, 974/cm.

Po odětěpení ochranných skupin anaLogicky jako v příkladě 2 se získá 0,28 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovitý kapenny.

IČ: 3 600, 3 440 (široký), 2 935, 2 860, 1 732, 974/cm.

Výdozí maatelál pro výSe uvedenou sloučeninu se vyrobí následujícím způsobem:

Meihyle8tiг kyseliny (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-9-hydro:x-11, 15-bifr-(tetaйlpdrupytrn-2-У^ху)-^, 16^^0^^-5,1 3-prostadienové

K roztoku 18 g nettyleeteru kyseliny (5Z,15R)-(11R,15R)-11,15-bi8-(ittátlyd]U>plrrn-2-lloχl-16,16-dimeihhl-9-oxoo5,13-prostadienové ve 400 m me ethylalkoholu se při teplotě 0 °C přidá 6,5 g natrimboThydridu a reakCní směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Potom se tato reakCní směs zředí dietní etherem, vytřepe se 4x vodou, ' vysuSí se bezvodým sírimem hoře^ěnatým a ve vakuu - se rozpouštědlo odpaM. Zbytek se přečistí pomocí sloupcové chromartortrie na sUlk^e-u. Hři pouuiií směsi diittllethiru a hexanu (4:1jako elučního činidla se nejprve získá 6,8 g odpooídarící 9ιSLf&-hydruxasluuiininl, jakož i jako polórrnd^ší kompponnta, 6,05 - g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapenny.

IČ: 3 600, 3 420 (široký), 2 960, 2 855, 1 731, 972/cm.

Příklad 7

Methylesteru kyseliny (13E)-(9R' 1R, 15R.)-11, 15-dihydroxy-16,16-dLmethyl-9-fluor- 13-prostěnové

Aidogicky jeko v příklade 6 st získá z 1,5 g methy-esteru kyseliny (13E)-(9S,11R151))-11, 15-ibie(tttríh—dropyrímn2-y-oxy)-il6,16-dimethy--9-y-dro;y-i13-prostenové 180 mg methyr-еsteru kyseliny (13))-(9R, 11R, 15R)-11,15-bbt-(tttríh-dropj-*ettn2-y-ooy)-l6,16-dimethy--9-fluoiy1l3-prosěenové vt formě bezbarvé olejovité kap diny·

IC: 2 962, 2 8--, 1 · -731, 972/ cm.

Po odštěpení ochranných skupin andogicky jeko v příkladě L se získá 105 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve· . formě bezbarvé olejovité kapdiny·

Ιδ: 3 600, 3 440 (Široký, - 2 - 935,· 2 860, 1 731, 972/cm·

Příklade

Methy-ester kyselin- (-Z, 13)-(9R, 11R, 16RS)-11,15elfaidLyydrroy-9-yiuur- L&ymeehy--5j 13yprostadianové

Anlogicky jeko v příkladě 1 se získá ze 3 g methy-asteru kyseliny (-Z, 13E)-(9S, 11R16RRS-11, Hdfa-bie^ hetreУ-dropJУιll-2-yloyy)y9-h-droyy-16-mehhyl-511У-pгshladeenové 0,33 g methy-esteru kyseliny (-Z, 13E)-(9R11JR 16RS)-11_r16dfa-bis(teOlУlydoюpyoш)-2-yloxy)y9-fuuor-11mmethyУ-5,13prlhadde·nové ve formě bezbarvé olejorthé kapdin. __ Z- '

Ιδ: 2 96S, 2 8SS, 1 732, 970/cm.

Po odštěpení ocyrannýcy skupin andogicky jako v příkladě 1 se získá 0,2 g v nadpise uvedené' - sloučeniny ve formě · bezbarvé olejov.hé kapdinΙδ: 3 600, 3·430 (Široký), 2 93-, 2 860, 1 732, 970/<m.

Příklad 9

Msthy-ssttr kysetiny (-Z, 13E)-(9S, 11R, 16RSS-11,15safaid.yy(’d*ooy-9-fluor-l6ymethyl-5,13yproetadLniové

Aidogicky jako v příkladě 2 se získá z 1,3 g methy-esteru kyseliny (-Z,13E)-(9R,y 11R, 16RR)- 11,15eefa-bit-( hetr<yiydropyrei-2i-loyy)y 9-h-dooyyy 16-mehyyl-513 У-roshaadtenové 0,-8 g msthy-esteru kyseliny (-Z, 13)-(9S, 11R, 16RRS-11,15dfl-bia-(th0lyУy.c0rюp-oan-2--loχl)-91fluooУL1У-metУll-511У-orshlade·nové ve formě bezbarvé olejovité kapdiny·

IC: 2 966, 2 8-8, 1 ·732, 971/em.

