HU187773B - Process for preparing substituted imidazole derivatives maceutical compositions containing such compounds - Google Patents
Process for preparing substituted imidazole derivatives maceutical compositions containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU187773B HU187773B HU822248A HU224882A HU187773B HU 187773 B HU187773 B HU 187773B HU 822248 A HU822248 A HU 822248A HU 224882 A HU224882 A HU 224882A HU 187773 B HU187773 B HU 187773B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- defined above
- compound
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítményekké dolgozhatók fel, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy valamelyikük gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, továbbá a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületekre például a következőket említhetjük:
- [alfa,alfa,bisz(2 - metil - fenil)- hidroxi - metil]imidazol
- [alfa - (2 - metil - fenil) - 2 - metil - benzil) - imidazol 4 - (alfa - fenil - benzil) - 5 - metil - imidazol 4 - (alfa - (2,6 - dimetil - fenil) -alfa - metil - hidroxi
- metil] - imidazol
- [alfa - (2,3 - dimetil - fenil) - alfa - metil - hidroxi
- metil] - imidazol
- [alfa.alfa - bisz(2 - metil - fenil) - hidroxi - metil imidazol
- ]alfa - (2 - metil - fenil) - 2 - metil - benzil] - 5 - metil
- imidazol
- (alfa,2,6 - trimetil - benzil)- imidazol
- (alfa,2,3 - trimetil - benzil)- imidazol
- (alfa -etil - 3 - metil - benzil) - imidazol
- (alfa,2 - dimetil - benzil)- imidazol
- (alfa,2,5 - trimetil- benzil)- imidazol
- [alfa - etil - alfa - (3 - metil - fenil) - hidroxi - metil)imidazol
- (alfa - metil - 2 - klór - benzil) - imidazol 4 - [alfa - metil - alfa - (2 - metil - fenil) - hidroxi - metil)
- imidazol
- [alfa - metil - alfa - (2,5 - dimetil - fenil) - hidroxi
- metil) - imidazol
- [alfa.alfa - bisz(2,3 - dimetil - fenil) - hidroxi metil] - imidazol
- [alfa - (2,3 - dimetil - fenil) - 2,3 - dimetil - benzil]
- imidazol
- [(alfa-etil) - 2,6 - dimetil - benzil) - imidazol 4 - (aifa - etil) - 2,3 - dimetil - benzil) - imidazol 1 - (4 - imidazolil) - 1 - (2,3 - dimetil - fenil) - etilén 1 - (4 - imidazolil) - 1 - (2,6 - dimetil - fenil) - etilén.
Felismertük, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kiváló magas vérnyomást csökkentő hatásúak. Ugyanakor előzetes vizsgálataink szerint ezek a vegyületek más értékes gyógyászati hatást, így például antitrombotikus és diuretikus hatást is kifejtenek. Antimikotikus és antifungális hatást is észleltünk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 hidrogénatomot, R3 alkilcsoportot, míg Rs és Re azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy
a) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (l) általános képlelü vegyületek, azaz a (111) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, R5 és R« jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (XXXIl) általános képletű imidazolil-keton-szárma-23
187 773 zékot - a képletben R2 és R3 jelentése a korábban megadott - valamely (XXX1I1) általános képletű arilmagnézium-halogeniddel - a képletben Rs és R6 jelentése a korábban megadott, míg Hal halogénatomot jelent - reagáltatunk, vagy
b) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (III) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, Rs és Re jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (IV)} általános képletű vegyületet - a képletben R2, Rs és Re jelentése a korábban megadott - valamely R3MgHal általános képletű vegyülettel - a képletben R, jelentése a korábban megadott cs Hal halogénatomot jelent - reagáltatunk, majd kívánt esetben R, és R4 helyén együttesen =CH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy így kapott olyan (III) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R2, Rs és Re jelentése a korábban megadott, továbbá R, metilcsoportot jelent - előnyösen kálium - hidrogén - szulfáttal dehidratálunk, vagy
c) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (III) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, Rs és R6 jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (XXXIV) általános képletű imidazol - karbonsav alkilésztert - a képletben R2 jelentése a korábban megadott, mig R’ alkilcsoportot jelent - valamely (XXXIII) általános képletű Grinard-reagenssel - a képletben R5, R6 és Hal jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott (IV) általános képletű köztiterméket - a képletben R2, Rs és R6 jelentése a korábban megadott - egy R3MgHal általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R3 és Hal jelentése a korábban megadott - reagáltatunk és végül kívánt esetben R3 és R4 helyén együttesen =CHj csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott, R3 helyén metilcsoportot hordozó köztiterméket előnyösen kálium - hidrogén - karbonáttal dehidratáljuk, vagy
d) R4 helyen hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, Rs és Re jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3. Rj és R6 jelentése a korábban megadott katalitikus redukálásnak vetünk alá, vagy
e) R2 és R4 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott-előállítására valamely (XLI) általános képletű N - (trialkil szilit) - imidazol - származékot - a képletben Y jelentése alkiiesoport, előnyösen metilcsoport - valamely (XLII) általános képletű ári! - alkil - halogenid származékkal - a képletben R3, R5 és R6 jelentése a korábban megadott, míg Hal halogénatomot jelent reagáltatunk Lewis-sav jelenlétében, vagy
f) valamely (LI), (LII) vagy (Lili) általános képletű vegyületet- a képletben Y’jelentése (XXIX) általános képletű csoport és az utóbbiban R3, R4, R, és Re jelentése a korábban megadott, R’ aril- vagy alkilcsoportot és R arilcsoportot jelent - hidrogénezünk, vagy
g) R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (LV) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (LI V) általános képletű vegyületei - a képletben R2, R, és R6 jelentése a korábban megadott és R l-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - valamely R3MgHal általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R3 és Hal jelentése a korábban megadott reagáltatunk, és kívánt esetben az a) g) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A következőkben az előzőekben röviden ismertetett eljárásokat részletesebben tárgyaljuk.
Az R4 helyén hidroxilcsoporíot hordozó (I) általános képletű vegyületek tehát előállíthatók többek között Grignard-reakcióban, valamely (XXXII) általános képletű imidazolil - keton - származékot valamely (XXXIII) általános képletű aril - magnézium - halogeniddel vagy aril - magnézium - halogcniddcl - a képletben Rj és Re jelentése a korábbiakban megadott és Hal halogénatomot jelent - reagáltatva. E reagáltatás során (111) általános képletű vegyületek - a képletben Ríi Rj, Rs és R6 jelentése a korábban megadott képződnek.
