HU189595B

HU189595B - Process for production of new imidazolo /1,2-a/ piridins and pirazins

Info

Publication number: HU189595B
Application number: HU822071A
Authority: HU
Inventors: James A Bristol; Chester Puchalski; Raymond G Lovey
Original assignee: Schering Corp,Us
Priority date: 1981-06-26
Filing date: 1982-06-25
Publication date: 1986-07-28
Also published as: PT75115B; MY8700624A; IE821515L; EP0068378A1; NZ201066A; IE53324B1; GR74924B; PT75115A; NO822128L; FI73433C; EP0068378B1; ES513431A0; US4450164A; OA07130A; KR840000546A; NO159724B; ES8307806A1; AU8517882A; DE3269604D1; AU556062B2

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazo[l,2-a]piridinek és -pirazinok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vegyületek különösen gyomorfekély kezelésére alkalmasak.

A találmány szerint előállított vegyületek az I általános képletű új imidazo[l,2-a]piridinek és -pirazinok - ebben a képletben B jelentése —CH= vagy — N—, és ha B jelentése —CH= csoport, R, hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R₅ hidrogénatomot, halogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, és R₃jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, — CH.CN, —NO, —CH₂NC csoport vagy

R_o — Ν' általános képletű csoport, vagy ha R₂ ^R₇ nem hidrogénatomot jelent, hidrogénatomot is jelenthet, és R₄ az 5-ös, 6-os vagy 7-es helyzetben kapcsolódhat és —O—R₈—Ar, — NH—R₈—Ar, — R₈Ph,—CH=CH—Ph, _CH = CH—CH₂—Ph vagy —O—CH₂—CH=CH₂ csoportot jelent; vagy R₃ jelentése a fenti, és R₄ a 8-as helyzetben kapcsolódik és—CH=CH—Ph, —CH=CH—CH₂Ph vagy — O—CH₂—CH=CH₂ csoportot jelent; vagy

J 7 í,

Rcsoport és R₄ a 8-as helyzetben kapcsolódik és — O—R₈—Ar, —NH—R₈—Ar vagy — R₈—Ph csoportot jelent; és ha B jelentése — N=, R_s jelentése a fenti, R₂ hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R₃ hidrogénatomot, kevés szénatomos alkilcsoportot, —CH₂CN, —NO vagy —NR₆R₇ csoportot és R₄—O—R₈—Ar, —NH—R₈—Ár, —R₈—Ph, — CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH₂—Ph csoportot jelent, és a fenti meghatározásokban R_eés R₇ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport; R₈ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, kevés szénatomos alkiléncsoport; Ar tienil-, furanil-, piridil-, fenilcsoportot vagy egy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot, és Ph adott esetben egy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenílcsoportot jelent valamint a megfelelő 5,6,7,8-tetrahidro-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.

A „halogénatom” fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent; a „kevés szénatomos” kifejezés legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot, például metil-, etil-, propil-, butil-, tercbutil-,izopropil-csoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. Hasonlóképpen az R₈ szubsztituensnek megfelelő kevés szénatomos alkiléncsoportok 1-6 szénatomosak, R₈ előnyösen etilén-, metilén- vagy propilén-csoportot jelent.

A „piridil-csoport” magába foglalja a 2-, 3- és

4-izomereket, 'a „tienil-csoport” és „furanilcsoport” a 2- és 3-izomereket.

Azokban az esetekben, amikor R_s jelentése hid2 rogénatomtól eltérő, a szubsztituens az imidazo[l,2-a]piridin-váz 5-ös, 6-os, 7-es vagy 8-as, vagy az imidazo[l,2-a]pirazin-váz 5-ös, 6-os vagy 8-as helyzetének bármelyikében kapcsolódhat, melyet nem foglal el az R₄ szubsztituens. Az R₄ csoport előnyösen a 8-as helyzetben kapcsolódik.

A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját képezik.azok a vegyültek, melyekben B jelentése —Ch= csoport, R₂ metil- vagy etilcsoport, R_s· hidrogénatom vagy metilcsoport, R₃ amino-, etilamino-, ciano-metil- vagy metilcsoport és R₄ az

5-ös, 6-os vagy 7-es helyzetben kapcsolódik, és * —O—R_g—Ar, —NH—R₈—Ar, —R₈—Ph —CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH₂—Ph _ csoportot jelent, R„ etilén-, metilén- vagy propilén- csoport és Ph fenil-, ο-fluor-fenil-, p-fluor-fenil-, •p-klór-fenil-csoport; Ar tienil- vagy furanil-csoport vagy Ph-val azonos.^

A találmány szerinti vegyületek másik előnyös csoportját azok a vegyületek alkotják, melyekben B jelentése —CH= csoport, R_z, R₄ és R_s jelentése a fenti csoportnál megadott, R₄ a 8-helyzetben kapcsolódik; R₃ amino- vagy etil-aminocsoportot jelent.

A vegyületek további fontos csoportját képezik azok, melyekben B jelentése =CH csoport és R₂és R₅ jelentése az első előnyös csoportnál megadott; R₃ ciano-metil- vagy metilcsoport és R₄ a 8-as helyzetben kapcsolódik és —CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH₂—Ph csoportot jelent, ahol Ph jelentése az első előnyös csoport szerinti.

A vegyületek egyik legelőnyösebb csoportját az IA általános képletű vegyületek alkotják; ebben a képletben R_s hidrogénatom vagy metilcsoport és R₃ jelentése aminocsoport és R₄—CH₂—CH₂—Ph vagy—CH₂—CH₂—CH₂—Ph általános képletű csoportot jelent; vagy R₃ jelentése amino-, cianometil- vagy metilcsoport és R₄ —CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH₂—Ph általános képletű csoportot jelent.

A legelőnyösebb vegyületek másik csoportját az IB általános képletű vegyületek alkotják - ebben a képletben R₃ kevés szénatomos alkil-, ciano-metil-, amino- vagy etil-aminocsoportot jelent -.

A találmány szerinti vegyületeket a hasonló szerkezetű vegyületek előállítására általánosan ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.

a) Az alapreakció a helyettesített imidazo[l,2ajpiridin- vagy -pirazingyürű kialakítása. így az alapeljárás a II és III általános képletű vegyületek reakciója. Ezekben a képletekben R₂, R₃, R₄ és R_sjelentése a fenti, Z kilépőcsoport, előnyösen egy A reakcióképes szervetlen vagy szerves észtercsoport, így halogénatom, toziloxi-, meziloxicsoport stb. Bármely szabad aminocsoport, mely R₃-ban jelen * van, lehet - előnyösen - védett formában, s a védőcsoportot a reakciót követően távolítjuk el. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a reaktánsokat közömbös oldószerben együtt melegítjük (például a forrás hőmérsékletén).

Ha a fenti reakcióban olyan III általános képletű vegyületet reagáltatunk, melyben R₂ és R₃ egyaránt hidrogénatomot jelent, és Z klóratöm (klór-acetaldehid), akkor R₂ és R₃ a végtermékben is egyaránt hidrogénatom.

189 595.

Ezek a vegyületek értékes intermedierek a találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagainak, előállításánál, például az e) eljárás később ismertetett ii) lépésében.

Ha olyan III általános képletű vegyületet reagáltatunk, melyben R₂ metilcsoport és R₃ hidrogénatom, Z klóratom (klór-aceton), akkor olyan vegyületet kapunk, melyben R₂ metilcsoport és R₃hidrogénatom.

b) Olyan vegyületek előállítására, melyek R₄ helyén —O—R₈—Ar, — O—CH₂—CH=CH₂vagy —NH—R_e—Ar általános képletű csoportot tartalmaznak, a IV és V általános képletű vegyületeket reagáltatjuk. Ezekben az általános képletekben Z és Z' egyikének jelentése halogénatom (Cl, Br, I), a másik hidroxilcsoport vagy aminocsoport, R₂, B, R₃ és R₅ jelentése a fenti és R₄ —R₈—Ar vagy —CH₂—CH=CH₂ csoport, melyekben R₈és Ár jelentése a fenti.

A reakciópartnereket a hasonló vegyületek előállítására ismert szokásos körülmények között, így például közömbös oldószerben, bázis jelenlétében együtt melegítjük. Ha Z vagy Z' halogénatomot jelent, előnyösen rézkatalizátort alkalmazunk.

Ha Z vagy Z' hidroxil- vagy aminocsoportot jelent, a reakciót rézkatalizátorral vagy anélkül végezhetjük.

A kiindulási IV általános képletű vegyületet a fenti a) eljárással, azaz egy II általános képletű vegyületből (amelyben R₄-t Z-vel helyettesítjük) és egy III általános képletű vegyületből állíthatjuk elő.

c) Az olyan I általános képletű vegyületeket, melyek képletében R₄ —CH=CH—Ph vagy —CH=—CH—CH₂—Ph csoportot jelent, előnyösen olyan IV általános képletű vegyületből állítjuk elő, melyben Z formilcsoportot jelent, Wittig vagy módosított Wittig-reakcióval. Az ehhez a reakcióhoz szükséges kiindulási anyagokat is az a) eljárással állíthatjuk elő. Az alkalmazott Wittigreagensek előnyösen a jól ismert dialkil-foszfonátok. így például ha a fenti reakcióban dietil-benzilfoszfonátot alkalmazunk, R₄ helyén fenil-etenilcsoportot tartalmazó vegyületet kapunk.

d) A találmány szerinti olyan vegyületeket, melyekben R₄ —CH=CH—Ph csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben Z egy foszfinilmetilcsoportot, például egy (a) képletű csoportot jelent - egy Ph—CHO általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A kiindulási IV általános képletű foszfonátot a következőképpen állíthatjuk elő:

Egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben Z —CHO csoportot jelent - (melyet az

a) eljárással állítunk elő) például nátrium-bórhidriddel a megfelelő hidroxi-metil-vegyületté redukálunk. Ezután például tionil-kloriddal klórozzuk, azaz a hidroxilcsoportot klóratommal helyettesítjük, és a kapott vegyületet, melyben Z —CH₂C1 csoport, trietil-foszfittal reagáltatva a kívánt kiindulási vegyületet kapjuk.

Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R₃ —CH₂CN csoportot jelent, a következő, e) eljárást alkalmazhatjuk:

e) Egy I általános képletnek megfelelő vegyületet - ebben a képletben B, R₂, R₄ és R₅ jelentése az I általános képletnél megadott, de R₃ —CH₂X csoportot jelent (és X jelentése kilépőcsoport) fém-cianiddal reagáltatunk és így a kívánt vegyületet kapjuk. Előnyös kilépőcsoport a halogénatom, alkoxi-, ariloxi-, meziloxi-, toziloxicsoport, kvaterner csoportok, mint például az N(CH₃)1 csoport vagy olyan kvaterner csoportok, melyekben a kvaterner ion egy nern-nukleofil ellenion, például BF₄. PF_e, CF₃SO₃, FSO₃ stb. Emellett a helyettesítési reakciót koronaéter jelenlétében is végezhetjük Az előnyös fém-cianidok az alkálifém-cianidok.

A reakciót szokásos körülmények között végezzük, például úgy, hogy a reakciópartnereket közömbös oldószerben, előnyösen dimetií-formamidban melegítjük. Ha a kvaterner anion nem-nukleofil ellenion, a reakciót vizes oldószerben is végrehajthatjuk.

Az eljáráshoz szükséges kiindulási anyagot is szokásos módszerekkel, például a kvaterner jodidsóra az alábbiakban bemutatott módon állíthatjuk elő:

i) Egy II általános képletű vegyületet és egy III általános képletű vegyületet - ebben a képletben R₃hidrogénatomot jelent - az a) eljárás szerint reagáltatunk.

ii) Az i) reakcióban kapott I általános képletnek megfelelő vegyületet, melyben R₃ hidrogénatomot jelent, dimetil-amin-hidrokloriddal és paraformaldehiddel reagáltatjuk metanolos oldatban való forralással.

iii) Az ii) reakcióban kapott I általános képletnek megfelelő vegyületet, melyben R₃—CH₂N(CH₃)₂ csoportot jelent, metil-jodiddal reagáltatjuk, és a kívánt metojodid vegyületet kapjuk.

Olyan kiindulási vegyületeket, melyekben X halogénatomot jelent, a hidroxil-vegyület - például foszforil-kloridos-halogénezésével állíthatunk elő.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy számos ismert reakciót alkalmazhatunk speciális R_s csoportnak a molekulába való bevitelére az egyik típusú R₃ csoportot egy másik típusúval helyettesítve.

f) Olyan vegyületeket, melyekben R₃ —NO csoportot jelent, olyan I általános képletű vegyület nitrozálásával állíthatunk elő, melyben R₃ jelentése hidrogénatom. A reakciót szokásos módon hajtjuk végre, például nátrium-nitrittel sósav jelenlétében.

g) Az f) eljárással kapott I általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk olyan vegyületek előállítására, melyekben R₃ —NH₂ csoport, azaz a nitrozo-vegyületet a szokásos módon, például cinkporral ecetsavban redukáljuk. Az —NO csoport helyett nitrocsoport is lehet.

h) Azokat a vegyületeket, melyekben R₃—NR₆R₇ általános képletű csoport, mely képletben R₆ és/vagy R₇ kevés szénatomos alkilcsoport, előnyösen az R₃ helyén aminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek egyszerű alkilezésével állíthatjuk elő.

j) R₃ helyén izociano-metilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket az R₃ helyén —CH₂NHCHO csoportot tartalmazó I általános képletnek megfelelő vegyület és foszforoxi-klorid . 189 595 amin jelenlétében végzett reakciójával állíthatunk elő. A kiindulási anyagot R₃ helyén —CH₂OH csoportot tartalmazó vegyületből állíthatjuk elő az (A) reakcióvázlat szerint. Ms mezil-, Et etilcsoportot jelent. ⁵

Az 5,6,7,8-tetrahidro-származékokat a szokásos redukciós eljárásokkal, például palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel állíthatjuk elő.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizo- ¹⁰nyos reakciók sorrendjét megváltoztathatjuk. így például az a) eljárással először előállíthatjuk a IVA általános képletű vegyületet, elvégezhetjük az R₂ és Rj csoportok fentebb leírt átalakítását és aztán alakítjuk ki a végleges molekulát a b) eljárással. ¹⁵

A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik, anélkül hogy az oltalmi kört korlátoznák. Az elért kitermelések 20 és 80% között voltak.

1. példa

8-Ben:il<)xi-2-metil-3-nitrozo-imidazo[ 1,2-a] piridin

A) 2-Amino-3-benziloxi-piridin ³⁵

Egy 12 literes háromnyakú, keverővei és hőmérővel felszerelt gömblombikba 2,5 liter 40%-os nátrium-hidroxid-oldatot, 26,5 g Adogen 464-t (lajstromozott védjegy) és 2,5 liter diklór-metánt mérünk be. Az élénken kevert elegyhez 550 g 2-amino- ³⁰

3-hidroxi-piridint adunk. A hőmérséklet 38 ’C-ra emelkedik. A barnás-narancsszínű elegyet 25 °C-ra hütjük, és 677,5 g benzil-kloridot adunk hozzá egy részletben és az elegyet hagyjuk két fázisra szétválni. Az alsó, vizes fázist elkülönítjük, és l liter jeges ³⁵vízzel hígítjuk. Ezt az oldatot aztán 3x15 liter diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános extraktumot az eredeti diklór-metános fázishoz adjuk, 1 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és kálium-karbonáton szárítjuk. A diklór- ⁴⁰metános extraktumot szűrjük és foTgó bepárlóban az oldószert ledesztilláljuk, így narancsszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 1 liter forró abszolút etanolban oldjuk, az oldatot szűrjük.

A szűrletből hűtésre kivált kristályokat szűrjük, 45 500 ml - 10 °C-os alkohollal mossuk és 50 °C-on, vákuumszárítószekrényben szárítjuk, így a kívánt terméket kapjuk.

B) 8-Benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2-a]piridin

Egy 12 literes, háromnyakú, keverővei és hűtővel 50 felszerelt lombikba 750 g 2-amino-3-benziloxi-piridint (melyet az A) reakció szerint állítottunk elő),

6,75 liter abszolút etanolt (3 liter metanolt is használhatunk) és 360 ml klór-acetont teszünk. Az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 55

Újabb 180 ml klór-acetont adunk hozzá, és a . sötét oldatot 18 óra hosszat forraljuk.

Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó sötét olajat 7 liter vízben oldjuk. Az így kapott oldatot 15%-os nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgo- 60 sítjuk, és 4 x 1,5 liter diklórmetánnal extraháljuk.

Az extraktumokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk és a mosott extraktumot bepárolva sötét gumiszerü anyagot kapunk, melyet 7 liter diizopropíléterrel forralunk. Az oldatot de- 55 kantáljuk az oldatlan anyagról üveggyapoton keresztül, és a szűrletet lehűtjük. A kivált kristályokat szűrjük, és hideg diizopropíléterrel mossuk. Átkristályosítás után a tiszta tennék mintája 93-95 ’C-on olvad.

C) 8-Bcnziloxi~2-metil-3-nitrozo-imidazo[ 1,2-a] piridin

10,0 g (42,2 mmól) 8-benziloxi-2-metil-imidazo[1,2-a]-piridin, 150 ml víz és 150 ml kloroform kevert elegyéhez óvatosan (exoterm reakció!)

179,5 ml (2,15 mól) koncentrált sósavat adunk, és a keletkező elegyet kb. 55 ’C belső hőmérséklet eléréséig melegítjük. Ehhez a kevert és melegített elegyhez kb. 7 ml/perc sebességgel 151 g (2,11 mól) 97%-os nátriumnitrit 600 ml vízzel készült oldatát adagoljuk, úgy, hogy az elegy eközben élénken, de nem túl hevesen forr. Amikor az adagolást befejezzük, hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni. Az alsó, kloroformos fázist leengedjük, és a vizes réteget 3x150 ml kloroformmal rázzuk ki. Az egyesített kloroformos extraktumot 2 χ 450 ml 2,4 mólos nátrium-karbonát-oldattal, majd 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az extraktumot forgó lepárlóban, vákuumban, 45 ’C-on bepároljuk az eredeti térfogatának felénél kisebb térfogatra, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepárolva sűrű olajat kapunk. Az olajat kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk, a cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag formájában kapjuk, mely 147,5-149,5 ’C-on bomlás közben olvad.

2. példa

3-Amino-8-benziloxi-2-metil-imidazo[1,2-a] piridin-foszfát

K) 3,2 g (12 mmól) 8-benziloxi-2-metil-3-nitrozo-imidazo[l,2-a]piridin 24 ml jégecettel és 33,5 ml vízzel készült oldatához részletekben 3,23 g (49,5 mmól) cinkport adunk 2 óra alatt. Amikor az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, Celiten át szűrjük, és a szűrletet 75 ml éter és 75 ml metilénkloriddal hígítjuk, majd 250 ml 1,7 mólos nátrium-hidroxidoldattal mossuk. A kapott emulziót Celiten át szűrjük és a Celite réteget 250 ml forró kloroformmal alaposan átmossuk.

A szűrlet rétegeit elválasztjuk, és a vizes fázist a Celite réteg mosására használt kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2x 125 ml vízzel és 150 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson mintegy 100 ml-re bepároljuk. A koncentrátumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson forgó bepárlóban, 40 ’C hőmérsékleten lepároljuk, így kissé ragacsos barna port kapunk, melyet 75 ml éter és 1 ml metanol elegyével eldolgozunk, és így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk világosbarna por alakjában, mely 126-131,5 ’C-on bomlás közben olvad.

B) 850 mg (3,37 mmól) szabad bázist kb. 40 ml száraz acetonitrilben oldunk. A kevert oldathoz

189 595

3,4 mmól foszforsavat tartalmazó 8 ml acetonitrilt adunk. Csapadék válik ki, az elegyet 70 ml éterrel hígítjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot 60 ml friss éterrel eldolgozzuk, és szűrjük, így a nyers foszfátsót kapjuk, melyet metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk. A cím szerinti foszfátsó

1,3 mól kristályvizet tartalmaz; op. 214-214,5’C (bomlik).

3. példa

5-Benziloxi-2,3~dimetil~imidazo[ 1,2-a]piridin

6,48 g benzilalkohol 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 4,8 g, 50%-os olajos nátriumhidrid-díszperziót, majd 10,5 g 5-klór-2,3-dimetilimídazo[l,2-a]piridin-hidrobromidot adunk, és a kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük.

Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml víz és 400 ml éter között megosztjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva sárga olajat kapunk, melyet 300 g kovasavgélen, éterrel eluálva kromatografálunk. Először egy sárga olaj eluálódik, majd a termék, melyet 1-klór-bután és hexán elegyéből kristályosítunk.

Hasonlóképpen eljárva, de benzilalkohol helyett benzilamint használva 5-benzilamino-2,3-dimetilimidazo[l,2-a]-piridint kapunk.

4. példa

7-Benziloxi-3-cianometil'2-metil-imidazo[ 1,2-a ] piridin

A) 3-Klór-4-oxo-valeronitril

Egy 3 literes gömblombikba 1 liter dietilétert és 100 g 4-oxo-valeronitrilt helyezünk. A mágneses keverővei kevert oldatot 0-5’C-ra hütjük, és 1 csepp éteres hidrogén-kloridot, majd előzőleg 5-10 ’C-ra hűtött 185 ml, 97%-os szulfuril-kloridot adunk hozzá egyszerre. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a világos zöldes-sárgás oldatot 20 ± 1 ’C-ra melegítjük 5 perc alatt meleg vízfürdővel. A hőmérsékletet hideg vízfürdő segítségével 2,5 órán át 20± 1 ’C-on tartjuk. A világossárga oldatot forgó bepárlóban, 30 ’C-os fürdőhömérsékleten, 80 mmes vákuumban bepároljuk, miközben nagyon figyeljük. Az oldószer lepárlásának vége felé a csaknem színtelen maradék narancsszínűvé válik, ekkor gyorsan levesszük a lombikot és a tartalmát 1 liter hideg dietiléterrel hígítjuk. Egy ml szulfurilklorídot adunk hozzá, és 15 percig keverjük, majd a narancsszínű oldatot 1 liter dietiléterrel hígítjuk.

Az éteres oldatot 1 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a vizes fázist 2 x 0,5 liter diklór-metánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatot bepároljuk, a maradékot 200 ml éterrel oldjuk, és a nátrium-hidrogén-karbonáttal mosott éteres oldathoz adjuk. Az éteres oldatot 2x 1 liter hideg, 10%-os nátrium-hidrogén-szulfitoldattal mossuk és elöntjük. A nátrium-hidrogénszulfitos oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és lassan kb. 100 ml 25%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a 7-es pH eléréséig, majd 100 g nátrium-hidrogén-karbonáttal telítjük az oldatot, és 5x 1 liter diklór-metánnal extraháljuk; 25 g kálium-karbonát hozzáadása után ismét 1 liter diklórmetánnal extrahálunk, majd újabb 25 g káliumkarbonát hozzáadása után újabb 1 liter diklórmetánnal. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Barnásnarancsszínű olajat kapunk, mely PMR-spektrum alapján 3-klór-izomert, 5-klór-izomert, néhány ismeretlen anyagot és diklór-metánt tartalmaz.

Ezt az olajat kettős falú, 15 cm-es Vigreux kolonnán 0,3 Hgmm-en desztillálva 3-klór-4-oxo-valeronitrílt kapunk; op. 83-93 ’C.

B) 7-Benziloxi-3-cianometíl-2-metil-imida:<>[ 1,2-a ]piridin

1,45 g 2-amino-4-benziloxi-piridin, 0,73 g trietilamin és 0,95 g 3-klór-4-oxo-valeronitril 40 ml metanolos oldatának elegyét visszafolyató hütö alatt 3 óra hosszat forraljuk. Egy óra elteltével további 0,5 g 3-klór-4-oxo-valeronitrilt és 0,36 g trietilamint adunk hozzá. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml metilén-klorid és 50 ml 2%-os nátrium-hidroxid között megosztjuk. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk és vákuumban bepárolva 1,5 g nyersterméket kapunk.

1,1 g nyerstermék, 0,6 ml piridin és 20 ml p-dioxán oldatát jeges fürdőben hűtjük és 2 ml p-dioxánban oldott 0,6 ml trifluor-ecetsavanhidriddel kezeljük. A jeges fürdő eltávolítása után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, 300 ml vízzel hígítjuk és az oldat pH-ját 7-8-ra állítjuk telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal. Szűrés után 0,8 g szilárd anyagot kapunk, melyet 125 g kovasavgélen kromatografálunk, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk, és így kristályos terméket kapunk, mely etil-acetátból kristályosodik.

Hasonlóképpen eljárva, de 2-amino-4-benzilamino-piridinből kiindulva 7-benzilamino-3-cianometil-2-metil-imidazo[ 1,2-a]piridint kapunk.

5. példa

8-Alliloxi-3-cianometil-2-metil-imidazo[ 1,2-a] piridin

A) 40 g (0,14 mól) 8-benziloxi-3-cianometil-2metil-imidazo[l,2-a]piridint, 50 g (0,62 mól) 1,4ciklohexadiént, 600 ml dimetil-formamidot és 2 g palládiumkormot összekeverünk és melegítünk. 45 ’C-nál hirtelen hőfejlődés kezdődik és a hőmérséklet gyorsan 75-80 ’C-ra emelkedik. A melegítést megszakítjuk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. A katalizátort kiszűrjük, és a ciklohexadiént vákuumban eltávolítjuk. A dimetil-formamidot 0,1 Hgmm-es vákuumban 55’C-on ledesztilláljuk, így 27 g (0,14 mól) 3-cianometil-2-metil-8-hidroxiimidazo[l,2-a]piridint kapunk.

B) 60,5 g (0,32 mól) 3-cianomeül-2-metil-&hidroxi-imidazo[l,2-a]piridint és 1600 ml száraz dimetil-formamidot összekeverünk és 15,4 g (0,32 mól), 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá 15 perc alatt. Az elegyet 1,5 órán át keverjük a nátrium-hidrid hozzáadása után. Ezután 38,7 g (0,32 mól) allil-bromidot csepegtetünk .189 595 a reakcióelegybe 1 óra alatt, majd további 1 óra hosszat keverjük az elegyet. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1 liter víz és 3 liter kloroform között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, 1 liter vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék dimetilformamidot 0,1 Hgmm-es vákuumban desztilláljuk le, és a maradék olajat 300 ml kloroformban oldjuk, majd 100 g, vékonyrétegkromatográfiás célra készült 60 H jelzésű kovasavgélből képzett rétegen szűrjük át a színes anyagok eltávolítására. így

29,2 g olajat kapunk.

C) A B) eljárással kapott olajat éteres hidrogénkloriddal kezelve 29,9 g (0,11 mól) 8-alliloxi-3cianometil-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-hidrokIorid-hemihidrátot kapunk, mely 177-179 °C-on olvad.

6. példa

3-Cianometil-2-metil- 7- ( 2-fenil-etil)-imidazo[ 1,2-a]piridin

A) 3-Dimetüaminometil-2-metil-7~(2-fenil~etil)-imidazo-f 1,2-a]piridin

Egy 1 literes lombikba 112 g 2-metil-7-(2-feniletil)-imidazo[l,2-ajpiridint, dimetil-amin-hidrokloridot, 15,23 g paraformaldehidet és 450 ml metanolt helyezünk és az elegyet keverés közben 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután % óra hosszat hűtő nélkül forraljuk az elegyet, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 45 ml tömény sósavat adunk hozzá és 18 órán át keverjük. A kivált fehér szilárd anyagot szűrjük, metanollal és 200 ml vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk.

B) 3-Dimetilaminometil-2-metil-7-(2-fenil-etil)-imidazo] I,2-a ]piridin-meto-jodid

1,325 g 3-dimetilaminometil-2-metil-7-(2-feniletil)-imidazo[l,2-a]piridin-hidrokloridot 4,5 liter forró vízben oldunk. Az oldatot erősen meglúgosítjuk 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal. A lehűtött elegyet 3 x 1,5 liter diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített extraktumot 1,5 liter telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A diklór-metános extraktumot forgó bepárlón bepároljuk. A maradék olajat 2,5 liter etanollal oldjuk. Keverés és hűtés közben 232 ml metil-jodidot adunk az oldathoz cseppenként, 1,5 óra alatt. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, s a keverést éjszakán át folytatjuk. A fehér csapadékot kb, 18 órás keverés után kiszűrjük, 1,5 liter etanollal és 3 liter éterrel mossuk. A kapott anyagot a C) reakcióban közvetlenül felhasználjuk.

C) 3-Cianometil-2-metil~7-( 2-fenil-etil)-imidazo] 1,2-a ]piridin

A B) eljárásban kapott 1,552 g meto-jodid és 310 g nátrium-cianid elegyét 8,4 liter dimetilformamidban keverés közben, vízfürdőn, 1 óra hosszat melegítjük. A barna szilárd terméket szűrjük, hideg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ezt az anyagot 3,8 liter forró metanolban oldjuk és hidrogén-klorid-gázt vezetünk az oldatba, míg erősen savas lesz. Az elegyet hütjük, majd szűrjük. A terméket metanollal, acetonitrillel és végül éterrel mosva a cím szerinti vegyületet kapjuk hidroklorid formájában.

A sót vízben szuszpendáljuk és 10%-os nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk az elegyet. A terméket diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített extraktumot forgó bepárlón koncentráljuk. A maradékot 3,6 liter forró acetonitrillel oldjuk és a kapott oldatot üveggyapot rétegen szűrjük és a szűrletet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk.' A kívánt terméket aztán szűrjük, hideg acetonitrillel mossuk; op. 118 ’C.

7. példa

3-Amino-2mctil8( transz-2-fenil-etenil)-imidazo] 1,2-a Jpiridin-hidroklorid

A ) 2-Metil-8-formil-imidazo[ 1,2-a]piridin

92.8 g (0,76 mól) 2-amino-nikotinaldehid és

114,5 g (0,84 mól) brőm-aceton, valamint 980 ml dimetoxi-etán elegyét 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 65 ’C-ra melegítjük, és 14 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, 800 ml abszolút etanolban oldjuk és 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az etanol-oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 0,5 órán át 138 ml 6 n sósav 750 ml vízzel készült oldatával kezeljük, A savas réteget 2 x 300 ml éterrel mossuk és hűtés után 78 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 25 g nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk. A vizes réteget diklór-metánnal kirázzuk. Az extraktumokat egyesítjük, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 2-metil-8-formilimidazo[l,2-a]piridint kapunk; op. 136-139,5 ’C.

B) 2-Metil-8-hidroximetil~imidazo[ 1,2-a]piridin

56.8 g (0,36 mól) 2-metil-8-formil-imidazo[l,2ajpiridin 400 ml izopropanollal készült szuszpenziójához 0 ’C-on 8 g (0,21 mól) nátrium-bórhidridet adunk részletekben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további két óra hosszat keverjük. A nátrium-bórhidrid feleslegét desztillált víz hozzáadásával elbontjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson, 50 ’C-on bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk és így 2-metil-8-hidroximetil-imidazo[l,2-a]piridint kapunk.

C) 2-Metil-8-klórmetil-imidazo[ 1,2-a]piridin

21,4 g (0,13 mól) 2-metil-8-hidroximetil-imidazo[l,2-a]piridint 400 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 0 °C-on cseppenként 19 ml tionilkloridot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd a diklór-metánt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot desztillált vízben oldjuk, 0 ’Cón ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a diklór-metánt vákuumban lepároljuk és 2-metil-8-klórmetil-imidazo[l,2-a]piridint kapunk; op. 110-112’C.

D) Dietil-(2-metil-8~imidazo[1,2-a Jpiridil-metil) -foszfonát

189 595

37,7 g (0,21 mól) 2-metil-8-klórmetil-imidazo[l,2-a]piridint és 91 ml trietil-foszfitot 145-150 ’Con hevítünk 2 órán át. Hűtés után a maradékot petroléterrel eldolgozzuk és éterben oldjuk. Az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és az étert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott olajat diklór-metánnal oldjuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztillálva dietil-(2-metiI-8imidazo[l ,2-a]piridil-metil)-foszfonátot kapunk olaj formájában.

E) 2 Metil 8 (2 fenil etenil)-imidaz()J 1,2-a] piridin

48,5 g (0,17 mól) dietil-(2-metil-8-imidazo[l,2a]piridil-metil)-foszfonát és 19,4 ml benzaldehid 400 ml dimetoxi-etánnal készült oldatát 11,6 g (0,48 mól) nátrium-hidrid dimetoxi-etános szuszpenziójához adjuk keverés közben, 0 °C-on.

Egy éjszakán át keverjük az elegyet, majd a dimetoxi-etánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot vízzel oldjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a diklór-metánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Etilacetátból való átkristályositás után 101-105 °C-on olvadó 2-metil-8-(2-fenil-eteniljimidazo[l,2-a]piridint kapunk.

F) 3-Nitrozo~2-metil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[ l ,2-aJpiridin

5,0 g (0,02 mól) 2-metil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[l,2-a]piridin 40 ml ecetsavval és 100 ml vízzel készült oldatához 5 °C-on 2,7 g (0,04 mól) nátriumnitritet adunk részletekben 10 perc alatt. Az elegyet 0 °C-on keverjük 20 percig, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. További 50 ml vizet adunk hozzá és a kivált szilárd anyagot szűrjük, 4 x 500 ml desztillált vízzel alaposan mossuk. Etil-acetátból való átkristályositás után 158-160 °C-on olvadó 3nitrozo-2-metil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[ 1,2-a]piridint kapunk.

G) 2-Amino~2-metil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[ 1,2-a]piridin

3,0 g (0,01 mól) 3-nitrozo-2-metil-8-(2-feniletenil)-imidazo[l,2-a]piridin 50 ml jégecettel és 50 ml vízzel készült elegyéhez 0 °C-on, keverés közben 3,0 g (0,046 mól) cinkport adunk részletekben. Az elegyet Celiten szűrjük; a szűrletet vízzel és diklór-metánnal hígítjuk és 10 °C-on 80 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A kapott emulziót Celite rétegen szűrjük, majd a Celite réteget forró kloroformmal gondosan mossuk. A szűrlet rétegeit elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk.

Szűrés után a kloroformot vákuumban eltávolítjuk, így 3-amino-2-metil-8-(fenil-etenil)-imidazo[1,2-a]piridint kapunk. A szabad bázis 1,0 g-ját (0,004 mól) etil-acetátban oldjuk és 2 ml 3,4 mólos éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 241-250 °C-on, bomlás közben olvadó

3-amino-2-metil-8-(transz-2-fenil-etenil)-imidazo[ 1,2-a]piridin-hidrokloridot kapunk.

8. példa

2-Metil-3-izoeianometil-8-ben:iloxi-imida:o[ 1,2-a]piridin

100 mg (0,29 mmól) 2-metil-3-(formil-aminometil)-8-benziloxi-imidazo[l,2-a]piridint 0,6 ml diizopropil-etil-amint és 0,1 ml foszfor-oxi-kloridol tartalmazó 6 ml diklór-metánhoz adunk. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük és vízzel hígítjuk. A diklór-metános réteget elválasztjuk, telített nálrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéz.iumszalfáton szárítjuk.

Szűrés után a diklórmetánt vákuumban eltávolítjuk és így 2-metil-3-izocianometil-8-benziIoxiimidazo[l,2-a]piridint kapunk; op. 156 163 °C.

9. példa

Transz-2,3-Dimetil-8- (2-fenil-etenil )-imidazu[ 1,2-a]piridín-hidroklurid \) 2,3-Dimeíil-8-formil-imidazol 1,2-aJpiridin

207 g (1.7 mól) 2-amino-nikotinaldehid és 300 g (2.0 mól) 3-bróm-2-butanon 150 ml diklór-metánnal készült oldatát gőzfürdőn melegítjük és hagyjuk az oldószert desztillálni, az elegyet 2 órán át 100-105 °C-on tartjuk.

A reakcióelegyet híg sósavban oldjuk és éterrel extraháljuk. A vizes réteget 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kivált szilárd csapadékot szűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. 145-148 °C-on olvadó 2,3-dimetil-8-formil-imidazo[ 1,2-a]piridint kapunk.

3) transz-2,3-Dimetil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[ 1,2-a ] -piridin-hidroktorid i 16 g (0,51 mól) dietil-benzil-foszfonát 300 ml dinetil-formamiddal készült oldatát keverés közben 28 g (0,052 mól) nátrium-metoxiddal kezeljük.

g (0,46 mól) 2,3-dimetiI-8-formil-imidazo[l,2ajpiridint adunk hozzá részletekben 35 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 30-35 °C között tartjuk.

2,5 órás, szobahőmérsékleten való keverés után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 300 ml diklór-metán és 500 ml víz közöd megosztjuk.

A diklór-metános réteget elválasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A szilárd anyagot 3 x 100 ml éterrel eldolgozzuk és az oldatlan részeket az éteres oldatból kiszűrjük. Az éteres szírieteket egyesítjük és éteres hidrogén-kloriddal kezeljük.. A szilárd anyagot vízből átkristályositva transz-2,3-dimetil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[ 1,2a]pirídint kapunk; op. 240-255 °C.

10. példa

8-Benziloxi-2,3~dimetiI-imidazo[ 1,2-a jpirazin

Λ) 8-Bróm- és 8-klór-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-aJpirazin elegye

6,38 g 2-amino-3-klór-pirazin, 7,44 g 3-bróm-2butanon és 2,5 ml vízmentes metanol kevert elegyét 100 °C-os fürdőben 18 óra hosszat melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük és vizes nátri7 .189 595 um-hidrogén-karbonát és metilén-klorid között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 8-Klór- és 8-bróm-2,3-dimetilimidazo[l,2-a]pirazm elegyét kapjuk, mely

169,5-172 °C-on olvad etil-acetátból való átkristályosítás után.

B) 3,13 g benzilalkohol 10 ml száraz dimetilformamiddal készült oldatát 1,39 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió 20 ml dimetil-formamiddal készült és kevert szuszpenziójához adjuk és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 4,79 g A) lépésben kapott termék 50 ml száraz dimetilformamiddal készült és kb. 15 ’C-ra hűtött oldatához adjuk a fenti elegyet és szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet forgó bepárlóban csökkentett nyomáson (55 °C/0,2 torr) koncentráljuk és a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk.

A szerves és vizes rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot hideg izopropiléterrel eldolgozzuk. A szilárd anyagokat szűrjük és metanol és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk, így a spektroszkópiás adatok, valamint az égetéses analízis alapján meghatározva 8-benziloxi-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2ajpirazint kapunk; op. 104,5-109,5’C.

11. példa

8-Benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2-a ]pirazin

A) 8-Klór-2~metil~imidazo[ 1,2-a]pirazin

0,53 g 2-amino-3-klór-pirazin és 0,84 g 90%-os klór-aceton elegyét 100 ’C-on tartjuk 3 óra hosszat. Ezután 0,41 g trietil-amint adunk hozzá és a hevítést 17 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyhez metilén-kloridot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk élénk keverés közben. A szerves és vizes rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradék kátrányt hexán és éter 1 : 1 arányú elegyével keverjük. Az oldatlan részeket kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 8-klór-2-metil-imídazo[l,2-a]pirazint kapunk; op. 127,5-130’C.

B) 1,84 g benzilalkohol 10 ml száraz dimetilformamiddal készült oldatát 0,86 g, 50%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzió 5 ml száraz dimetilformamiddal készült és kevert szuszpenziójához adjuk és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük.

2,60 g 8-klór-2-metil-imidazo[l,2-a]pirazin 15 ml száraz dimetil-formamiddal készült és kb. 10-15 ’C-ra hűtött oldatát adjuk a fenti elegyhez, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban be8 pároljuk és a maradékot éterrel eldolgozzuk, szűrjük és így 99,5-101,5 ’C-on olvadó, a spektroszkópiai adatok, valamint az égetéses analízis alapján meghatározva 8-benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2ajpirazint kapunk.

. 12. példa

8-Benziloxí 2-metil-3-nitrozo-imidazo~[ 1,2-a] pirazin

14,2 g 2-metil-8-benziloxi-imidazo[l,2-a]pirazin,

129,3 g n-butil-nitrit és 142 ml p-dioxán oldatát visszafolyatás közben 0,5 óra hosszat forraljuk és a kis mennyiségű gumiszerű anyagról dekantáljuk. A felülúszó oldatot vákuumban keverjük (40 ’C/ 0,1 mm) és a maradékot ciklohexánnal azeotropdesztilláljuk, így 8-benziloxi-2-metil-3-nitrozoimidazo[l,2-a)pirazint kapunk lágy, zöld szilárd anyag formájában, melyet PMR- és tömegspektruma alapján azonosítottunk.

73. példa

3-Amino-8-benziloxi~2-metil-imidazo[ 1,2-a]pirazin

18,3 g 8-benziloxi-2-metil-3-nitrozo-imidazo[l,2ajpirazint 280 ml ecetsavban oldunk és 140 ml vízzel hígítjuk az oldatot, majd 18 ’C-ra hűtjük; ekkor további 100 ml ecetsavat adunk hozzá. 19,2 g cinkport adagolunk az elegyhez 10 perc alatt, 18—30 ’C között, majd 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten.

A reakcióelegyet 45 ’C-on vákuumban bepároljuk, és a maradékot 700 ml, diklór-metán és víz 5 :2 térfogatarányú elegyében oldjuk és 100 ml

2,5 ml nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. A kapott szuszpenziót Celiten szűrjük, a szűrőlepényt diklór-metánnal mossuk és az egyesített szűrletet és mosófolyadékot elkülönítjük. A vizes réteget 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és barna szilárd anyagot kapunk. Gyors, kovasavgélen, etil-acetáttal végzett kromatográfiás tisz1 ítás után 126,5-133 “C-on olvadó 3-amino-8benziloxi-2-metil-imidazo[l,2-a]pirazint kapunk, mely etil-acetátból átkristályosítva analitikai tisztaságú és 134,5-136 ’C-on olvad. A szabad bázist éteres hidrogén-kloriddal kezelve 3-amino-8-benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2-ajpirazin-hidrokloridot kapunk; op. 119,5-120,5’C (bomlik).

14. példa

2-Metil-3-metilamino-8-benziloxi-imidazo[ 1,2-a]piridin

8,9 g (0,035 mól) 3-amino-2-metil-8-benziloxiimidazo[l,2-a]piridint feloldunk 90 ml hangyasavetilészterben és az oldatot 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 0 ’C-ra lehűtjük és a képződött szilárd anyagot kiszűrjük. Metanol és etilacetát elegyéből átkristályositva . 189 595

4,2 g (0,015 mól, 42%) 3-formamido-2-metil-8-benziloxi-imidazo[l,2-a]piridint kapunk, amely 191-192 ’C-on olvad.

A kapott 3-formamido-2-metil-8-benziloxiimidazo[l,2-a]piridmhez 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0 ’C-on 0,25 óra alatt 25 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldatot adunk, miközben az elegyet 0-5’C-on tartjuk. A hozzáadás után a reakcióelegyet további 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A borán feleslegét - 20 ’C-on

6,5 ml 6 mólos sósavval elbontjuk és az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot vízben oldjuk és 5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. A lúgos vizes oldatot 3-szor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklórmetános kivonatokat egyesítjük és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a diklórmetánt csökkentett nyomáson eltávolítva 2,1 g szilárd anyagot kapunk. Kovasavgélen. kloroform, etanol és tömény ammónium-hidroxid 90 : 2 :0,5 térfogatarányú elegyével kromatografálva 1,9 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot acetonitrilben oldjuk és 10 ml 3 mólos éteres sósavval reagáltatjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel alaposan mossuk és szárítjuk. 1,8 g (0,006 mól, 76%) cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid alakjában. Olvadáspontja 193,5-194 ’C.

75. példa

3-Izocianotnetil-2-metil~8-benziloxi-imidazo[ 1,2-a]piridin

7,6 g (0,028 mól) 3-hidroximetil-2-metil-8-benziloxi-imidazo[l,2-a]piridinhek 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 ’C-on keverés közben

3,5 g (0,030 mól) metánszulfonil-klorid és 3,87 g (0,030 mól dizopropil-etil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. 1,5 óra hosszat 0 ’C-on keverjük, majd az oldatot 0-5 ’C-on ammóniával telítjük. A csapadék feloldására metanolt adunk az elegyhez és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 800 ml etilaeetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot kovasavgélen 7% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljuk. 3,5 g (0,011 mól, 40%) 3-aminometíl-2metil-8-benziloxi-imidazo[ 1,2-a]piridint kapunk. Olvadáspontja 118-127 ’C.

2,2 g (0,007 mól) 3-aminometil-2-metil-8-benziloxi-imidazo[ 1,2-a]piridint 150 ml hangyasavetilészterben 3 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után 500 ml etilacetátot adunk hozzá és az etilacetátos oldatot telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 2,0 g (0,006 mól, 86%) 3-formilaminometil-2-metil-8benziloxi-imidazo[l,2-a]piridint kapunk. Olvadáspontja 147-153,5’C.

1,0 g (0,003 mól) 3-formilaminometil-2-metil-8benziloxi-imidazo[l,2-a]piridint hozzáadunk 6 ml dizopropil-etil-amint és 1 ml foszforoxikloridot tartalmazó 60 ml diklór-metánhoz. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd vízzel hígítjuk. A diklórmetános réteget elválasztjuk, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a diklörmetánt csökkentett nyomáson eltávolítva szilárd anyagot kapunk. Acetonitrilből átkristályosítva 0,85 g (0,0026 mól, 85%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Az, előzőkben ismertetett eljárások alkalmazásával és megfelelő kiindulási anyagokból kapjuk a következő vegyületeket:

1. 2,3-Dimetil-8-[l-E-(3-fenil-propenil)]-imidazo[l,2-a]-píridin; a hidrogén-klorid-só olvadáspontja: 201-204 ’C (bomlik).

2. 2,3-Dimetil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[l ,2-a]piridin; a hidroklorid-metanolát (· HC1 CH₃OH) olvadáspontja: 243-255’C.

3. 3-Cianometil-2-metil-8-[E-1 -(2-fenil-1 -eteni I)]imidazo[l,2-a]piridin; olvadáspontja: 133-136°C.

4. 3-Cianometil-2-metil-8-[E- l-(3-fenil-propenl-il)]-imidazo[l ,2-a]piridin; olvadáspontja:

143-145,5’C.

5. 3-Cianometil-2-metil-6-(2-fenil-etil)imidazo[l,2-a]piridin; olvadáspontja: 139-141 ’C.

6. 3-Amino-8-benziloxi-2-etil-imidazo[l ,2-a]piridin; olvadáspontja: 109-110’C.

7. 3-Amino-8-benziloxi-2,7-dimetil-imidazo[l,2a]piridin; a hidroklorid-monohidrát olvadáspontja: 181-183’C.

8. 3-Amino-2-metil-8-(2-fenil-etil)-imidazo[l ,2a]piridin; a hidroklorid, mely 1 mól metanolt és % mól vizet tartalmaz 74,5 ’C-on olvad.

9. 3-Amino-2-metil-8-(3-tienil-metoxi)-imidazo[1,2-a]piridín; a hidroklorid olvadáspontja 187 ’C (bomlik).

10. 3-Dimetilamino-2-metil-8-benziloxi-imidazoíl,2-alpiridin; a hidroklorid olvadáspontja 187’C (bomlik).

11. 3-Amino-8-benziloxi-2,6-dimetil-imidazo[l,2-a]piridin; olvadáspontja 141-142 ’C,

12. 8-Benziloxi-3-etilamino-2-metil-imidazo[l,2ajpiridin; a hidroklorid olvadáspontja 191 ’C (bomlik).

13. 3-Amino-2-metil-8-[(3-tienil-metil)-amino]imidazo[l,2-a]piiidin; olvadáspontja: 161-163 ’C.

14. 3-Amino-2-metil-8-[Z-(2-fenil-etenil)]-imidazo[l,2-a]piridin; az Hmól vizet tartalmazó hidrát 116-125 °C között olvad.

15. 3-Amino-8-(4-klór-benziloxi)-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin; az % mól vizet tartalmazó hidrát olvadáspontja 156-158’C (bomlik).

16. 3-Amino-2-metil-7-(2-fenil-etiI)-imidazo[l,2ajpiridin; olvadáspontja: 143-144’C.

17. 3-Amino-2-metil-8-(2-tienil-metoxi)-imidazo[l,2-a]piridin; a %mól vizet tartalmazó hidrát olvadáspontja 147-149 ’C.

18. T ransz-3-Amino-2,6-dimetil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[l,2-a]piridin; a hidroklorid olvadáspontja: 273-275 ’C.

19. 3-Amino-8-(2-fluor-benziloxi)-2-metil-imida-91 .189 595 zo[l,2-a]piridin; az 'Λ mól vizet tartalmazó hidrát olvadáspontja 151-152,5’C.

20. 3-Amino-8-(4-fluor-benziloxi)-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin; az %mól vizet tartalmazó hidrát olvadáspontja 165-166’C.

21. 3-Amino-8-benzilamino-2-metÍl-imidazo( 1,2ajpiridin; olvadáspontja: 145-155’C (bomlik).

22. 3-Amino-2-metil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[l,2-a]piridin a % mól vizet tartalmazó hidroklorid bomláspontja 241-250 ’C.

23. 3-Amino-2-metil-6-(2-fenil-etil)-imidazo[ 1,2ajpiridin; olvadáspontja: 120-122’C.

24. 3-Amino-2-metil-8-[E-1 -(3-fenil-propen-1 -i 1)imidazo[l,2-a]piridin; a hidroklorid olvadáspontja 222-224’C (bomlik).

25. 3-Etilamino-2-metil-8-(2-fenil-etil)-imidazo[l,2-a]piridín; olvadáspontja 145-147 ’C (bomlik).

26. 3-Amino-2,7-dimetil-8-(2-fenil-etil)-ímidazo[l,2-a]piridin; olvadáspontja ’C.

27. 8-Benziloxi-3-izocianometil-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin; olvadáspontja 156-163 ’C.

A további, a találmány szerinti előállított vegyületek az I-V. táblázatban láthatók.

16. példa

A 3-amino-8-benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2ajpirazint előállíthatjuk a 13. példában leírtakkal analóg módon 8-benziloxi-2-metil-3-nitro-imidazo[l,2-a]pirazín (o.p. 131-135 ’C) redukálásával.

A kiindulási vegyület a 8-benziloxi-2-metilimidazo[l,2-a]pirazin ismert módon végzett nitrálásával készül.

I. táblázat

VI, általános képletű vegyületek

Ve- gyüld száma		r₅	o.p. °C
28.	(8)-O-CH₂-ö	H
29.	(8) -CH=CH-^	H	sötétzöld, szilárd
30.	(8)-CH₂-CH₂-<^	H	131,5-132,5 (bomlik)
31.	(6)-ch₂ch₂^>	H	114-115 (bomlik)
32.	(8)-O-CH₂-Q	H	147,5-148,5 (bomlik)
33.	(8)-0-CH₂-0 <⁷)~ ch₃	118-120
34.	(8)-O-CH₂-^-j	H	120-122
35.	(7)-CH₂-CH₂-^	H	116-118 (bomlik)
36.	(8)—CH=CH—	H	158-160
37.	(8)-O-Ct£=^J	H	133-134 (bomlik)

fi. táblázat

VII. általános képletű vegyületek

Vegyület száma		o.p. “C
38.	(8)—CH=CH—	134-136
39.	• (5)-CH₂-CH₂-^	í18-119
40.	(7)-CH₂-CH₂-Q	118
41.	(8)—O—CH₂—CH—CH₂	177-179

III. táblázat

VIII. általános képletű vegyületek

Ve- gyület száma	R_t	r₅	o.p. °C
42.	(8)-CH=CH-Q (6)CH,	149-150
43.	cisz- (8)—CH=CH—	H	174-177
43a	transz- (8)—CH = CH —	H	240-255
44.	(7)—CH₂—CH₂—'O	H	88-93
45.	(6) CH₂ CH₂-^)	H	105-107
46,	(5)-CH₂-CH₂-^	H	101-103
47.	(5)-O-CHf-Q	H	110
48.	(6)-CH₂-O	H	216-218

IV. táblázat

IX. általános képletű vegyületek

Vegyület R₄ R₅ o.p. °C száma

49. (8)— CH=CH—(6)— 93-94

CH₃

50. cisz- , H világossárga, (8)—CH=CH—(O· szilárd

31. transz- , , H 100-102 (8)-CH = CH—

52. (6)~CH₂— Cfl₂ -H 104-105

53. (5)—CH₂—CH₂—H 86-88

54. (8)—CH=CH—_ H 73,5-78 < π₂ o

55. (5) - O—CH₂—θ H (HC1)

136,5-138,5

56. (6)—O—CH₂—θ H (HBr) jt’-a 228—230

'. (7)-—CH₂—CHj—«LJjr H (HCIKHjO)

92-122

-101 .189 595

V. táblázta

X. általános kcplclű vegyületek

Vegyület száma	r₂	R<	R_s	R„	o. [i. C
58.	— CHj	(8)-O-CHj -O	H	H	( H,PO„ 1.33 11.0
				214 215.5 (bomlik)
(8)-O-CH₂
59.	— CHj	H	- CHj	( HO 0.25 I1.O\|
		(8)-O-CH₂			193,5 194
60.	-C(CHj)j	H	H	17.3 175
61.	— CHj	(8)-0- CHj Cll₂	H	H	{ · íl< 1 % Η 'Λ 138 !40
		(5) CHj CHj @			{ boiEihk )
62.	— CHj	H	H	( HCl)
63.	-CHj	(8)-CH₂CHj-<Q>	(6) CHj	H	! ÜCl I
64.	— CHj	(8)-O-CH₂--Qi	(6) Cl	H	157 I5K
65.	— CHj CHj CHj	(8) -O-CHj @	H	H	- s · ^; ”
66.	CH₃ -CH(CHj)₂	(8) O -CHj	H	H
67.	— CHj CHj CHj	(X) O CHj	H	H	”
68.	-CHj	(8)-0 CHj	H	H	í 20 i 4 ϊ
		kJ			(bomlik i
69.	Η	(8) O - CHj <£?/	H	11	oicn 209 210

70. 8-Benzil-3-cianometil-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridin, o. p. 131,5-134,5 °C,

71. 8-(3-Furanil-metoxi)-3-cianometil-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin, o. p. 150-151,5 °C,

72. 8-[4-(terc-butil)-benziloxi]-3-cianometil-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin, o. p. 163-165 °C.

Előnyös találmány szerinti imidazo[l,2-a]pirazin-vegyületek a következők:

8-benziloxi-3-cianometil-2-metil-imidazo[l,2-ajpírazin;

8-benziIoxi-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]pirazin;

3-amino-8-benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2-a]pirazin és

8-benziloxi-3-etilamino-2-metil-imidazo[l,2-a]pirazin.

A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés minden olyan sót magába foglal, ahol a savas hidrogén az aminnal savaddíciós sót képez (pl. a 3-amino-8benziloxi-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin foszfátsója).

A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók képzésére megfelelő savak például a hidrogénklorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, maleinsav, aszkorbinsav, citromsav és hasonlók.

A savaddíciós sókat a szakember számára jól ismert módon állítjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek alkalmasak olyan gyomorfekélyek kezelésére, melyek jellege lehetővé teszi, hogy a vegyületek a gyomorfekélymegbetegedés szimptómáit megszüntessék (beleértve a stress-okozta fekélyesedést) és az emésztőrendszeri és/vagy nyombélfekélyek gyógyítását elősegítik. Az I általános képletü vegyületek fekélyellenes hatását olyan vizsgálatokkal határoztuk meg, melyek a vegyületek gyomorsav-kiválasztást csökkentő hatását mérik patkányban és kutyában, és sejtvédő (cytoprotective effect, melyet az irodalomban pucoproteclive effect-nek is neveznek) határát mérik patkányokban. A vegyületek alkalmasak olyan gyalladásgátló, analgetikus szerekkel, mint az aszpirin, indometacin, fenilbutazon, ibuprofen, naproxen, tometin és más szerekkel való együltadagolásra, melyek mellékhatásukkal az emésztőrendszer károsításához hozzájárulnak.

\ találmány szerinti vegyületeknek az alkalmazás során mutatott tulajdonságaik értékelésére olyan standard biológiai vizsgálatokat végeztünk, melyekben a vegyületeket abszolút értelemben és ismert vegyületekkel összehasonlítva is vizsgáltuk, annak érdekében, hogy megállapítsuk, vajon a vegyületek gyomorfekély-megbetegedés, nyombélfekély és gyógyszer által okozott gyomorfekélyesedés kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmasak-e. Ilyen vizsgálat például, amikor a gyomorváladék összegyűjtésére alkalmas, aszeptikus sebészeti körülmények között behelyezett Heidenhain gyomorzacskóval vagy egyszerű gyomorsipollyal ellátott kutyákkal kísérletezünk. A vizsgálandó vegyületeket megfelelő, meghatározott és jól ismert hordozókban adagoljuk intravénásán vagy orálisan. A gyomor kiválasztásának stimulálására alkalmazott agonisták között említhetjük például a hisztamint, pentagasztint és élelmet a Heidenhain zacskóval ellátott kutyákban és insulin-hypoglycemiát (a hisztamin és pentagastrin mellett) a gyomorsipollyal ellátott kutyákban.

Császármetszéssel világra hozott Sprague-Dawley hím patkányokat használtunk az elkötéses technikával végzett kiválasztási és az aszpirinindukált fekélyellenes vizsgálatokra.

Ezekből és más vizsgálatok eredményeiből, valamint ismert fekélyellenes szerekkel való összehasonlítás alapján a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a fentebb említett fekélyes megbetegedések orális kezelésére kb. 0,5-50 mgm/kg testsúly/ II

-111 juk. Hozzáadjuk az 5. komponenst és 5-10 percig keverjük. Hozzáadjuk a 6. komponenst is és további 3-5 percig keverjük a keveréket és alkalmas tablettázógépen megfelelő méretű és súlyú tablet⁵ tákká préseljük.

189 595, nap dózisban, előnyösen naponta 3-4 alkalommal adagolva. Azokban az esetekben, amikor a találmány szerinti vegyület parenterális (például intravénás) adagolása kívánatos, a vegyületeket 0,01-10 mg/kg dózisban egyetlen vagy több részletben adjuk be. Természetesen a dózis nagysága többek között a betegség súlyosságától és a kezelendő beteg korától és általános állapotától függ. Az ajánlott dózistartomány a találmány szerinti előnyös vegyületek esetében orálisan 75-1600 mg/nap, 3 vagy 4 részre osztva, mely megszünteti a gyomorfekély szimptómáit és elősegíti a gyomor- és/vagy nyombélfekély gyógyulását.

A találmány szerinti vegyületeket gyomorfekélymegbetegedések, gyomor- és nyombélfekély kezelésére és a gyógyszer okozta gyomorfekély megelőzésére és kezelésére dózisegység formájában, így tabletták, kapszulák, pirulák, porok, granulák, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, szuppozitóriumok és hasonlók formájában adagoljuk. Az ilyen készítményeket a szakember által jól ismert standard módszerekkel állítjuk elő. Néhány készítmény előállítását a következő példákban mutatjuk be.

Készítmények

A következő készítmények azokat a dózisformákat szemléltetik, melyek a találmány szerinti fekélyellenes szerek esetében alkalmazhatók. Ezekben a példákban a „hatóanyag” megnevezés a következő vegyületeket jelenti:

3-amino-2-metil-8-(2-fenil-etil)-imidazo[l,2-ajpiridin;

2,3-dimetil-8-(2-fenil-etenil)-imidazo[l,2-ajpiridin;

3-cianometil-2-metil-8-[E-1 -(3-fenil-propen-1 -il)]-imidazo[l ,2-a]piridin;

8-benziloxi-3-amino-2-metil-imidazo[ 1,2-ajpirazin és

8-benziloxi-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]pirazin.

Helyettesíthetünk azonban bármely említett vegyületet más I általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségével.

1. Készítmény

Tabletták Komponensek:

!. Hatóanyag

2. Tejcukor, finom por, USP

3. Kukoricakeményítő, USP

4. Kukoricakeményítő, desztillált vízzel készült 5%-os paszta formájában

5. Kukoricakeményítő, USP

6. Magnézium-sztearát, USP mg/tabletta mg/tabletta

25,0	400
114	241,5
25,0	50,0
10,0	35,0
25,0	50,0
1,00	3,50

200

780

Előállítása

Az 1., 2. és 3. számú komponenseket megfelelő keverőben 5-15 percig keverjük. Szükség esetén finom szitán (#40) átengedjük. 5-10 percig újrakeverjük, és a 4. komponenssel granuláljuk. A nedves granulátumot durva szűrőn (#6) átnyomjuk megfelelő őrlőberendezés segítségével. A nedves granulákat 40-50 °C-on éjszakán át szárítjuk. A száraz granulákat őröljük, 20-as számút szitán átbocsát12

2. Készítmény

Kapszulák θ Komponensek

1. Hatóanyag

2. Tejcukor, finom por, USP

3. Kukoricakeményítő, USP

4. Magnézium-sztearát, USP mg/kapszula

25,0

144

30,0

1,00 mg/kapszula

400

191,5

105

3,50

200 700

Előállítás:

₂₀ Az 1., 2. és 3. komponenseket megfelelő keverőben’ 5-10 percig keverjük. Szükség esetén finom szitán (#40) átengedjük. 5-10 percig ismét keverjük, hozzáadjuk a 4. komponenst és további 3-50 percig keverjük. Megfelelő kapszulázó berendezéssel a keveréket megfelelő méretű kétrészes zselatin kapszu® lába töltjük.

3. Készítmény
Szuszpenziók Komponensek	A)	B)
Hatóanyag	készítmény (mg/ml) 5,0	készítmény (mg/ml) 80,0
Szacharóz	600,0	600,0
Benzilalkohol	10,0	10,0
Metilcellulóz (15 cps)	4,0	4,0
Polysorbate 80	5,0	5,0
Vanilin	0,2	0,2
Tisztított vízzel feltöltve	l,0ml-re	1,0 ml-re

Előállítás

1. A végső térfogat kb. 40%-ának megfelelő tisztított vizet egy rozsdamentes acélból készült edénybe tesszük. Forrásig melegítjük. Megfelelő keverövel keverjük. A keverést az egész eljárás alatt foly⁵⁰ tatjuk.

2. Hozzáadjuk a szacharózt és feloldjuk.

3. Lassan beadagoljuk a metilcellulózt, és jól diszpergáljuk.

4. Az elegyet szobahőmérsékletűre kezdjük hű55 tsni.

5. Hozzáadjuk a polysorbate 80-at, benzilalkoholt és vanilint, és jól diszpergáljuk.

6. Hozzáadjuk a hatóanyagot és egyenletes diszperziót készítünk.

7. A kapott szuszpenziót ezután 25 °C-on, tisztított vízzel a végső térfogatra töltjük fel.

-121 ,189 595

4. Készítmény mg/ml

25,0

1,30

0,20

3,20

0,2Ö

2,60

1,0 ml-re kiegészítve.

Parenterális készítmények Komponensek Hatóanyag Metil-parabén Propil-parabén N átrium-hidrogén-szulfit Dinátrium-edetát Nátrium-szulfát Injekciós vízzel Előállítás:

1. A parabéneket a végső térfogat mintegy 85 %ának megfelelő mennyiségű injekciós vízben oldjuk

65-70’C-on.

2. Az oldatot 25-35 ’C-ra hűtjük. Hozzáadjuk és feloldjuk a nátrium-hidrogén-szulfátot, a dinátrium-edetátot és a nátrium-szulfátot.

3. Hozzáadjuk és feloldjuk a hatóanyagot.

4. Az oldatot injekciós vízzel a végső térfogatra egészítjük ki.

5. Az oldatot 0,22 μ-os membránszűrőn szűrjük és a megfelelő tárolóedényekbe öntjük.

6. Végül autoklávban sterilezzük.

5. Készítmény Injektálható szuszpenzió mg/ml

Hatóanyag (steril) 50,0

Benzilalkohol 9,0

Metil-parabén 1,8

Propil-parabén 0,2

Nátrium-karboximetil-cellulóz 5,0

Polietilénglikol 4000 10,0

Povidon 5,0

Nátrium-citrát 15,0

Dinátrium-edetát 0,1

Injekciós vízzel 1,0 ml-re kiegészítve.

Előállítás:

1. A parabéneket az injekciós víz egy részében 65-70 ’C-on feloldjuk.

2. Az oldatot 25-35 ’C-ra hűtjük. Hozzáadjuk és feloldjuk a benzilalkoholt, nátrium-citrátot, dinátrium-edetátot, polietilénglikol 4000-t, povidont és a nátrium-karboximetil-cellulózt.

3. Az oldatot szűrjük és autoklávban sterilezzük.

4. A hatóanyagot feliszapoljuk és egy kolloid malmon átbocsátjuk.

5. Jól összekeverjük a 3. lépésben kapott oldattal és ismét átbocsátjuk a malmon.

6. A szuszpenziót a végső térfogatra/súlyra beállítjuk és steril tárolóedényekbe töltjük.

6. Készítmény Szuppozitóriumok

A) készítmény mg/szuppozitórium

Hatóanyag 5,0 mg

Kakaóvaj 1995,0 mg

2,0 g

Előállítás:

1. A kakaóvajat 32-35’C-on megolvasztjuk.

2. Hozzáadjuk a hatóanyagot és alaposan elkeverjük.

⁵ - 3. Teflonbélésű formába öntjük és hűtőszekrényben dermesztjük az anyagot. Megfelelő ideig hűtőszekrényben tartjuk.

4. Kivesszük a szuppozitóriumokat a formából.

B) készítmény mg/szuppozitórium ¹⁰ Hatóanyag 100,0

Polietilénglikol 1000 1824,0

Polietilénglikol 4000 76,0

2,0 g

Előállítás:

¹⁵ 1. A polietilénglikol 1000-t és polietilénglikol

4000-t egy tartályban megolvasztjuk.

2. Hozzáadjuk a hatóanyagot. Jól elkeverjük.

3. Formába öntjük és hűtőszekrényben dermesztjük az anyagot. Megfelelő ideig hűtőszek²⁰ rényben tartjuk.

4. Kivesszük a szuppozitóriumokat a formából. A következő vegyületek fekélyellenes hatását vizsgáltuk meg részletesebben:

vegyület: 3-amino-2-metil-8-benziloxi-imida²⁵ zo[l,2-a]pirazin,

2. vegyület: 3-(N-etil-amino)-2-metil-8-benziloxi-imidazo[l,2-a]pirazin-hidrokíorid, vegyület: 2,3-dimetil-8-benziloxi-imidazo[l,2-ajpirazin.

³⁰ A vegyületek fekélyellenes hatásának meghatározására patkányokon végeztünk gyomorsav-kiválasztást gátló és sejtvédö hatás meghatározására irányuló vizsgálatokat.

Gyomorsav-kiválasztásl gátló hatás ³⁵ 150-200 g-os hím patkányokat (Charles River

CD, albino) használtunk a gyomorszáj elkötési módszerhez a gyomorsav-kiválasztás gátlásának meghatározásához. 24 óra hosszat éheztetett patkányokat rövid hatásidejű barbiturát-altatóval ⁴⁰ (Brevital) érzéstelenítettünk. A sebészeti szintű altatás alatt az állatok hasüregét megnyitottuk és gyomorszájukat szorosan eíkötöttük. A gyomor visszahelyezése után a hasüreget és a sebet csípőkkel lezártuk. A vizsgálandó vegyületeket 2,5%-os

Tween 80 oldatba szuszpendáltuk és 40 mg/kg adagban, 0,5 ml/200 g mennyiségben intraperitoneálisan adtuk be. A beadás után 4 órával az állatokat megöltük és gyomrukat eltávolítottuk. A gyomortartalmat összegyűjtöttük és mennyiségét felje50 gyeztük. Ebből mintát vettünk és a savkoncentrációt 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 7,0 pH-végértékre titrálva automatikus berendezésen határoztuk meg. A savkiválasztást a gyomortartalom mennyiségének (literben) és a savkoncentrációnak (miliegyenérték/liter) a szorzatából határoztuk meg és a savkiválasztást miliegyenérték/4 óra mértékegységben kaptuk. Mindegyik vegyületet 6 patkányon vizsgáltunk, a kontroll csoport 8 patkányból állt. A százalékos gátlást a következő képlet alap60 ján számítottuk: 100-(100 · (vegyületek átlagos savkiválasztás gátlása/kontroll átlagos savkiválasztás gátlása)].

Az eredményeket a VI. táblázatban ismertetjük.

-131

189 595:

VI. táblázat Savkiválasztás-gátlás

Vegyület	gátlás, %
1.	79
2.	48
3.	81

Az eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek patkányokon hatékonynak bizonyultak a savkiválasztás gátlásában. Hatékonynak nevezhető az a vegyület, amely a savkiválasztást legalább 30%-osan gátolja.

Sejtvédő hatás

A kísérlet előtt 20 órával a patkányokat éheztettük és szomjaztattuk. Mindegyik vegyületet 0,4% metil-cellulózt tartalmazó fiziológiás nátriumkiorid-oldatban perorálisan adtuk be 30 perccel egy ml vízmentes etanol perorális beadása előtt. Az etanol beadása után 1 órával az állatokat megöltük és gyomrukat eltávolitottuk. A gyomrokat nagygörbületük mentén felnyitottuk, az etanol által kiváltott mindegyik lineáris véres sérülést megszámoltuk és összesítettük. Az eredményeket mindegyik vizsgálati csoportnál tapasztalt átlagos sérülés alapján határoztuk meg. Az 50%-os etanol-kiváltotta károsodástgátló adagot (ED_S0) lineáris regressziós analízissel számítottuk ki. Az eredményeket a VII. táblázatban ismertetjük.

VII. táblázat Sejtvédc hatás

Vegyület	EDj₀ (mg/kg)
1.	9
2.	6
3.	15

Az eredmények azt igazolják, hogy a vizsgált vegyületek sejtvédő hatást fejtenek ki az etanollal kiváltott fekély esetén. Egy vegyület hatásosnak tekinthető, ha ED_S0 értéke kisebb, mint 50 ml/kg.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az I általános képletű imidazo[l,2ajpiridinek és -pirazinok - ebben a képletben B jelentése —CH= vagy —N=; és ha B jelentése —CH= csoport, R₂ hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R₅ hidrogénatomot, halogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, és R₃ jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, — CH₂CN, —NO, —CH₂NC vagy r₆ —általános képletű csoport, vagy ha R₂ nem hidrogénatomot jelent, hidrogénatomot is jelenthet, és R₄ az 5-ös, 6-os vagy 7-es helyzetben kapcsolódhat és —O—R₈—Ar, —NH — R₈—Ar, — Rg—Ph, —CH=CH—Ph, —CH=CH—CH₂—Ph vagy —O—CH₂—CH=CH₂ csoportot jelent; vagy R₃ jelentése a fenti, és R₄ a 8-as helyzetben kapcsolódik és —CH=CH—Ph, — CH—CH—CH₂—Ph vagy —O—CH₂—CH=CH₂ csoportot jelent;

r₆ vagy R₃ jelentése —NO, —CH₂NC vagy —N ^R7 csoport és R₄ a 8-as helyzetben kapcsolódik és —O—R_g—Ar, —NH—R₈—Ar vagy —R_e—Pb csoportot jelent; és ha B jelentése —N=, Rj jelentése a fenti, R₂ hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R₃ hidrogénatomot, kevés szénatomos alkilcsoportot, i —CH₂CN, —NO csoportot vagy —NR_eR₇ általános képletű csoportot és R₄ —O—R_s—Ar, —NH—Rg—Ar, —Rg—Ph, —CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH₂—Ph csoportot jelent, és a fenti meghatározásokban R₆ és R₇ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport lehet; R₈ jelentése egyenes vagy elágazó .szénláncú kevés szénatomos alkiléncsoport, Ar tienil-, furanil-, piridil-, fenilcsoportot vagy egy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot és Ph adott esetben egy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent - valamint a megfelelő 5,6,7,8-tetrahidro-származékok, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására azzal jellemezve, hogy

a) egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben B, R₂, R₃, R₄ és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve, ha R₃-ban szabad aminocsoport van jelen, az ilyen vegyületet védett alakban használjuk, és a védőcsoportot a reakciót követően eltávolítjuk, Z jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom - reagáltatunk, vagy

b) R₄ helyén —O—R₈—Ar, —O—CH₂—CH=CH₂ vagy — NH—R_g—Ar csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására - ahol R_g és Ar jelentése a tárgyi körben megadott - egy IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben B, R₂, R₃ és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott, Z és Z' egyikének jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, a másik hidroxil- vagy aminocsoport, és R₄ —Rg—Ar vagy —CH₂—CH=CH₂ csoportot jelent - reagáltatunk, vagy

c) R₄ helyén —CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH₂— Ph csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben B, ; R₂, R₃ és Rj jelentése a tárgyi körben megadott és

Z formilcsoportot jelent - és egy megfelelő Wittigreagenst Wittig reakcióba viszünk, vagy

d) R₄ helyén —CH=CH—Ph csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben B, R₂, R₃ és Rj jelentése a tárgyi körben megadott és Z egy foszfinilmetilcsoportot jelent - egy Ph—CHO általános képletű vegyülettel ebben a képletben Ph jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy

e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R₂, R₄ és R₅ jelentése a

-141

189 595 .

tárgyi körben megadott és R₃ —CH₂CN csoportot jelent - egy az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében R₃ jelentése —CH₂X általános képletű csoport, melyben X kilépőcsoport, előnyösen dialkil-amino-alkilcsoport - fém-cianiddal reagáltatunk, vagy

f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R₂, R₄ és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott és R₃ —NO csoportot jelent, egy I általános képletű vegyületet, melyben R₃ hidrogénatom, a 3-as helyzetben nitrozálunk, vagy

g) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, melyek képletében R₃ —NH₂ csoportot jelent és B, R₂, R₄ és R_s jelentése a tárgyi körben megadott, egy az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, melyben R₃ —NO vagy —NO₂ csoportot jelent, redukálunk,

h) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, melyek képletében B, R₂, R₄ és R_s jelentése a tárgyi körben megadott és R₃ —NR₆R₇ általános képletű csoport, melyben R₆ és/vagy R₇ kevés szénatomos alkilcsoport, egy I általános képletű vegyületet, melyben R₃ —NH₂ csoportot jelent, alkilezünk, vagy

i) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R₂, R₄ és R₅ jelentése a tárgyi körbén megadott és R₃ —CH₂NC csoportot jelent, egy az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, melyben R₃ —CH₂NH—CHO csoportot jelent, foszfor-trikloriddal amin jelenlétében reagáltatunk, és bármely fenti módon kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben 5,6,7,8tetrahidro-származékká redukálunk, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
2. Az 1. igénypont szerinti a)-c) vagy e)-g) eljárás azzal jellemezve, hogy

a) Z halogénatomot, toziloxi- vagy meziloxicsoportot jelent, és a reakciót úgy végezzük, hogy a reaktánsokat közömbös oldószerben melegítjük;

b) ha Z vagy Z' klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, rézkatalizátort alkalmazunk;

c) a (b) általános képletű Wittig-reagenst alkalmazzuk, mely képletben Ph jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott és R szénhidrogéncsoportot jelent;

e) X halogénatomot, alkoxi-, ariloxí-, meziloxí-, toziloxicsoportot, kvaterner, előnyösen N(CH₃)I csoportot, vagy olyan kvaterner csoportot jelent, melyben az ellenion BF₄, PF₆, CF₃SO₃ vagy FSO₃és a fém-cianid alkálifém-cianid;

f) a nitrozálást nitrittel, előnyösen nátriumnitrittel, tömény sósav jelenlétében végezzük;

g) a redukciót cinkporral, ecetsavban hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
3. Az 1. igénypont szerinti a)-e), g) vagy h) eljárás bármelyike olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B jelentése —CH== csoport, Rj jelentése metil- vagy etilcsoport, R_s jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R₃ jelentése aminocsoport, etil-aminocsoport, ciano-metil- vagy metilcsoport és R₄ az 5-ös, 6-os vagy

7-es helyzetben kapcsolódik és —O—R₈—Ar, —NH—R₈—Ar, —Rg—Ph, — CH=CH_ Ph vagy —CH=CH—CH₂—Ph általános képletű csoportokat jelenti, vagy a 8-as helyzetben kapcsolódik és— CH=CH—Ph, —CH=CH—CH₂—Ph vagy ⁵ —O—CH₂—CH = CH₂ csoportot jelent, ezekben a képletekben R₈ metilén-, etilén- vagy propiléncsoport és Ph fenil-, ο-fluor-fenil-, p-fluor-fenil-, p-klór-fenilcsoport, Ar azonos Ph itt megadott jelentésével vagy tienil-, vagy furanilcsopori, azzal ¹⁰ jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
4 Az 1. és 3. igénypont szerinti a)-d) és h) eljárás bármelyike olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B, R₂ és R₅ jelen¹⁵ tése a 3. igénypontban megadott, R₄ a 8-as helyzetben kapcsolódik, és jelentése a 3. igénypontban megadott és R₃ amino- vagy etil-aminocsoport azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.) ²θ
5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B, R₂ és R₅ jelentése a 3. igénypontban megadott, R₃ ciano-metil- vagy metilcsoport és R₄ a

8-as helyzetben kapcsolódik és —CH=CH — Ph

25 vagy —CH=CH — CH₂ — Ph csoportot jelent, melyben Ph jelentése a 3. igénypont szerinti - azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy g) eljárás IA

30 általános képletü vegyületek előállítására - ebben a képletben R₃ jelentése aminocsoport. R₄—CH₂—CH₂—Ph vagy —CH₂CH₂—CH₂—Ph csoportot és R_s hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, Ph fenilcso³⁵ port - azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06.

25.)
7. Az 1. igénypont szerinti a), c), d), e) vagy g) eljárás IA általános képletü vegyületek előállítására ⁴θ - ebben a képletben R₃ jelentése aminocsoport, ciano-metilcsoport vagy metilcsoport, R₄ jelentése — CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH₂—Ph csoport és R_s hidrogénatom vagy metilcsoport, és Ph fenilcsoport - azzal jellemezve, hogy megfelelő

45 kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége:

1982. 06. 25.)
8. Az 1. igénypont szerinti a), b), e), g) vagy h) eljárás IB általános képletű vegyületek előállítására - ebben a képletben R₃ kevés szénatomos alkil-,

50 ciano-metil-, amino- vagy etil-aminocsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
9. A 6. igénypont szerinti eljárás 3-amino-255 metiI-8-(fenil-etil)-imidazo[l,2-a]piridin előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
10. A 7. igénypont szerinti eljárás 2,3-dimetil-8(2-fenil-etenil)-imidazo[l,2-a]piridin vagy 3-cianoθθ metil-2-metil-8-[E-1 -(3-fenil-propen-1 -il)]-imidazo[1,2-a]piridin előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
11. A 8. igénypont szerinti eljárás 8-benziloxi-3gg cianometiI-2-metil-imidazo[l,2-a]pirazin vagy 815

-151 benziloxi-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]pirazin vagy 3amino-8-benziloxi-2-metil-imidazo[l,2-a]pirazin előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982.

06. 25.)
12. Eljárás az I általános képletű imidazo[l,2ajpiridinek - a képletben B jelentése —CH= csoport, R₂ hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R₅ hidrogénatomot, halogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent; és R₃jelentése kevés szénatomos alkilcsoport,

Rs —CH₂CN, —NO, —CH₂NC vagy —N ál''R₇ talános képletű csoport, vagy ha R₂ nem hidrogénatomot jelent, hidrogénatomot is jelenthet, és R₄ az 5-ös, 6-os vagy 7-es helyzetben kapcsolódhat és — O—R₈—Ar, —NH—R_s—Ar, —R_g—Ph, —CH=CH—Ph, —CH=CH—CH₂—Ph vagy —O—CH₂—CH=CH₂ csoportot jelent; vagy R₃ jelentése a fenti, és R₄ a 8-as helyzetben kapcsolódik és —CH=CH—Ph, —CH=CH—CH₂—Ph vagy —O—CH₂—CH=CH₂ csoportot jelent; vagy Re

R₃ jelentése —NO, —CH₂NC vagy —N

R7 csoport és R₄ a 8-as helyzetben kapcsolódik és —O—Rg—Ar, —NH—R_g—Ar vagy —Rg—Ph csoportot jelent; és a fenti csoportokban R₆ és R₇ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, R_s egyenes vagy elágazó szénláncú kevés szénatomos alkiléncsoport, Ar tienil-, furanil-, piridil-, fénilcsoportot vagy egy halogénatommal, vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fénilcsoportot és Ph adott esetben egy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent - valamint megfelelő 5,6,7,8-tetrahidro-származékok, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására azzal jellemezve, hogy

a) egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben B, R₂, R₃, R₄ és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve, ha R₃-ban szabad aminocsoport van jelen, az ilyen vegyületet védett alakban használjuk, és a védőcsoportot a reakciót követően eltávolítjuk, Z jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom - reagáltatunk, vagy

b) R₄ helyén —O—R_g—Ar, —o—CH₂—CH=CH₂ vagy —NH—R_g—Ar csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására - ahol R₈ és Ar jelentése a tárgyi körben megadott - egy IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben B, R₂, R₃ és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott, Z és Z' egyikének jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, a másik hidroxil- vagy aminocsoport, és R₄—R_g—Ar vagy —CH₂—CH=CH₂ csoport jelent - reagáltatunk, vagy

c) R₄ helyén —CH=CH—Ph vagy —CH=CH—CH₂—Ph csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy IV

189 595, általános képletű vegyületet - ebben a képletben B, R₂, R₃ és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott és Z formilcsoportot jelent - és egy megfelelő Wittigreagenst Wittig reakcióba viszünk, vagy ⁵ d) R₄ helyén —CH=CH—Ph csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben B, R^, R₃ és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott és Z egy foszfinilmetilcsoportot jelent 10 _egy ph—CHO általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Ph jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy

e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R₂, R₄ és R₅ jelentése a ¹⁵ tárgyi körben megadott és R₃ —CH₂CN csoportot jelent - egy az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyek képletében R₃ jelentése —CH₂X általános képletű csoport, melyben X kiSépőcsoport, előnyösen dialkil-amino-alkilcsoport ²θ - fém-cianiddal reagáltatunk, vagy

f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R₂, R₄ és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott és R₃ —NO csoportot jelent, egy I általános képletű vegyületet, melyben

25 r₃ hidrogénatom, 3-as helyzetben nitrozálunk, vagy

g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R₃ —NH₂ csoportot jelent és B, R₂, R₄ és R_s jelentése a tárgyi körben meg30 adott, egy az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, melyben R₃ —NO vagy —NO₂ csoportot jelent, redukálunk,

h) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R₂, R₄ és R_s jelentése a

35 tárgyi körben megadott és R₃ —CH₂NC csoportot jelent, egy, az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, melyben R₃ —CH₂NH—CHO csoportot jelent, foszfor-trikloriddal amin jelenlétében reagáltatunk, és bármely fenti módon kapott I ál40 talános képletű vegyületet kívánt esetben 5,6,7,8tetrahidro-származékká redukálunk, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1981. 06. 26.)
13. Eljárás az I általános képletű imidazo[l,245 a]pirazinok - a képletben B jelentése —N= csoport, R₅ hidrogénatomot, halogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R₂ hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R₃ hidrogénatomot, kevés szénatomos alkilcsoportot,

50 —CH₂CN, —NO csoportot vagy —NR₆R₇ általános képletű csoportot és R₄ —O—R₈—Ar, —NH—Rg—Ar, —Rg—Ph, —CH=CH—Ph vagy —CH=CH — CH₂—Ph csoportot jelent, és a fenti csoportokban R₆ és R₇ egymástól függetle55 nül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, R₈ egyenes vagy elágazó szénláncú kevés szénatomos alkiléncsoport, Ar tienil-, furanil-, piridil-, fenilcsoport vagy egy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített feθθ nilcsoport és Ph adott esetben egy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport -, valamint a megfelelő 5,6,7,8-tetrahidro-származékok, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására azzal jellemezve, hogy

a) egy Π általános képletű vegyületet egy III

-161 ,189 595 általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben B, R₂, R₃, R₄ és R_s jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve, ha R₃-ban szabad aminocsoport van jelen, az ilyen vegyületet védett alakban használjuk, és a védöcsoportot a reakciót követően eltávolítjuk, Z jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom - reagáltatunk, vagy

b) R₄ helyén —O—R„—Ar vagy —NH—R₈—Ár csoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyületek előállítására - ahol R₈ és Ar jelentése a tárgyi körben megadott - egy IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben B, R₂, R₃ és R₅jelentése a tárgyi körben megadott, Z és Z' egyikének jelentése klór-, bróm-, vagy jódatom, a másik hidroxil- vagy aminocsoport, és R₄ — R₈—Ar csoportot jelent -- reagáltatunk, vagy

b) R₄ helyén — CH=CH — Ph vagy —CH=CH—CH₂—Ph csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben B, R₂, R₃ és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott és Z formilcsoportot jelent - és egy megfelelő Wittigreagenst Wittig reakcióba viszünk, vagy

d) R₄ helyén —CH = CH — Ph csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben B, R₂, R₃ és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott és Z egy foszfinilmetilcsoportot jelent egy Ph—CHO általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Ph jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy

e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R₂, R₄ és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott és R₃ —CH₂CN csoportot jelent - egy az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében R₃ jelentése —CH₂X általános képletű csoport, melyben X kilépőcsoport, előnyösen dialkil-amino-aíkilcsoport - fém-cianiddal reagáltatunk, vagy

f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R₂, R₄ és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott és R₃ —NO csoportot jelent, egy I általános képletű vegyületet, melyben R₃ hidrogénatom, a 3-as helyzetben nitrozálunk, vagy

g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R₃ —NH₂ csoportot jelent és B, R₂, R₄ és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott, egy az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, melyben R, —NO vagy NO, csoportot jelent, redukálunk, ⁵ h) olyan általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében B, R2, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott és R, - NR„R- általános képletű csoport, melyben Ro és/vagy R, kevés szénatomos alkilcsoport, egy I általános képletű vegyü¹⁰ lelet, melyben R3 —NH₂ csoportot jelent, alkilezünk, és bármely fenti módon kapott 1 általános képletű vegyületet kívánt esetben 5.6,7.8-tetrahidro-származékká redukálunk, és kívánt esetben bármelyfenti módon kapott vegyületet sóvá alakítunk.

¹⁵ (Elsőbbsége: 1982. 03. 08.)
14. Eljárás hatóanyagként I általános képletű imidazo[l,2-alpiridint vagy -pirazint vagy 5.6,7,8tetrahidro-származékukat vagy gyógyászatilag elfogadható sójukat a képletben B, R,, R,. K₄ és ²θ R_s az 1. igénypontban meghatározott tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógy szerkészitésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és vagy

25 egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 25.)
15. Eljárás hatóanyagként I általános képletű imidazo[l,2-a]piridint vagy 5,6,7,8-tetrahidro-származékát vagy gyógyászatilag elfogadható sóját B,

30 R₂, R₃, R₄ és Rj a 12. igénypontban megadott tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 12. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/

35 vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1981. 06.

26.) ’6. Eljárás hatóanyagként I általános képletű imidazo[l,2-a]pirazint vagy 5,6,7,8-tetrahidro-szár40 mazékát vagy gyógyászatilag elfogadható sóját B.

R₂, R₃, R₄ és R₅ a 13. igénypontban megadott tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 13. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszer45 készítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/ vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1982. 03. 08)

3 oldal rajz

Kiadja <tz Országos Találmányi Hivatal Λ kiadásért letel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedö Üzem (878190,09) 88-1603 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató