[go: up one dir, main page]

HU185058B - Process for producing aza-bicyclo-octane-carboxylic acids - Google Patents

Process for producing aza-bicyclo-octane-carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
HU185058B
HU185058B HU813066A HU306681A HU185058B HU 185058 B HU185058 B HU 185058B HU 813066 A HU813066 A HU 813066A HU 306681 A HU306681 A HU 306681A HU 185058 B HU185058 B HU 185058B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
pharmaceutically acceptable
compound
group
Prior art date
Application number
HU813066A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Vincent
Georges Remond
Michel Laubie
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of HU185058B publication Critical patent/HU185058B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új aza-biciklo-oktán-karbonsavak előállítására. Közelebbről, a találmány az (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol a képletben
A jelentése vinilén- vagy dimetiléncsoport, q értéke 0 vagy 1,
R jelentése 14 szénatomos alkilcsoport,
X -S- vagy -NH- csoportot jelent.
Ri jelentése hidrogénatom vagy (a) általán,os képletű csoport, az utóbbi képletben R2 jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 7-8 szénatomos feni]-alkil-csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport,
R5 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport és p értéke 1 vagy 2.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves bázisokkal alkotott sóinak, illetve az X helyén -NH-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddiciós sóinak előállítására is.
A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyietekéhez hasonló alapvázat tartalmazó vegyületek nem ismeretesek, legközelebbi rokon vegyületnek a 4 046 889. számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett N-(3-merkapto-2-metil-proponil)-l -prolin- (másnéven kaptopril) tekinthető. A fenti vegyület volt az első olyan szintetikus úton előállított vegyület, amely az angiotenzint átalakító enzimre kifejtett hatása következtében magas vérnyomás kezelésére alka'masnak bizonyult.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább 2 aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A szubsztituensek elhelyezkedésének és a hidrogénezés fokának megfelelően a vegyületek szerkezetében 2-8 aszimmetria centrum szerepelhet.
A racem vegyületek ismert módon diasztereomer vagy epimer elegyekre vagy enantiome'rjeikre bonthatók. A különféle izomerek illetve a racem vegyületek előállítása szintén tárgya a találmánynak.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése -NH- csoport és R3 legfeljebb 7 szénatomos alkil- vagy fenil-alkil-csoportot jelent. Különösen előnyösek az A helyén dimetilén-csoportot tartalmazó vegyületek, és R előnyösen metilcsoportot jelent.
A találmány szerint előállítható vegyületek és sóik értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. Gátolják például a dekapeptid angiotenzin I átalakulását oktapeptid angiotenzin ΙΙ-vé, gátló hatást fejtve ki az átalakítást előidéző enzim működésére.
A találmány szerint előállítható vegyületek gátló hatást fejtenek ki bizonyos enzimekre, így például a karboxi-polipeptidázokra vagy az enkefalinázokra. Ennek alapján c vegyületek terápiás felhasználása lehetővé teszi azon enzimek aktivitásának csökkentését, sőt kiküszöbölését, amelyek a magas vérnyomásért vagy szívelégtelenségért felelősek.
A találmány vonatkozik továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, közömbös, nem-toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható vívőanyaggal együttesen, e gyógyszerkészítmények különösen az artériás magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére szolgálnak.
Terápiás alkalmazás céljára az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit olyan gyógyszerkészítményekké alakítjuk, amelyek intravénás vagy orális adagolásra alkalmasak. A hatóanyagon kívül a találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények egy vagy több közömbös, gyógyászati célra alkalmas, nem-toxikus vívőanyagot és/vagy kötőanyagot, aromaanyagot, dezintegráló szert, édesítőszert, kenőanyagot, illetve intravénás adagolás céljára alkalmas cseppfolyós vívőanyagot tartalmaznak.
A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak továbbá egy másik hatóanyagot, amelynek szinergista vagy kiegészítő hatása van. Ez utóbbi hatóanyagok közül említhetők a vizelethajtók, különösen a szaluretikumok, így például egy tiazid-, dihidro-tiazid- vagy klór-szulfonamid-származék, egy dihidro-benzofurán-2-karbonsav-származék vagy a fenoxi-ecetsav valamely származéka. Ilyen vegyületekre példaként szolgálhatnak az N-(3’-klór4’-szulfamoil-benzamido)-2-metil-indolin, az etakrinsav és a furoszemid.