(XXXIII) általános képletű aril - magnézium - halogenid - származékként használhatunk például aril magnézium - bromid - származékokat, amelyeket a megfelelő aril - bromid - származék és magnézium reagáltatása útján állítunk elő. A reagáltatáshoz oldószerként célszerűen különböző étereket, előnyösen tetrahidrofuránt használunk. Az aril - magnézium halogenid - származékokat szokásos módon állítjuk elő, vagyis úgy, hogy tetrahidrofuránnal befedett magnéziumforgácshoz cseppenként hozzáadjuk az aril - halogenid - származék egy alkalmas oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készült oldatát a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Miután a magnéziumforgács reakeóba lépett, a reakcióelegyet kissé lehűtjük és hozzáadjuk szilárd formában kis adagokban vagy pedig tetrahidrofuránnal készült oldala formájában az imidazol - származékot. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, mig az imidazol-származék elreagál. A reakcióidő l óra és 5 óra között változik,
A c) eljárás végrehajtása során (XXXIV) általános képletű imidazol - karbonsav - alkilészterként célszerűen a (XXXIVa) általános képletű metilésztereket használjuk.
A d) eljárás végrehajtása során a katalitikus redukálást célszerűen hidrogénezés útján hajtjuk végre, például szénhordozós palládiumkatalizátort használva katalizátorként.
A b) vagy c) eljárás szerinti dehidratálást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyag savas oldatát, például tömény sósavval készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, vagy pedig a kiindulási anyagot például kálium - hidrogén - szulfáttal hevítjük.
A fentiekben ismertetett Grignard-szintézisck során a kiindulási anyagként használt imidazolvegyület szabad nitrogénatomját különböző módszerekkel védhetjük meg. Az e célra alkalmazható védőcsoportokra példaképpen a benzil -, trifenil - szilil - vagy dialkoxi - metilcsoportot említjük. A védőcsoportok eltávolítását különböző módszerekkel, az alkalmazott
187 773 védőcsoport típusától függően végezhetjük. így például egy dialkoxi-metilcsoportot savas hidrolízissel, míg egy benzilcsoportot cseppfolyós ammóniában fémnátriummal végzett kezelés útján távolítunk cl.
Az e) eljárás végrehajtása során Lewis-savként például titán-tetrakioridot, alumínium-kloridot vagy cink - kloridot használunk. Oldószerként például metilén-klorid vagy kloroform alkalmazható. A reagáltatást előnyösen a rcaktánsok clcgyénck szobahőmérsékleten 6-12 órán át végzett keverésével hajtjuk végre.
A g) eljárás végrehajtása során a (LIV) általános képletű vegyületek és az R3-MgHal általános képletű Grignard-reagensek reagáltatását célszerűen íetrahidrofurán és toluol elegyében, visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben végezzük.
Miként korábban már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított (I) áltaános képletű vegyületek, továbbá gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik kiváló magas vérnyomást csökkentő hatásúak.
Kísérleteink szerint ugyanakkor ezek a vegyületek más gyógyászati hatást is kifejtenek, így például antitrombikus aktivitást mutatnak. Találtunk ugyanakkor antimikotikus és antifungális aktivitást is.
Valamely (I) általános képletű izomer vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója vagy ilyen vegyületek keverékének beadása történhet parenterálisan, intravénásán vagy orálisan. Jellegzetesen a beadás olyan gyógyászati készítmény formájában, amely a hatásos mennyiségben vett hatóanyagon túlmenően a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaz. Hatásos mennyiség alatt azt a mennyiséget értjük, amely a kívánt gyógyászati hatást fejti ki káros mellékhatás nélkül. A konkrét esetben alkalmazott hatóanyag mennyisége számos tényezőtől, például a beadás módjától, az emlős fajától, a kezelendő tünettől és természetesen magának a hatóanyagnak a szerkezetétől függ.
A jellegzetesen alkalmazható gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek. A konkrét esetben alkalmazott gyógyászati készítményt a tervezett beadási módtól függően választjuk incg. így például szilárd hordozóanyagként laktózt, szacharózt, zselatint vagy agar-agart, míg folyékony hordozóanyagként például vizet, cukorszirupot, földimogyoróolajat vagy olívaolajat használhatunk. Az egyéb használatos hordozó- és segédanyagok szakember számára jól ismerlek. A gyógyászati készítmények elkészíthetők például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók és porok formájában.
A találmány szerinti eljárással előállítható imidazol-származékok magas vérnyomást csökkentő hatását a következő kísérleti módszerrel határozhatjuk meg. Normális súlyú Sprague-Dawley patkányokat először uretánnal elaltatunk, majd femorális vénájukat egy policlilcneső segítségével összekapcsoljuk egy vérnyomásregisztráló berendezéssel. A kísérleti anyagot ezután a femorális vénába injektáljuk vagy intraperitoneálisan adagoljuk, miközben a vérnyomást és a pulzusszámot regisztráljuk és rögzítjük.
A magas vérnyomást csökkentő hatás vizsgálatára szolgáló egy másik módszer értelmében nem altatott Vistar spontán magas vérnyomású patkányokat (SHR) használunk kísérleti állatként. A kísérleti ve10 gyületet perorálisan egy csövön át a gyomorba adagoljuk. A vérnyomást a faroknál mérjük közvetett, vér nélküli módszerrel.
Λ diurclikus aklivilásl patkányoknál mérjük úgy, hogy a kísérleti vegyület injektálását követő 0 5. órában mérjük a vizeletkibocsátást. A kísérletet megelőzően az állatokat egy éjszakán át éheztetjük, majd az injektálást megelőzően orálisan 10 ml vizet adagolunk nekik.
Az antitrombotikus aktivitást in vitro vizsgáljuk. A kísérleti vegyűleteknek a trombociták ADP és kollagén által kiváltott aggregálódására kifejtett gátló hatását mérjük. A kísérletben tehénvérből származó trombocitákat használunk. 1,2 ml, 250 000 trombocita/mm3 koncentrációjú plazmához a vizsgálni kívánt vegyület oldatából 50μΐ-t adunk. 10 perces inkubálást követően ADP-t vagy kollagént adagolunk. Λ tromhociták aggregálódását turbidimetriásan λ = 605 nm-nél határozzuk meg.
Az antimikrobiális aktivitást in vitro olyan kvalitatív, antibakteriális és antifungális hatás megállapítására szolgáló vizsgálatban határozzuk meg, amelynél az úgynevezett agar diffúziós módszert hasznosítjuk a Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosus, Candida albicans és Aspergillus niger törzsek esetén.