Po odštěpení ocyrannýcy skupin andogicky jako v příkladě 1 se získá 0,4- g v nadpise uvedené sloučeniny ve foraS bezbarvé olejovité · ' kap diny· iC:‘3 600, 3 440 (Široký), 2 - 93-, 2 860, 1·732, 971/cm·

Výdozí maatriáL pro výSe uvedenou sloučeninu se připraví nádtdu jícím způsobem:

Methyleater tyseliny (5Z, 13E)-(9R, 11R, 16RR)-11,15eafa-bis-(tetrahydropyran-2-.yloxy)- 9-hydro xy-1 6^01^1-5,13-pro shadienové jako v příkladě 6 se získá ze 7 g methylesheru kyseliny (5Z,13E)-( 11R,16RS)-11,15erfa-bií-((eetahlydropiran-2-iloxi)-16-methyl-9-oxo-5,13-peostadienové 2,4 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovieé kapenny.

IČ: 3 610, 3 440 (široký), 2 960, 2 856, 1 732, 971/<m.

Příklad; o .

Meehhlester kyseliny (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R, 16RR)—11,15-<:d.^hldtoy-9_ř16-difluoгt5,13-prostadienové

Aaaogicky jako v příkladě 1 se získá ze 4,2 g meehhlesteru kyseliny (5Z, 13E)~(9S,11R,15R,16RR)-11,15-bis-(tetaάydropyrιrl-2-yloxy)-9-hydrtxyl116ffuo_Γt.5_> ^-proseadienové 490 mg meetylesheru kyseliny (5Z, 13E)-(9S, 11R, 16RS, 15R)—11,15-bbs-( hehrahidaopy ι^-22-ι₀ ^))9,l6-di.fluoir-5,13-proshadienové ve formě olejovihé kapalný.

IČ: 2 960, 1 735, 976/cm.

Po odštěpení ochranných skupin auaLogicky jako v příkladě 1 se získá 285 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovihé kapaliny.

IČ: 3 600, 3 430 (Široký), 2 930, 2 857, 1 734, 976/cm.

Přikladli

Meehhlester kyseliny (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R, 16RR)-11,15-dihydrotyi9,16-&Lfluot-5,13-proseadienové

Analogicky jako v příkladě 2 se získá z 0,8 g methyleseetu kyseliny (5Z, 13E)-(9R, 11R,

5R, 16R)-11, 15-bis-(tetaahydtoplran-2-yloxy)-9-hydrtxyl166fluoor5,13-proseadi^ť^n^ové (vyrobeného z odppoídaaícího 9-ketonu podle příkladu 6) 0,37 g mpeelesheru kyseliny (5Z, 13E)-(9), 11R, 15R, 16RR)- 11,155Ъi&-(tetaά:xydropyrιrl-^2yloxy)-9, lk-difluoir^,1 ^-prose^a^di^e^nové ve formě bezbarvé olejovité kapíTiny.

IČ: 2 958, 1 734, 974/cm.

Po odštěpení ochranných skupin pod.e příkladu 2 se získá 240 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kaptainy.

IČ: 3 600, 3 440 (Široký), 2 932, 2 856, 1 732, 974/cm.

Příklad 12

MethyУe8tet kyseliny (5Z, 13E)-(9R, 11R, 16RR)-11, 15srfa-dihydt)oyl16,19-dimeehyУl9-fluot-5,13, H^prostahrienové

Ainaogicky jako v příkladě 1 se získá ze 2,8 g meehhlesheru kyseliny (5Z, 13E)-(9),11R, 16RS)-11,155af a*bis-(hetrrhldгopyytr-22yУoзql-16,19-dimeehyУl9-hydrtoχl5,13, iS-prostahrienové 0,38 g meehhlesheru kyseliny (5Z, 13E)-(9R, 11R, 16RS)-1l,155rfa-bi8-(eetyaУytoopytrn-2-ilo:xl-l6,19-dimethylL99fl_UoIt5,13, le-piOstahrienové ve formě bezbarvé olejov^é kapsainy.

IC: 2 960, ' 1 731, 9722^.

Po odštěpení - ochranných skupin antí.ogicky jako v příkladě 1 se získá 0,29 g v nadpise uvedené SLouěeniny ve formě olejovité kapiainy.

10: 3 600, 3 440 (široký), 2 935, 2 855, 1 731, 972/cm.

Příklad 13

Metthryestar kyseliny (5Z, 13E)-(9S, 11R, 16RS)—11, 1551fa-ďLhydrooy-16,19-dimethhl-!9fluor-5,13, H8-prostatrienové

Ansaogicky jako v příkladě 2 se - získá z 0,6 g meehyyesteru kyseliny (52,13E)-(9S,11R,16RS)—11,155afa-bis-(tetahydropprra-2-ylooy)-l6,19-&Lmaeihfy~9»hydro:qF>5,13· 118 pro statri enové 0,24 g meetihyesteru kys&iny (5Z, 13E)-(9S, 11S, 16RS)—11,155ιa.fa-bii-(ihtaarddropyran---10oxi)-16, 19-&Lmeehyl-99fluor-5,13, ^prostahreenové ve formě bezbarvé olejovité kapidiny.

IC: 2 962, 1 732, 970/cm.

Po odštěpení ochranných skupin amaLogicky jako v příkladě 1 se získá 140 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapiainy.

IC: 3 600, 3 420, (široký), 2 935,- 2 856, 1 731, 970/cm.

Výchozí matteiál pro výše uvedenou £Loučeninu se připraví následujícím způsobem:

Meihyrestir kyseliny (52, 13E)— (9S, 11S, 16RS)-11, 15ιafj9bi8-(ittjУr/chttpyran»2-yloxy)9 -16₉19-(dLDθihyrL»99Уr(dro:ιςr>5,13_l1t8pгo8tahrienové

A^fOoo^^icky jako v příkladě 6 se získá ze 4,2 g mee^y esteru kyseliny (52,13B)—(11S,16SS)~ 11,155йfa-bis-(ietartydropyrrtfl-9-yloзqr)—16,19-(dLmeihyr-9-oxo-5,13,118pro·tahгi·nové (vyrobené z odpovvdající kyseliny reakcí s ethericl^ roztokem diazoaethanu při teplotě 0 °c) 1,7 g v nadpise uvedené sLoučeniny ve formě bezbarvé olejovaté kapáLiny.

IC: 3 600, 3 420 (široký), 2 965, 2 855, 1 733, 970/cm.

P ř í k 1 a d 14

Meihyre8ter kyseliny (13E)-(9S,11R, 16RS)-11,15alfa-diУrdrvxy-16,19-dimeityr-9-f0uor-13,18-prostadienové

ΑκύΛ^Ιο^ jako v příkladě 1 se z 1,3 g meihyre8teru kyseliny (13E)-(9S, 11R, 16SS)-11,15aafa-bis-( titríΛydropлrмκ2-.ylvχr)916,1-ddiIiet^rL-99hrddvo:y9-13,18pprotjadienové získá 170 mg пв^уГesteru kyseliny (13E)-(9S, 11S,16SS)—11, 15sjLfa-bi8-(ietryry<lo>prrjIn--9 fyL-oKy)-^,199dimeityl··9-9fLuovr.13, 1É8prostsdi enové ve formě bezbarvé olejortté kappliny.

IC: 2.962, 1 730, 971/cm.

Po odštěpení ochranných skupin a^aiogicky jako v příkladě 1 se získá 95 mg v nadpise uvedené sLouČeniny ve formě bezbarvé olejovité kap^ainy.

IC: 3 610, 3 45Ó (ěiroký), 2 937, 2 855, 1 730, 971/cm.

P ř i k 1 a d 15 ,

Methylester kysel iny ( 13^)-(93, 11R, ' b'KT_?-. 11 , 1 Sa.lfa-dihyfdrsxy-lé, 19~ďimehý1-9-fluor-13,18-prostadi invvé

Anlogicky jaks v příklad» 2 se získá z. . 0,9 g melhylesteru kyseliny (13)-(9) 11B._r16RS)- 11,15alfa-bi s-( lhtrahydsopyran-2-ylsxy)- 16_S19-dir»thyl-9-’hydrsxy-1.3,118«prostadienc>vé 0,38 g melhylesteru kyseliny (13)-(93,1 1R,16RS)-J1,15alfa-bis-(hitrahy-dxo>py??an-2-,ylsxy)-

- 16, 19-ά1®β11χ1·«9-Γ1ηνΓ- 13, 118-prost adienové ve formě bezbarvé slijsvité kapaliny.

IČ: 2 960, 1 731, 970/cm.

Po odštěpení ochranných skupin analogicky jako v příkladě 2 se získá 220 mg v nadpisi uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejoví hé kapaliny.

!δ· 3 600, 3 440 (široký), 2 936, 2 855_ř 1 731„ 970/cm. ’

Výchozí materiál pro výši uvedenou sloučeninu se připraví následujícím způsobem:

Methyl ester 'kyieliny (13)- (9R, 11R, 16RS)~ 11, iSeJfe-bis- (hetahhydrspyrafr-2-ylsxy)~

- 16, 1 9-<iimehhyL’9~hydroxy- 13, 18~prostadiensvé

Analogicky jako v příkladě 6 se ze 5,1 g ^111316811^ kyseliny (133)--( 11®, 15alfa-bls{ti trahidrspyran^-yloxy)- 16, 1 9-dimethyl-9“Oxo- 13, 18-prostadienové (vyrobené z odpovídající kyseliny reakcí s diazometha-nooTýfa et^hn^cdý^m roztokem při teplotě 0 °C) získá 2,2 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé slijsvité kapaliny.

IČ: 3 600, 3 440 (široký), 2 963, 2 855, 1 732, 970/cm.

Příklad 16

Methyl ester kyseliny (5 Z, 13)-( 9R, 11) 15R)~ 11, 15-dhly Vy? ^1-9-11.00^ 16,16,1 ^-trimethyl-5,13 18-pro statrienové

Aa!ogicky jako v příkladě 1 se získá ze 2,9 g шeihy1estlx¹u kyseliny (52,13)-( 9S,~ 11R, 1 5R)~ 1 1, 15-bis- (titrphydropyran-Ž-yloxy)-9~hidrsxy·— 1, 16,19-Ίγ1».®1±ι1.-5_ϊ 13,18-prostatrienové 350 mg (5Z, 1 3)~(9®, 1 1R, 15)-11, 15~biS“(etxayí1’¾ydx'P1ysůn^2...y1Lvχ)·)--(1.uor-16,16_¢1 9“^γϊή61^1-5,1 3, 1 b-prostadienové ve formě bezbarvé slijsvité kapía.iny_e

IČ: 2 960, 2 855, 1 732, 974/cm.

Po odštěpení ochranných skupin analogicky jako v příkladě 1 se získá 190 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě vLljsVLté kapaliny.

IČ: 2 600, 3 440 (široký), 2 942, 2 850, 1 732, 973/cm.

Příklad 17

KyMUna (5Z, 13)-(9) 11R, 15)-1 1,15-dihidro:ixri9-flusr-16-finsxy-17,18,1 9,20-tsttmsr7 -5,1 3-prsst^i^di^<^r^svá

350 mg methylestiru vyrobeného podle příkladu 1 se míchá pv dsbu 5 hodin s 10 ml roztoku hydroxidu draselného v ethylalkoholu a vvdě (připraveného rozpuštěním 2 g hydroxidu draselného v 75 tó. ethylalkoholu a 25 ml vsdy). Pvtom st riakční směs okyselí 10% roztokem kyseliny citónové na pH 4, 3x at extrahuji melhyltnchlvridem organický extrakt st jednou prvmyjt solankou, vysuší st btzvvdým sírrnem hvřečnatým a ·vt vakuu st odpaří.

Po chromatografii zbytku na ailikagelu za použití směsi methylenchloridu a ijopropylalkoholu (9:1) jako elučního činidla se získá 300 ar v nadppse uvedené sloučeniny've formě bezbarvé olejovité kap^lny.

10: 3 580, 3 400 (široký, 2 925, 2 863, 1 710, 1 598, 1 588, 1 493, 970/cm.

Příklad 18

Kynelina (52, 13E)-(9S, 11R, 15R)-11, 15-dihidroxyi-9iluor- l6-ienoxy~17,18, 19,20-tetramor-5,13-prostadienová

Aiaaogicky jako v příkladě 17 se získá z 0,42 g meehhlesteru vyrobeného potdLe příkladu j 2 0,34 r ' v nadppse uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaainy.

IC: 3 590,·3 410 (široký), 2 925, 2 865, 1 708, 1 598, 1 588, 1 493, 970/cm. *

Příklad 19

Kyyeeina (13E)-(9R, 11R, 15R)~ 11, 15-dihidroxy ·^iluor-ló-fenoxy-17,18, ·19,20-tetrenor-13-prostenová

Ainaogicky jako v příkladě·17 se z 0,26 g meehylesteru vyrobeného podle příkladu 3 získá 0,20 r v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 98 ai 99 °C;

16: 3 600, 3 400 (široký), 2 924, 2 864, 1 709, 1 599, 1 588, 1 493, 971/cm.

Příklad 20

Ky «slina (13E)-(9S, 11R, 155R-1115-dihylroxy-9-:í-Luor-1l6fenooyl17,18,19,20-tetranor-13-prostěnová

Analogicky jako v příkladě 17 se získá z 0,32 g methylesteru vyrobeného pocHe příkladu 4 0,26 r v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 86 ai 87 °C.

IC: 3 590, 3 400 (široký), 2 924, 2 865, 1 708, 1 598, 1 588, 1 493, 970/cm.

Příklad 21

Kylelina (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-11,15-dihydro згу- 16, L6-dimethyl-9-iluor-5,113-pro8tadienová

Anaogicky jako v příkladě 17 se získá z 0,15 r meehylβs0eru vyrobeného po<d.e příkladu 5 0,11 r v nadppse uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapíú-iny.

IC: 3 600, 3 405 (široký), 2 952, 2 860, 1 · 710, 974/cm.

Příklad 22 kyselina (5Z, 13)-(9S, 11R, 15R)-11, 15-dihydro ху-1 6, L6-dimethyl-9-fLuol'-5>133-prosaadienová

Aalogicky jako v příkladě 17 se získá z 0,15 r meehylesOeru vyrobeného podLe příkladu 6 0,10 · r v nadppse uvedené sloučeniny ve formě olejovité kap^lny.

IC: 3 600,· 3 405 (široký), 2 950, 2 858, 1 710, 975/cm.

Π

Příklad . 23 '

Kyselina ( 13^)-( 9R, 11R, ’15R)~ 11, 15-dihýKi:roxy-l6, l6-dimethyl-9-fluor-· 13-prostenová í

AaXogicky jako v příkladě 17 se získá z 0.2 g získaného podle příkladu

0,16 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

IČ: 3 600, 3 410 (široký), 2 952, 2 662, 1 708, 974/cra,

Příklad 24 (5Z, 133)-(9R, 11R, 16R8))11,1 5pl3l-diУydroчχs9-fluoor.1β-ímlhySl-)_г ¹ 3-pro stadisnová

Anaogicky jako v příkladě 17 s® získá z 0,2 g rmthhye steru vyrobeného podle příkladu 6 0,16 g v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny®

IČ: 3 600, 3 405 (široký), 2 945, 2 848, 1 710, 976/cm.

Pří k 1 ad 25

Kyyseina (5Z, 1 3E)-(9S, 1 1R, 16RS)-1 1, 15 Hfa-di hydroxid- fluor- 1-6-теИ1у1-5,13-pro stadiónová

Annaogicky jako v příkladě 17 se získá z 0,2 g methhSesteru vyrobeného podle příkladu 9 0,17 g. v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny,

IČ: 3 600, 3 405 (široký), 2 950, 2 852, 1 710, 976/cm.

p’ ř i k 1 i d 26

Kyyseina (52,13E)-· ( 9R, 1 1R, 15R, 16.RS)-11, 1 5-»dihydroxy-9,1 б-difluor-5,1 3-prostadisnová

Aiía<^^^:Ícky jako v příkladě 17 se získá z 0,15 g mnhhyoateru vyrobeného posle příkladu 10 0,12 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kap^iny.

IČ: 3 600, 3 410 (široký), 2 955, 2 860, 1 708, ’ 976/cm.

P ř i k J. i d 27

Kyyseina (5Z, 1.3-3)-(98, 11R, 15R, 16RS) — 11 ,15-dihydroiQry9,16-difluor-5, 1 3-pro stediencvá

An!ogickyr jako v příkladě 17 se získá z 0,15 g meehyyesteru vyrobeného podle příkladu 11 0,11 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.

10: 3 600, 3 . 405 (široký), 2 954, 2 858, 1 708, 97 4/cin.

Příklad 28

Kyyseina (5Z, 13K)- (9R, 11R, 16RS)~ 11,155lfl-‘diУydrQ2χs16_ϊΊ 9--iLmthyls-9-luoo-5_í 13,Hfpro stati enová .to.naogicky jako v příkladě 17 se získá z 0,30 g meehyyesteru vyrobeného podLe příkladu ’IŽ 0,26 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.

IČ: 3 600, 3 410 . (široký), 2 938, 2 656, 1 710, 976/cnu

Příklad 29

Kyselina (52,13^)-(93,11R,16RS)-I1,15alf erdihydroxy-16,19-dimethyl-9-fluor-5,13,18-prostatrienová

Analogicky jako v příkladě 17 se získá z 90 mg niethylesteru vyrobeného podle příkladu

75 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovíté kapaliny.

Xči 3 600, 3 410 (Široký), 2 940, 2 856, 1 710, 974/ст.

P ř :( к 1 a d 30

Kyselina (13E)-f 9R, 11R, 16RS)-11,15 alfa-di hydroxy-16, l9-dimethyl-9-fluor-13,18-prostadienová

Analogicky jako v příkladě 17 se získá z 80 mg methylesteru vyrobeného podle příkladu

50 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.

IC: 3 600, 3 405 (široký), 2 952, 2 840, 1 710, 974/cm.

Příklad 31

Kyselina (13E)-(9S, 11 R,16RS)-11, 15alfa-dihydroxy- 16,19-dimethyl-9-fluor- 13,18-proatadienová

Analogicky jako v příkladě 17 se získá ze 150 mg methylasteru vyrobeného podle příkladu

110 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.

I.C: 3 600, 3 405 (ěiroký), 2 940, 2 862, 1 710, 974/cm.

Příklad 32

Kyselina (52,13E)~(9R,11R,15R)~ i 1,15-dihydroxy-9-fluor-16,16,19-trimethyl-5,13,18-prostatrienová

Analogicky jako v příkladě 17 se získá ze 100 mg methylesteru vyrobeného podle příkladu 17 70 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.

Ю: 3 600, 3 400 (Široký), 2 958, 2 850, 1 710, 976/cm.

Příklad 33 (13E)-(9R,11R,15R)-9-fluor-1,11,15-trihydroxy,16-fenoxy-17,18,19,20-tetránor-13-prosten

К roztoku 200 mg methylesteru kyseliny (13E)-(9R,11R,l5R)-11,15*dihydroxy-9-fluor«· -l6-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13»pro stěnové (vyrobené podle příkladu 3) v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C za míchání přidá po částech 300 mg llthiumaluminiumhydrldu a reakční směs se potom dále míchá po dobu 30 minut/ při teplotě 20 °C. Přebytek činidla se potom rozloží při teplotě 0 °C přídavkem ethylesteru kyseliny octové, přidají se 2 ml vody β 60 ml diethyletheru a tato reakční směs se intenzívně míchá po dobu 3 hodin při teplotě 25 °C_a Reakční směs se potom přefiltruje, zbytek se promyje diethyletherem, etherický roztok se vysuěí bezvočýw síranem hořečnatým a ve vakuu ae odpaří. Po chromatografii zbytku na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (4:1) jako elučního činidla se získá 150 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.

Severografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs

10: 3 600, 3 420 - - (široký), 2 942, 2 860, 1 600, 1 588, 1 498, 976/cm.

P. ř i k 1 - a d 34 ' (13E)-(9S, 11R, 15R-9- fluor-1,11,1 5-Чо^^гохх-16-11соху~1 7,16,19,20-^^ anor-13-prosten

Aiaaogicky jako v příkladě 33 se - získá ze 200 mg m^thSesteru kyseliny (13E-9S,11R,15R) 11,15-dίtldroxyl9-fluor-16-flaoxy-17,18,19,20-tetranor-1d-prastenové vyrobeného po (dle příkladu 4 160 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapeHny.

10: 3 600, 3.420 (široký), 2 948, 2 860, 1 600, 1 588, 1 495, 975/cm*

Př íkla d 35 (5Z, 13E)- (9R, 11R, 15R) -16, 16-diaelhhl-9-:lluoo- 1111,15-trihydroxy-5, ^-prostadien

Anal^o^d.cky jako v příkladě 33 se získá ze 100 mg aeehylesteru kyseliny (5Z,13E)“ -(9R, 11R, 15R) - 11,15-dihydr^:x^-1^, 16-diaeehtll19-lΊuoo-5,13-prostjdienové vyrobeného podle příkladu 5 70 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapeHny.

IČ: 3 600, 3 410 (široký), 2 952, 2 858, 978/cm.

Příklad 36 (13E) - (9R, 11R, 16RSS- 16,19-1dimelhyl-9-fluolr11 Ή, 15εala-toihldooχl113,18-pro stadien

Amaogicky jeko v příkladě 33 se získá ze 100 mg meehylesteru kyseliny (13E)-(9R,11R,16RS)—11,15ísLf j-dihldroxy-16, 19-dimeehtl'19--fluor- 13,H8.prostadienové vyrobeného pod.e příkladu 14 72 mg v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě olejovité kape^lny.

IČ: 3 600, 3 420 (široký), 2 962, 2 840, 974/cm.

Příklad 37

МеИ^й sulf on amid kyseliny (13E)-(9R, 11R, 15R)r 11,15-1dihydroxy-9-lluo2ol6-:feaoχy-17, 18,19,20-tltrjaor-13-prostenové

K roztoku 200 mg kyseliny (13E)-(9R, 11R, 15R)-11,15-dihydroxyi9-fluor- 16-fenoxy-17,18,19,20-tetraaoo-13-prosteaové vyrobené po dle příkladu 19 v 5 ml dimethylfom amidu ae při -teplot ⁰ °^C při^{dá 90} mg ^obuty-esteru Ь^{^<^1¹1^п¹ c^orm^avenčí a ⁷⁰ mg ^- ^ieWyl·aminu. Po 30 minutách se k této reakční směsi přidá 300 mg sodné soli methylsulfonamidu, vyrobené z methylsulfonamidu a meehylátu sodného, a 2 m tri amidu kyseliny hexшйeltylfosfo“ reífoé a reatoní směs se míchá ^po dobu ⁵ hodin ^při ^plo^ ²⁰ °C. Nt^onec se z^ředí citrátovým pufrem (pH 4) a extrahuje se ethyle sterm kyseliny octové, extrakt se promne solankou, vysuší se bezvodým síranem hořečnalým a ve vakuu se odpaří. Po chi^t^i^a^^ograii na siMka^e-u s aeehyllnchloridem se získá 150 mg v nadpise uvedení sloučeniny ve formě olejovité kapřa-iny. ,

IC: 3 600, 3 405,-2 950, 2 856, 1 718, 1 600, 1 588, 978/cm.

Přiklad 38

Meehylsulfonamid kyseliny (13E)-(9S, 11R, 15R)- 11, 15-ditydroxy-9-lluoю116-feaoχy-17,18,19,20-tetr anor-13-ioostenové

Ardogicky Jako v příkladě 37 se získá ze 100 mg kyseliny (13E)-(9S, 11R, 1-R)-11,15-riУyrroy^y-9-lluo rr116-ftnoзyy·17,18,19,20-tttoanoor13-proetβnové vyrobené podt příkladu 20 60 mg v nadpise uvedené slouětniny, ve formě olejovité kapeHny·

IC: 3 600, 3 410, 2 9S0, 2 8-6, 1 720, 1 600, 1 -88, 978/cm·

P P íkra d· ·^- 39

Metyylsulfonamid kyseliny (13E)-(9R, 11R, 16RRS-11, 1.-dflydih-rooУl-16,1--rLшθthy--9-11luor-13,18-pooetadienové

Ardoglcky jako v příkladě 37 se získá ze 100 mg kyselin- (13E)-(9R, 11R, ^И^-И,]-alflydiУldroxyl16,19-dimettιylLl9-Уluoo—13,18yprostaďeenové vyrobené podle příkladu 30 60 mg v nadpise uvedené douětniny ve formě olejovité kap diny·

10: 3 600, 3 420, 2 9-8, 2 8-2, 1 720, 1 480, 976/cm

Příklad 40

IsopoopyleulOonaшir kyselin- (13E)-(9R, 11R, 15R)-11, 15-diУlcd!’ooylУ-fluor-16.1fenoxy-17,18,19i20-tetremorri 13-prostenové

Aidogicky jako v příkladě 37, přičemž -se namísto sodné sooi metyylsuioonamidu pouuije sodná sůl i8opropllsulOonaшidu, se získá ze 1-0 mg kyseliny (13E)-(9R, 11R, 1-R)y11,15-1Hhy<lrroy-9-fluuoo l6-fenoy-17,18,19,20-hetaαloo1-13-pooseenové vyrobené podle příkladu · 19 10- mg v nadpise uvedené douětniny ve formě olejovité kap dinIC: 3 600, 3 410, 2 9--, 2 848, 1 717, 1 600, 1 -88, 976/cm·

Překlad 41

Acetylamid k-seliny (13E)-(9R,11R,15R)-11,15ydiУylrroy-9-ffuoool6-fenoy;y 17,18,19,20yterano)r6 1y-poshtenové

Rrztok 600 mg m^yy-esteru kysdin- (13E)- (9R,11R,1-R)- 11,1-~Μ&- (terlyRydop-oln-2- llox^y)-1—fluor!r16..ftnoryl· 17_l18,19,20-tttrinior--13ypoo8tenové vloobenéУo pode příkladu 3 v 10 mi metyy-dkoyolu se po dobu - yodin mícyá ee 2,- 2 N y-droyidu sodnéyo pod ocyrannou atmosférou argonu. ReiOkČní směs se potom ve vakuu zHyiusí, zředí se solankou, oky setí/ . - se, kyselinou citro^xnovou na pH 4,- a jednou se extr^^ujt tty-lt sterem k-seliny octové· Organický extrakt se promyje solankou, vysuuí se bezvodým sírtneem yořečnatým a ve vakuu se oddpař· -ako zbytek se získá -60 mg k-seliny (13E)-(9R,116,16R)-11|16--b8-1tttraУydrooplra-2-ylooy)l9-Уluoor16-ftnoxJl17,18,19,20-tetoanooo13 prost^tnové· Pro tvorbu acetyl·amidu se rozpustí kyselina v 1- mt a^í^tt^onix^ilu, smísí se se 13- mg tricty-aminu a při ^plotf 0 °C se ^při^ka^pt rozt^ 106 mg lcet^lliso^kyln^áhu v 10 ml lcetooitrilu· Po 2 při .teplotě · 20 °C se rtakění směs zředí citááooým pufrem (pH 4- a extr^^ujt se diety;/!etherem. EhУerový extrakt se promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem yořečnatým a ve vakuu se odpaří· Pro odštěpení ocУoannýcУ skupin se mícyá zb^ytek s 1- mi směsi ttУll.esheru kyselin- octové, vody a httr(Уydoofurодu (6-:3-:10) po dobu 4 yo^n při teplotě 40 °C a potom se · ve vakuu odpaří· Zbytek se potom chromílhoroťllje na silikagelu za prožití íeehyl.enc^horidu s přídavkem 0,2 ai 1 % isopropyldkoyolu· Získá se tímto způsobem 2-0 mg v nadpise uvedené doučeniny ve formě olejovité kapdinli^-: 3 600, 3 410, 2 9S2, 2 8-8, 1 712, 1 600, 1 ^88, 976/сш.

L

Příklad 42

Amid kyseliny (13E)-(9R, 11R, 15R)-11, l5-dihydroxy-9-fluor-16-fenoxy-17j18, 19,20-tetranor-13-prostenové '

K roztoku 200 mg kyseliny (13E)-( 9R, 11R, 15R)-11,15·fdi.hyd]o>зφ-9-fluoOf16ffenoxy-17,18_¢f 19,20ftetrímoOf>13-poostenové vyrobené podLe příkladu 19 ve 5 m. tetrihydrolUiraimu se přidá 80 mg isobutylesteou kyseliny chloomravenčí a 60 ng toiethylminu a oeakční směs se míc^há po ^do^bu 1 ^ho^din^{y p}ři toploto 0 °C. Potom se ^při teptotě 0 °C zavá^dí ^do oea^ní směsi po dobu 15 mnut plynný amoniak a nakonec se nechá stát po dobu jedné hodiny při tepLotě 2⁵ °C. ^potom se oea^ní směs zředí vo&ou, extoaMje se několi^^ meehylenchLooidem, spojené s methylen dhLooidové extrakty se poomyjí solankou, vysuSí se bezvodým síriMiem hořečnetým a ve vakuu se odpí^í. Pro vyčistění se zbytek choomatoorafuje na silikagelu za použití meehtУ..enchlloidu za přídavku 0,2 . až 1 % iso^opym-kohotu. Získá se takto 145 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapeHny.

IC: 3 600, 3 505, 3 410, 2 955, 2 848, 1 670, 1 605, 1 590, 978/cm.

Příklad 43

Tris-tlydloxymetyl)θmiloπletanová sůl kyseliny (5Z, 13E)-(9R,11 X,1 5R)-11, ^-У^уУпху-,-Лип— 16ffenoxy-17, 18,19,²0-tetrlmlr-5, 13-iol8tadienlvé

K obtoku 200 mg kyseliny (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-11115-fihtldooy-9-ffuoo-1б<ffenlxy-17,18,19,20-1tetrlMlOf5,13fiOl8tadienlvé vynbené po(d.e příkladu 17 ve 35 tóL acetonitrilu se ^při teptoto 65 °C ^při^dá olzto^k 6° mg toif-^yd^xym^hyiaamtoometoanu v ^0,2 m voty. Za míchání se nec^há oe^ční směs odthLadit na teplotu ²⁰ °C debutuje se olz^pouЗt^ěУll a zbytek se vysuSí ve vakuu. Získá se takto 180 mg v nldpise uvedené sloučeniny ve foomě vísOozíího oleje.

Claims

P Re DM é T VYNÁLEZU

1. Způsob výnby derivátů 91flulopolst agilní dinů obecného vzooce I kde (I), znamená zbytek vzooce -CHgOH nebo -C přičemž «2 značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená akupinu vzorce přičemž

R-j značí alkynoylový zbytek a 1 až 4 atomy uhlíku, alkanaulfonylový zbytek a 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek Rg,

A znamená akupinu vzorce -CHg-CHg- nebo cÍ8-CH«CH-,

В značí skupinu trana-CH«CH-,

W znamená volnou nebo funkčně obměněnou hydroxymethyl«novou skupinu, přičemž hydroxyskupina může být v poloze nebo z? ,

D a E znamenají společně přímou vazbu nebo

D značí přímou nebo rozvětvenou elkylenovou akupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem fluoru a

E značí atom kyslíku nebo přímou vazbu nebo skupinu vzorce -CR^«CR^-, přičemž

Ry jsou různé a značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ značí volnou nebo funkčně obměněnou hydroxyskupinu a

R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a pokud Rg značí atom vodíku, potom také solí s fyziologicky snášenlivými bázemi, vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce II (II), kde hydroxyskupina může být v polozeáL·nebo/5 a ve kterém znamená skupinu vzorce -C nebo kde

Rg a R3 mají výše uvedený význam, A, B, W, D, E, R^ a R^ mají výše uvedený význam,

2364Θ4 přičemž volné hydroxyskupiny v substituentech R^ a W jsou chráněné, nechá reagovat přes intermediérní ester kyseliny sulfonové з tetraělkylamoniumfluoridem 8 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině a popřípadě se potom v libovolném pořadí chráněné hydroxyskupiny esterifikují a/nebo se esterifikované karboxyskupina ve významu R^ ve sloučenině obecného vzorce I zmýdělní a/nebo se volná karboxyskuplna převede na amid obecného vzorce 1 a nebo se volná nebo esterifikovaná karboxyskupina ve významu R| ve sloučenině obecného vzorce I redukuje a/nebo, pokud Rg znamená atom vodíku, karboxyskupina se převede na soli s fyziologicky snášenlivými bázemi·