A készítménybe belefoglalhatok a-adrenolitikus fl-blokkoló anyagok, kalcium antagonisták vagy az érrendszeri dopamin receptorok agonistái.
A helyes adagolás széles határok között változhat, függően a beteg korától és testsúlyától, a tünetek súlyossági fokától és az adagolás módjától. Előnyös az orális adagolás, azonban az intravénás alkalmazás is teljesen megfelelő a magas vérnyomás kezelésére. Általában a dózisegység 10 mg és 200 mg között van,
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítása úgy történik, hogy egy aza-biciklo-oktán-karbonsavat vagy egy (II) általános képletű észterét — a képletben A a korábbi jelentésű, és R’ jelentése hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, — egy (III) általános képletű helyettesített karbonsavval — ahol q a korábban megadott jelentésű, R jelentése rövidszénláncú alkil- vagy védett amlno, -alkil-csoport és
X’ jelentése -CH vagy -NH2 csoport, amelyek a szokásos acilgyökökkel, így például acetil-, benz.il-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoporttal vannak védve a valamely funkciós származékával — reagáltatunk, majd a kapott (IV^általános képletű vegyületet — ahol A, X’ q, R’ és R a fenti jelentésű — szokásos védőcsoport eltávolítási eljárásokkal kezeljük, például elszappanosítjuk és/vagy hidrogenolizisnek vetjük alá, majd a kapott (I) általános képletű Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek közül az X helyén- -NH-csoportot tartalmazó vegyületeket kívánt esetben egy (V) általános képletű vegyülettel - R2 és R3 a korábbi jelentésű reduktíven alkilezzük, és így olyan (1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyek képletében X jelentése -NH-csoport és Ri egy (a) általános képletű csoportot jelent, ahol R2 és R3 a korábbi jelentésű.
A (II) általános képletű vegyületek újak. Ezek
185 058 előállítása úgy történik, hogy a megfelelő (VI) általános képletű vegyületeket — A a korábbi jelentésű, és R^ egy gyök, úgy mint adott esetben helyettesített fenilcsoport, — szokásos módon, például vizes nátrium-hidroxidoldattal forralva hidrolizáljuk. A (VI) általános képletű vegyületeket Ben-Iszai és Goldstein (Tetrahedron 27, 3119-3127 (1971) írta le.
Talámányunkat a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni.
D^O-ban vettük fel. A spektrumban az (1) képlet jeleire hivatkozunk.
2H 1 -nél és 3-nál 3H 2’-nél és 4 -nél lH4-nél
8H (4 CH9) 5, 6,7,8-nál 3H 3’-nél
Az integráló koherens.
δ =4,10 és 4,40 ppm δ = 2,3-3 ppm δ = 2—3 ppm (multiδ plett) δ = 1,7 ppm (blokk) δ = 1,5 ppm-nél (dublett)
1. példa (3RS, 2 RS)-N-/3-inerkapto-2-metil-proplonil/-2-a za-3-karboxi -bi ciklo [2.2.2 joktán
A lépés (3RS)-2-aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2]oktán
3,8 g (0,0148 mól) 8,8a-dihidro-l,3-dioxo-5,8-etano-2-fenil-(2H,5H)-imidazo/l ,5-a/-piridint (előállítása a Tetrahedron, 27, 3119—3127 (1971) cikk szerint történik) 30 ml 4n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml metanol elegyében szuszpendálunk. Az elegyet visszafolyatás mellett 24 órán át forraljuk, lehűtjük, és szűrjük, és a szürletet 30 ml 4n vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd átengedjük 200 ml Dowex 50H+ ioncserélő gyantán.
Ezután a gyantát desztillált vízzel kloridmentesre mossuk és a kívánt vegyületet 500 ml In vizes aminónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Az eluátumot szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk 1,8 g-nyi (78%) mennyiségben. A vegyület olvadáspontja: 253-255°C.
Β lépés (3RS, 2 RS)-N-(3-acetil-tio-2-metil-propionil)-2-aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2 joktán
0,850 g (0,0055 mól) (3RS)-2-aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2=oktánt, amelyet az előző lépésben kaptunk, 1,33 g (0,011 mól) N-dimetil-anilin 40 ml metilén-kloriddal készült oldatában szuszpendálunk.
Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 1 g (0,0055 mól) (2RS)-3-acetil-tio-2-metil-propionsav-kloridot csepegtetünk, 5 perc alatt. A keverést 15 órán át folytatjuk. A kapott oldatot 150 g tört jég és 30 ml 1 vizes sósav-oldat elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, In vizes sósav-oldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen (Merck F 254) kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95 : 5 arányú elegyét használva.
0,550 g (34%) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos formában, amelynek IR és MMR spektruma igazolja a feltételezett szerkezetet.
C lépés, (3RS,2 RS)-N-/3-merkapto-2-metil-propionil)-2-aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2]oktán
0,500 g (0,0017 mól) az előző lépésben előállított (3RS,2RS)-N-/3-acetil-tio-2-metil-propionil/-2-aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2]oktánt nitrogénatmoszférában feldőljük 1,7 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldat és 25 ml etanol elegyében. 15 óra múlva az etanolt vákuumban lepároljuk, és a vizes oldatot éterrel extraháljuk, pontosan 1,7 ml In vizes sósav-oldattal semlegesítjük és szárazra pároljuk. A maradék 0,3 g cím szerinti vegyület, és 0,0995 g nátrium-klorid elegye. A termék MMR spektrumát
2. példa (3RS, 4RS, 7RS, 1 „RS)-N-/N<1 -etoxi-karbonil-pentil)-(S)-alanil/-2-aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2]-okt-5-én
A lépés (3RS, 4RS, 7RS)-2-aza-3-karboxi-bicíklo[2.2.2]-okt-5-én
34,5 g (0,119 mól) 1,3-dioxo-5,8-etanol-2-(4-klór-fenil)-(2H,5H)-imidazol/l ,5-a/-piridint (előállítása az 1. példában megadott hivatkozás szerint történik) 355 ml (1,42 mól) 4n vizes nátrium-hidroxid-oldattal visszafolyatás mellett 5 órán át, nitrogénatmoszférában forralunk.
Az elegyet lehűtjük 5°C-ra, a kivált 14 g 4-klór-anilint vákuum segítségével leszűrjük és a szürlet pH-értékét 1-re állítjuk be tömény vizes sósav-oldat; tal. A szűrt oldatot átengedjük 800 ml Dovex H+ 50 WX-8 ioncserélő gyantán. A gyantát desztillált vízzel kloridmentesre mossuk, majd a kívánt terméket 2250 mi In vizes ammónium-hidröxid-oldattal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban, vízlégszivattyú alkalmazása mellett 40öC-on szárazra pároljuk. 17,5 g (96,2%) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Analíziseredmények a CnH,, NO-, összegképlet alapján:
számított: C = 62,72%, H = 7,24%, N = 9,14%, talált: C = 62,30%, H = 6,87%, N = 9,1 Ct%.
IR spektrum: OH és NH2 3600 -3200 cm'1.
COO’ 1630 cm'1
MMR spektrum: (D-,0 — koherens integráció)
4H 1,3-2,1 pprn
2H 6,5 ppm lH4,3ppm
IH 3,7 ppm lH4,35ppm
B lépés (3RS, 4RS, 7RS)-2-aza-3-metoxi-karbonil-biciklo[2.-2.2 ]okt-5 -én-hidroklorid g (0,00655 mól), az előző lépésben előállított aminosavat feloldunk 15 ml vízmentes metanolban, és hozzácsepegtetünk 1,5 mól tionil-kloridot. ügyelve, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék +5°C fölé. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk^ majd vízlégszivattyúval létesített vákuumban, 40°C-on szárazra pároljuk. 1,2 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 207°C-pn bomlás közben olvad. .
IR spektrum: CO (észter) 1740 cm'1 .
NH? 2800-2200 cm'1
A nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
C lépés (3RS, 4RS, 7RS)-N-/N-(terc-butoxi-karbonil)-alanil/-2-aza-3-metoxi-karbonil-biciklo[2.2.2]okt-5 -én
8,9 g (0,44 mól) az előző lépésben előállított észtert feloldunk 70 ml dimetil-formamidban, 6,15 ml (0,044 mól) trietil-amin jelenlétében. A kapott ol-31 dathoz szobahőmérsékleten sorrendben a következő reagenseket adjuk hozzá:
— 8,3 g (S)-terc-Boc-alanin 45 ml dimetil-formamiddal készült oldata, — 6,45 g (0,044 mól) hidroxi-benztriazol (HOBT) 5 ml dinietil-formamiddal (DMF) készült oldata és — 9,05 g (0,044 mól) diciklo-hexil-karbodiimid (DCCI) 80 ml kloroformmal készült oldata.
órás keverés után a kivált diciklohexil-karbainidot (DCU) kiszűrjük, és agzürletet vízlégszivattyúval létesített vákuumban, 50uC-on szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 250 ml etil-acetátban, és az oldatot szűrjük, majd sorrendben a következő oldatokkal mossuk — kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat, — háromszor 50 ml telített vizes citromsav-oldat, — kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat, — háromszor 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, — kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldat.
Ezután a szűrletet kálcium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk, 1,28 g (86,5%) cím szerinti vegyületet kapunk igen viszkózus olaj formájában.
Analíziseredmények a összegképlet alapján:
számított: C = 60,34%, H = 7,74%, N = 8,28%. talált: C = 60,10%, H = 7,79%, N = 8,21%.
IR spektrum: NH 3.400—3300 cm’
CO amid 1700 cm'1 és 1510 cm’
CO észter 1750 cm’1
MMR spektrum:
2H (6,1 -6,8 ppm)
IH(5,2-5,8 ppm)kicserélhető
3H (4,2-4,9 ppm)
3H (3,73 ppm)
IH (3,2 ppm)
9H(1,5 ppm)
7H (1,2-2,2 ppm)
D lépés (3RS, 4RS, 7RS)-N-/N-(terc-butoxi-karbonil)-(s)-alan il /-2-a za-3 -kar boxi -bi ciklo [2.2.2 ]okt -5-én
12,8 g (0,38 mól) az előző lépésben kapott vegyületet feloldunk 140 ml metanolban, 40 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében. Az oldatot 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízlégszivatytyúval létesített vákuumban, 30°C-on szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk 150 ml vízben, kevés etil-acetáttal extraháljuk, az elszappanosított anyag elkülönítése céljából, majd 40 ml In vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kívánt savat kétszer 100 ml éterrel extraháljuk, és az éteres oldatot kálcium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 11,1 g (90%) cím szerint vegyületet kapunk.
IR spektrum NH és OH 3420 cm'1 és 3300-2300 cm'l .
CO (sav és amid) 1700 cm'1.
CO (tercier amid) 9635 cm'1 és 1500 cm'1.
MMR spektrum:
IH (8,4 ppm) kicserélhető
2H (6,3-6,6 ppm)
IH(5,5 ppm)kicserélhető
3H (3,9-4,8 ppm)
IH (2,9-3,5 ppm)
16H(l-2ppm) lépés (3RS, 4RS, 7RS)-N-/(S)-alanil-2-aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2]-okt-5-én (a következő táblázat 2. vegyülete).
11,1 g (0,034 mól) az előző lépésben kapott vegyületet feloldunk 95 ml metilén-kloridban, és az oldathoz, amelyet 0—+5°C-ra hűtünk le, keverés közben 75 ml trifluor-ecetsav 80 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük. Egy órás keverés után változatlan hőmérsékleten, maid további egy órás keverés után 25°C-on az oldatot vízlégszivattyúval, majd forgólapátos szivattyúval (0,1 Hgmm) létesített vákuumban szárazra pároljuk.
A kapott 13,6 g súlyú nyers maradék vizes oldatát átengedjük Dowex 50 H gyantán, majd a gyantát vízzel mossuk, és a kívánt terméket 1 liter In vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Az eluátumot szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk 6,3 g-nyi (83%)- mennyiségben.
Analiziseredmények a CjjHj^N^Oj összegképlet alapján:
számított: C = 58,91%, H = 7,19%,N = 12,50%,' talált: C = 57,80%, H = 7,09%, N = -12,83%.
IR és MMR spektrum: lásd a táblázatot.
F lépés (3RS, 4RS, 7RS, l’JvG)-N-/n-(l-etoxi-karboni]-pentil-(s)-alanil/-2-aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2]okt-5-én (a következő táblázat 8. számú vegyülete) g (0,045 mól) az előző lépésben kapott vegyületet keverés közben 13 g 4 A-ös molekulaszita és 2,85 g (0,018 mól) 2-oxo-hexánsav-etilészter (fórráspont P = 0,15 = 89-91 °C, előállítás: P. A. Manis és M. W. Rathke, J. Org. Chem., 45. 4952—54 (1980) szerint) feloldunk 55 ml vízmentes etanolban. A keverést egy órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd 6 óra alatt az elegyhez adjuk 0,28 g (0,0045 mól) nátrium-ciano-bór-hidrid 2,25 ml vízmentes etanollal készült oldatát. A keverést 15 órán át folytatjuk, majd az oldatot szűrjük, szárazra pároljuk, és felvesszük 50 ml vizes nátrium-klorid-oldatban. Az elegyet a keto-észter feleslegének eltávolítása céljából éterrel extraháljuk, a vizes fázis pHját kevés In vizes sósav-oldattal 3-ra állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kálcium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradék a kívánt cím szerinti vegyület nátriumsója.
Analíziseredmények a C.QH9QN0NaOr összegképletalapján: ry zy z a számított: C = 58,75%, H = 7,53%, N = 7,21%, talált: C = 58,74%, H = 7,71%, N = 7,48%.
A fenti példák szerinti és további (I) általános képletű azonos módon előállított vegyületek a következő táblázatban szerepelnek.
185 058
A vegyület A’ (a C-j kiralitása) q száma
X R (a C2, kiralitása)
R,
Forma
3.
4.
5.
6. 7. 8( 9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
W 1 s- ch7?Rs5 -H -.
(RS) 0 -NH- -CH3(S) -H -
(RS) 0 -NH- -CÜ3(S) -H -
(RS) 0 -NH- -CH3 (S) (RS) -ch(cooc2h5)ch2-s-ch-(ciklopropil)2 —
(RS) 0 -NH- -CH3(S) (rs)-ch(cooc2h5)ch2-ch(ch3)2 (RS) -CH(COOC2H5)CH2CH(CH3)2 (RS)-CH(COOC?H?CH9CH(CH,)9 nátriumsó
(R) 0 -NH- -CH3 (S) nátriumsó
(S)‘ 0 -NH- -CH3 (S) nátriumsó
(RS) 0 -NH- -CH3(S) (RS)-CH(COOC2H5)-nC4H9 (RS) -cCH(COOC2H5)-nC4H9 (RS) -CH(COOC2H5)-nC4H9 nátriumsó
(RS) 0 NH- -CH3 (S) nátriumsó
S) 0 -NH- -CH3 (S) nátriuinsó
(R) 0 -NH- -CH3(S) (RS) -CH(COOC2H5)-nC3H7 nátriumsó
(S) 0 -NH- -CH3 (S) (RS) -CH(COOC2H5)-nC3H7 nátriumsó
(S) 0 -NH- -CH3 (S) (RS) -CH(COOC2H5)-nC5Hj 1 -
(S) 0 -NH- -CH3(S) (RS) -CH-COOC?!, ch2-ch2-c6h5 (R) -CH-COOÓH, ch2-ch2-c6h5 (S) -chcooc2h5 CH2-CH2-C6H5 (S) (RS) -CH(COOC2H5)-CH2-S-CH-CH3 nátriumsó
(S) 0 -NH- -CH3 (S) trifluór
(S) 0 -NH- -CH3(S) acetát trifluór-
(S) 0 -NH- -CH3(S) acetát nátriumsó
(S) COOC2H5
(S) 0 -NH- -CH3(S) -ch-cooh
22'v6 5
IR: ps (cm’’)
MMR (CDCI3): kémiai eltolódás ppm/TMS — lás J az I . példa C lépését
NH, NH?, OH: 3600-2200 2H (6,5-6,2) 2H (4,5-3,5) 7H (2 OO 1650-1550 1H(5,1) 1H(3)
NH, OH: 3600-2400 3H (4,5-3,7) 8H (1,65)
NH? 3500-2500 2H (5,8) kicserélhető 26H (2,3-0,1)
C =0 észter: 1725 8H (4,5-2,8)
-1,1) MMR (D2O) NMR (D2O)
C = 0 amid: 1625 NH : 300
C = 0 észter: 1720 C=0amid: 16507H(4,5-3)
24H (2,5-0,7) 1580
NH, OH : 3320 1H (4,5-3) kicserélhető 24H (0,95)
C =0 észter: 1725 611(2,5-0,7)
C =0 amid: 1610
NH? OH : 3600-2300 1H (8) kicserélhető 6H (4,7-3,1)
C 4) észter: 1735 2H(6,5)
C = 0 amid : 1640
NH?; 2700-2300 OH: 3600-3200 2H (7,5)kicserélhető 24H (2,5C =O észter: 1730 C = 0 amid: 1630 és 1540
20H(2,4—0,8)
-0,6)
6H (4,7-3,5)
NH, OH: 3400 7 H (4,6-2,9)
C = 0 amid: 1610
C = 0 észter: 1725
NH, OH: 3600-3100 7H (4,5-3)
C Ό észter: 1725 2211(2,6-0.8) C = 0 amid: 1620
24H (2,5-0,7)
NH, OH: 3600 3100 ( 0 észter: 1725
C - 0 amid: 1620 NH. OH: 3600 2300 C = 0 észter: 1725
7H (4,7-3)
22H (2,6-0,3)
2H (6,2) kicserélhető 26H (2,5-0,6) 6H (4,5-2,5)
A vegyület száma ~r—
2.
3.
4.
5.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
185 058
C = 0 amid: 1630 NH, OH; 3300 C = 0 észter: 1725 NH, OH: 2800-2300 C - 0 észter: 1730 C =J3 amid: 1670 és 1630 NH , OH: 3200-2200
5H(7,3) 1911(3-1)
6H (4,5-3)
3H (8,35) kicserélhető 6H (4,8-3,7)
14.
C - észter: 1730 C = 0 amid: 1620 NH, OH: 3400 C = 0 észter: 1725 C - 0 amid: 1615 NH/OH: 3450 2 2800-2200 C = 0(COOH): 1720 C = 0 (amid): 1630 OO(COO'): 1740
5H (7,35) ,
1111(4,6-2,8) 11H (4,6-2,8) 22H(2-1)
5H (7,4)
4H (3,4-2,5)
4H (3-2,2)
311(1,35)
13H(3,3-1)
12H(2,2—1,6)
3H (1,4)
16.
17.
18.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait eszméleten lévő kutyákon tanulmányoztuk, intravénás és orális adagolás mellett.
A kutyák artériás vérnyomását egy nyomásmérővel (Statham P 23 Db) mértük, az aortának az artéria femorálison keresztül végzett katéterezése útján. Az eredményeket egy Brush 400 írószerkezet segítségével rögzítettük.
Az áll ltokat injekció formájában 0,3 l/kg angiotenzin I-gyei és angiotenzin II-vel kezeltük. Mindegyik hormonra meghatároztuk a dózis/aktivitás görbét. Ezután a találmány szerinti vegyületeket intravénásán vagy orálisan adagoltuk, 1-10 mg/kg dózisokban. Mind az angitenzin I-re, mind az angitenzin ΙΙ-re meghatároztuk egy második dózis/aktivitás görbét a vizsgálni kívánt hatóanyag adagolása után.
A hipertenzív aktivitás 50-100%-os gátlása volt megfigyelhető, ami adagolás után 30—90 perccel jelentkezett, és ami 40-80% maradt adagolás után több, mint 6 órán keresztül. Bizonyos vegyületek 24 órán át is aktívak maradtak, ami teljesen szokatlan, és ismeretlen az eddig ismert, hasonló hatású vegyületek körében. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek akut toxicitást nem mutatnak (LDq)> K 50C mg/kg i. p. egereken).
Kiszerelési példa.
(3RS, 2’RS)-N- /3-merkapto-2-metil-propionil/-2-aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2]oktán 20 g búzakeményítő 105 g kukoricakeményítő 90 g formaldehiddel kezelt kazein 20 g magnézium-sztearát 15 g talkum 20 g
A fenti mennyiségek 1000 tabletta elkészítéséhez szükségesek.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás új, (1) általános képletű aza-biciklo -oktán-karbonsavak -- a képletben A jelenlése vinilén- vagy dimetiléncsoport, q érléke 0 vagy 1,
    R jelentése 14 szénatomos alkilcsoport,
    X -S- vagy -NH-csoportot jelent,
    R| jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R2 jelentése hidroxil- vagy 14 szénatomos alkoxicsoport, __ Rj jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 7-8 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R4 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonll-csoport vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, R5 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5
    30 szénatomos cikloalkilcsoport, és p értéke 1 vagy 2 — racém formájuk, optikai izonterjeik és gyógyászatilag elfogadható szerves vagy ásványi bázisokkal alkotott sóik, valamint az X helyén -NH-csoportot tartalmazó vegyületek gyógyászatilag elfogadható ás35 ványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sói előállítására, azzal j e I 1 e m ez v e, hogy egy (II) általános képletű aza-biciklo-oktán-karbonsavat vagy -karbonsav-észtert — ahol A a tárgyi körben megadott jelentésű, és
    R jelentése hidroxi- vagy rövidszénláncú alkoxlcsoθ port - egy (III) általános képletű helyettesített karbonsavval — a képletben q a tárgyi körben megadott jelentésű,
    R’, jelentése alkil- vagy védett amino-alkilcsoport, és
    45 X' -SH vagy -NH2 csoportot jelent, amelyek mindegyike szokásos acil-védőcsoporttal, előnyösen acetil-, ben zil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoporttal van védve — vagy ennek funkcionális származékával reagáltatjuk, majd a kapott ,(IV) általános képletű vegyületről —
    50 A, q, R, R , X a fenti jelentésű - szokásos módon, így szappanosítással és/vagy hidrogenolízissel eltávolítjuk a védőcsoportot, és kívánt esetben a kapott, Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közül az X helyén -NH-csoportot tartalmazó vegyülete55 két egy (V) általános képletű vegyülettel — ahol R7 és Rj a tárgyi körben megadott jelentésű — reduktr ven áikilezzük, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott I általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására,
    185 058 azzal j e 11 e ni ez ve, hogy egy racem vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet — a képletben A, q, R, X, Rj, és ezen belül R-, Rí, R4> Rj és p az 1. igénypontban megadott jelentésű vagy gyógyászatilag elfogadható bázisokkal alkotott sóját vagy gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sóját egy vagy több szokásos
  3. 5 gyógyszerészeti vivöanyaggal és adott esetben további segédanyagokkal keverjük el, és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    1 db rajz
HU813066A 1980-10-21 1981-10-21 Process for producing aza-bicyclo-octane-carboxylic acids HU185058B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8022438A FR2492381A1 (fr) 1980-10-21 1980-10-21 Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185058B true HU185058B (en) 1984-11-28

Family

ID=9247120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813066A HU185058B (en) 1980-10-21 1981-10-21 Process for producing aza-bicyclo-octane-carboxylic acids

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4397857A (hu)
EP (1) EP0051020B1 (hu)
JP (2) JPS5798281A (hu)
KR (1) KR860001877B1 (hu)
AR (1) AR228621A1 (hu)
AT (1) ATE8892T1 (hu)
AU (1) AU540609B2 (hu)
CA (1) CA1183140A (hu)
DD (1) DD201891A5 (hu)
DE (1) DE3165428D1 (hu)
DK (1) DK162444C (hu)
EG (1) EG15419A (hu)
ES (1) ES8301927A1 (hu)
FI (1) FI73678C (hu)
FR (2) FR2492381A1 (hu)
GR (1) GR75389B (hu)
HU (1) HU185058B (hu)
IE (1) IE51823B1 (hu)
IL (1) IL64075A0 (hu)
MA (1) MA19307A1 (hu)
MX (1) MX155032A (hu)
NO (1) NO155098C (hu)
NZ (1) NZ198701A (hu)
OA (1) OA06930A (hu)
PH (1) PH17338A (hu)
PT (1) PT73857B (hu)
SU (1) SU1138022A3 (hu)
YU (1) YU42587B (hu)
ZA (1) ZA817251B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
IE54551B1 (en) * 1982-01-22 1989-11-22 Ici Plc Amide derivatives
DE3227055A1 (de) * 1982-07-20 1984-01-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung
DE3246757A1 (de) * 1982-12-17 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
US4693996A (en) * 1985-12-23 1987-09-15 Warner-Lambert Company Method of treating heart failure and medicaments therefor
DE3707911C1 (de) * 1987-03-12 1988-03-31 Texaco Ag Bicyclische Aminkatalysatoren
FR2619813B1 (fr) * 1987-08-28 1991-05-03 Adir Nouveaux derives de l'acide aza - 2 bicyclooctane carboxylique - 3, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2635684A1 (fr) * 1988-08-24 1990-03-02 Adir Utilisation de derives de l'acide aza - 2 bicyclooctane (2.2.2) carboxylique - 3 pour l'obtention de medicaments destines au traitement des maladies consecutives a l'alteration de la paroi vasculaire ainsi qu'aux troubles de la microcirculation
JPH0426348U (hu) * 1990-06-25 1992-03-02
TW197945B (hu) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
LT3872B (en) 1993-12-06 1996-04-25 Hoechst Ag Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PT796855E (pt) 1996-03-20 2002-07-31 Hoechst Ag Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US7001911B2 (en) 2000-06-28 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function
WO2002000617A2 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6953679B2 (en) 2000-09-19 2005-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof
EP1854798A3 (en) 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US20040087548A1 (en) 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
DE60228330D1 (de) * 2001-12-19 2008-09-25 Bristol Myers Squibb Co Kondensierte heterocyclische verbindungen und deren analoga; modulatoren der funktion von nukleären hormonrezeptoren

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE94175C (hu) *
GB1095105A (en) * 1965-04-12 1967-12-13 Scherico Ltd Novel n-(phenyl-sulfonyl)-isoquinuclidine-carboxamides
US3741973A (en) * 1967-09-11 1973-06-26 Upjohn Co Oxygenated 3-azabicyclo(3.3.1)nonanes
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
EP0051020B1 (fr) 1984-08-08
FI813279L (fi) 1982-04-22
PT73857A (fr) 1981-11-01
FR2492381B1 (hu) 1983-08-12
YU42587B (en) 1988-10-31
OA06930A (fr) 1983-05-31
YU245481A (en) 1984-04-30
IE51823B1 (en) 1987-04-01
DE3165428D1 (en) 1984-09-13
FI73678C (fi) 1987-11-09
MA19307A1 (fr) 1982-07-01
EP0051020A1 (fr) 1982-05-05
JPS5798281A (en) 1982-06-18
SU1138022A3 (ru) 1985-01-30
CA1183140A (fr) 1985-02-26
ATE8892T1 (de) 1984-08-15
MX155032A (es) 1988-01-21
DK162444C (da) 1992-03-23
ES506222A0 (es) 1983-01-01
US4397857A (en) 1983-08-09
AR228621A1 (es) 1983-03-30
EG15419A (en) 1986-03-31
JPS61126025A (ja) 1986-06-13
DK460181A (da) 1982-04-22
AU7662481A (en) 1982-04-29
NZ198701A (en) 1984-07-06
AU540609B2 (en) 1984-11-29
NO155098C (no) 1987-02-11
ES8301927A1 (es) 1983-01-01
PH17338A (en) 1984-08-01
ZA817251B (en) 1982-09-29
NO155098B (no) 1986-11-03
NO813541L (no) 1982-04-22
JPS6112911B2 (hu) 1986-04-10
FR2492381A1 (fr) 1982-04-23
FI73678B (fi) 1987-07-31
DD201891A5 (de) 1983-08-17
PT73857B (fr) 1983-01-25
KR860001877B1 (ko) 1986-10-24
GR75389B (hu) 1984-07-13
FR2525604B2 (fr) 1985-06-07
DK162444B (da) 1991-10-28
IL64075A0 (en) 1982-01-31
FR2525604A2 (fr) 1983-10-28
JPS6146453B2 (hu) 1986-10-14
KR830007570A (ko) 1983-10-21
IE812460L (en) 1982-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU185058B (en) Process for producing aza-bicyclo-octane-carboxylic acids
US5801274A (en) N- mercaptoacyl(amino acid or peptide)! compounds and S-lipophilic aliphatic carbonyl derivatives thereof as antihypertensives
US4508729A (en) Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
FI81087B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror.
DE3786250T2 (de) Phosphinsäure-Derivate.
HU185147B (en) Process for the preparation of aza-bicyclo-alkan-dicarboxylic acid derivatives
DE69418368T2 (de) Peptidderivate aus Boronsäure mit Protease-inhibierender Aktivität, ihr Herstellungsverfahren und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
HU179734B (en) Process for producing pharmaceutically effective new n-2 above-bracket-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolyl-bracket closed-sulfonyl-l-arginine-amides
US5061806A (en) Phosphinic acid derivatives
FR2518088A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;aminoacides, et leur application therapeutique
HU189531B (en) Process for producing alanin derivatives
HU188439B (en) Process for producing amino acid derivatives substituted by hexahydro-indole and pharmaceutics containing them as active substance
US4382889A (en) Epoxysuccinic acid derivatives
KR0185678B1 (ko) 아미디노페놀 유도체
FR2491469A1 (fr) Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d&#39;enzyme
FR2698628A1 (fr) Analogues de 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
DE69130605T2 (de) Antihypertensive N-(alpha-substituiertes Pyridyl)-carbonyldipeptide
US5380921A (en) Aminophosponic acid derivative
EP0203450B1 (de) Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US4959372A (en) Anti-hypertensive substituted 2-azabicyclooctane-3-carboxylic acids
US4616030A (en) Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616029A (en) Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616031A (en) Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
HU219346B (en) N-[(4,5-dihydroxi-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl)-carbonyl]-amino acids and pharmaceutical compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee