AT390438B - Neue imidazo(1,2-a)pyridinderivate und deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Description

Nr. 390 438

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazo[l,2-a]pyridindcrivate der tiefer stehenden allgemeinen Formel (1) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Die Verbindungen der Erfindung besitzen eine H+, K+-Adinosintriphosphatase-Hemmwirkung und sind als prophylaktische und therapeutische Wirkstoffe für gastrische Krankheiten verwendbar.

Die Erfindung betrifft weiters die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Schließlich betrifft die Erfindung auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel (I) O-R 1

(D

In dieser Formel bedeutet eine Alkcnylgruppc mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlcnstoffalomcn, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe substituiert ist. R bedeutet eine Hydroxygruppe, eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe, eine niedrige Alkylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, eine niedrige Alkoxygruppe oder eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, eine Phenylgruppc, die durch eine niedrige Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine niedrig-Acyloxyalkylgruppc, die durch eine niedrige Acyloxygruppe substituiert sein kann. R^ bedeutet Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Halogenalkylgruppe, eine niedrig-Alkoxyalkylgruppe, eine Hydroxy-niedrig-alkylgruppe, eine Cyano-niedrig-alkylgruppe, eine Mono- oder Di-niedrig-alkylamino-niedrig-alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niedrig-alkylaminogruppe, eine Nitrosogruppc, eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe, eine niedrig-Acylaminogruppe, eine niedrig-Alkylsulfunoylaminogruppe, eine Gruppe der Formel

-CH worin D NH oder Schwefel, E, Stickstoff oder CH ist, und R^ und R^ die gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen haben und Wasserstoff eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Phenylgruppe sein können, eine Gruppe der Formel

-ch2l 2\ nh2 worin X Sauerstoff, Schwefel oder N-R^ bedeutet, worin eine Sulfamoylgruppe, eine niedrig-Acylaminogruppe oder eine niedrige Alkinylgruppe ist, oder eine Gruppe der Formel -2-

Nr. 390 438 -ch2-y-r8 worin Y Sauerstoff oder Schwefel und R8 eine Cyano-niedrig-alkylgruppe oder eine niedrige Alkinylgruppe 5 bedeutet 8-Aralkyl (oder Aryl)oxyimidazo[l,2-a]pyridine, die gegebenenfalls an der Phenylgruppe substituiert sind, sind in den europäischen Patentschriften 33094 und 68378 geoffenbart Es wird beschrieben, das diese Pyridine nützliche Wirkstoffe gegen Sekretion und Wirkstoffe zur Zellschützung sind.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen, die von diesen bekannten 10 Verbindungen unterschiedliche Substituenten haben und die eine ausgezeichnete H*, K*-Adenosintriphosphatase-Hemmwirkung besitzen.

Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet der Begriff "niedrig" eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wenn nichts anderes angegeben ist Demzufolge bedeutet eine niedrige Alkylgruppe, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für niedrige 15 Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Äthylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1-Äthylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-TrimethylpropyI, l-Äthyl-2-Methylpropyl und 1-Äthyl-1-Methylpropyl usw. 20 Niedrige Alkoxygruppen sind gerade oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Beispiele sind: Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy und Isohexyloxy u. dgl.

Eine niedrige Alkinylgruppe ist eine gerade oder verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoßatomen. Beispiele sind Äthinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl, 25 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-l-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, l-Methyl-2-butinyl, l-Methyl-3-butinyl, l,l-Dimethyl-2-propinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl usw.

Als Alkylgruppe des Substituenten R1 wird eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt Beispiele für die Alkylgruppe sind zusätzlich zu den oben erwähnten Beispielen der niedrigen Alkylgruppe Heptyl, 5-Methylhexyl, l-Methylhexyl, 3-Äthylpentyl, 2-Propylbutyl, Octyl, 30 6-Methylheptyl, Nonyl, 7-Methyloctyl, Decyl, 8-Methylnonyl usw.

Bevorzugte Beispiele für Alkenylgruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen sind 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-l-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-l-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 4-Methyl-l-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-35 4-pentenyl 3-Methyl-2-pentenyl usw.

Als Cycloalkylgruppe werden Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Beispiele hiefür sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.

Als Acylgruppe von Acyloxy- oder Acyl-niedrig-alkylgruppen wird eine niedrige Alkanoylgruppe und eine Arylcarbonylgruppe, insbesondere eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 40 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe bevorzugt Beispiele für die Alkanoylgruppe sind Acetyl,

Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl u. dgl.

Alkylgruppen mit einem niedrig-Alkoxy- oder einem Cycloalkylsubstituenten sind Gruppen, in denen ein beliebiger Wasserstoß in der oben beschriebenen Alkylgruppe durch eine niedrige Alkoxygruppe oder eine Cycloalkylgruppe substituiert ist Repräsentative Beispiele der niedrig-Alkoxy substituierten Alkylgruppe sind 45 Methoxymethyl,Methoxyäthyl, Methoxypropyl, Methoxybutyl, Methoxypentyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, Äthoxypropyl, Äthoxybutyl, Äthoxypentyl, Propoxymethyl, Propoxyäthyl, Propoxypropyl, Propoxybutyl, Propoxypentyl, Isopropoxymethyl, Isopropoxyäthyl, Isopropoxypropyl, Isopropoxybutyl, Isopropoxypentyl, Isopropoxyhexyl, Butoxymethyl, Butoxyäthyl, Butoxypropyl, Butoxybutyl, Isobutoxymethyl, Isobutoxyäthyl, Isobutoxypropyl, Isobutoxybutyl usw. Spezifische Beispiele für Cycloalkyl-substituierte Alkylgruppen sind 50 Cyclopropylmethyl, Cyclopropyläthyl, Cyclopropylpropyl, Cyclopropylbutyl, Cyclobutylmethyl, Cyclobutyläthyl, Cyclobutylpropyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentyläthyl, Cyclopentylpropyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyl, Cyclohexylbutyl, Cyclohexylpentyl, Cyclohexylhexyl usw.

Eine niedrig-Alkoxy-substituierte Phenylgruppe ist eine Gruppe, in der das Wasserstoßatom in der ortho-, 55 para- oder meta-Stellung der Phenylgruppe durch eine der oben beschriebenen niedrigen Alkoxygruppen substituiert ist Bevorzugte Beispiele sind ortho- oder para-Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Propoxyphenyl und Isopropoxyphenylgruppen.

Bevorzugte Halogenatome sind Fluor, Chlor und Brom.

Somit ist eine halogensubstituierte niedrige Alkoxygruppe eine Gruppe, in der ein bis drei beliebige 60 Wasserstoßatome in einer der oben beschriebenen niedrigen Alkylgruppen durch eines oder mehrere der oben genannten Halogenatome substituiert ist (sind). Wenn man Chlor als Beispiel nimmt, sind Beispiele für diese -3-

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Gruppen Chloromethyl, Dichloromethyl, Trichloromethyl, 1-Chloroäthyl, 2-Chloroäthyl, l-Chloropropyl, 2-Clüoropropyl, 3-Chloropropyl, 2-Chloro-2-methyläthyl, 1-Chlorobutyl, 2-Chlorobutyl, 3-Chlorobutyl, 4-Chlorobutyl, 5-Chloropentyl, 6-Chlorohexyl usw.

Eine Hydroxy-niedrig-alkoxygruppe ist eine Gruppe, in der ein beliebiges Wasserstoffatom einer der oben beschriebenen niedrigen Alkylgruppen durch eine Hydroxygruppe substituiert ist. Beispiele sind geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethyl, 1-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxyäthyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxy-l-methyläthyl, 2-Hydroxy- 1- methyläthyl, 1-Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl,4-Hydroxybutyl, l-Hydroxy-2-methylpropyl, 2- Hydroxy 2-methylpropyl, 3-Hydroxy-2-methylpropyl, 1-Hydroxypentyl, 2-Hydroxypentyl, 3-Hydroxypentyl, 4-Hydroxypentyl, 5-Hydroxypentyl, 4-Hydroxyhexyl, 5-Hydroxy-4-methylpentyl usw.

Befiele für Cyano-substituierte niedrige Alkylgruppen sind Cyanomethyl, 1-Cyanoäthyl, 2-Cyanoäthyl, 1-Cyanopropyl, 2-Cyanopropyl, 3-Cyanopropyl, 1-Cyano-l-methyläthyl, 2-Cyano-l-methyläthyl, 1-Cyanobutyl, 2-Cyanobutyl, 3-Cyanobutyl, 4-Cyanobutyl, 1-Cyano-l-methylpropyl, 2-Cyano-l-methylpropyl, 3- Cyano-l-methylpropyl, l-Cyano-2-methylpropyl, 2-Cyano-2-methylpropyl, 3-Cyano-2-methylpropyl, 1-Cyanomethylpropyl, 1-Cyanopentyl, 2-Cyanopentyl, 3-Cyanopentyl, 4-Cyanopentyl, 5-Cyanopentyl, l-Cyano-3-methylbutyl, 2-Cyano-3-methylbutyl, 1-Cyanomethylbutyl, 1-Cyanohexyl, 2-Cyanohexyl, 3-Cyanohexyl, 4-Cyanohexyl, 5-Cyanohexyl, 6-Cyanohexyl usw.

Eine mono- oder di-niedrig-Alkylaminogruppe ist eine Gruppe, in der eines oder zwei Wasserstoffatome einer Aminogruppe durch eine der oben beschriebenen niedrigen Alkylgruppen substituiert ist. Beispiele hieffir sind mono-Alkylaminogruppen mit ein»- geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylamine, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, Pentylamino, Isopentylamino und Hexylamino. Symmetrische Dialkylaminogruppen mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino, Dipentylamino und Dihexylamino. Asymmetrische Dialkylaminogruppen mit unterschiedlichen geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthylmethylamino, Methylpropylamino, Äthylpropylamino, Butylmethylamino, Butyläthylamino und Butylpropylamino.

Eine mono- oder di-niedrig-Alkylamino-substituierte niedrige Alkylgruppe ist eine Gruppe, in der wenigstens ein beliebiges Wasserstoffatom einer der oben beschriebenen niedrigen Alkylgruppen durch eine der oben beschriebenen mono- oder di-niedrig-Alkylaminogruppe substituiert ist. Wenn man die Diäthylaminogruppe als Beispiel nimmt, sind Beispiele hiefiir Diäthylaminomethyl, 2-(N,N-Diäthylamino)äthyl, 3-(N,N-Diäthylamino)propyl, 4-(N,N-Diäthylamino)butyl, 5-(N,N-Diäthylamino)pentyl 6-(N,N-Diäthylamino)hexyl usw. Diese Gruppen sind jedoch nicht auf solche beschränkt, die mit der Diäthylaminogruppe substituiert sind. Als Beispiele für niedrig-Alkoxycarbonylgruppen können monovalente Gruppen erwähnt werden, die durch Veresterung zwischen einem geradkettigen oder verzweigten Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und ein» Carboxyverbindung erhalten werden, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycarbonyl, Neopentyloxycarbonyl, terL-Pentyloxycarbonyl, und Hexyloxycarbonyl.

Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben Stereo-Isomere, wie optische Isomere, Tautomere usw.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch reine Isomere und Mischungen derselben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch Salze bilden. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Beispiele für solche Salze sind Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure. Je nach den Substituenten der Verbindung der allgemeinen Formel I können diese auch Salze mit Basen, wie Natrium, Kalium und quaternäre Ammoniumsalze mit halogenierten, niedrigen Alkylgruppen bilden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Repräsentative Beispiele für die Verfahren werden im folgenden angegeben. Alle Verfahren gemäß der Erfindung umfassen gegebenenfalls auch den Schritt, das Produkt in ein Salz Überzufuhren und umkehrt -4-

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da)

Verfahren I;

In diesem Formelschema haben die Substituenten R* und die oben angegebenen Bedeutungen. R a bedeutet ein Halogen, eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe, eine niedrige Alkylgruppe, die durch eine niedrig· Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine Phenylgruppe, die durch eine niedrige Alkoxygruppe substituiert sein kann. R^a bedeutet Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine Cyano-niedrig-alkylgruppe oder eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe. X bedeutet Halogen odereinen organischen Sulfonsäurerest

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia können hergestellt werden, indem man amino-substituierte Pyridyläther der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zur Reaktion bringt Im oben wiedergegebenen Reaktionsschema sind Beispiele für das Halogen X Jod, Brom, Chlor usw. Beispiele für den organischen Sulfonsäurerest sind Alkansulfonsäurereste, wie die Methansulfonyloxy- und Äthansulfonyloxygruppe usw., und aromatische Sulfonsäurereste, wie Benzolsulfonyloxy und Toluolsulfonyloxygruppen usw.

Die Reaktion kann mit Vorteil ausgeführt werden, indem man die Verbindungen II und III entweder in etwa äquimolarcn Mengen oder mit einem geringen Überschuß von Verbindung II oder Verbindung ΠΙ in einem inerten Lösungsmittel vorzugsweise in Gegenwart einer Base bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung, vorzugsweise unter Erwärmung mit Rückflußkühlung umsetzt. Als inertes, organisches Lösungsmittel können Äther, Benzol,

Toluol, Xylol u. dgl. mit Vorteil verwendet werden, wenn R a Halogen ist. Falls R a eine andere Bedeutung als Halogen hat, wird mit Vorteil ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol od. dgl. oder Benzol, Toluol, Xylol od. dgl. verwendet.

Wenn eine Base verwendet wird, ist es bevorzugt Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin, Dimethylanilin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat usw. zu verwenden.

Verfahren 2:

O-R1 O-R1

-5-

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In diesem Formelschema hat die oben angegebene Bedeutung. R^b ist eine niedrige Alkylgruppe, R^b bedeutet eine Gruppe, die durch Reduktion in eine Hydroxy-niedrig-alkylgruppe oder eine Aminogruppe übergeführt werden kann. R^b bedeutet eine Hydroxyniedrig-alkylgruppe, eine Cyano-niedrig-alkylgruppe oder eine Aminogruppe.

Die durch die allgemeine Formel Ib oder I'b wiedergegebenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem man die durch die allgemeinen Formeln IV oder IV wiedergegebenen Verbindungen reduziert.

Als Gruppe, die durch Reduktion in eine Hydroxy-niedrig-alkylgruppe übergeführt werden kann, können nicdrig-Alkoxycarbonyl-niedrig-alkylgruppcn (C3 bis C^) oder eine Hydroxy-niedrig-alkylgruppe genannt werden, in welcher die Hydroxygruppe geschützt ist. Als Schutzgruppe für die Hydroxygruppe können Benzyl-, p-Methoxybenzyl- und Benzyloxycarbonylgruppen, Schutzgruppen der Acetalart, Acelyl und Benzoylgruppcn u. dgl. erwähnt werden.

Als Gruppe, die durch Reduktion in eine Cyano-nicdrigalkylgruppe übergeführt werden kann, können die (C1 -Cg-AlkylJC^NC^-Gruppen, die

NC ,CH - (Cj-Cg alkyl)-Gruppen CH3S' usw. erwähnt werden.

Als Gruppe, die durch Reduktion in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, kann die Cyano, Nitro, Nilroso und Schutzaminogruppen, ähnlich den oben beschriebenen, erwähnt werden.

Die Reduktion dieser Verbindungen kann durch katalytische Reduktion in Gegenwart verschiedener Katalysatoren durch chemische Reduktion mit verschiedenen Hydriden oder Metallen und Säuren oder flüssigem Ammoniak und metallischem Natrium od. dgl. und eine reduktive Dehydratation erwähnt werden, die durch Phosphortrichlorid in Pyridin ausgeführt wird.

Um die Schutzgruppc, beispielsweise einer Hydroxy- oder Aminogruppe zu reduzieren, um sie abzuspalten, wird mit Vorteil in herkömmlicher Weise eine katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium-Kohle als Katalysator angcwendcl.

Zur Reduktion einer niedrig-Alkoxycarbonylgruppe in die Hydroxymethylgruppe wird die Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran bevorzugt. Die Reaktion kann in geeigneter Weise unter wasserfreien Bedingungen in Inertgas-Atmosphäre ausgeführt werden.

Um eine Nitro- oder Nilrosogruppe od. dgl. in eine Aminogruppe Überzufuhren, ist es vorteilhaft, eine katalytische Reduktion auszuführen, bei der als Katalysator Palladium-Kohle, Raney-Nickel, Palladium-Moor usw. verwendet wird. Um weiters eine Gruppe der Formel

CN

-CH ^SCH, in eine Cyanomethylgruppe überzuführen, wird eine katalytische Reduktion, bei der Raney-Nickel od. dgl. als Katalysator verwendet wird, bevorzugt. Um eine Nitromethylgruppe in eine Cyanogruppe umzuwandeln, ist es von Vorteil, eine reduktive Dehydratation durch Reaktion mit Phosphortrichlorid in Pyridin anzuwenden. Für die Reduktion einer Cyanogruppe zu einer Aminomethylgruppe ist eine chemische Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid geeignet.

Falls zwei oder mehrere Substituenten, die reduziert werden müssen, vorliegen, dann können diese Reduktionen ausgeführt werden, indem alle Substituenten entweder zugleich oder stufenweise reduziert werden, indem man die Bedingungen entsprechend auswählt. Durch geeignete Wahl der Bedingungen kann auch einer oder ein Teil der Subsütuenten reduziert werden. -6-

Nr. 390 438 .VgrfatygnJ;

halogenierendes Aoens , (ic) 1 0-R~ i

> (id)

In diesem Foimelschema hat R1 2 die oben genannte Bedeutung. R^c bedeutet eine niedrige Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch eine niedrige Alkoxygruppe substituiert sein kann. R^c bedeutet eine Hydroxy- nicdrig-Alkylgrappc. R^d bedeutet eine Halogcnonicdrig-alkylgruppc.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen können die Imidazopyridinderivate (Id), bei welchen sich in der 3-Steliung eine Halogcno-nicdrig-alkylgruppe befindet, hergestelll werden, indem man ein Halogenierungsmittel mit der entsprechenden, eine Hydroxy-niedrig-alkylgruppe enthaltenden Verbindung (Ic) umsetzt.

Als Halogcnicrungsmittel können erwähnt werden: Halogenwasserstoffe, wie Fluorwasserstoff, Bromwasserstoff usw.; Thionyihalogenide, wie Thionylchlorid usw.; Alkalihalogenide, wie Natriumbromid usw.; Phosphorhalogenide, Phosphoroxyhalogenide, Triphenylphosphonatalkalihalogenide, Triphenylphosphintetrachlorkohlenstoff, Triphenylphosphindihalogenide, Diphenyltrihalogenophosphorane, Triphenylphosphonatdihalogenide, Sulfonylhalogenide, Sulfoniumhalogenide usw.

Die Reaktion ändert sich in Abhängigkeit von den Ausgangsverbindungen, den gewünschten Verbindungen und der Art des Halogenierungsmilteis. Werden beispielsweise als Halogenierungsmittel Thionyihalogenide, wie Thionylchlorid, oder Thionylbromid verwendet, dann ist es bevorzugt, einen primären oder sekundären Alkohol als Ausgangsverbindung zu verwenden. Die Reaktion kann ausgeführt werden, indem man eine der Verbindungen (Ic) oder ein Salz derselben mit dem Halogcnierungsmittel in nahezu äquimolaren Mengen oder mit einem Uberschuß einer der Verbindungen, vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran unter Kühlung oder bei Raumtemperatur umsclzl. Je nach den Reaktionsbedingungen, kann es in einigen Fällen geeignet sein, die Reaktion in Gegenwart von Aminen, wie Pyridin usw. auszuführen.

Verfahren 4: O-R1 O-R1

Ci^ 2 cyanogruppenbil-R e dendes Agens R3e oder dehydratisie-rendes Agens (V) (Ie) -7- 1 *) 2

In diesem Reaktionsschema hat R die oben angegebene Bedeutung. R e bedeutet eine niedrige Alkylgruppe, die durch eine niedrige Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe, die durch eine niedrige 3

Alkoxygruppe substituiert sein kann. R^ bedeutet einen Rest, der in eine Cyano-niedrig-alkylgruppe

Nr. 390 438 umgewandelt werden kann. R^e bedeutet eine Cyano-niedrig-alkylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie), die eine Cyanogruppe enthalten, können hergestellt werden, indem cyanogruppen-einführende Agenden oder dehydrierende Agenden mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V umgesetzt werden.

Als Rest, der in die Cyano-niedrig-alkylgruppe umgewandelt werden kann, sind Atome oder Gruppen entsprechend Cyano, Wasserstoff, Halogen, ein organischer Sulfonsäurercst und Trialkylsilyl, niedrige Alkoxy, Phenoxy, Trialkylammonium, Carbamoyl, Formyl, niedrig-alkoxycarbonyl, Carboxy, Aminomethyl, Aminocarboxymethyl,

JCOOH (-CH ), nh2 und Hydroxyiminomethyl (-CH=N-OH) Gruppen usw.

Verfahren zur Umwandlung dieser Reste in die Cyanogruppe umfassen nukleophile Substitution, Dehydratation, Oxidation u. dgl., bei weichen sich das die Cyanogruppen bildende Agens in der jeweiligen Reaktion ändert. Beispielsweise können bei der nukleophilen Substitution Alkalicyanide, wie Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Metallcyanide, wie Silbcrcyanid, Kupfercyanid, cyano-koordinierte Übergangsmetallkomplexe u. dgl., Cyansäure usw. verwendet werden. Bei der Bildung der Cyanogruppe durch Dehydratation eines Amides oder der Hydroxyiminomethylgruppe wird ein Dehydratisierungsmittel verwendet. Das oben genannte cyanogruppcn-cinführcndc Agens soll dcfinilionsgemäß auch ein Dehydratationsmittel umfassen. Als dehydratisierendes Mittel können in einer solchen Reaktion Phosphorpcntoxid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Trifluoressigsäureanhydrid, Triphenylphosphin, Tris(triphenylphosphin)chlorrhodium, Phosphornitrilchlorid, Thionylchlorid, Phosgen, Aluminiumchlorid, Dicyclohexylcarbodiimid, Trialkylsilylchlorid, Acetylchlorid, Benzoylchlorid, Sulfoniumchlorid, Polyphosphorsäure, Zinnoxid, Titantetrachlorid, Trichlortriazin usw. verwendet werden.

Der Aldehyd und das Carboxy werden mit Hydroxylamin oder -Amin umgesetzt, um das Oxim oder Amid zu bilden, welches zur Bildung der Cyano-Gruppe mit dem oben beschriebenen Dehydratationsmittel umgesetzt wird.

Verfahren zur Bildung der Cyanogruppe durch Oxidation umfassen die Umsetzung mit einer Aminomethylverbindung in Gegenwart von Bleitetraoxid oder Nickelperoxid, die Reaktion von Natriumhypochlorit, einem Hypobromit oder N-Bromsuccinimid mit einem Aminosäuresalz, und die Reaktion mit einem primären Alkohol oder Aldehyd zusammen mit Nickel/Aluminiumoxid, Cuprichlorid od. dgl. in Gegenwart von Ammoniak. Diese Agentien sind definitionsgemäß unter dem oben erwähnten Begriff "cyanogruppen-einfiihiendes Agens" subsumiert

Die Reaktionsbedingungen ändern sich in Abhängigkeit vom cyanogruppen-einföhrenden Agens, den Ausgangsverbindungen und den gewünschten Verbindungen. Wenn beispielsweise der der Cyanogruppe entsprechende Rest ein Atom oder eine Gruppe, wie Halogen, ein organischer Sulfonsäurerest od. dgl. ist, der durch Substitution abgespalten wird, ist cs von Vorteil, eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge des Alkalicyanides bezogen auf die Verbindungen V, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid usw. unter Kühlung oder bei Raumtemperatur, vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, unter wasserfreien Bedingungen umzusetzen.

Wenn den der Cyanogruppe entsprechende Rest eine Gruppe, wie ein Amid, ein Oxim od. dgl. ist, das durch Dehydratation in die Cyanogruppe umgewandelt wird, ist es vorteilhaft, eine Verbindung der allgemein»! Formel V in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Pyridin, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan usw. mit dem oben beschriebenen Dehydratisierungsmittel in einer Menge umzusetzen, die etwas größer ist als die theoretische Menge.

Die Oxidation kann ausgeführt werden, indem man mit dem oben beschriebenen Oxidationsmittel in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol od. dgl. Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Dichloräthan usw. umsetzt. -8-

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Verfahren 5:

In diesem Reaktionsschema hat die oben angegebene Bedeutung. R^g ist eine niedrige Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch eine niedrige Alkoxygruppe substituiert sein kann. R^ bedeutet ein Alkalimetall, Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in Stellung 3 eine Nitrosogruppe besitzen, können hergestellt werden, indem man die Imidazopyridinderivate (IQ> die in Stellung 3 Wasserstoff besitzen, mit einem Nitrosoagens (VI), wie salpetriger Säure, oder einem niedrigen Ester der salpetrigen Säure usw. umsetzt, hergestellt werden.

Die Reaktion wird ausgefiihrl, indem man die Verbindungen (10 mit den Verbindungen (VI) in einer äquimolaren oder einem, bezogen auf (10 überschüssigen Menge, entweder in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure od. dgl. oder in Salzsäure bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung umsetzt.

Verfahren 6:

1 9

In diesem Reaktionschema hat R die oben genannte Bedeutung. R f bedeutet eine niedrige Alkylgruppe. M bedeutet ein Alkalimetall.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ih) können hergestellt weiden, indem man die amino-subslituicrtcn Pyridinäther der allgemeinen Formel (II) mit Aldehyden (VII) und Alkalimetallcyaniden (VIII) umsetzt.

Beispiele für Alkalimetalle M im vorstehenden Reaktionsschema sind Natrium, Kalium, Lithium usw.

Es ist von Vorteil, wenn die Reaktion der Verbindungen (II), (VII) und (VIII) in äquimolaren Mengen oder gering überschüssigen Mengen von (VI0 und (VIII), in Wasser als Lösungsmittel und in Gegenwart von Natriumhydrogensulfit bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung vorzugsweise unter Erwärmung unter Rückflußkühlung ausgeführt wird.

Weitere Verfahren:

Weitere Verbindungen gemäß der Erfindung können hergestellt werden, indem man in den oben beschriebenen Verbindungen die Substituenten weiter umwandelt. 9 o

Die Umwandlung der Substituenten R oder RJ die zuvor noch nicht beschrieben worden ist, kann wie nachstehend beschrieben, ausgeführt werden. -9-

Nr. 390438 a) Verbindungen, welche die Cyano-niedrig-alkylgruppe enthalten, können beispielsweise gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema weiter umgewandelt werden, um andere erfindungsgemäße Verbindungen herzustellen:

O-R

CH2CN

HCl-EtOH

H2S

KL· R T-X H /

O-R 2 -NH2 OII CH 3CNHNH2 ^NH .N^CH2CC0Et

HC= CCH2NH2

O-R

^“7cH2c 9 ' ^NNECCH.

CH2C<;NCH2C EC: H2NCH2CH(OEt)2

i u II

CH3CCH2Ci 'V

O-R

CK3 ψ

O-R"

Η2-ν·Ν -10-

Nr. 390 438 b) Durch N-Alkylicrung der eine Aminogruppe enthaltenden Verbindungen können andere Verbindungen, die eine mono- oder di-niedrig-Alkylaminogruppe enthalten, hergestellt werden. c) Durch Umsetzen der Verbindungen, die eine Halogeno-niedrig-alkylgruppe enthalten, mit ThiohamstofF und nachfolgendem Umsetzen mit Alkalien und Alkylhalogeniden, können Verbindungen hergestellt werden, die eine niedrige Alkylgruppe enthalten, die mit SR** substituiert sind. R** bedeutet eine Cyano-nicdrigc-alkylgruppc oder eine niedrige Alkinylgruppe. d) Durch Umsetzen der Verbindungen, die eine Halogeno-niedrig-alkylgruppe enthalten, mit niedrigen Metallalkoholaten, können Verbindungen hcrgcstcllt werden, die eine niedrige Alkylgruppe enthalten, die mit einer niedrigen Alkoxygruppc substituiert sind. e) Durch Umsetzen von Verbindungen, die eine Hydroxy-niedrig-alkylgruppe enthalten, mit niedrigen Acylhalogeniden, die mit einer niedrigen Acyloxygruppe substituiert sein können, können Verbindungen hergestellt werden, die eine niedrige Acyloxyalkylgruppe enthalten, die gegebenenfalls durch eine niedrige Acyloxygruppe substituiert ist. f) Durch Ausführen der Mannich-Reaktion an Verbindungen, die im Imidazolring Wasserstoff aufweisen, können Verbindungen hergestelll werden, die eine Di-niedrig Alkylaminomethylgruppe enthalten. Diese Verbindungen können weiters mit niedrigen Alkylhalogeniden umgesetzt werden, um die quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen herzustellen. g) Durch Umsetzen von Verbindungen, die eine Aminogruppe enthalten, mit niedrigen Acylhalogeniden oder Halogensulfonsäure-niedrig-alkyiestem können Verbindungen hergestellt werden, die eine niedrig-Acylamino- oder eine nicdrig-AlkylsuIfonylaminogruppe enthalten.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestelll worden sind, können durch übliche chemische Verfahren, wie Extraktion, Kristallisation, Umkristallisieren, Säulenchromatographic usw. abgetrennt und rein dargcstcllt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze, besitzen eine die Magcnsäurcsckrction hemmende Aktivität, eine die Magen-Mukuos-Membran schützende Aktivität (cytoproleklive Aktivität) und eine Aktivität gegen Geschwüre. Die erßndungsgemäßen Verbindungen sind nützlich als vorbeugende und therapeutische Wirkstoffe für gastrische Erkrankungen, z. B. als Wirkstoffe zur Hemmung der Magensäuresekretion oder als prophylaktische und Behandlungsmittel für Magengeschwüre.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der Magensäuresekretion und die Aktivität gegen Geschwüre wurde durch die Hemmwirkung (IC^q, 50 % Hemmkonzentration) gegen H+, K+-Adenosintriphosphatase (siehe Biochimica et Biophysica Acta, 728.31-38 (1983)) bestätigt

Die Magensäuresekretion hemmende Aktivität wurde weiters durch den nachstehenden Versuch bestätigt.

Sechs männliche Beagles (13-17 kg) mit gut entwickelten Heidenhain-Taschen wurden für die Erstellung von Kurven der Reaktion der Magensäuresekretion verwendet 18 Stunden vor jedem Experiment wurde keine Nahrung verabreicht, jedoch Wasser erlaubt. Eine Stunde nach der Verabreichung des Arzneimittels wurde subkutan Histamin (60 pg/kg/Stundc) verabreicht. Die Taschcnsekrclion wurde in ein Sammelgeläß abgeleitet, das alle 15 min ausgctauschi wurde. Das Volumen des Magensaftes wurde aufgezcichnel und die Säurekonzentralion durch Titration mit 0,05 N NaOH bis zu pH 7,0 bestimmt, wobei ein Titrierautomat (Hiranuma Sangyo Co., COMTITE-7) verwendet wurde.

Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Verbindung Tabelle: H+, K+-ATPase Magensäure-Hemmwiikung bekannte Verbindung A Hcmmaktiviläl IC50(M) (%) Taschenhund 3 mg/kg p.o. °CH2-Ö fYlf CH3 6.5 x 10"7 36 CH2CN -11-

Verbindung

bekannte Verbindung B

Beispiele 16 und 38

Beispiel 11

Beispiel 12 o(ch2)4ch3

ch2cn

Nr. 390 438 Tabelle (Fortsetzung): H+, K+-ATPase Hemmaktivität ic50(M) 5.4 x IO’4 2.9 x ΙΟ'6 6.2 x 10*6

Magensäure-Hemmwirkung (%) Taschenhund 3 mg/kg p.o. 21 82 67 -12-

Nr. 390 438

Bekannte Verbindung A: Verbindung der europäischen Patentschrift 33094

Bekannte Verbindung B: Verbindung der europäischen Patentschrift 68378

Die erflndungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze können als solche oder als pharmazeutische Zubereitungen, die durch Vermischen mit herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Trägem, 5 Hilfsmitteln usw. hergestellt worden sind, verwendet werden. Die Verabreichung kann oral (durch Tabletten, Kapseln, Pulver, Granülcn, Pillen od. dgl.) oder parenteral (durch Injektionen, Sirupe, Salben, Supposiloricn usw.) erfolgen.

Die Dosierung kann je nach dem betroffenen Patienten, die Art der Verabreichung und dem Zustand des Patienten geändert werden, wobei jedoch im allgemeinen tägliche Gesamtmengen von 200 bis 400 mg für einen 10 Erwachsenen verabreicht werden, die in 2 bis 4 Einzeldosen verabreicht werden.

Nachstehend wird die Erfindung durch die folgenden, nicht beschränkenden Vorschriften und Beispiele näher erläutert.

Wenigstens einige der Ausgangsverbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind neu und von der Erfindung mit umfaßt. Die Herstellung einiger dieser neuen Verbindungen ist in den Vorschriften IS erläutert.

In den Beispielen bedeutet Fp, Mass bzw. *HNMR den Schmelzpunkt, das Massenspektrum bzw. das 1 H-Kcmrcsonanzspcklrum.

Eine wässerige, physiologische Kochsalzlösung, die 1000 mg/kg der Testverbindung, 3-Cyanomethyl-2-methyl-8-[(3-methyl'2-butenyl)-oxy]imidazo[l,2-a]pyridin (hergestellt nach Beispiel 16) enthielt, wurde oral 20 einer Gruppe von drei männlichen und zwei weiblichen Fischer-Ratten (5-7 Wochen alt) verabreicht. Diese wurden 24 Stunden lang beobachtet, jedoch kein Tod fcstgcstellt. Dies bedeutet, das die LD^q (p.o.) der Verbindung über 1000 mg/kg liegt.

Vorschrift 1: 25 2-Amino-3-hexyloxypyridin:

30 35

In einer Atmosphäre aus strömendem Stickstoff wurden 2 g-Natriumhydroxid in 50 ml Methanol ausgelöst. Dann wurden unter Wasserkühlung 5,5 g 2-Amino-3-hydroxypyridin zur Lösung zugegeben und in dieser aufgelöst. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockene abgedampft. Unter Stickstoffstrom wurden zum Rückstand 70 ml trockenes Dimethylsulfoxid zugegeben, und zur so erhaltenen 40 Suspension unter Wasserkühlung 9,08 g Hexylbromid zugegeben, worauf bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Die Lösung wurde auf 400 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Äther (400 ml und 300 ml) extrahiert Nach dem Waschen mit 300 ml Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Hexan gewaschen. Man erhielt 6,69 g des Produktes. 45 Fp. 55-56 °C; Mass (El) m/z 194 (M+).

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise heigestellt

Vorschrift 2: 2-Amino-3-(2-butenyloxy)pyridin: 50 55

NH 2 60 Fp: 79-80 °C/umkristallisiert aus Hexan; Mass (EI) m/z 164 (M+). -13-

Nr. 390 438

Vorschrift 3: 2-Amino-3-(3-methyl-2-butenyloxy)pyridin:

NH. 0 c

Fp. 66-67 °C/Hexan; Mass (EI) m/z 178 (M+).

Vorschrift 4: 2-Amino-3-pentyloxypyridin:

NH.

Fp. 50-51 °C/Hcxan; Mass (EI) m/z 180 (M+).

Vorschrift 5: 2-Amino-3-(cyclohexylmethoxy)pyridin:

2

NH

Fp. 116-117 °C/Äther; Mass (EI) m/z 206 (M+). -14- 5 Nr. 390 438

Vorschrift 6: 2-Amino-3-butoxypyridin:

2 10 15

Fp. 53-54 °C/Hexan; Mass (EI) m/z 166 (M+).

Vorschrift 7: 20 2-Amino-3-octyIoxypyridin:

2

25 30 35

Fp. 56-57 °C/Hexan; Mass (EI) m/z 222 (M+).

Vorschrift.g.;. 40 2-Amino-3-( 1 -methylbutoxy)pyridin: 45 50

2

SH 55 ölige Substanz; Mass (EI) m/z 180 (M+), !HNMR (CDC13, Sigma) 0,8-1,1 (m, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,2-1,9 (m, 4H), 4,32 (dt, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H) -15- 60

Nr. 390 438

Vorschrift 9: 2-Amino-4-(2-äthylbutoxy)pyridin: \

2 ölige Substanz; Mass (EI) m/z 194 (M+), *HNMR (CDC13, Sigma) 0,92 (t, 6H), 1,1-1,8 (m, 5H), 3,86 (d, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H)

Vorschrift 10: 2-Amino-3-(äthoxy)pyridin:

OH "NH.

EtBr

NaOK -~7

OSt I

In 3 ml Wasser wurden 1,80 g Natriumhydroxid und 50 ml Methanol aufgelöst. Zur so erhaltenen Lösung wurden 5,0 g 2-Amino-3-hydroxypyridin zugegeben. Nachdem 5 min lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Nach dem Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand mit 100 ml Dimethylsulfoxid versetzt und zur so erhaltenen Mischung 5 g Äthylbromid zugegeben. Hierauf wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert Die Chloroformphase wurde nacheinander mit einer 5-%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert Der Rückstand wurde mit n-Hexan versetzt und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Man erhielt 3,40 g 2-Amino-3-äthoxypyridin.

Fp. 76-77 °C; Mass (EI) m/z 138 (M+).

Die folgenden Verbindungen wurden nach ähnlicher Weise hergestellt.

Vorschrift 11: 2-Amino-3-propoxypyridin: OPr-n

Fp. 54-55 °C; Mass (EI) m/z 152 (M+). -16- 5

Nr. 390 438

Vorschrift 12: 2-Amino-3-(2-melhylpropoxy)pyridin:

10 15

Fp. 45-46 °C/Hexan; Mass (El) m/z 166 (M4). 20 Vorschrift 13: 2-Amino-3-(2-cyclohexylälhoxy)pyridin: 25 OCH2CK2

2

NH 30 35

Fp. 99-100 °C Mass (El) m/z 220 (M+).

Beispiel 1; 40 OPr-n O OPr-n

50

In 200 ml Äthanol wurden 24 g Äthyl-2-chloroacetoacetat aufgelöst und in die Lösung 11,1 g 2-Amino-55 3-propoxypyridin eingetragen. Nach Zugabe von 6,2 g Natriumhydrogencarbonat wurde die Mischung 16 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt und schließlich das Lösungsmittel abdestilliert. Der. Rückstand wurde mit 100 ml Wasser versetzt und die so erhaltene Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei Hexan:Äthylacetat (1:1) verwendet wurde. Man erhielt 4,0 g 60 3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-8-propoxyimidazo[l,2-a]pyridin.

Fp. 56-57 °C; Mass (EI) m/z 262 (M+). -17-

Nr. 390 438 Beispiel 2:

In 30 ml Äthanol wurde 1 g Äthyl-2-chloroacetoacetat und 0,8 g 2-Amino-3-(2-methylpropoxy)pyridin aufgelöst und dann in die Lösung 0,50 g Triäthylamin eingetragen. Nachdem 6 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt worden ist, wurde die Mischung mit 1,0 g Äthyl-2-chIoroacetoacetat versetzt, worauf noch 16 Stunden lang unter RückflußkShlung erhitzt wurde. Nach dem Abkiihlen wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abdestillicrt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man Hexan/Äthylacetat (4:1) verwendete. Man erhielt 0,45 g 3-Äthoxy-carbonyl-2-methyl-8-(2-methylpropoxy)imidazo[l,2-a]-pyridin.

Fp. 59-60 °C; Mass (EI) m/z 276 (M+).

Elementaranalyse (C15H20N2O3) C H N Berechnet: (%) 65,20 7,30 10,14 Gefunden: (%) 64,98 7,38 10,12 Beispiel 3:

OCH

nh2

O CI CH3C-CHCOOC2K5

In 100 ml Toluol wurden 5,76 g 2-Amino-3-cyclohexyl-methoxypyridin, 5,0 g Äthyl-2-chloroacetoacetat und 3,09 g Triäthylamin aufgelöst. Die Lösung wurde 24 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit 100 ml Äther versetzt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Durch Umkristallisieren aus Äther n-Hexan erhielt man 5,67 g 8-Cyclohexylmethoxy-3-äthoxycarbonyl-2-methyIimidazo[l,2-a]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 108-109 °C.

Mass (FAB) m/z 317 (M++1),

Elementaranalyse (CjgH^NjO^ C H N Berechnet: (%) 68,33 7,65 8,85 Gefunden: (%) 68,21 7,67 8,79 -18-

Nr. 390438

Nach einer Beispiel 3 ähnlichen Arbeitsweise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

Beispiel 4: 0-(ch2>jch3 ^•N \ coost 3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-8-pentyloxyimidazo[l,2-a]pyridin, Fp. 59-60 °C; Mass (FAB) m/z 291 (M+ + 1).

Beispiel 5:

Unter strömendem Argongas wurden 30 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zu 0,78 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und mit Eiswasser auf eine Temperatur zwischen 0 und 10 °C abgekühlt. Hierauf wurde eine Lösung von 5,48 g 8-Cyclohexylmethoxy-3-äthoxycarbonyl-2-methylimidazo-[l,2-a]pyridin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei einer Temperatur zwischen 0 und 10 °C 1 Stunde lang gerührt Durch vorsichtige Zugabe von 7 ml Wasser wurde überschüssiges Lilhiumaluminiumhydrid zerstört und 100 ml Äther zugegeben, um mit auf Raumtemperatur abzukühlen, worauf unlösliche Anteile abfiltriert wurden. Nach dem Waschen mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde das Filtrat Ober wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Äther n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 4,22 g 8-Cyclohexylmethoxy-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 146 °C.

Mass (FAB) m/z 275 (M+ +1), Elementaranalyse (CjgH^^C^) C H N Berechnet' (%) 70,04 8,08 10,21 Gefunden: (%) 70,06 8,09 10,18 ln den folgenden Beispielen wurde ähnlich wie in Beispiel 5 gearbeitet -19-

Nr. 390 438 Beispiel 6:

3-Hydroxymethyl-2-methyl-8-pentyloxyimidazo[l,2-a]pyridin Fp. 116-117 °C, Mass (FAB) m/z 249 (M+ + 1), Elementaranalyse (C14H20N2O2) C H N 20 Berechnet (%) 67,72 8,12 11,28 Gefunden: (%) 67,62 8,09 11,19 Beispiel 7; CPr-n

CH,OH 35 3-Hydroxymelhyl-2-methyl-8-propoxyimidazo[lt2-a]pyridin Fp. 136-137°C, Mass (EI) m/z 220 (M+). 40 Elementaranalyse (C j 2H j g^C^) C H N Berechnet: (%) 65,43 7,32 12,72 Gefunden: (%) 65,26 7,28 12,68 45 Beispiel 8:

50 55 60 3-Hydroxymethyl-2-methyl-8-(2-methylpropoxy)-imidazo[l,2-a]pyridin -20-

Nr. 390 438

Fp. 130-132T, Mass (EI) m/z 234 (M+).

Elementaranalyse (C^Hjg^C^) C H N Berechnet; (%) 66,64 7,74 11,96 Gefunden: (%) 66,46 7,72 11,79

Beispiel 9: 3,3 g 8-Cyclohcxylmethoxy-3-hydroxy-methyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin wurden in Äthanol mit HCl behandelt, um das Hydrochlorid zu bilden.

Hicraul wurde das Hydrochlorid in 30 ml Thionylchlorid aufgelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt.

Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdeslilliert und der Rückstand mit Äthanol-Äther gewaschen. Man erhielt 3,69 g 3-Chloromethyl-8-cyclohexylmethoxy-2-methylimidazo-[l,2-a]pyridinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 144-146°C.

Beispiel 10:

Nach einer Beispiel 9 ähnlichen Arbeitsweise erhielt man 3-Chloromethyl-2-methyl-8-pentyloxyimidazo-[ 1,2-a]pyridinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 96-98°C.

Beispiel 11:

-21-

Nr. 390 438

In 20 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid wurden 2,19 g Natriumcyanid eingetragen. Unter Eiskühlung wurde zur Mischung eine Lösung von 3,69 g 3-Chloromethyl-8-cyclohexylmethoxy-2-methylimidazo-[l,2-a]pyridinhydrochlorid in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid zugetropft. Es wurde wieder auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 3 Stunden lang gerührt wurde.

Die Rcaktionslösung wurde in 300 ml einer wässerigen 3-%igen Nalriumbicarbonailösung eingetragen. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat (3x150 ml) extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei eine Lösungsmittelmischung aus Äthylacetat-n-Hexan verwendet wurde. Durch Umkristallisieren aus Älher-n-Hexan erhielt man 1,3 g 3-Cyanomethyl-8-cyclohexylmcthoxy-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 145-146°C. Mass (EI) m/z 283 (M+).

Elementaranalyse (Cjyf^jNßO) H N 7,47 14,83 7,47 14,71 Beispiel 12:

C

Berechnet: (%) 72,06

Gefunden: (%) 72,09 o-(ck2)4ch3 CH.

CU

^ N S

CK2CN

Nach einer Beispiel 11 ähnlichen Arbeitsweise wurde 3-Cyanomethyl-2-methyl-8-penlyloxyimidazo-[1,2-ajpyridin hergestellt.

Fp. 124-125°C, Mass (EI) m/z 257 (M+).

Elementaranalyse (CjgHj^NjO)

Berechnet: (%) Gefunden: (%) 70,01 69,79 7,44 7,46 16,33 16,05

Beispiel 13:

CK

c:-:2c:·

Zu 5 ml Thionylchlorid wurden 1,78 g 3-Hydroxymethyl-2-methyl-8-(2-methylpropoxy)-imidazo-[l,2-a]pyridinhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdeslilliert. Zum Rückstand wurde zur Kristallisation Äther zugegeben. In 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,20 g Natriumcyanid aufgelöst und zu der Lösung wurde eine Lösung der zuvor erhaltenen rohen Kristalle in Dimethylsulfoxid unter Eiskühlung unter Argongasatmosphäie zugetropft. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das -22-

Nr. 390 438

Reaklionsgemisch wurde in 300 ml einer wässerigen 3-%igcn Natriumhydrogencarbonallösung eingetragen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdeslillierL Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde. Durch Umkristallisieren aus Hexan-Äthylacetat erhielt man 0,50 g 3-Cyanomelhyl-2-melhyl-8-(2-melhylpropoxy)imidazo[l,2-a]pyridin.

Fp. 113-114°C, Mass (EI) m/z 243 (M+).

Elementaranalyse (C^H^N-jO) C H N Berechnet: (%) 69,11 7,04 17,27 Gefunden: (%) 69,00 7,08 17,07

Beispiel 14:

Unter strömendem Stickstoff wurden 1,32 g 3-Chloro-4-oxopentannitril und 1,55 g 2-Amino-3-hexyloxypyridin und dann 0,81 g Triäthylamin in 40 ml Äthanol eingetragen. Nachdem über Nacht unter Rückfiußkühlung gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert Der Rückstand wurde mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung versetzt und die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Äther umkristallisiert. Man erhielt 1,30 g 3-Cyanomethyl-8-n-hexyloxy-2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin.

Fp. 119-120°C, Mass (EI) m/z (M+).

Elcmcnlaranalyse (Cig^jN^O) C H N Berechnet (%) 70,82 7,80 15,48 Gefunden: (%) 70,59 7,75 15,38

Die nachstehenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt

Beispiel 15: 8-((E)-2-Butenyloxy)-3-cyanomethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin: (E) och2ch*chch3

CHjCN -23-

Nr. 390 438

Fp. 93-95°C/Äthylacetat-Äther, Mass (EI) m/z 241 (M+). Elementaranalyse (C^H^NjO) C H N Berechnet (%) 69,69 6,27 17,41 5 Gefunden: (%) 69,54 6,30 17,36

Beispiel 16: 3-CyanomethyI-2-methyl-8-[(3-methyl-2-butenyl)-oxy]imidazo[l,2-a]pyridin: 10

20

Fp. 118-119°C/Äiher, Mass (EI) m/z 255 (M+). Elementaranalyse (Cj^Hj^NgO) C H N Berechnet (%) 70,56 6,71 16,46 25 Gefunden: (%) 70,45 6,77 16,41

Beispiel 17; 3-Cyanomethyl-2-melhyl-8-(l-methylbutoxy)imidazo[l,2-a]pyridin2/3-Fumarat 30 CH,I 3 35

.2/3 Fumarat 40

Fp. 135-140°C/Äthanoläther, Mass (EI) m/z 257 (M+). Elementaranalyse (CjgH|gNg0.2/3 (C4H4O4)) C H N 45 Berechnet (%) 63,40 6,52 12,55 Gefunden: (%) 63,46 6,58 12,73

Beispiel 18: 50 3-Cyanomethyl-8-[(2-äthylbutoxy)]imidazo[l,2-a]pyridin: och2ch(c2h5)2

55 -24- 60

Nr. 390 438

Fp. 123-124°C/Älhcr, Mass (El) m/z 271 (M+). Elementaranalyse (C16H21N3O) C H N Berechnet; (%) 70,82 7,80 15,48 Gefunden: (%) 70,64 7,78 15,42

Beispiel 19: 8-Butoxy-3-cyanomcthyl-2-mclhylimidazo[l,2-a]pyridin:

Fp. 105-107°C/Äther, Mass (EI) m/z 243 (M+). Elemcntaranalyse (C^H^NjO) C H N Berechnet: (%) 69,11 7,04 17,27 Gefunden: (%) 69,13 7,13 17,23

Beispiel 20: 3-Cyanomethyl-2-methyl-8-octyloxyimidazo[l,2-a]pyridin: 0(CH2)7CH3 CH.

CH2CN

Fp. 90,5-91,5°C/Ätherhexan, Mass (EI) m/z 299 (M+). Elementaranalyse (Cjgl^j^O) C H N Berechnet (%) 72,21 8,42 14,03 Gefunden: (%) 72,18 8,40 14,01

Beispiel 21: 3-Cyanomethyl-8-(2-cyclohexyläthoxy)-2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin:

-25-

Nr. 390 438 0(CH2)4CH3

II ;i\

0(ch2)4ch3 ' V 3

Fp. 142-144T, Mass (EI) m/z 297 (M+). Elementaranalyse (CjgHjgNgO) C H N Berechnet (%) 72,70 7,80 14,13 Gefunden: (%) 72,65 7,75 14,06

Beispiel 22: ln 30 ml Äthanol wurden 3,60 g 2-Amino-3-pentyloxypyridin und 2 ml Bromaceton eingetragen. Nachdem 2 Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht wurde, wurde zur Mischung unter Wasserkühlung 1 ml Bromaceton zugegeben, worauf über Nacht unter Rühren und Rückflußkühlung gekocht wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer wässerigen Natriumcarbonallösung versetzt, worauf mit Chloroform extrahiert wurde. Nachdem über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und dann aus Hexan umkristallisieiL Man erhielt 2,04 g 2-Methyl-8-pentyloxyimidazo[ 1,2-a]pyridin.

Fp. 68-69°C, Mass (EI) m/z 218 (M+).

Beispiel 23: 8-(Cyclohexylmethyloxy)-2-melhylimidazo[l,2-a]pyridin wurde ähnlich wie in Beispiel 22 synthetisiert.

3 v N 1 ölige Substanz, Mass (EI) m/z 244 (M+), ^HNMR (CDCI3, Sigma) 0,8-2,1 (m, 11H), 2,48 (s, 3H), 3,89 (d, 2H), 6,36 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H) ' Beispiel 24: 8-(Cyclohexyhnethyloxy)-2-methyl-3-nitrosoimidazo[l,2-a]pyridin: OCH,-®

-26-

Nr. 390 438

Zu 28 ml Dioxan wurden 2,8 g 8-(Cyclohexylmethyloxy)-2-melhyIimidazo[l,2-a]pyridin zugegeben. Nachdem noch 20,75 g Isoamylnitrit während eines Zeitraumes von 5 min bei 50°C zugegeben worden waren, wurde die Mischung 25 min lang unter Rückflußkühlung und Rühren gekocht. Nach dem Einengen wurde das Konzentrat durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Hexan kristallisiert. Man erhielt 1,27 g des gewünschten Produktes.

Fp. 88-89°C, Mass (EI) m/z 273 (M+).

Beispiel 25: 2-MethyI-3-nitroso-8-pentyIoxyimidazo[l,2-a]pyridin: 0(CK2) 4Cii3

c CH- s

KO

Diese Verbindung wurde in einer Beispiel 24 ähnlichen Art und Weise synthetisiert. Fp. 67-68°C/Hexan, Mass (EI) m/z 247 (M+).

Beispiel 26: 3-Amino-8-(cyclohexylmethyloxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinfumarat:

. Fumarat

In einer Mischung aus 14,5 ml Essigsäure und 11,5 ml Wasser wurden 1,27 g 8-(Cyclohexylmethyloxy)-2-methyl-3-nitrosoimidazo[ 1,2-a]pyridin aufgelöst. Nachdem zu der Lösung während etwa 30 min Zinkpulver zugegeben wurden, wurde noch 30 min lang gerührt. Unlösliche Anteile wurden durch Celit abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand wurde eine wässerige Lösung von Natriumcarbonat zugegeben, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in wenig Äthanol aufgelöst und eine Lösung von 0,45 g Fumarsäure in Äthanol zur Lösung zugegeben. Das gebildete Salz wurde abflitriert und getrocknet. Man erhielt 0,85 g des gewünschten Produktes.

Fp. 188-190°C.

Elementaranalyse (C15H21N3O.C4H4O4) C H N Berechnet: (%) 60,79 6,71 11,19 Gefunden: (%) 60,53 6,69 11,00 -27-

Nr. 390 438

Beispiel 27: 3-Amino-2-methyl-8-pentyloxyimidazo[l,2-a]pyridinfumarat:

. Fumarat

Diese Verbindung wurde in einer Beispiel 26 ähnlichen Art und Weise synthetisiert Fp. 183-185°C/Methanol-Äthanol, Mass (EI) m/z 233 (NT**)

Elementaranalyse (C13H19N3O.C4H4O4) C H N Berechnet: (%) 58,44 6,64 12,03 Gefunden: (%) 58,35 6,61 11,97 Beispiel 28: 0{CH2)4CH3

+ MeO-^-CCK2Br o(ch2)4ch3 tisHCO.

' «'Ύο-· OMe

In 30 ml Äthanol wurden 1,8 g 2-Amino-3-pentyloxypyridin, 2,29 g 4-Methoxyphenacylbromid und 0,84 g Natriumbicarbonat aufgelösL Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter RQckflußkühlung erhitzt

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert Nach dem Waschen der erhaltenen Kristalle mit Wasser wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 0,8 g 2-(p-Methoxyphenyl)-8-pentyloxyimidazo[l,2-a]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 118-119°C.

Mass (EI) m/z 310 (M+).

Elementaranalyse (Cjgl^^C^) C H N Berechnet: (%) 73,52 7,14 9,03 Gefunden: (%) 73,65 7,11 9,11

Beispiel 29:

Unter Verwendung von 2-Bromo-3-butanon ( o Br

II I ch3-c-ckck3) anstelle von 4-Methoxyphenacylbromid wurde 2,3-Dimethyl-8-pentyloxyimidazo[l,2-a]pyridin

3 -28- 3

Nr. 390 438 in einer Beispiel 28 ähnlichen Arbeitsweise erhalten.

Fp. 53-55°C, Mass (EI) m/z 232 (M+), 175,162.

Beispiel 30:

.1/2 Fumarat

In einer Lösung von 250 mg Natriummetall in 30 ml Äthanol wurden 1,0 g 8-Propoxy-3-chloromethyl- 2- methylimidazo[l,2-a]pyridinhydrochlorid aufgelöst. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei als Enlwicklungslösung eine Mischung aus Äthylacetat und n-Hexan verwendet wurde. Durch Behandlung der erhaltenen Verbindung mit Fumarsäure erhielt man 0,2 g 8-Propoxy- 3- äthoxymethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin 1/2 fumarat mit einem Schmelzpunkt von 160-161°C.

Mass (EI) m/z 248 (M+).

Elementaranalyse (^14^20^2¾-^ C4H4O4) C H N Berechnet: (%) 62,73 7,24 9,14 Gefunden: (%) 62,60 7,08 9,53 Beispiel 31:

1,50 g (9,8 mMol) 2-Amino-3-n-propyloxypyridin und 2,0 g (15,2 mMol) 3-Chlor-4-oxopentannitril wurden in 40 ml Äüianol 16 Stunden lang mit 1,0 g (9,8 mMol) Triäthylamin unter Rückflußkühlung erhitzt. Dann wurde das Äthanol abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie (CHCI3) aufgetrennt und aus Hexan-Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 0,30 g (13,3 %) 3-Cyanomethyl-2-methyl-8-n-propyloxyimidazof 1,2-a]pyridin.

Fp. 106-107°C, Mass (EI) m/z 229 (M+).

Elementaranalyse (C^H^N^O) C H N Berechnet: (%) 68,10 6,59 18,33 Gefunden: (%) 61,92 6,59 18,21 29-

Nr. 390438 Beispiel 32:

0(CH2)4CH3 o o KH. + ErCH2C-CO£t

j COOEt · 10 g (55,48 mMol) 2-Amino-3-n-pentyloxypyridin, 12,98 g (66,56 mMol) Äthylbromopyruvat und 7,0 g (83,33 mMol) Natriumbicarbonat wurden 2 Stunden lang bei Raumtemperatur in 200 ml Äthanol gerührt und dann noch 2 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand in Äther aufgelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Ätherphase unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 8 g (Ausbeute 52,2 %) 8-n-Pentyloxy-2-äthoxycarbonylimidazo[l,2-a]pyridin in Form von Kristallen mit einer Schmelzung von 120-121°C.

Mass (EI) m/z 276 (M+), 231,219,206.

Beispiel 33; o-(ch2)4ch3 CH2COOEt .1/2 Fumarat

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 32 wurde Älhyl(8-n-pentyloxyimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)acctat 1/2 Fumarat erhalten.

Fp. 78°C. C H N Berechnet; (%) 62,05 6,94 8,04 Gefunden: (%) 61,97 6,88 8,03 Beispiel 34:

Elementaranalyse (Cigf^^Oß.l# C4H4O4)

-30-

Nr. 390 438

In 5 ml trockenem Äther wurden 0,72 g2-Amino-3-cyclohexylmethoxypyridin aufgelöst. Nach Zugabe von 0,28 g Pyridin zur Lösung wurde bei -10°C zu dem Gemisch eine Lösung von 0,34 ml 2-Chloropropanoylchlorid in 2 ml Äther zugegeben. Nachdem eine Stunde lang bei -10°C gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 5 Der Rückstand wurde aus Äther-Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene 2-ChIoro-(N-cyclohexylmethoxy- 2- pyridyl)propanamidhydrochlorid wurde unter Erhitzen auf 120°C 2 Stunden lang umgesetzt. Der Rückstand wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhielt 0,35 g 8-Cyclohexyl-methoxy-2-hydroxy- 3- methylimidazo[l ,2-a]pyridinhydrochlorid.

Fp. 167-169°C, Mass (EI) m/z 260 (M+). 10 Elcmcntaranalysc (Cis^o^O^HCl.lM H2O) C H N CI Berechnet: (%) 59,79 7,19 9,30 11,75 Gefunden: (%) 59,75 7,12 9,22 11,65 15 Beispiel 35:

20 25

In 150 ml Dioxan wurden 8,0 g (34,4 mMol) 8-iso-Hexyloxy-2-mcthylimidazo[l,2-a]pyridin und 68,5 ml (0,51 Mol) Isoamylnitrit eingetragen. Nachdem 30 min lang unter Rückflußkühlung erhitzt worden war, wurde 40 das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 200 ml Essigsäure und 100 ml Wasser versetzt. Zu dieser Mischung wurden bei Raumtemperatur 9,0 g (0,137 Mol) Zink zugegeben. Nachdem 4 Stunden lang gerührt worden war, wurde die Mischung filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform und Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und filtriert. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem 45 Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie (Äthylacetat) gereinigt und schließlich mit 0,75 g (6,5 mMol) Fumarsäure versetzt, um das Fumarat zu bilden. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 1,20 g (9,6 %) 3-Amino-8-iso-hexyIoxy-2-methyItmidazo[l,2-a]pyridinfumarat.

Fp. 194-196°C, Mass (EI) m/z 247 (M+). 50 Elementaranalyse (C14H21N3O.C4H4O4) C H N Berechnet (%) · 59,49 6,93 11,56 Gefunden: (%) 59,51 6,91 11,58 55 31 60

Nr. 390 438

Beispiel 36:

. Fumarat

In 60 ml Dioxan wurden 1,90 g (7,71 mMol) 8-n-HeptyIoxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin aufgelöst und die Lösung mit 20,7 ml (0,154 Mol) Isoamylnitrit versetzt. Nachdem 30 min lang unter Rückflußkühlung erhitzt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 30 ml Essigsäure und 10 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde noch mit 2,1 g (32,1 mMol) Zink versetzt. Nachdem 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 50 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natronlauge alkalisch gemacht. Nach Filtration durch Celit, Waschen mit Methanol und Einengung wurde das Konzentrat mit Methylcnchlorid extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdcstilliert wurde, wurde der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die gereinigte Verbindung wurde in herkömmlicher Weise in das Fumarat übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 0,40 g (20 %) 3-Amino-8-n-heptyloxy-2-methyl-imidazo-[l»2-a]-pyridinfumarat.

Fp. 171-173°C, Mass (EI) m/z 261 (M+). Elementaranalyse (C15H23N3O.C4H4O4) C H N Berechnet: (%) 60,46 7,21 11,13 Gefunden: (%) 60,49 7,26 11,12 Beispiel 37; 0(CH2)4CH3

N-COOC2H5 LiAiH, HCl 0(CH2){CH3(Vir“’“ N-. HCl -32-

Nr. 390 438

In einem Argongasstrom wurden 1,3 g (39,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und zur Suspension eine Lösung von 16 g (57,9 mMol) 8-n-Pentyloxy-2-äthoxycarbonylimidazo-[l,2-a]pyridin in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung 20 min lang auf 65°C erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch 5 wurden vorsichtig etwa 15 ml Wasser zugetropft. Unlösliche Anteile wurden abfiltriert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand mit äthanolischer Salzsäure behandelt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 13,9 g (Ausbeute 88,7 %) 8-n-Pentyloxy-2-hydroxymethylimidazo[l,2-a]pyridinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 102-103°C.

Elementaranalyse (C^Hjg^OjHCl) 10 C H N CI Berechnet (%) 57,67 7,07 10,35 13,09 Gefunden: (%) 57,67 7,06 10,36 13,33 20 25

30 a) Zu 2,5 1 Methylenchlorid wurden 248 g 3-Carbamoyl-2-methyl-8-[(3-methyl-2-butenyl)oxy]imidazo-35 [l,2-a]pyridin und 204 ml Pyridin zugegeben. Dann wurden zur Mischung bei 0°C 297 ml

Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 51 kalte, gesättigte, wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und anschließend fraktioniert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die organische Phase unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Man erhielt 198 g 40 3-Cyanomethyl-2-methyl-8-[(3-methyl-2-butenyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin.

Das so erhaltene Produkt besaß die gleichen Eigenschaften wie die nach Beispiel 16 hergestellte Verbindung. Die Ausgangsverbindung die in diesem Beispiel verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt: b) -1 (Auf Chem. Abs., vol. 102,148704c wird Bezug genommen).

In 5,5 I trockenem Äther wurden 715 g Methyllaevulinat aufgelöst. Zur Lösung wurde eine katalytische 45 Menge Essigsäure-Hydrogenbromid zugegeben. Die Mischung wurde auf 5°C oder darunter abgekühlt. Zu der Mischung wurden bei einer Innentemperatur zwischen 2 und 5°C 283 ml Brom zugetropft. Dieses Zutropfen wurde ausgeführt, indem darauf geachtet wurde, daß die durch die Zugabe von Brom ausgelöste Rotfärbung verschwand. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 6 1 Eiswasser gegossen, worauf fraktioniert wurde. Nach dem Waschen mit einer gesättigten, wässerigen Natriumbicarbonatlösung wurde die 50 organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand destilliert (Siedepunkt 92-96°C bei etwa 10 mm Hg). Man erhielt 642 g Methyl-3-bromolaevulinat (gaschromatographisch bestimmte Reinheit etwa 85 %). b) -2 In 4,3 1 Isopropylalkohol wurden 430 g 2-Amino-3-[(3-methyl-2-butenyl)oxy]pyridin und 488 g Triäthylamin eingetragen. Hierauf wurden zur Mischung 870 g Methyl-3-bromolaevulinat 55 (gaschromatographische Reinheit 85-90 %) zugegeben, worauf 2,5 Stunden lang unter Rückflußkühlung gerührt wurde. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit 5 1 Wasser versetzt, worauf mit 61 Äthylacetat extrahiert wurde. Nach dem Waschen mit 51 Wasser und dann mit 51 einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 60 3-Methoxycarbonylmethyl-2-methyl-8-[(3-methyl-2-butenyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin. b) -3 Die so erhaltene Verbindung wurde in 2,5 1 Methanol aufgelöst. Hierauf wurde 10 Stunden lang Ammoniakgas durch die Lösung geleitet. Unter Eiskühlung wurden zur Lösung 21 Äther zugegeben. Die dabei -33-

Nr. 390 438 gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und man erhielt 248 g 3-Carbamoylmethyl-2-methyl-8-[(3-methyl-2-butenyl)oxy]imidazo[l ,2-a]pyridin.

Beispiel 39:

Eine Mischung aus 4,0 g (8,94 mMol) (8-n-Penlyloxy-2-methoxymethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)methyltrimethylammoniumjodid und 0,47 g (9,59 mMol) Natriumcyanid wurde bei 99°C eine Stunde lang in 25 ml Dimethylformamid gerührt. Die Reaktionslösung wurde vorsichtig in 150 ml Eiswasser gegossen, worauf mit Mcthylcnchlorid extrahiert wurde. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde der Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Reinigung mittels Silikagel-Säulenchromatographie, wobei Chloroform-Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde, erhält man 0,7 g (Ausbeute 27,3 %) 8-n-Pentyloxy-2-methoxymethyl-3-cyanomethylimidazo[l,2-a]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 101-102°C.

Elementaranalysc (^16¾ ^3(¾) C H N Berechnet (%) 66,88 7,37 14,62 Gefunden: (%) 66,65 7,30 14,50 Beispiel 40:

Eine Lösung von 0,95 g 8-Cyclohexylmethoxy-2-methyl-3-methoxycarbonylmethylimidazo[l,2-a]pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran das ähnlich wie in Beispiel 38 b) -2 erhalten wurde, wurden 0,17 g Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlung wurden in das Reaktionsgemisch 2 ml Äthylacetat und dann eine gesättigte, wässerige Natriumsulfatlösung zugegeben. Dann wurde Äther zugegeben und zweimal dekantiert. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert worden war, wurde zur Bildung des Hydrochlorides äthanolische Salzsäure zugegeben. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril-Tetrahydrofuran erhielt man 0,58 g 8-Cyclohexyhnethoxy-3-(2-hydroxyäthyl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinhydrochlori(i. -34-

Nr. 390 438

Fp. 147-149T, Mass (El) m/z 288 (M+). Elementaranalyse (C17H24N2O2 HCl O.IH2O) C H N CI Berechnet (%) 62,51 7,78 8,58 10,85 Gefunden: (%) 62,45 7,80 8,36 10,71

Beispiel 41;

CH °<CB2,3CH3

ch3cko

NaHSO, .. . ·* \

NaCN 0(ch2)3ch3 >

NH 3 2 5 ml Wasser wurden mit 2,7 g (18,2 mMol) des Salzes aus Acetaldehyd und NaHSO^ zugegeben und zu der so erhaltenen Mischung 1,0 g (6,0 mMol) 2-Amino-3-n-butyloxypyridin zugegeben. Nachdem eine Stunde lang unter Rückflußkohlung erhitzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und eine Lösung von 0,95 g (19,3 mMol) NaCN in 1,6 ml Wasser zugetropft. Nachdem 2 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt worden war, wurden zum Reaktionsgemisch 4 ml Methanol zugegeben. Nachdem 6 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Äthylacetat) gereinigt und aus Äthylacetat umkristallisicrt. Man erhielt 0,25 g (19,2 %) 3-Amino-8-n-butyloxy-2-methyIimidazo-[l,2-a]pyridin.

Fp. 106-107°C, Mass (EI) m/z 219 (M+).

Elementaranalyse (C12H17N3O) C H N Berechnet: (%) 65,73 7,81 19,16 Gefunden: (%) 65,54 7,78 19,06

Beispiel 42:

3 o(ch2)5ch3

CHjCKO , NaHS03 --—y

NaCN -35- 2

Nr. 390 438

In 1 ml Wasser wurden 0,43 g Natriumhydrogensulfit aufgelöst und die Lösung mit 0,23 ml Acetaldehyd versetzt. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden bei 95°C zu dem Gemisch 0,8 g 2-Amino-3-hexyloxypyridin zugegeben. Nachdem eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde eine wässerige Lösung von 0,40 g Natriumcyanid in 0,7 ml Wasser zugegeben, worauf 2 Stunden lang gerührt wurde. Nach dem Abkühlen wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und dann mit Hexan gewaschen. Man erhielt 50 mg 3-Amino-8-n-hexyloxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridm.

Fp. 45-65°C, Mass (EI) m/z 247 (M+).

Elementaranalyse (C14H21N3O) H N 8,56 16,99 8,47 16,88 Beispiel 43:

C

Berechnet: (%) 67,98

Gefunden: (%) 67,62 0(CH2)4CH3

ch2cn

In 50 g Pyridin und 7,85 g Triäthylamin wurden 20 g (77,72 mMol) 8-n-Pentyloxy-2-methyl-3-cyanomethyIimidazo[l,2-a]pyridin aufgelöst. Unter Kühlung mit Wasser wurden 4 Stunden lang Schwefelwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Dann wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in 300 ml Eiswasser gegossen, worauf gerührt wurde. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 15,11 g (Ausbeute 66,7 %) (8-n-Pentyloxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)thioacetamid mit einem Schmelzpunkt von 157-159°C.

Elementaranalyse (Cl^HjjNgOS 0.1H20) C H N S Berechnet (%) 61,44 7,29 14,33 10,94 Gefunden: (%) 61,45 7,28 14,28 10,77 Peigpiei44;

-36-

Nr. 390 438

Nachdem 1,0 g (3,43 mMol) (8-n-Pentyloxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)thioacetamid und 0,35 g (3,78 mMol) Chloraceton in 15 ml Äthanol eine Stunde lang unter Rückflußkühlung erhitzt worden waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und die Lösung mit Kaliumcarbonat versetzt, um sie alkalisch zu machen. Dann wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Lösungsmittelgemisch aus Chloroform-Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde und in Aceton in das Fumarat umgewandelt wurde. Man erhielt 1,11 g (Ausbeute 73 %) 8-n-Pentyloxy-2-methyI-3-(4-methyl-2-thiazolyl)methylimidazo[l,2-a]pyridinfumarat mit einem Schmelzpunkt von 117-118°C.

Elementaranalyse (C^gl^NjOS.C^C^) C H N S Berechnet: (%) 59,30 6,10 9,43 7,19 Gefunden: (%) 59,15 6,09 9,34 7,16

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.

Beispiel 45:

8-n-Pentyloxy-2-methyl-3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-methyliinidazo[l,2-a]pyridinhydrobromid Fp. 166-167T

Elementaranalyse (C^l^NjOS.HBr) C H N S Br Berechnet: (%) 53,77 6,17 9,90 7,56 18,83 Gefunden: (%) 53,68 6,11 9,86 7,60 18,98

Beispiel;

8-n-Pentyloxy-2-methyl-3-(4-methyl-5-n-propyl-2-thiazolyl)methyliinidazo[l,2-a]pyridinhydrobromid Fp. 162-164°C -37-

Nr. 390 438

. Fumarat

Elementaranalyse (C21H29N3OS.HBrO.2H2O) C H N S Br Berechnet: (%) 55,30 6,71 9,21 7,03 17,52 Gefunden: (%) 55,34 6,55 9,25 7,30 17,76

Beispiel 47:

8-n-Pentyloxy-2-methyl-3-(5-methyl-4-phenyl-2-thiazolyl)methylimidazo[l,2-a]pyridinfumarat Fp. 126-127°C

Elementaranalyse (C24H27N3OS.C4H4O4.O.25H2O) C H N S Berechnet (%) 63,92 6,03 7,98 6,09 Gefunden: (%) 63,75 5,90 7,77 6,05 Beispiel 48:

COOC2Hs CK3 . KCl

8-n-Pentyloxy-2-methyl-3-(5-äthoxycarbonyl-4-methyl-2thiazolyl)methylimidazo[l,2-a]pyridinhydrochlorid Fp. 160-163°C

Elementaranalyse (C21H27N3O3S.HCI.O.4H2O) C H N S CI Berechnet (%) 56,66 6,52 9,44 7,20 7,96 Gefunden: (%) 56,70 6,46 9,39 7,18 8,22 -38-

Nr. 390 438 Beispiel 49:

.2/3 Fumarat

a) ln einem Gemisch aus 5 ml trockenem Äthanol und 150 ml trockenem Chloroform wurden 10,0 g (38,86 mMol) 8-n-Pentyloxy-2-methyl-3-cyanomethylimidazo[l,2-a]pyridin aufgelöst. Die Lösung wurde auf eine Temperatur zwischen 0 und 10eC abgekühlL Nachdem in die Lösung zwei Stunden lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet worden war, wurde das Reaktionsgemisch 2 Tage lang bei etwa 4°C stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann vorsichtig auf Eiswasser gegossen, in dem ein Überschuß an Kaliumcarbonat aufgelöst worden war, um die organische Phase zu fraktionieren. Die wässerige Phase wurde noch mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden dann miteinander vereinigt und Uber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt 10,1 g (Ausbeute 93 %) öliges Äthyl-(8-n-pentyloxy-2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)acetimidaL

Das Imidat wurde ohne Reinigung weiterverwendet b) Nachdem 1,5 g (4,94 mMol) Äthyl-(8-n-pentyloxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)acetimidat und 0,3 g (5,44 mMol) Propargylamin 18 Stunden lang bei Raumtemperatur in 30 ml Äthanol gerührt worden waren, wurde die Mischung noch eine weitere Stunde bei 65ÖC reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methylalkohol als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde, gereinigt, und in Aceton in das Fumarat übergeführt. Man erhielt so 1,1 g N-Propargyl(8-n-pentyloxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)acetamidin 3/2 Fumarat

Elementaranalyse (CigH24N40.3/2 C4H404.l/4 H20) C H N Berechnet: (%) 58,70 6,26 11,41 Gefunden: (%) 58,69 6,37 11,32

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten, wobei das Amidin aus Beispiel 49 a) verwendet wurde.

Beispiel 50: N-Sulfamoyl-(8-n-pentyloxy-2-methylimidazo[l^-a]pyridin-3-yl)acetamidin mit einem Schmelzpunkt von 194-196°C wurde in einer in Beispiel 49 ähnlichen Art und Weise erhalten, wobei Sulfamid anstelle von Propargylamin verwendet wurde.

O-CCHj)^ 1— CH

^.NSO-KH. CH-C^ 2 2 '"NHj, -39- 5

Nr. 390 438

Elementaranalyse (C15H23N5O3S) C H N S Berechnet: (%) 50,97 6,56 19,81 9,07 Gefunden: (%) 51,07 6,61 19,23 8,90

Beispiel 51; N-Acetyl(8-n-pentyloxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)acetamidorazon mit einem Schmelzpunkt von 195-196°C wurde in ähnlicher Weise erhalten, wobei Acetohydrazid statt Propargylamin verwendet wurde. 10 ?-<Cä2>4Ca3 15

Cpr“

Ck2cn 20 nnecoch3 nh2

Elementaranalyse (C17H25N5O2) 25 C H N Berechnet: (%) 61,61 7,60 21,13 Gefunden: (%) 61,67 7,64 21,07

Beispiel 52: 30 35 40 ?-(CS2»4C«3rYV; ^ N- ^NNKCOCH, CH.C 3 “ "NH2 o-(ch2)4ch3

45 0,8 g (2,4 mMol) N-AcetyI-(8-n-pentyIoxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)acetamidorazon wurde 3 min lang auf 200°C erhitzt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther erhielt man 0,37 g (Ausbeute 48,9 %) 50 3-(8-n-Pentyloxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)methyl-5-methyltriazol mit einem Schmelzpunkt von 187-188°C.

Elementaranalyse (C17H23N5O) C H N Berechnet: (%) 65,15 7,40 22,35 55 Gefunden: (%) 65,07 7,40 22,33 40- 60

Nr. 390 438 Beispiel 53:

0-lCH2)4CH3 ch2-<s * N —'

Nachdem 1,5 g (4,94 mMol) des nach Beispiel 49 a) synthetisierten Äthyl(8-n-pentyIoxy-2-methyIimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)acetimidat und 0,72 g (5,40 mMol) Aminoacetaldehyddiäthylacetal bei Raumtemperatur 18 Stunden lang in 30 ml Äzlhanol gerührt worden waren, wurde die Mischung noch eine Stunde lang bei 65°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 15 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde bei 100°C 90 min lang gerührt und unter Eiskühlung mit einer wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, worauf mit Chloroform extrahiert wurde. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Chloroformphase unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methylalkohol als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde. Man erhielt 0,7 g (Ausbeute 47,6 %) 8-n-Pentyloxy-2*methyl-3-(2-imidazolyl)methylimidazo[l,2-a]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 148-149°C.

Elementaranalyse (C C H N Berechnet: (%) 67,61 7,47 18,55 Gefunden: (%) 67,97 7,49 18,16 Beispiel 54:

Zu einer Mischung von 1,35 g 3-Amino-8-cyclohexylmcthoxy-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin und 1,65 g Äthylorthoformiat wurde ein Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren eine Stunde lang auf 150°C erhitzt Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Chloroform versetzt Nach dem Waschen mit einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Trocknen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert Der Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit einer Lösung von 0,40 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf 1,5 Stunden lang unter Rückflußkühlung gerührt wurde. Nach dem Abkühlen wurde 1 ml Äthylacetat und dann zu dem Reaktionsgemisch vorsichtig eine gesättigte, wässerige Natriumsulfatlösung zugegeben. Zu der so erhaltenen -41-

Nr. 390 438

Mischung wurde Äther zugegeben und dann zweimal dekantiert. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie behandelt und dann aus Äther-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 0,31 g 8-Cyclohexylmethoxy-2-methyl-3-methylaminoimidazo-[l,2-a]pyridin.

Fp. 133-135°C, Mass (EI) m/z 273 (M+)

Elementaranalyse (C^H^N^O) C H N Berechnet: (%) 70,30 8,48 15,37 Gefunden: (%) 70,19 8,43 15,20

Beispiel 55;

In 10 ml trockenem Äther wurden 0,91 g 3-Amino-8-cyclohexylmethoxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin und 0,36 g Triäthylamin aufgelöst. Zu der so erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 0,25 ml Acetylchlorid in 5 ml Äther bei 0°C zugetropft. Nachdem eine Stunde lang gerührt worden war, wurde die Lösung mit Chloroform versetzt. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat-Äther umkristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle wurden unter Argongasatmosphäre in eine Lösung von 0,14 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran eingetragen, worauf 1,5 Stunden lang unter Rückflußkühlung gerührt wurde. Nach dem Abkühlen wurden zum Reaktionsgemisch 1 ml Äthylacetat und dann eine gesättigte wässerige Natriumsulfatlösung nach und nach zugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurde noch Äther zugegeben, worauf zweimal dekantiert wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie behandelt und dann aus Äther-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 0,36 g 8-CycIohexylmethoxy-3-äthyIamino-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin.

Fp. 89-90°C, Masse (EI) m/z 287 (M+). Elementaranalyse (CjyH^N^O) C H N Berechnet: (%) 71,05 8,77 14,62 Gefunden: (%) 71,03 8,70 14,38 Beispiel 56:

-42-

Nr. 390 438

In 50 ml Äthanol wurden 1,0 g (3,3 mMol) 8-n-Pentyloxy-3-chloromethyl-2-methyl-imidazo-[ 1,2-a]pyridinhydrochlorid aufgelöst und zu der so erhaltenen Lösung 0,25 g (3,3 mMol) Thiohamstoff zugegeben. Nachdem 2 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt worden war, wurde das Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wurde in 30 ml Äthanol und 30 ml Wasser aufgelöst und die so erhaltene Lösung mit 0,22 ml (3,42 mMol) Chloroacetonitril versetzt Unter Eiskühlung wurde eine wässerige Lösung von 0,40 g (10 mMol) Natriumhydroxid in 5 ml Wasser unter einem Argongasstrom zugetropft. Die Mischung wurde 40 min lang gerührt und dann das Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, worauf mit Äthylacetat extrahiert wurde. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Äthylacetat abdestilliert Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform:Äthylacetat = 4:1) gereinigt und aus Hexan-Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 0,30 g (30 %) 3-[Cyanomethyl)thio]methyl-2-methyl-8-n-pentyloxyimidazo[l ,2-a]pyridin.

Fp. 94-95°C, Mass (EI) m/z 303 (M+).

Elementaranalyse (C^HjjNgOS) C H N S Berechnet (%) 63,33 6,98 13,85 10,57 Gefunden: (%) 63,21 6,94 13,76 10,63

Beispiel 57:

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt o(ce2)4ch3 ca,

. Fumarat „CECH 2-Methyl-8-pentyloxy-3-(2-propinylthio)methylimidazo[l,2-a]pyridinfumarat Fp. 127-128°C, Mass (EI) m/z 302 (M+).

Elementaranalyse (C^^jNjOS.C^O^ C H N S Berechnet (%) 60,27 6,26 6,69 7,66 Gefunden: (%) 60,32 6,35 6,65 7,76

Beispiel 58:

-43-

Nr. 390 438

In einem Argongasstrom wurden 10,6 g (39,15 mMoi) 8-n-Pentyloxy-2-hydroxymethylimidazo-[ 1,2-a]pyridinhydrochlorid zu 70 ml eisgekühltem Thionylchlorid zugegeben. Nach dem Anwärmen auf Raumtemperatur wurde noch 2 Stunden lang gerührt Das Thionylchlorid wurde dann unter vermindertem Druck abdestilUert Der Rückstand wurde in 200 ml Methylalkohol aufgelöst und zu der so erhaltenen Lösung wurden 5,3 g Natriummethoxid unter Eiskühlung zugegeben, worauf 20 Stunden lang bei Raumtemireratur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äther aufgelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Ätherphase unter vermindertem Druck eingeengt Die gebildeten Kristalle wurden mit einem Gemisch aus Äther und n-Hexan gewaschen und filtriert Man erhielt 7,8 g (Ausbeute 80,4 %) 8-n-Pentyloxy-2-methoxymethylimidazo[l,2-a]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 50°C.

Elementaranalyse (C^I^q^C^) C H N Berechnet (%) 67,72 8,12 11,28 Gefunden: (%) 67,67 8,05 11,21 B-eisoiel-59; o(ck2)4ch3 ch2oh 0(CH,),CH, Ο O' J 4 3 II II * CH2OCCH2OCCH3 — . 1/2 Fumarat

KCl

In einem Argongasstrom wurden 1,5 g (5,54 mMol) 8-n-Pentyloxy-2-hydroxymethylimidazo-[ 1,2-a]pyridinhydrochlorid in 30 ml Melhylenchlorid suspendiert. Die Suspension wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -20°C abgekühlt. Die Suspension wurde mit 1,3 g (12,87 mMol) Triäthylamin versetzt und noch 0,83 g (6,07 mMol) Acetoxyacetylchlorid zugetropft. Die Temperatur wurde allmählich auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, bei welcher Temperatur die Mischung eine Stunde lang gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Mcthylenchloridphase über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Fumarsäure in Äthanol behandelt und man erhielt 1,2 g (Ausbeute 55,3 %) 8-n-Pentyloxy-2-acetoxyacetoxymethylimidazo-[l,2-a]pyridin 1/2 Fumarat mit einem Schmelzpunkt von 97°C.

Elementaranalyse (C17H22N2O5.1/2 C4H4O4) C H N Berechnet (%) 58,16 6,16 7,14 Gefunden: (%) 58,06 6,12 7,13 Beispiel 60: o(ch2)4ch3

. KCl +

*2www**3 1/2 Fumarat 0(CH2J4CH3

-44-

Nr. 390 438 8-n-Pentyloxy-2-acetoxymeihylimidazo[l,2-a]pyridin 1/2 Fumarat mit einem Schmelzpunkt von 101-102°C wurde ähnlich wie in Beispiel 58 angegeben, hergestellt, wobei anstelle von Acetoxyacetylchlorid Acetylchlorid verwendet wurde.

Elementaranalyse (C15H20N2O3.I/2 €411404) C H N Berechnet: (%) 61,07 6,63 8,38 Gefunden: (%) 60,95 6,63 8,25 Beispiel 61:

fVjr ^ N 0(C32)4CH3 CH,OCH, 0^V- CEjOCHΛ . ^ CH'2N®K£3i' ln 70 ml Methylalkohol wurden 5,0 g (20,13 mMol) 8-n-Pentyloxy-2-methoxymethylimidazo[l,2-a]pyridin, 1,8 g (22,07 mMol) Dimethylaminhydrochlorid und 0,66 g (21,98 mMol) Paraformaldehyd 10 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Dann wurden zum Reaktionsgemisch 0,9 g (11,03 mMol) Dimethylaminhydrochlorid und 0,33 g (10,99 mMol) Paraformaldehyd zugegeben, worauf 5 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt wurde. Etas Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Nach dem Waschen mit Äther wurde die Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und extrahiert. Nach dem Trocknen der Ätherphase über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthanol aufgelöst und die so erhaltene Lösung mit 3,7 g (26,05 mMol) Methyljodid versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt 7,71 g (Ausbeute 5,7 %) (8-n-Pentyloxy-2-methoxymethylimidazo(l,2-a]pyridin-3-yl)methyltrimethylammoniumjodid mit einem Schmelzpunkt von 155-156 °C.

Elementaranalyse (CigHggNjC^J.l# H2O) C H N Berechnet: (%) 47,37 6,84 9,20 Gefunden: (%) 47,58 6,63 9,02 Beispiel 62: c(ck2)4ch3

. 1/2 Fumarat -45-

Nr. 390 438

In 10 ml Äther wurde 1 g 3-Amino-2-methyl-8-n-pentyl-oxyimidazo[l,2-a]pyridin aufgelöst und zur so erhaltenen Lösung 0,43 g Triäthylamin zugegeben. Bei einer Temperatur von 5 °C oder darunter wurden zur Lösung noch 0,30 ml Acetylchlorid zugegeben. Nachdem eine Stunde lang bei Raumemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach einer Behandlung durch Säulenchromatographie wurde der Rückstand in das Fumarat umgewandelt. Die Verbindung wurde aus Athanol-Äthylacctat umkristallisicrt und man erhielt 031 g 3-Acctylamino-2-methyl-8-n-pentyloxyimidazo[l,2-a]pyridin 1/2 Fumarat.

·> 0(ch2)4ck3

2 2

Fp. 183-186°C, Mass (EI) m/z 275 (M+). Elementaranalyse C4H4O4) C H N Berechnet; (%) 61,25 6,95 12,60 Gefunden: (%) 60,98 6,96 12,46

Beispiel 63:

In 10 ml Äther wurde 1 g 3-Amino-2-methyl-8-n-pentyIoxyimidazo[l,2-a]pyridin aufgelöst und zu der so erhaltenen Lösung 0,43 g Triäthylamin zugegeben. Bei einer Temperatur von 5°C oder darunter wurden zur Lösung weiters 0,4 ml Äthylsulfonylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Äthylacetat versetzt und anschließend mit Wasser gewaschen. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachdem in gesättigtem Chlorwasserstoff-Äthanol unter Rückflußkühlung erhitzt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetal-Isopropylälher umkristallisiert. Man erhielt 0,13 g 3-Äthylsulfonylamino-2-methyl-8-n-pentyloxyimidazo[l ,2-a]pyridm.

Fp. 114-115°C, Mass (EI) m/z 325 (M+).

Elementaranalyse (C15H23N3O3S) C H N S Berechnet (%) 55,36 7,12 12,91 9,85 Gefunden: (%) . 55,57 6,96 12,80 9,83 46-

Claims (10)

1. 00 worin R* die oben in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und R^g eine C^-Cg-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C j -Cg-Alkoxygruppe substituiert ist, bedeutet, mit einem -52- Nr. 390 438 Nitrosilierungsagens der allgemeinen Formel (VI) R9ONO (VI), 5 worin R9 ein Alkalimetall, Wasserstoff, oder eine C j -Cg-Alkylgruppe bedeutet, umsetzt, und daß man eine nach einem der Verfahren (a) bis (d) erhaltene Verbindung allenfalls in ein Salz überführt oder umgekehrt.

   Nr. 390 438 PATENTANSPRÜCHE 1. Neue Imidazo[l,2-a]pyridinderivate der allgemeinen Formel (I) . O-R"

   0) oder ein Salz desselben, worin eine Alkenylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe substituiert ist, eine Hydroxygruppe, eine (C j-Cg-Alkoxy)carbonylgruppe, eine Cj-Cg-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Cj-Cg-Alkoxygruppe oder eine (C j -Cg-Alkoxy)carbonylgruppe substituiert ist, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C j - Cg - Alkoxygruppe substituiert ist, oder eine (Ci-Cg-Acyloxyjalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C2-Cg-Acyloxygruppe substituiert ist, und RJ Wasserstoff, eine C j -Cg-Alkylgruppe, eine Halogeno-(C j -Cg-alky l)gruppe, eine (Cj-Cg-Alkoxy)alkylgruppe, eine Hydroxy-(Cj-Cg-AIkyl)gruppe, eine Cyano-(Cj -Cg-alky l)gruppe, eine mono- oder di(Cj-Cg-Alkyl)amino-(Cj-Cg-alkyl)gruppe, eine Aminogruppe, eine mono- oder di(C j -Cg-Alkyl)aminogruppe, eine Nitrosogruppe, eine (Cj-Cg-Alkoxy)carbonylgruppe, eine C2-Cg-Acylaminogruppe, eine Cj-Cg-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Gruppe der Formel R‘ -CH /Dr-I 2%V, (worin D NH oder Schwefel, E Stickstoff oder CH ist, und und R® die gleiche oder unterschiedliche Bedeutung haben und Wasserstoff, eine C j -Cg-Alkylgruppe, eine (C | -Cg-Alkoxy)carbony lgruppe oder eine Phenylgruppe bedeuten), eine Gruppe der Formel -ch2c / \ NH<i -47- Nr. 390 438 7 7 (worin X Sauerstoff, Schwefel oder N-R' ist, worin R' eine Sulfamoylgruppe, eine C2-Cg-Acylaminogruppe oder eine Cj-Cg-Alkinylgruppe bedeutet), oder eine Gruppe der Formel: ch2-y-r8 (worin Y Sauerstoff oder Schwefel ist, und R8 eine Cyano-(C j-Cg-Alkyl)gruppe oder eine C^-Cg-Alkinylgruppe bedeutet), bedeutet.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ eine Cj-Cg-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine C j-Cg-Alkoxygruppe, oder eine (C j-Cg-Alkoxy)carbonylgruppe substituiert ist, oder eine (C2-Cg-Acyl)oxyalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C2-Cg-Acyloxygruppe substituiert ist, und R8 eine C j -Cg-Alkylgruppe, eine Halogeno-(C | -Cg-alkyl)gruppe, eine (Cj-Cg-Alkoxy)alkylgruppe, eine Hydroxy-(Cj-Cg-alkyl)gruppe, eine Cyano-(Cj-Cg-alkyl)gruppe, eine Aminogruppe, eine mono· oder di(C j -Cg-Alkyl)aminogruppe, eine Nitrosogruppe oder eine (C 2 -Cg-Alkoxy)carbonylgruppe bedeutet.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ eine C2-Cg-Alkylgruppe und R^ eine Cyano-(C2-Cg-alkyl)gruppe bedeutet.
4. 4.3- Cyanomethyl-2-methyl-8-[(3-methyl-2-butenyl)-oxy]imidazo[l,2-a]pyridin und seine Salze.
5. 5.3- Cyanomethyl-8-cyclohexylmethoxy-2-melhyl-imidazo[l,2-a]pyridin und seine Salze.
6. 6.3- Cyanomethy 1-2-methyl-8-pentyloxyimidazo[ 1,2-a]pyridin und seine Salze.
7. 7. Verfahren (a) zur Herstellung eines neuen Imidazopyridinderivates der allgemeinen Formel (Ia)

   Oa) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man einen aminosubstituierten Pyridyläther der allgemeinen Formel (II)

   0D -48- Nr. 390 438 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) o R2«. CH / \ X R3a m umsetzt, worin R1 und R2 die oben in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R2a Halogen, eine (Ci-Cg-Alkoxyjcarbonylgruppe, eine Cj-Cg-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine (C i -Cg-Alkoxy)carbonylgruppe substituiert ist, oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Cj-Cg-Alkoxygruppe substituiert ist, R^a Wasserstoff, eine Cj-Cg-Alkylgruppe, eine Cyano-(C2-C5-Alkyl)gruppe, oder eine (C|-Cg-Alkoxy)carbonylgruppe und X ein Halogen oder einen organischen Sulfonsäurerest bedeutet und daß man das Produkt allenfalls in ein Salz überführt oder umgekehrt; oder daß man b) zur Herstellung eines Imidazopyridinderivates der Formel (Ih)

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, einen aminosubstituierten Pyridinäther der allgemeinen Formel (II) T O-R“ NK. (Π) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel (VII) R2 f-CHO m und einem Alkaiimefallcyanid der Formel (VIII) MCN (vm) -49- Nr. 390 438 1 ο umsetzt, worin R die oben in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R f eine C j-Cg-Alkylgruppe und M ein Alkalimetall bedeutet, und daß man das Produkt allenfalls in ein Salz überführt oder umgekehrt.
8. 8. Verfahren zur Herstellung eines Imidazopyridinderivates (a) der allgemeinen Formel (Ib) O-R R3b oder(Ib')

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) bzw. (IV)

   O-R 1 -50- Nr. 390 438 worin R* die oben in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R^b eine Cj-Cg-Alkylgruppe, R^b eine Hydroxy-(Cj-Cg-alkyl)gruppe, eine Cyano(C j-Cg-alkyl)gruppe oder eine Aminogruppe und R^b eine zu einer Hydroxy-(Cj-Cg-alkyl)gruppe reduzierbare Gruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, reduziert, daß man (b) zur Herstellung eines Imidazopyridinderivates der allgemeinen Formel (Id) 1 O-R"

   m oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, eine Verbindung der allgemeinen Formel 0c)

   0c) worin R^ die oben in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R^c eine Cj-Cg-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Cj -Cg-Alkoxygruppe substituiert ist, R^d eine Halogeno- (C|-Cg-alkyl)gruppe und R^c eine Hydroxy-(C j -Cg-alkyl)gruppe bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, daß man (c) zur Herstellung eines Imidazopyridinderivates der allgemeinen Formel 0e)

   0e) -51- (V) Nr. 390 438 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, eine Verbindung der Formel (V)

   R2e 1 0 worin R die oben in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R e eine Cj-Cg-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C j-Cg-Alkoxygruppe substituiert ist, oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C | -Cg-Alkoxygruppe substituiert ist, R^e eine Cyano-(Cj -Cg-alkyl)gruppe und R^ eine in eine Cyano- (Cj-Cg-alkyl)gruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, mit einem eine Cyanogruppe bildend«! Agens oder einem dchydratisierenden Agens umsetzt, oder daß man (d) zur Herstellung eines Imidazopyridinderivates der allgemeinen Formel (lg)

   NO dg) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, eine Verbindung der allgemeinen Formel (10
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Verfahren nach Anspruch 7 oder 8 ausführt, daß man im so erhaltenen Produkt der Formel (I) noch einen 10 Substituenten umwandelt, und daß man die so erhaltene Verbindung der Formel (I) allenfalls in ein Salz überfuhrt oder umgekehrt.
10. 10. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen pharmazeutisch wirksamen Gehalt an einem Imidazo[l ,2-a]pyridinderivat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 IS bis 6 und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. -53-