Az antifungális aktivitást in vitro a következő törzsekkel szemben vizsgáljuk: Trichophyton rubrum, Trichophyton metagrophytis, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, Chrysosporum, Candida albicans, Candida guilliermondi és Saccaromyces cerevisiae. A gombatörzseket agar-agar táptalajon lemezes tenyésztésnek vetjük alá. A kísérleti vegyületet az inkubálást megelőzően adagoljuk. A Kísérleti vegyület hatékonyságának mértéke annak a körnek a sugara, amelyben a gombanövekedés gátlást szenved.
Az akut toxicitást NMRI-törzsbeli, közel 7 hónapos és 30-40 g súlyú nőstény egereket használva állapítjuk meg, a kísérleti vegyületet intravénásán beadva.
A 4-(alfa,2,6 - trimetil - benzil) - imidazol (LD3J = 150 mg/kg intravénásán egereknél) 30 perccel 1-10 mg/kg dózisban intravénásán történő beadása után a vérnyomást 30 %-kal csökkenti.
A 4 - (alfa, 2,3, - trimetil - benzil) - imidazol (LDSJ = mg/kg intravénásán egereknél) 30 perccel pg/kg dózisban intravénásán történő beadása után a vérnyomást 55 %-kal csökkenti. 1 mg/kg dózisban perorálisan beadva 20 %-os vérnyomáscsökkenést eredményez. Hatása legalább 5 órán át tart.
A 4 - (alfa. 2 - dimetil - benzil) - imidazol (LDJ0 = 100 mg/kg intravénásán egereknél) a beadás után 30 perccel 0,3 mg/kg intraperitoneális dózisban a vérnyomást 20 %-kal csökkenti.
A 4 - (alfa - metil - 2 - klór - benzil) - imidazol (LD50 = 140 mg/kg intravénásán egereknél) a beadás után 30 perccel 10 mg/kg intravénás dózisban mintegy 20 %-kal csökkenti a vérnyomást.
A 4 - (alfa - etil - 2,3 - dimetil - benzil) - imidazol (LDJ0 = 40 mg/kg intravénásán egereknél) 30 perccel a beadás után I mg/kg intravénás dózisban a vérnyomást 40 %-kal csökkenti.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek klinikai dózistartománya vérnyomáscsökkentés céljából orális beadás esetén 0,05—1 mg/kg naponta.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példánkban - ahol az Ή-NMR-spektrumok eltolódásait ismertetjük az NMR-spektrumok meghatározását a PerkinElmer cég R 24 jelzésű vagy a Brukcr cég WP80DS jelzésű készülékével végeztük, külső standardként Ictrametil-szilánt használva és a kémiai eltolódásokat (δ, ppm) erre megadva. Az „s”, „d”, „t” és „m” betűk szokás szerint szingulettre, dublettre, triplettre vagy multiplettre utalnak, és a kapcsolódási konstansokat Hz-ben adjuk meg. Ugyanilyen vonatkozásban megadjuk a hidrogénatomok számát is. A szabad bázis formájú vegyületek spektrumát deutérium-metanolban, deutérium-acetonban vagy deutérium-kloroformban, míg a hidrokloridsó formájú termékek spektrumát deutérium-oxidban vettük fel. A ,3C-NMR-spektrumokat a Bruker Cég előbb említett készülékével vettük fel. A tömegspektrumok meg-1 határozásához a Pcrkin-Elnicr ccg RMU-6E jelzésű készülékét haználtuk, a mintákat közvetlen beadagoló rendszeren át bejuttatva. Az alkalmazott hőmérséklet a bázis formájú vegyület elpárologtatásához szükséges legalacsonyabb hőmérséklet. A példákban a szerkezeti szempontból leglényegesebb és a legerősebb fragmens-ionokat adjuk meg m/e értékekként. Zárójelben megadjuk a fragmens-ion intenzitását a fő csúcshoz képest.
1. példa
- (alfa, alfa - bisz(2 - Metil - fenil) - hidroxi - metil) - 5 - metil - imidazol
4,9 g (0,2 mól) száraz magnéziumforgácsra 50 ml vízmentes tetrahidrófuránt öntünk, majd az így kapott keveréket forrásig melegítjük és cseppenként hozzáadjuk 34 g (0,2 mól) 2 - bróm , toluol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát olyan sebességgel, hogy enyhe reakció menjen végbe. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával közel 30 percen át forraljuk, illetve mindaddig, míg már a magnéziumforgács nem lép reakcióba. A reakcióelegyet ezt követően közel 50 °C-ra lehűtjük, majd kis adagokban hozzáadunk
9,3 g 5 - metil - 4 - imidazol - karbonsav - metilésztert. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 2 órán át forraljuk, majd az oldószert addig desztilláljuk, míg a reakcióelegy eredeti térfogatának felére töményedik be. A koncentrátumot ezután lehűtjük, majd keverés közben hozzáöntjük 300 ml hideg, 15 ml tömény kénsavat tartalmazó vízhez. A kivált csapadékot (ami a termék szulfátsója) a savas kémhatású vizes elegyböl kiszűrjük, majd víz és etanol bázikus kémhatású elegyében oldjuk és a kapott oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor kapott nyers terméket végül acetonból átkrístályosítjuk, a 169-171 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
’H-NMR (HCl-só): 1,7 (s, 3H), 2,1 (s, 6H), 4,7 (s, 2H), 7,1 (m, 8H) és 8,7 (s, IH).
Tömegspektrum: 292 (55 %), 274 (69 %), 259 (100 %), 232 (7 %), 217 (9 %), 201 (52 %), 199 (72 %), 167 (18 %) és , 189 (63 %).
A példa szerinti reagáltatás során képződő köztitermék, a 4 - (2 - metil - benzoil) - 5 - metil - imidazol olvadáspontja 165-166’C (szabad bázis).
Ή-NMR (HCL-só): 2,0 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,3 (s, 4H), 8,8 (s, IH).
Tömegspektrum: 200 (33 %), 185 (100 %), 172 (15 %), 171 (14%), 119(14%), 110 (11 %), 91 (25 %).
2. példa
- (alfa - alfa - bisz(2 - metil - fenil) - hidroxi - metil) - imidazol
68,4 g 2 - bróm - toluolból és 9,6 g magnéziumforgácsból Grignard-reagenst készítünk 200 ml tetaridrofuránban.
Az így kapott oldalhoz 50 ’C-on hozzáadunk 12,6 g 4 - imidazol - karbonsav - metilésztert, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 60 ml tömény sósavoldatot tartalmazó hideg vízbe öntjük, majd a termék így kivált hidrokloridsóját kiszűrjük, kloroformmal mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk, 23 g (73 %) mennyiségben a cím szerinti vegyület 178-179’C olvadáspontú hidrokloridsóját kapva. A hidrokloridsóból a szabad bázist víz és etanol elegyében nátrium-hidroxiddal szabadítjuk fel. A szabad bázis, azaz a cím szerinti vegyület olvadáspontja 138 140’C.
Ή-NMR (HCI-só): 1,9 (s, 6H), 4,6 (s, 3H), 6,7 (s, IH), 7,0 (s, 8H) és 8,7 (s, IH).
3. példa
- (alfa, alfa - difenil - hidroxi - metil) - 5 - metil
- imidazol
A cím szerinti vegyület a 2. példában ismertetett módon állítható elő, azzal a különbséggel, hogy 2 bróm - toluol helyett bróm - benzolt és 4 - imidazol
- karbonsav - metil - észter helyett 5 - metil - 4 imidazol - karbonsav - metilésztert használunk. így
18,5 g (70 %) mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 188-190’C etanolból végzett kristályosítás után.
’H-NMR: 1,4 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,0 (s, 10H) és 7,2 (s, IH).
Tömegspektrum: 264 (80 %), 246 (78 %), 231 (28 %), 218 (20 %), 204 (9 %), 187 (100 %), 109 (64 %), 105 (26 %) és 77 (34 %).
4. példa
- (alfa - (2 - Metil - fenil) - 2 - metil - benzil) imidazol
100 ml ecetsavban feloldjuk a kiindulási anyagot, a 4 - (alfa, alfa - bisz(2 - metil - fenil) - hidroxi - metil) - imidazolt, majd a kapott oldathoz 100 mg szénhor5
187 773 dozós palládiumkatalizátort adunk. Az így kapott keveréket ezután hidrogénatmoszférában 60 °C-on intenzív keverésnek vetjük alá mindaddig, míg a reakció befejeződik. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet kis térfogatra betöményítjük. A konccnlrátumhoz 70 ml vizet adunk, majd az igy kapott vizes elegyet 20-20 ml kloroformmal kétszer mossuk. Ezután a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd 40-40 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot 10 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. így 93 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett kristályosítás után 228-231 ’C. Hidrokioridsójának olvadáspontja etilacetát és izopropanol elegyéből végzett kristályosítás után 245-254 ’C.
'H-NMR: 2,1 (s, 6H), 4,7 (s, 2H), 5,8 (s, IH), 6,6 (s, IH), 6,9 (m, 8H) és 8,7 (s, IH).
5. példa
- (alfa - Fenil - benzil) - 5 - metil - imidazol A cím szerinti vegyületet 69 %-os hozammal állíthatjuk elő 4 - (alfnjilfa - di fenil - hidroxi - metil) - 5 - metil - imidazolból a 4. példában ismertetett módszerrel. Olvadáspontja etanolból végzett kristályosítás után 198-204’C.
'H-NMR: 1,6 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,3 (s, IH), 6,8 (s, 10H) és 7,3 (s, IH).
6. példa
- (alfa - (2 - metil - fenil) - 2 - metil - benzil) - 5
- metil - imidazol
A cím szerinti vegyület 79 %-os hozammal állítható elő 4 - (alfa,alfa - bisz(2 - metil - fenil) - hidroxi - metil)
- 5 - metil - imidazolból a 4. példában ismertetett módszerrel. Olvadáspontja 178-180’C víz és etanol elegyéből végzett kristályosítás után.
Ή-NMR: l,4(s, 3H), 1,8 (s,'6H), 4,6 (s, IH), 5,35 (s, IH), 7,1 (in, 8H) és 7,15 (s, IH).
7. példa
- (alfa - (2,3 - dimetil - fenil) - alfa - metil - hidroxi
- metil) - imidazol, 1 - (4 - imidazolil) -1 - (2,3 - dimetil
- fenil) - etilén és 4 - (alfa - 2,3 - trimetil - benzil) imidazol
Az első lépésben 2,3 - dimetil - fenil - magnézium
- bromid előállítása céljából 4,9 g vízmentes magnéziumforgácsra 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt öntünk, majd a kapott keveréket forrásig melegítjük és cseppenként hozzáadjuk 37 g 2,3 - dimetil - bróm benzol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát olyan sebességgel, hogy enyhe reakció menjen végbe. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával közel 30 percen át forraljuk. Ekkora a magnéziumforgács már lényegében reakcióba lépett.
Ugyanilyen módon egy másik lombikban metil6 magnézium-bromidot állítunk elő 2,4 g magnéziumforgácsból és 9,5 g metil - bromidból tetrahidrofuránban.
F.gy még további lombikban 12,6 g 4 - imidazol karbonsav - mctilcszlert adunk 100 ml vízmentes (ctrahirofuránhoz, majd az igy kapott elegyet 50 ’C körüli hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez hozzácsepegtetjük az előzetesen elkészített 2,3 - dimetil fenil - magnézium - bromid - oldatot, majd közvetlenül ezután a metil - magnézium - bromid - oldatot. A reakció teljessé tétele céljából ezután a reakcióelegyet viszafolyató hűtő alkalmazásával több órán át forraljuk, majd az oldószert desztilláljuk mindaddig, míg a reakcióelegy térfogata eredeti térfogatának mintegy a felére csökken. Ekkor a koncentrátumot lehűtjük, majd 350 ml hideg, 50 ml tömény kénsavat tartalmazó vízbe öntjük keverés közben. A keverést még 15 percen ál folytatjuk, majd a keveréket szűrjük.
Á szűrlet pH-értékét enyhén bázikusra beállítjuk, majd a szűrletet 50-50 ml metilén - kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített metilén - kloridos extraktumot vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A nyers 4 - (alfa - (2,3 - dimetil - fenil) - alfa - metil
- hidroxi - metil) - imidazolt tartalmazó maradékot szilikagélből álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform cs metanol clcgyél használva. A tisztított anyagból (C-NMR d4MeOH-ban: jelek 17,316 20,918, 29,879, 73,289, 118,637, 124,904, 125,812, 129,959, 135,741, 138,890, 144,798 és 145,428 ppm-nél) azután kálium - hidrogén
- szulfáttal 136’C-on végzett hevítés útján a 137-140 °C olvadáspontú 1 - (4 - imidazolil) - 1 - (2,3
- dimetil - fenil) - etilén állítható elő. Ή-NMR (HCIsó): 2,104 (s, 3H), 2,313 (s, 3H), 5,187 (s, 2H), 5,358 (s, IH), 6, 106 (s, IH), 7,03-7,22 (m, 4H) és 8,98 (s, IH).
C-NMR (HCI-só): jelek 18,073, 21,857, 118,789, 119,455, 127,961, 129,475, 132,230, 135,802, 136,498, 136,892, 137,921, 139,949 és 140,070 ppm-nél.
A 4 - (alfa,2,3 - trimetil - benzil) - imidazol szénhordozós palládiumkatalizátorral 2 normál sósavoldatban végzett hidrogénezés útján, a korábbiakban ismertetett módon állítható elő.
Ή-NMR (HCI-só): 1,708 (d, 3H), 2,370 (széles s, 3H), 4,688 (q, 1H), 4,933 (s, 2H), 7,079-7,263 (m, 3H), 7,361 (s, IH) és 8,780 (s, IH).
13C-NMR (HCI-só): jelek 16,529, 21,917, 22,462, 34,662, 117,881, 126,660, 128,385, 131,079, 135,650, 136,952, 140,161, 140,163 és 142,855 ppm-nél.
A fentiekben ismertetett módszerrel például a következő vegyületek állíthatók elő:
- (alfa,2,6 - trimetil - benzil) - imidazol, oxalátsójának olvadáspontja 98-99 ’C; és 4 - (alfa - etil - 2,3 - dimetil - benzil) - imidazol, hidrokioridsójának olvadáspontja 175-177 °C.
8. példa.
- (alfa,2,6 - trimetil - benzil) - imidazol
1,4 g N - (trimetil - szílil) - imidazol és 1,6 ml titán
- tetraklorid 20 ml vízmentes kloroformmal készült elegyéhez hozzáadjuk 1,7 g I - klór - 1 - (2,6 - dimetil
- fenil) - etán 10 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahő-611 mérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően a reak-1 cióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet dietiléterrel mossuk és nátrium - hirogén - karbonáttal semlegesítjük. Szűrés, mctilcn - kloriddal végzett extrahálás és az extraktum bepárlása útján 33 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek hídrokloridsója 208-210 ’C-on olvad.
Ή-NMR (CDClj): 11,4 (IH, széles), 7,19 (!H, s),
6.83 (3H, s), 6,56 (IH, s), 4,52 (2H, q, 6), 2,11 (6H, s) és 1,63 (3H, d, 6).
C-NMR (HCl-só, CDjOD): 139,8 (IC, s), 139,1 (IC, s), 137,6 (2C, s), 134,9 (IC, d), 130,8 (2C, d),
128,4 (IC, d), 116,6 (IC, d), 32,8 (IC, d), 20,6 (2C, q) és 17,0 (IC, q).
A fentiekben ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.
- (alfa - metil - 2 - metil - benzil) - imidazol, o.p. (hidrokloridsó) 156 -160’C;
Ή-NMR (HCl-só): 1,63 (d, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,52 (q, IH), 5,10 (s, H2O), 6,9-7,2 (m, 3H), 7,36 (s, IH) és
8.83 (d, IH).
- (alfa - metil - 2,3 - dimetil - benzil) - imidazol; C-NMR (HCl-só): 16,529, 21,917, 22,462, 34,662, 117,881, 126,660, 128,385, 131,079, 135,650, 136,952, 140,161, 140461 és 142,855.
- (alfa - metil - 2 - klór - benzil) - imidazol, o.p. (oxalátsó): 214-216’C.
9. példa
- (alfa - Etil - 2,3 - dimetil - benzil) - imidazol 6,0 g 4 - [alfa - (2,3 - dimetil - fenil) - etoxi - metil]
- imidazolt feloldunk toluolban, majd az igy kapott oldathoz hozzáadjuk 22,8 g etil - magnézium - bromid tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd hideg sósavoldatba öntjük és a szerves oldószerek legnagyobb részét elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel, híg vizes nátrium - hidroxid-oldattal és ismét vízzel mossuk. Ezután az extraktumot szárazra pároljuk, majd a maradékként kapott nyers terméket folyadékkroniatografálással tovább tisztítjuk, szilikagél-oszlopon eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. Tisztítás után a cím szerinti vegyület hidrokloridsójának olvadáspontja 173-176’C.
< 10. példa
4(5) - (alfa - metil - 2,3 - dimetil - benzil) - imidazol
/. lépés
2,7 g száraz magnéziumforgácsra 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt öntünk (ez a folyadékmennyiség elég a befedéshez), majd az így kapott keveréket forrásig melegítjükwés ezután hozzáadjuk 21,1 g 2,3 - dimetil - bróm - benzol 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként olyan sebességgel, hogy a reakcióclegy gyenge forrásban maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 30 percen át forraljuk, majd 25 ’C-ra lehűtjük és lassan 11,4 g 5 - acetil - l - benzil - imidazolt adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd 100 ml hideg vízbe amely 20 ml tömény sósavat tartalmaz - öntjük. A tetrahidrofurán egy részét ledesztilláljuk, majd a maradékot lehűtjük. Az ekkor kicsapódó 1 - benzil - 5 - [1 - (2,3 - dimetil - fenil) 1 - hidroxi - etil] - imidazol - hidrokloridot (olvadáspontja 143 150 ’C) kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és a második lépésben felhasználjuk
2. lépés
15,5 g 1 - benzil - 5 - [1 - 2,3 - dimetil - fenil) - 1 hidroxi - etil] - imidazol - hidrokloridot feloldunk 180 ml vízben, amely 3,2 ml etanolt tartalmaz. A kapott oldathoz 100 ml szénhordozós palládiuinkatalizátort adunk, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogénatmoszférában 60 ’C-on élénken keverjük addig, míg a reakció teljessé válik. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, nátrium - hidroxiddal meglúgosítjuk és mctilcn - kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékként kapott szabad bázisos formájú terméket etil - acetátban hidrokloridsóvá alakítjuk. Olvadáspontja 161-163 ’C.
Ή-NMR (D2O): 1,64 (d, 3H), 2,32 (d, 6H), 4,62 (q, IH), 4,82 (s, 2H). 6,95 7,30 (m. 4H), 8,64 (s, IH).
Claims (4)
1. Eljárás az (I) általános képletű imidazolszármazékok - a képletben
R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R3 jelentése metil-, etil- vagy adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal monoszubsztituált feniiesoport,
R4 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, vagy
R3 és R4 együtt =CH2 csoportot alkotnak,
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha R4 hidroxilcsoportot és R3 adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, akkor Rs és R6 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ha R2 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent és R3 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenílesoport, akkor R5 és R« egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő - valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (III) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, Rs és R6 jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (XXXII) általános képletű imidazolil - keton - származékot - a képletben R2 és R3 jelentése a korábban megadott - valamely (XXXIII) általános képletű aril - magnézium - halogeniddel - a képletben Rs és R6
-713 jelentése a korábban megadott, míg Hal halogcnatomot jelent - reagáltatunk, vagy
b) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (111) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, Rs és R« jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R, és Re jelentése a korábban megadott - valamely RjMgHal általános képletű vegyülelttcl - a képletben R3 jelentése a korábban megadott és Hal halogénatomot jelent - reagáltatunk, majd kívánt R3 és R„ helyén együttesen =CH2 csoportot tartalmazó (I) általános kcpletű vegyületek előállítására egy így kapott olyan (III) általános kcpletű vegyületet - amelynek képletében R2, Rj és R6 jelentése a korábban megadott, továbbá R3 metilcsoportot jelent - előnyösen kálium - hidrogén - szulfáttal - dehidratálunk, vagy
c) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek, azaz a (III) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, R5 és Re jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (XXXIV) általános képletű imidazol - karbonsav alkilésztert - a képletben R2 jelentése a korábban megadott, míg R’ alkilcsoportot jelent - valamely (XXXIII) általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben Rs, R4 és Hal jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott (IV) általános képletű kőztiterméket - a képletben R2, Rs és R6 jelentése a korábban megadott - egy RjMgHal általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R3 és Hal jelentése a korábban megadott - reagáltatunk és végül kívánt esetben R3 és R4 helyén együttesen ► CH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott, R, helyén melilcsoporlot hordozó köztitermeket előnyösen kálium - hidrogén - karbonáttal dehidratálunk, vagy
d) R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, R5 és R6 jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (III) általános kcpletű vegyületet - a képletben R2, R3, Rs és R6 jelentése a korábban megadott katalitikus redukálásnak vetünk alá, vagy
e) R2 és R4 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (XLI) általános képletű N - (trialkil szilil) - imidazol - származékot - a képletben Y jelentése alkilcsoport, előnyösen metilcsoport - valamely (XLII) általános képletű aril - alkil - halogenid származékkal - a képletben R3, Rs és R6 jelentése a korábban megadott, míg Hal halogénatomot jelent reagáltatunk Lewis-sav jelenlétében, vagy
f) valamely (LI), (LII) vagy (Lili) általános kcpletű vegyületet - a képletben Y’ jelentése (XXIX) általános képletű csoport és az utóbbiban R3, R4, Rs és R6 jelentése a korábban megadott, R’ aril- vagy alkilcsoportot és R” arilcsoportot jelent hidrogénezünk, vagy
g) R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek, azaz a (LV) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (LIV) általános képletű vegyületet - a képletben R2, Rs és Re jelentése a korábban megadott és R 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - valamely R3MgHal általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R, cs Hal jelentése a korábban megadott reagáltatunk, és kívánt esetben az a)-g) eljárások bármelyikével előállított (1) általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 07. 09.)
2. Eljárás az (I) általános kcpletű imidazol - származékok - a képletben
R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R3 jelentése metil-, etil- vagy adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal monoszubsztituáll fenilcsoport,
R4 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, vagy
R3 és R4 együtt =CH2 csoportot alkotnak,
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek, azzala megkötéssel, hogy ha R4 hidroxilcsoportot és R3 adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, akkor Rs cs R6 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ha R2 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent és R3 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, akor Rs és R6 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (III) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, Rs és R6 jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (XXXII) áltaános képletű imidazolil - keton - származékot - a képletben R2 és R, jelentése a korábban megadott - valamely (XXXIII) általános képletű aril - magnézium - halogeniddel - a képletben Rs és R« jelentése a korábban megadott, míg Hal halogénatomot jelent - reagáltatunk, vagy
b) R4 helyen hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (III) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, R5 és Re jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R, és Re jelentése a korábban megadott - valamely RjMgHal általános képletű vegyülettel - a képletben Rj jelentése a korábban megadott és Hal halogénatomot jelent - reagáltatunk, majd kívánt esetben R3 és R4 helyén együttesen — CH2 csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy így kapott olyan (III) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R2, Rs és R6 jelentése a korábban megadott, továbbá R, metilcsoportot jelent - előnyösen kálium - hidrogén - szulfáttal - dehidratálunk, vagy
c) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek, azaz a (III) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, R5 és R6 jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (XXXIV) általános képletű imidazol - karbonsav alkilésztert - a képletben R2 jelentése a korábban megadott, míg R’ alkilcsoportot jelent - valamely (XXXIII) általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben Rs, R6 és Hal jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott (IV) általá-8- 15 —
187 773 nos képletű köztitermékef-ár képletben R2, Rs és Re jelentése a korábban megadott - egy R3MgHaI általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R3 és Hal jelentése a korábban megadott - reagáltatunk és végül kívánt esetben R3 és R4 helyén együttesen =CH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott, Rs helyén metilcsoportot hordozó köztiterméket előnyösen kálium - hidrogén - karbonáttal dehidratálunk, vagy
d) R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3 Rs és R« jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3, Rj és Re jelentése a korábban megadott katalitikus redukálásnak vetünk alá, vagy
e) R2 és R4 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (XLI) általános képletű N - (trialkil szilit) - imidazol - származékot - a képletben Y jelentése alkilcsoport, előnyösen metilcsoport - valamely (XLII) általános képletű aril-alkil - halogenid - származékkal - a képletben R3, R5 és R<j jelentése a korábban megadott, míg Hal halogénatomot jelent, - reagáltatunk Lewis-sav jelenlétében, vagy
f) valamely (LI), (LII) vagy (Lili) általános képletű vegyületet - a képletben Y’ jelentése (XXIX) általános képletű csoport és az utóbbiban R3, R4, R5 és R<, jelentése a korábban megadott, R’ aril- vagy alkilcsoportot és R” anlcsoportot jelent - hidrogénezünk, és kívánt esetben az a (-Γ) eljárások bármelyikével
5 előállított (1) általános képletű vegyületet megfelelő • savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 07.
10.)
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására,
1 g azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az I. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és /vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 07. 09.)
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerin20 ti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981.07.10.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB08121333A GB2101114B (en) | 1981-07-10 | 1981-07-10 | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187773B true HU187773B (en) | 1986-02-28 |
Family
ID=10523160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822248A HU187773B (en) | 1981-07-10 | 1982-07-09 | Process for preparing substituted imidazole derivatives maceutical compositions containing such compounds |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4544664A (hu) |
| EP (1) | EP0072615B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5818365A (hu) |
| KR (1) | KR860001864B1 (hu) |
| AT (1) | ATE17121T1 (hu) |
| AU (1) | AU554125B2 (hu) |
| BG (1) | BG60763B2 (hu) |
| CA (1) | CA1184559A (hu) |
| DD (1) | DD207713A1 (hu) |
| DE (1) | DE3268111D1 (hu) |
| DK (2) | DK158307C (hu) |
| FI (1) | FI77858C (hu) |
| GB (1) | GB2101114B (hu) |
| HK (1) | HK8289A (hu) |
| HU (1) | HU187773B (hu) |
| IE (1) | IE53244B1 (hu) |
| IL (1) | IL66271A (hu) |
| NO (1) | NO160439C (hu) |
| NZ (1) | NZ201176A (hu) |
| SG (1) | SG65388G (hu) |
| SU (1) | SU1241990A3 (hu) |
| UA (1) | UA5557A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA824875B (hu) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| US4482723A (en) * | 1983-04-11 | 1984-11-13 | Pfizer Inc. | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles |
| CA1238640A (en) * | 1984-06-18 | 1988-06-28 | Kenneth S. Hirsch | 4(5)-substituted imidazoles |
| US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
| US4661508A (en) * | 1984-06-18 | 1987-04-28 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibiting α,α-diphenyl-4(5)imidazole-methanes or -ethanes |
| FI844786A0 (fi) * | 1984-12-04 | 1984-12-04 | Farmos Oy | Terapeutiskt utnyttjbar foerening. |
| US4600683A (en) * | 1985-04-22 | 1986-07-15 | International Business Machines Corp. | Cross-linked polyalkenyl phenol based photoresist compositions |
| GB8626287D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ucb Sa | Substituted 1h-imidazoles |
| FI864570A0 (fi) * | 1986-11-11 | 1986-11-11 | Farmos Oy | Terapeutiskt anvaendbar foerening. |
| GB2206880B (en) * | 1987-07-16 | 1991-04-24 | Farmos Oy | Optical isomers of an imidazole derivative |
| GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB2215206B (en) | 1988-02-29 | 1991-07-03 | Farmos Oy | 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care |
| GB8810067D0 (en) | 1988-04-28 | 1988-06-02 | Ucb Sa | Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides |
| US5439928A (en) * | 1989-03-30 | 1995-08-08 | Orion-Yhtyma Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB2229719B (en) * | 1989-03-30 | 1992-04-29 | Farmos Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| US5124157A (en) | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| US5151526A (en) * | 1990-10-11 | 1992-09-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 4-[1-(1-naphthalenyl)ethyl]-1H-imidazole, method of making and use as an anesthetic |
| DE4033042A1 (de) * | 1990-10-18 | 1992-05-07 | Joseph Heinz W Dr | Verwendung von 4,5 - disubstituierten imidazolen zur herstellung von antimykotischen oder fungiziden mitteln |
| GB9111732D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Orion Yhtymae Oy | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
| GB2256135B (en) * | 1991-05-31 | 1995-01-18 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal administration of 4-substituted imidazoles |
| US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| SE9302333D0 (sv) * | 1993-07-06 | 1993-07-06 | Ab Astra | New compounds |
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| UA64751C2 (uk) | 1997-06-25 | 2004-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти) |
| AR015744A1 (es) * | 1998-04-01 | 2001-05-16 | Orion Corp | Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva |
| US6231594B1 (en) | 1999-08-11 | 2001-05-15 | Radiant Medical, Inc. | Method of controlling body temperature while reducing shivering |
| US6518257B1 (en) * | 1999-10-22 | 2003-02-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-substituted phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl) alcohols, process for producing the same and use thereof |
| US6582457B2 (en) * | 2001-02-15 | 2003-06-24 | Radiant Medical, Inc. | Method of controlling body temperature while reducing shivering |
| CA2517081A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Astellas Pharma Inc. | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives having 2-6, disubtituted styryl |
| AU2007209380B2 (en) * | 2006-01-27 | 2011-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of 4-imidazole derivatives for CNS disorders |
| EP1918282A1 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-07 | "Joint Stock Company Grindeks" | Method for preparing medetomidine and its salts |
| US20080146523A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
| BRPI0811781A2 (pt) | 2007-05-23 | 2014-11-11 | Allergan Inc | Compostos de ((fenil) imidazolil)metilquinolinila terapêuticos. |
| ES2395875T3 (es) | 2007-05-23 | 2013-02-15 | Allergan, Inc. | Lactamas cíclicas para el tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada |
| GB2453982B (en) * | 2007-10-24 | 2009-09-16 | Norbrook Lab Ltd | Chemical process for the preparation of Medetomidine |
| US7902247B2 (en) | 2008-01-09 | 2011-03-08 | Allergan, Inc. | Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors |
| JP5453312B2 (ja) * | 2008-01-18 | 2014-03-26 | アラーガン インコーポレイテッド | アルファ２ｂおよび／またはアルファ２ｃアドレナリンレセプターのサブタイプ選択性モジュレーターである置換アリール‐（イミダゾール）‐メチル）‐フェニル化合物 |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
| US8555875B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-15 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| CN101921234B (zh) * | 2009-06-12 | 2012-05-30 | 中国中化股份有限公司 | 一种制备美托咪啶的方法 |
| WO2011070069A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | I-Tech Ab | Process for preparation of medetomidine |
| CN101805294B (zh) * | 2010-01-12 | 2015-06-10 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 盐酸右美托咪定关键中间体的制备 |
| RU2448095C1 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-04-20 | Олег Геннадьевич Еремин | Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей |
| RU2448094C1 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-04-20 | Олег Геннадьевич Еремин | Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей |
| EP2734508B1 (en) | 2011-07-22 | 2018-02-28 | Cambrex Karlskoga Ab | New processes for preparing 4-substituted imidazoles |
| WO2013069025A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Neon Laboratories Ltd. | "process for the preparation of dexmedetomidine" |
| US8242158B1 (en) | 2012-01-04 | 2012-08-14 | Hospira, Inc. | Dexmedetomidine premix formulation |
| DK2847157T3 (en) | 2012-05-08 | 2016-02-08 | Lonza Ag | PROCEDURE FOR PREPARING 2- (2,3-DIMETHYLPHENYL) -1-PROPANAL |
| WO2012172119A2 (en) * | 2012-05-08 | 2012-12-20 | Lonza Ltd | Method for the preparation of medetomidine |
| SG11201405606RA (en) * | 2012-05-08 | 2014-11-27 | Lonza Ag | Method for preparation of medetomidine |
| MY165218A (en) | 2012-06-28 | 2018-03-09 | Lonza Ag | Method for preparation of medetomidine with chloroacetone |
| ES2565065T3 (es) * | 2012-06-28 | 2016-03-31 | Lonza Ltd | Método para la preparación de 2-(2,3-dimetilfenil)-1-propanal con cloroacetona |
| TWI709417B (zh) | 2013-10-07 | 2020-11-11 | 美商帝國製藥美國股份有限公司 | 使用右美托咪啶經皮組成物用於治療注意力不足過動症、焦慮及失眠的方法及組成物 |
| CA2924231C (en) | 2013-10-07 | 2018-04-03 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Dexmedetomidine transdermal delivery devices and methods for using the same |
| BR112016006848A2 (pt) | 2013-10-07 | 2017-08-01 | Teikoku Pharma Usa Inc | métodos e composições para distribuição transdérmica de uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina |
| CN104447562A (zh) * | 2014-03-27 | 2015-03-25 | 宁波天衡药业股份有限公司 | 一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的新方法 |
| CN107613977A (zh) | 2015-05-06 | 2018-01-19 | I-技术有限公司 | 用于控制鱼上寄生甲壳纲动物的美托咪定 |
| US9717796B1 (en) | 2016-04-20 | 2017-08-01 | Slypharma, Llc | Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container |
| CN105884691B (zh) * | 2016-06-02 | 2017-08-25 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种制备右美托咪定及其中间体的方法 |
| WO2018065288A1 (de) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | 2-[2-phenyl-1-(sulfonylmethyl)vinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel im pflanzenschutz |
| AU2018208422B2 (en) | 2017-01-10 | 2021-11-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclene derivatives as pest control agents |
| ES2867600T3 (es) | 2017-01-10 | 2021-10-20 | Bayer Ag | Derivados de imidazol como pesticidas |
| JP7201611B2 (ja) | 2017-03-29 | 2023-01-10 | アイ － テック エービー | 防汚物品 |
| CN108872431B (zh) * | 2018-07-09 | 2021-03-23 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种检测4-(1-(2,5-二甲基苯基)乙基)-1h-咪唑或/和其盐酸盐的方法 |
| US11160791B2 (en) | 2018-11-01 | 2021-11-02 | Medefil, Inc. | Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags |
| CN111217756B (zh) * | 2019-12-11 | 2022-03-11 | 南京亿华药业有限公司 | 一种盐酸右美托咪定的制备方法 |
| CN113896684A (zh) * | 2020-07-06 | 2022-01-07 | 复旦大学 | 一种美托咪定的制备方法 |
| CN117295718A (zh) | 2022-03-22 | 2023-12-26 | 维科-兹多洛夫希沃特尼赫有限责任公司 | 美托咪定及其衍生物的制备方法 |
| CN114671811A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-06-28 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2946804A (en) * | 1958-12-29 | 1960-07-26 | Abbott Lab | (5-methyl-4-imidazolyl)-diphenyl carbinol salts and lower alkyl quaternaries |
| BE793407A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-28 | Hoechst Ag | Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation |
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
-
1981
- 1981-07-10 GB GB08121333A patent/GB2101114B/en not_active Expired
-
1982
- 1982-06-15 FI FI822140A patent/FI77858C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-28 NO NO822183A patent/NO160439C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 IE IE1602/82A patent/IE53244B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-02 AT AT82303496T patent/ATE17121T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-02 EP EP82303496A patent/EP0072615B1/en not_active Expired
- 1982-07-02 DE DE8282303496T patent/DE3268111D1/de not_active Expired
- 1982-07-06 AU AU85628/82A patent/AU554125B2/en not_active Expired
- 1982-07-06 NZ NZ201176A patent/NZ201176A/en unknown
- 1982-07-06 CA CA000406694A patent/CA1184559A/en not_active Expired
- 1982-07-07 KR KR828203024A patent/KR860001864B1/ko active
- 1982-07-07 DK DK304382A patent/DK158307C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-07 US US06/396,000 patent/US4544664A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-08 ZA ZA824875A patent/ZA824875B/xx unknown
- 1982-07-08 JP JP57119692A patent/JPS5818365A/ja active Granted
- 1982-07-08 IL IL66271A patent/IL66271A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-09 UA UA3463047A patent/UA5557A1/uk unknown
- 1982-07-09 SU SU823463047A patent/SU1241990A3/ru active
- 1982-07-09 HU HU822248A patent/HU187773B/hu unknown
- 1982-07-09 DD DD82241554A patent/DD207713A1/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-03-19 US US06/713,654 patent/US4639464A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-12-29 DK DK630486A patent/DK160610C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-11 US US07/141,810 patent/US4826864A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 SG SG653/88A patent/SG65388G/en unknown
-
1989
- 1989-01-26 HK HK82/89A patent/HK8289A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-18 BG BG098382A patent/BG60763B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU187773B (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives maceutical compositions containing such compounds | |
| JP2550456B2 (ja) | 縮合ピラジン誘導体 | |
| EP0034474B1 (en) | Substituted imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP0058047B1 (en) | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use | |
| EP0081324B1 (en) | Substituted pharmacologically acitve imidazole derivatives and their preparation and use | |
| US4738979A (en) | α2 -blocking derivatives of imidazole | |
| US4436913A (en) | 1H- and 2H- indazole derivatives | |
| CA1301174C (en) | Substituted 1h-imidazoles | |
| GB2096987A (en) | Substituted imidazole and imidazole derivatives and their preparation and use | |
| EP0198235B1 (en) | Imidazole derivatives having antimycotic and antibacterial activities, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0638568B1 (fr) | Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4076726A (en) | Amidino-hydrazone derivatives | |
| US4808727A (en) | Imidazolium hydrogen carbonates | |
| US3992374A (en) | Amino-substituted nitroimidazolyl-methyleneaminoimidazolidinones | |
| US4221803A (en) | Substituted dibenzyl ethers and pharmaceutical compositions containing said ethers for the treatment of infections | |
| US5198441A (en) | Derivatives of 1,2-dihydro 2-oxo quinoxalines, their preparation and their use in therapy | |
| IE48442B1 (en) | Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols | |
| US4028380A (en) | Hydrazino-imidazole derivatives | |
| US3914249A (en) | 4-(3,4-Dichlorophenyl)-2-(methylamino)-2-imadazoline | |
| US3483212A (en) | 5-nitroimidazoles | |
| US4409221A (en) | 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-4a-piperazinylmethyl-4-dibenzofuranone or -dibenzofuranol derivatives | |
| US3900482A (en) | 1-(pyridyl-thioalkyl)-2-alkyl-5-nitro-imidazoles | |
| JPS63150266A (ja) | ベンジルイミダゾ−ル誘導体 | |
| US3984560A (en) | Composition for and method of treating disease caused by protozon | |
| US3973019A (en) | Pharmaceutical compositions containing 1,4-bis-(5'-nitroimidazolyl-2'-methylene-imino) piperazine compounds for treating protozoal diseases and methods for treating such diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |