HU184719B - Process for the preparation of heterocyclic oxy-propanolamine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of heterocyclic oxy-propanolamine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU184719B HU184719B HU80350A HU35080A HU184719B HU 184719 B HU184719 B HU 184719B HU 80350 A HU80350 A HU 80350A HU 35080 A HU35080 A HU 35080A HU 184719 B HU184719 B HU 184719B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- hydroxy
- group
- propoxy
- radical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű — mely képletben
R, jelentése hidrogénatom, benzil- vagy 1—8 szénatomos alkanoilcsoport,
Rj és R3 azonos vagy eltérő jelentésű és hidro'génatomot. 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)-, metoxi-karbonil-csoportot vagy együttesen 1-6 szénatomos alkiléncsoportot képvisel,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkanoilcsoport,
Rs jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport,
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport vagy oxigénatom,
Ar jelentése fenil- vagy piridilcsoport, és ha
Árjelentése fenilcsoport,
Rg, R9 és Rio azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—5 szénatomos alkanoil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—6 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, allil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-kárbonil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot jelent, vagy Rg és R7 együttesen -CH2-O-csoportot képvisel, vagy Rg és R9 együttesen 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent, ha pedig
Árjelentése piridilcsoport,
R8, R9 és R)0 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy amino-karbonil-csoportot képvisel,
A jelentése -X,-Yj-csoport, ahol Xi metilén vagy -NRi j -csoport, és Rj i jelentése hidrogénatom és Yj jelentése metiléncsoport vagy C=Q csoport, ahol Q oxigén- vagy kénatomot jelent, vagy -X2=Y2-csoport, ahol X2 és Y2 azonos vagy eltérő_ jelentésű, és nitrogénatomot vagy =CR12 csoportot képvisel, ahol Rj2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, mimellett abban az esetben, ha -X2=Y2-jelentése -CH=N- csoport és R, jelentése benzilcsoport, ez az indazolok tautomériaképessége következtében az Y2 nitrogénatomra is lokalizálódhat, azzal a feltétellel, hogy Y,, illetve Y2 minden esetben az I általános képlet Ν-Rj csoportjához kapcsolódik, mimellett abban az esetben, ha Q jelentése oxigénatom vagy -X2=Y2- jelentése -CR12=CRi2-csoport, az R2 és R3 csoport nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, vagy az R7 és Rg csoportnak együttesen -CIi2O-hidat kell képeznie — heterociklusos oxipropanolamin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
Minthogy az I általános képletű vegyületeknek aszimmetrikus szénatomjuk van, ezért a találmány tárgyát képezi e vegyületek optikailag aktív alakjainak és racém-elegy einek előállítási eljárása is.
Az I általános képletű vegyületeknek és gyógyászatilag elfogadható sóiknak csekély toxicitás mellett értágító hatásuk van, ami lényegében a vérnyomás csökkentésében nyilvánul meg, ezenkívül megfigyelhető adrenerg ^-receptorokat gátló hatásuk is. A találmány szerinti vegyületek ezért különösen alkalmasak szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére és profilaxiájára.
Az 1.948.507.,2.230.426.,2.619.164.,2.651.574. és 2.700.193. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratokban hasonló szerkezetű és hatású vegyületeket írtak le. A heterociklusos fenolos rész, valamint az aminopropoxi-oldallánc megváltoztatásával meglepő hatásnövekedést értünk el.
Az R2, R3, R6, R7, R8, R9, Rj o és Rj 2 szubsztituensek jelentésében szereplő alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, előnyösen 1-4 szénatomos csoportok, ilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport, különösen a metil- vagy etilcsoport. Az R2 és R3 csoportok által - adott esetben — közösen képezett alkiléncsoport előnyösen 3—4 szénatomos, különösen 3-szériatomos.
Alkenilcsoport alatt 1—6 szénatomos telítetlen szénhidrogéncsoportok, különösen aliil- vagy metilvinilcsoport értendő.
Az R2 és R3 szubsztituensek jelentésében szereplő hidroxialkilcsoportok 1—4 szénatomosak, előnyösen 2-hidroxi-etil- vagy hidroxi-metilcsoportok.
Áz Rg, R9 és R,o szubsztituensek jelentésében szereplő alkoxicsoportok 1-6, előnyösen 1-4 szénatomosak, mint például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- vagy pentoxicsoport. Előnyös a metoxi-, etoxi- és propoxicsoport.
Az Rg, R9 és R10 szubsztituensek jelentésében szereplő alkil-tio-csoportok 1—4 szénatomosak. Előnyös a metil-merkapto-csoport.
Az I általános képiéiben az A jel azt jelöli, hogy heterociklusos vegyület alatt benzimidazolinon-2, benzímídazolin-tion-2, benzimídazol, benztriazol, indol, indolin és indazol értendő.
Halogénatomként fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, különösen a fluor-, klór- vagy brómatom értendő.
A találmány szerinti, I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás abban áll, hogy
a) valamilyen II általános képletű vegyületet — ahol Rx, R2, R3 és A jelentése a fenti, B savmaradékot, előnyösen hidrogén-halogenid- vagy szulfonsavmaradékot jelent, és R'4 a fentiekben R4 esetére megadott csoportokat jelenti vagy B-vel együtt vegyértékkötést jelent - egy III általános képletű vegyülettel - ahol Rs, Rg, R7, Re, R9, Rj 0, Z és Ar jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
b) egy IV általános képletű vegyület és egy V általános képletű vegyület keverékét — ahol a képletekben Rj, R2, R3, R4, Rs, Rg, R7, Rg, R9j R(q, Z, A és Ar jelentése a fenti — hidrogénezzük, vagy
c) egy IV általános képletű vegyületet - ahol Rt, R2, R3, R4, Rs és A a fenti jelentésű — egy VI általános képletű vegyülettel - ahol R7, Rg, R9, R10) Z és Ar jelentése a fenti és L jelentése reakcióképes csoport — reagáltatunk, majd a kapott amidot redukáljuk, vagy
d) egy VII általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, R,, Rg, R9, R|g, Z és Ar jelentése a fenti és X jelentése X^ vagy HX2 csoport, azaz abban az esetben ha A jelentése -Xj-Y!-csoport, egy olyan VII általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése Xj - valamely Villa általános képletű vegyülettel - ahol Yt jelentése a fenti, Lj jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképes T-21
184.719 nyösen komplex fémhidridekkel, például lítiumalurníniumhidriddel végezzük.
A találmány szerinti eljárás során használt kiindulási anyagok általában a szakirodalomból ismertek. Az új vegyületeket általában az ismert vegyületekkel kapcsolatban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő.
A IV általános képletű aminok a megfelelő (2,3-epoxipropoxi)-származékokból folyékony aramó· nium-hidroxiddal végzett reakcióval állíthatók elő.
Az V általános képletű karbonilvegyületeket és a VI általános képletű reakcióképes savszármazékokat például a megfelelő fenolokból, naftolokból, arilés piridilvegyületekből állítjuk elő alkalmas halogénalkilvegyöletekkel végzett reakcióval.
Az I általános képletű vegyületek Rj, R2, R3, R4, Rs, R8, R9 vagy R,o szubsztituensei egyikének valamely más, az igénypontban definiált R j, R2, R3, R4, Rs, R8, R9 vágy RI0 szubsztituenssé utólag történő átalakítására például valamely OH-csoport alkanoiloxi-csoporttá történő utólagos acilezése, valamely metoxikarbonilcsoport hidroximetilcsoporttá történő redukciója, valamely alkandiloximetilcsoport hidroximetilcsoporttá történő hidrolízise vagy valamely benzilcsoport lehasítása jön számításba. Valamely -0R4 szubsztituens helyett álló hidroxilcsoport észterezése önmagában ismert módon valamely savhalogeniddel vagy savanhidriddel — adott esetben savmegkötőszer, mint például piridin vagy trietil-amin jelenlétében — végzett reakcióval történhet.
Az olyan í általános képletű vegyületek redukciója, melyekben R2 és/vagy R3 jelentése alkoxi-karbonilcsoport, olyan I általános képletű vegyületekké, melyekben R2 és/vagy R3 jelentése hidroximetilcsoport, célszerűen komplex fémhidridekkel, például lítiumalumíniumhidriddel vagy nemesfém-katalizátorral vagy Rany-nikkellel végzett katalitikus hidrogénezéssel történik.
Az I általános képletű vegyületek R2 és/vagy R3 alkanoiloximetilcsoportjainak R2 és/vagy R3 hidroximetilcsoportokká történő hidrolízise önmagában ismert módon savasan vagy lúgosán történhet.
Ha az R] és R5 szubsztituensek jelentése benzilcsoport, úgy ennek, illetve az Rg, R9 vagy Ri0 szubsztituensekben foglalt benzilcsoportnak lehasítása történhet például nemesfém-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján.
Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag elviselhető sóivá történő átalakítása végett úgy járunk el, hogy azokat — előnyösen valamely szerves oldószer jelenlétében — valamely szervetlen vagy szerves savval, például sósavval, brómhidrogénnel, foszforsavval, kénsawal, ecetsawal, citromsawal, malein sawal vagy benzoesawal reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek racém elegy alakjában képződhetnek. A racemát optikailag aktív vegyületekké történő szétválasztása önmagában ismert módon a diasztereomer sókon át 55 Végezhető. Aktív savakként főként borkősav, almasav, kámforsav és kámforszulfonsav használható.
Gyógyszerkészítmények előállítása céljából az I általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a gyógyszergyártásra alkalmas hordozó-, illatosító-, ízesítő- és színezőanyagokkal keverjük össze, 60 és például tablettákká vagy drazsékká formázzuk, csoport, így halogénatom vagy aminocsoport, és 1^ jelentése hidrogénatom vagy reakcióképes T csoport, így halogénatom vagy aminocsoport — reagáltatunk, 5 vagy abban az esetben, ha A jelentése -X2=X2-csoport, egy olyan VII általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése HX2 -csoport, valamely VlIIb általános képletű vegyülettel - ahol Li és Y2 jelentése a fenti, L'2 jelentése hidrogénatom vagy reakcióképes T ' θ csoport, így halogénatom vagy aminocsoport, és L3 jelentése hidrogénatom vagy L'2-vel együttesen oxigénatomot jelent — reagáltatunk, és a kapott vegyületet ciklizáljuk, és adott, esetben ezt követően a kapott I. általános képletű vegyületben az R-!, R2, R3, R4, R5, Rg,
R9 vagy R10 csoportok egyikét a szokásos módszerekkel valamely más, az oltalmi körben definiált Rj,
R2 , R3, R4, Rs, Re, R9 vagy Rí 0 csoporttá alakítjuk át, és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk át. 20
A II általános képletű B reakcióképes csoportjai különösen savmaradékok, például halogén-hidrogénsav- vagy szulfonsavmaradékok, különösen előnyösek a klorid-, meziloxi- és toziloxicsoportok.
A VI általános képletű vegyületek L reakcióképes csoportjai különösen savcsoportok, például haló- 25 génhidrogénsavak vagy nitrogénhidrogénsavak, vagy rövidszénláncú alkánkarbonsavak savcsoportjai, rövidszénláncú alkoxi- vagy ariloxi-, amino- vagy imidazolilcsoportok. Különösen előnyösek a klorid-, amid- és imidazolilcsoportok.
A Villa és VlIIb általános képletű vegyületek T reakcióképes csoportja minden nukleofil módon helyettesíthető' csoport lehet. Ilyen előnyös csoportok a halogénatomok, mint klór- vagy brómatom vagy az aminocsoport, Villa általános képletű vegyületként alkalmasak például a karbonilhalogenidek, a karba- 35 mid, az Ν,Ν’-karbonildiimidazol, valamint abban az esetben, ha Q jelentése kénatom, a tiokarbonilhalogenidek, tiokarbamid vagy xantogenátok. A Villa általános képletű vegyületek in situ egyéb vegyületekből, például széndiszulfidból lúgos oldatokban a reakeióelegyben is előállíthatok. VlIIb általános kép- 40 letű vegyületekként például karbonsavak, így hangyasav vagy ecetsav, karbonsavészterek vagy karbonsavhalogenidek alkalmasak. A VlIIb általános képletű vegyületek azonban egyéb anyagokból in situ a reakcióelegyben is előállíthatok, például szervetlen nitritből vizes ásványi savban, rövidszénláncú salétromsavészterekből szerves oldószerekben.
A találmány szerinti eljárást célszerűen valamely, a reakciókörülmények között közömbös oldószerben, például vízben,metanolban,etanolban,n-butánólban, dioxánban, dimetilformamidban vagy hexametilfoszforsavtriamidban, adott esetben valamely savmegkötöszer jelenlétében hajtjuk végre, A reakció a reakciókomponensek oldószer nélkül végzett összekeverésével is megvalósítható. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, adott esetben védőgáz atmoszférában végezzük.
A IV általános képletű amin 7 általános képletű karbonilvegyülettel, a b) eljárás szerinti hidrogénezését alkalmas oldószerben (például metanolban) katalizátor (például Rany-nückel) jelenlétében hajtjuk végre.
A c) eljárással előállított amidok redukcióját elő-31 vagy megfelelő segédanyagokkal vízben vagy olajban, mint például olívaolajban szuszpendáljuk, vagy oldjuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható új, I általános képletű vegyületek folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan adagolhatók. Injekciós közegként előnyösen víz használható, amely az injekciós oldat készítésénél szokásos adalékanyagokat, mint stabilizálószereket, oldódást elősegítő vagy puffer-anyagokat tartalmazza. Ilyen adalékanyagok például a tartarát- és citrátpufferek, az etanol, komplexképzők (mint az etiléndiamintetraecetsav és ennek nem toxikus sói), viszkozitásszabályozásra szolgáló nagymolekulájú polimerek (mint folyékony polietilénoxid). Szilárd hordozóanyagok, például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasav, nagyobb molekulasúlyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati zsírok és növényi olajok és szilárd halmazállapotú nagymolekulájú polimerek (mint polietilénglikolok), az orális adagolásra szánt készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket is tartalmazhatnak.
Az adagolási dózis a beteg korától, egészségi állapotától és testsúlyától, a betegség mértékétől, az egyidejűén alkalmazott egyéb kezelésektől, a kezelésnek gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól is függ. A napi hatóanyag-dózis 0,1—50 mg/testsúly kg. A kívánt eredmények elérésére 0,5—40, előnyösen 1,0x20 mg/kg/nap dózis egyszeri vagy többszöri alkalommal történő adagolása hatásos.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értágító és 0-blokkoló hatását házinyúlon vizsgáltuk.
a) Értágító hatás vizsgálata
Házinyulakat 5 mljkg 26%-os metánnal elaltattuk. Az állatok hátsó lábának artériájába — az artériás vérnyomás folyamatos mérése céljából _ katétert im-lan tál tünk. A vérnyomást elektromechanikus nyomásátalakítóval mértük. Az impulzusokat írószerkezettel regisztráltuk és kalibrálás után higanyos manóméterrel értékeltük ki.
A kiindulási érték meghatározása után mindkét nyaki verőeret 2 percre elzártuk, így időlegesen megnőtt a vérnyomás (CSE-reflex). Ezután a vizsgálandó anyagot 0,125 mg/kg dózisban intravénásán injektáltuk és 8 perc múlva újra kiváltottuk a CSE-reflexet. 15 perces időközökben újra beadtuk a vizsgálandó vegyületet logaritmikusán emelkedő dózisokban és minden esetben kiváltottuk a CSE-reflexet.
Azok az anyagok, amelyek ilyen körülmények között csökkentették a CSE-reflex által kiváltott vérnyomásnövekedést, értágító hatásúnak tekitnthetők. A vérnyomáscsökkentő hatás nagyságának a megítélésére kiszámítottuk azt a hatóanyag dózist, amely a CSE-reflexet 30 Hgmm-rel csökkentette (EDjo Hgmm).
b) 0-Blokkoló hatás vizsgálata
A házinyulakat faketrecekben rögzítettük, a szívfrekvenciát elektródokra vezettük és frekvenciaszámláló berendezésen (mérési idő 15 másodperc) leolvastuk. Fül vénán át először 1 pg/kg izoprevalint injektáltunk, ez a szívfrekvenciát körülbelül 210 lüktetés/perc-ről körülbelül 370 Iüktetés/perc-re növelte. Ezután intravénásán beadtuk a vizsgálandó anyagokat emelkedő dózisban (az a) vizsgálatnál leirt módon) és izoprevalin beadása után újra leolvastuk a szívfrekvenciát. Az izoprevalin által kiváltott tachycardia gátlását a 0-blokkoló hatás mértékének vettük. Meghatároztuk a vizsgálandó anyagnak azt a dózisát, amely 50%-kal csökkentette az izoprevalin hatására fellépő növekedést (HDJ0).
A két kísérlet adatait az I. táblázatban adjuk meg. összehasonlító anyagként propranololt (1-izopropil-amino-3 -(1 -naftiloxi)-2-propanol) használtunk.
Az összes vizsgált anyag erős /3-blokkoló, ezenkívül kifejezett vérnyomáscsökkentő hatást mutat.
| Példa | I. táblázat ED-3 0 Hgmm | HDj0 |
| száma | (pg/kg i.v.) | (jtg/kg i.v.) |
| 2.d. | 641 | 406 |
| 3. | 1410 | 2485 |
| 4.a. | 3420 | 762 |
| 4.b. | 1910 | 3460 |
| 4.c. | 2240 | 5222 |
| 4.f. | 1860 | 931 |
| 4h. | 3170 | 1338 |
| 4j. | 5790 | 4338 |
| 7. | 3060 | 544 |
| 11. | 1160 | 233 |
| 15. | 400 | 59 |
| 16.a. | 1359 | 160 |
| 16.b. | 1580 | 487 |
| 16.c. | 1920 | 569 |
| 161. | 280 | 105 |
| 18.c. | 420 | 252 |
| 3O.f. | 1980 | 154 . |
| 34. | 3780 | 1253 |
| 35 .b. | 1620 | 991 |
| Propranolol | > 3550 | 393 |
Az alábbi kiviteli példákban leírt vegyületeken kívül a találmány szerinti eljárással az alábbi előnyös tulajdonságokkal rendelkező vegyületek állíthatók elő:
4- { 2-hidroxi-3-[2-(2-allil-oxi-fenoxi)-etilamino]-propoxi]-6-metil-indol,
4- ( 2-hídroxi-3-[2-(2-metil-merkapto-fenoxi)-etil-amino j-propoxij-l -formil-indolin,
4- {2-hidroxi-3-[2-(3-etoxl-4-metoxi-fenil)-etil-amino]-propoxij-indazol,
4- { 2-hidroxi-3-(2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil-amino ]-propoxu -indazol,
4- 2-bidroxi-3-[2-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil}«til-aminoj-propoxij-indazol,
4- { 2-hidroJq-3-[2-(3-hidroxi-4-n-butoxi-fenil)-etil-aminoj-propoxü-indazol,
4-{ 2-hidroxí-3-(2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil-ainino]-propoxil-indazol,
4-( 2-hidroxi-3-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil-amino]-propoxj)-indazoi,
4-/2-hidroxi-3-[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiÍ-2-ami noj-propoxij -in dazol.
Az alábbi kiviteli példák a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló számos változat közül néhányat mutatnak be. Ez azonban nem jelenti az igényelt oltalmi kör korlátozását.
184.719
1. példa
4-^2-Hidroxi-3-[2-(2 -metoxi-fenoxi)-propil -arninol-própoxi]-7-metil-2-benzimidazolinon4iidroklorid
12,3 g 2,3-diamino-l-[2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxj)-propil-amino]-propoxij 4-metil-benzol-trihidrokloridot 500 ml vízben oldunk. Ebbe az oldatba szobahőmérsékleten 45 percen át foszgént vezetünk be, nitrogénnel átöblítjük és leszűijük. A kikristályosodott anyagot 300 ml etanol és 200 ml metanol elegyéből, aktívszén hozzáadása mellett átkristályosítjuk, 5^0 g (kitermelés az elméletinek 46%-a) 228— -230 ÓC olvadáspontú anyagot kapunk.
Az ehhez szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
30,5 g 2,3-dinitro-l-(2,3-epoxi-propoxi)4-metil-benzolt és 32,6 g N-benzil-2-(2-metoxi-fenoxi)-propil-amint 500 ml etnaolban 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett fonalunk. A reakcióelegyet 10j; 10%-os palládium-szénnel ] liter etanölban 50 ‘c-on és 30 bar nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyből a katalizátort elkülönítjük, azt 2 n sósavval megsavanyítjuk, aktívszénnel derítjük, és szárazra pároljuk. 59 g 2,3-diamino-l-^2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-propil-amino]-propoxi ) 4-metil-benzol-trihidrokloridot kapunk. J
2. példa
Az 1. kiviteli példában leírtakkal analóg módon foszgénből és a megfelelően szubsztituált 1-propoxi -2,3-diamino-benzol-származékból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
Kiterme- OlvadásTermék lés az el- pont C méleti (oldószer) %-ában
a) 4-[2-Hidroxi-3-(3,4-di- 42 metoxi-fenetil-amino)-propoxi]-7-metiI-2-benzimidazolinon-hidroklorid
2.3- diamino-1-[2-hidroxi-3-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-propoxi j-4-metil-benzol-trihidrokloridból
b) 4-(2-Hidroxi-3-[2-(2-hidr-, 67 oxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxij-7-metil-2-benzimidazolmon- J -hidroklorid ,
2.3- diamino-142-hidroxi-3-[2-(2-hidroxi-fenoxi)-etil-amin o ]-propoxij4 -metil-benzol-trihidrokloridból
c) 6,7 -Dimetil4-^2-hidroxi- 34
-3-[2-(2-metil-fenoxi)-e til -amino }-propoxij-2-benzimidazolinon-hidroklorid ,
2.3- diamino4,5-dimetil-l /2-hidroxi-3-[2-(2-metil-fenoxi-etil-anüno]-propoxij-benzol-trihidrokloridból '
d) 4-t2-Hidroxi-3-[2-(2-met- 62 oxj -fenoxi )-e til-amino] -prop204-206 (izopropanol-metanol)
262-263 (metanol-víz)
273-274 (metanol-víz)
202-203 (etanol60 oxiJ-7 -metil -2-benzimidazolinon-hioroklorid r
2.3- diamino-l-p-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxií 4 -metil -benzol-trihidroklöridból
e) 4-[2-Hidroxi-3-(2-fenoxi- 56
-etil-amino)-propoxi J-7 -metil-2-benzimidazolinon-hidroklorid
2.3- diamonol -(2-hidroxi-3-(2-fenoxi-etil-amino)-propoxi]4-metil-benzol-trihidrokloridbóJ
f) 4-[2-Ilidroxi-3 -(2 -fenoxi- 52 -e til -amino )-propoxi ]-6 -me til-2 -benzimidazolinon-hidroklorid
2.3- diamino-[2-hidroxi-3-(2-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-5-metil-benzol-trihidrokloridból
g) 4^-Hidroxi-3-[2-(2-metoxi- 87
-fenoxiy-etil-amino]-propoxiJ-6-metil-2-benzimidazolinon-hrdroklorid .
2.3- diamino-l42-hidroxi-3-[2 -(2-me toxi-fen oxi )-e t il -amino]-propoxi|-5-metil-benzol-trihidrokloridból
h) 4-[2-Hidroxi-3-(3,4-dimetoxi- 15 -fenetil-amino)-propoxi]-6-metil-2-benzimidazolinon-hidroklorid ,3 -diamino-1 -[2-hidroxi-3 -(3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-propoxi ]-5 -metil -benzol-trilii dro kloridból
i) 4-Í2-Hidroxi-3- [2-(2-allil-oxi- 24
-fenoxi)-etil-amino]-propoxil-7-metií-2-benzimidazolinort-hidroklorid β -diamino-1 -]2-hidroxi-3 -[2-(2 -allil -oxi -fenoxi)-etil-amino ]-propoxi^-4- metil-benzol-trihidrokloridból
-metanol)
231-233 (etanol-metanol)
250-252 (etanol-metanol)
213-215 (etanol)
260-262 (etanol)
196-198 (metanol)
3. példa
4-^2-Hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-propil-amino]-propoxi)-7-metil-benzimidazol-hidroklorid
14,7 g 2,3-diamino-l-í 2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi )-propií-amino ]-propox(J -4-metil-benzol-trihidrokloridot 80 ml hangyasavban 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet aktívszénnel derítjük, és szárazra pároljuk. A képződött foimilvegyületet 50 ml 2 n sósavval forráshőmérsékleten elszappanosítjuk. Szárazra párlás után a maradékot 50 ml etanolból aktívszén hozzáadása mellett átkristályosítjuk. 5,6 g (az elméleti kitermelés 41 %-a) 103-105 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.
4. példa
A 3. kiviteli példában leírttal analóg módon hangyasavból és a megfelelően szubsztituált 2-propoxl-2,3-diamino-benzol-származékból az alábbi vegyületeket állítjuk elő;
184.719
Tennék
Kiterme- Olvadáspont lés az ei- °c (oldóméleti szer) %-ában
a) 4-[2-Hidroxi-3-(3,4-dimetoxl-fenetil-amino)-propoxi]-benzimidazol-hidroklotid
2,3 -diamino-1 -[2-hidroxi-3-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-propoxij-benzol-trihidrokloridból
b) 4-[2-Hidroxi-3-(3,4-dimetoxi-fenetil -amino)-propoxi ]-7 -metil -benzimidazol -hidroklorid
2,3 -diamino-1 -[2-hidroxi-3 -(3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-propoxi]-4-metil-benzol-trihidrokloridból .
c) 4-^2-Hidroxi-3-[2-(2-hidroxi-fenoxi)-e til-amino ]-propoxi|·
-7 -metil-benzimidazol -hidroklorid
2,3 -diamino-1 -Í2-hidroxi-3-[2-(2 -hidrQxi-fenoxi)-e til-amino ]-propoxi|4-metil-benzol-trihidrokloridboí
d) 6,7-I>imetil-4-ö-hidroxi-3-[2-(2-metÚ-fenoxÍ)-etir-amino]-propoxii-benzimidazol-hidroklorid J
2,3 -diamino-4,5 -dimetil-142 -hidroxi-3-[2-(2-metil-fenoxi)-etil-aminoj-propoxífbenzol-trihidrokloridból J
e) 4-^2-Hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxn-7-metil-benzimidazol-hidroklorid
2,3 -diamino-1 -/2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-4-metil-benzol-trihidrokloridból
f) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-benzimidazol-hidroklorid 2 3-diamino-1-/2-hidroxi-3-(2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amlno]-propoxi/-benzol-trihidrokloridból
g) 4-[2-Hidroxi-3-(4-fenil-2-butil-amino)-propoxi]-benzímidazol-hidroklorid 2,3 -diamíno-1 -[2-hidroxi-3-(4-fenil-2-butil-amino)-propoxi]-benzol-trihidrokloridból
h)4-[2-Hidroxi-3-(2-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-benzimidazol•hidroklorid
2,3-diamino-1 -(2-hidroxi-3-(2-fenoxi-etil -amino)-propoxi ]-benzol-trihidrokloridból
255-256 (etanol)
| 20 | 254-256 (etanol- víz) | 15 |
| 92 | 229-231 | |
| (víz) | 20 | |
| 17 | 106-109 (etanol- -etilacetát) | 25 |
| -benzol-trihidro- | 30 | |
| 62 | 219-221 (etanol- -metanol) | 35 |
| 17 | 115-118 (etanol) | |
| 40 | ||
| 77 | amorf |
NMR-spektrum (DMS0-dé-ban mérve): 1,22,
1,35 (dd,J=6 és 7Hz,3H), 1,6-2,3 (m,2H),
2,65 (t,J=8Hz, 2H),2,9—3,6 ím,2H), 4,0-1,7 (m,3 H),6,8-7,7 (m,9H), 9,55(s,
1H) amorf NMR-spektrum (DMSO-dj-ban mérve): 3,0-3,8 (m,4H)4,0—4,7 (m,5H),6,7-7,6 60
i) 4-[2-Hidroxi-3-(benzolfb-1,4-dioxán-2-il-metíl-amino)-propoxij-benzimidazol -hidroklorid
2,3 -diamino-1 -[2-hidroxi-3 -benzo[b]-l ,4-dioxan-2-il-metil-amino)-propoxi]-benzol-trihidrokloridból
j) 4{2-Hidroxi-3-(2-(2-metoxr-fenoxi)-propil-amino]-propoxilbenzimidazol-hidroklorid -5
2,3-diamino-1 -Í2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-feno\i)-propil-aminol-propoxii-benzol-trihidrokloridból 2
5. példa (m,9H),8,8—93 (m,2H)9,53 (s 1H).
105-107 (izopropanol-metanol)
115-118 (etanol)
4-[2 -Hidroxi-3-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-propoxi ]-2,7 -dimetil-benzilimidazol-hidroklorid
14,6 g 2,3-diamino-l-[2-hidroxi-3-(3,4-dimetoxl-fenetil-amino)-propoxi]-4-metil-benzol-trihidrokloridot 50 ml jégecetben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Aktívszénnel derítjük, és teljesen bepároljuk. A maradékot 40 ml 2 n sósavval visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd ezután szárazra pároljuk. Kovasavgél-oszlopon 8:2 arányú kloroform-metanol oldószereleggyel, mint eluálószerrel tisztítjuk, és végül 100 ml etanolból végzett átkristályosítással 2,2 g (az elméleti kitermelés 19%-a) 167—169 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.
A kiindulási anyagként használt diamint a következő módon állítjuk elő:
26,0 g N-benzil-3,4-dimetoxi-fenetil-amint és 24,3 g 23 -dinitro-1 -(2,3 -epoxi-propoxi)-4-metil-benzolt 300 ml etanolban 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet 300 ml etanollal hígítjuk, és 500 °C-on 30 bar nyomáson 7,0 g 10%-os palládium-szén katalizátoron hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet megszabadítják a katalizátortól, 2 n sósavval megsavanyítjuk,'és bepárlás után az amorf diaminsót nyerjük.
6. példa
Az 5. kiviteli példában leírttal analóg módon ecetsavból és megfelelően szubsztituált 1-propoxi-2,3-diamino-benzol-származékokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
Termék
Kitermelés az elméleti %-ában
Olvadáspont C (oldószer)
a)4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-pronoxi- 44 143-145 -fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-2,7 - (alkohol-dimetií-benzilim
184.719
a) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-propoxi· -fenoxi )-e til -amino (-propoxi/-2,7 -dimetil -benzilimidazol-Iiidroklorid
2.3- diamino4-metil-l -/2-hidroxí-3-[2-(2-propoxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-benzol-trihidrokloridból
b) 4-/2-íIidroxi-3-[2-(2-metoxi4-metil-fenoxi )-etil-amino]-propoxi/-2,7-dimetil-benzimidazol-lúdroklorid
2.3- diamino4-metil-l-/2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi4-metil-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-benzol-trihidrokloridból
143-145 (alkohol-etilacetát)
165-1.67 (etanol)
7. példa
4-(2-1 lidroxi-3-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-propoxi]- 20 -benzotriazol-hidroklorid
14,1 g 2,3-diamino-l-[2-hidroxi-3-(3,4-dimetoxi•fenetil-amino)-propoxi]-benzol-trihidrokloridot 10 ml vízben és 3,5 ml jégecetben oldunk, 5 °C-ra hűtjük, és 3,6 ml vízben oldott 2,07 g nátrium-nitritet 25 adunk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 480 ml izopropanol hozzáadása után a nátrium-klorid kicsapódik. Szűrés után a reakcióelegyet leszűrjük, kovasavgélen (futtatószer:
2:1 arányú metanol-etilacetát) tisztítjuk, éteres sósavoldatot adunk hozzá, és etanolból átkristályosítjuk. 1,26 g (az elméleti kitermelés 10%-a) 123—
-124 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.
8. példa
A 7. kiviteli példában leírttal analóg módon nátrium-nitritből és a megfelelően szubsztituált 1-propoxi-2,3-diamino-benzol-származékbőól a következő vegyületeket állítjuk elő:
Kiterme- OlvadásTermék lés az el- pont C méleti (oldószer) %-ában
| a) 4-[2-Hidroxi-3-(3,4-dimetoxi-fenetil -amino)-propoxi ]-7-metil-benzotriazol-hidroklorid 2,3-diamino-1 -(2-hidroxi-3-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-propoxi]· 4-metil -benzol -tri hidrokloridból | 16 | 184-186 (izopropa nol) |
| b) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-metoxi•fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-benztriazol-hidroklorid 2^-diamino-l-j,2-hidroxi-3-[2- -(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]- -propoxi/-benzol-trihidroklo- ridból | 25 | 113-115 (metanol- -éter) |
| c)4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-metoxi. -fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-7me’il-benzotriazol-hidroklorid 2,3 -diamino-1 -/2-hidroxi -3-(2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/4-metil-benzol-trihidroklo- | 48 | 109-111 (izopropa nol-meta- nol) |
6Q ridból
d) 4-)2-Hidroxi-3-(2-(2-hidr-oxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-benzotriazol-hidroklorid 2 3 -diamino-1 /2-hídroxi-3-[2-(2-hidroxi-fenoxi)-etil-amino)-propoxi/-benzol-trihidrokloridbóí
e) 4-[2-Hidroxi-3-(2-metoxi-fenetil-amino)-propoxi]-benzotriazol-hidroklorid
2,3 -diamino-1 - Z-hidroxi-3-(2-metoxi-fenetil-amino)-propoxi]-benzol-trihidrokloridból
f) 4-/2-Hidroxi-3-(2-(2-metoxi-fenoxi)-propil-amino]-propoxi/-benzotriazol-hidroklorid
2,3 -diamino-1 -/2-hidroxi-3-[2-me toxi-fenoxi )-propil-amin oj-propoxi/-benzol-trihidrokloridból
g) 4-/2 -Hidroxi-3-[2-(2-allil-oxi-fenoxi)-propil-aminoj-propoxi/-benzotriazol-hidro-klorid
2,3-diamino-1-/2-hidroxi-3-[2-(2 -allil-oxi-fenoxi)-propil-amino]-propoxi/-benzol-trihidrokloridból
200-203 (etanol-metanol)
82-85 (alkohol-etilacetát) amorf NMR-spektrum (DMSO-d6-ban mérve): l,22(d, J=6Hz,3H),3,0-3,6 (m,4H), 3,75 (s,3H),4,0-5,0 (m,4H), 6,7-7,6 (m,7H), 9,53 (s,lH).
143-145 (etanol-etilacetát)
9. példa
4-(2-Hidroxi-3-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-propoxi]-2-benzimidazolin-tion-hidroklorid
17,4 g 2,3-diamino-l-[2-hidroxi-3-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-propoxi]-benzol-trihidrokloridot 450 ml kloroformban és 50 ml etanolban feloldunk, és szobahőmérsékleten 30 ml kloroformban oldott 3,2 ml tiofoszgént csepegtetünk hozzá. 2 óra múlva aktív szénnel kezeljük és szárazra pároljuk. Kovasavgél oszlopon 8:2 arányú kloroform-metanol eleggyel tisztítjuk, így 10 g (az elméleti kitermelés 62%-a) egységes terméket kapunk. Izopropanolos oldás után éteres sósav-oldattal reagáltatjuk, majd a 108-110 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet etil-acetáttal csapjuk ki.
10. példa
A 9. kiviteli példában leírttal analóg módon tiofoszgénből és 2,3-diamino-l-/2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-propil-amino]-propoxi/4-inetil-benzol-trihidrokforidból állítjuk elő a 4-/2-lúdroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-propil-amino]-propoxi/-7-metil-2-benzimidazolin-tion-benzoátot. Kitermelés: 14%, olvadáspont: 169-170 °C (etanol-éter).
11. példa
4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-hidroxl-fenoxi)-etil-amino]-propoxi|-6,7 -ciklopenteno-2benzimidazolinon -hidroklorid
6,5 g (0,0175 mól) 4,5-diamino-6-/2-hidroxl-3-[242-hidroxi-fenoxi)-eti)-amino]-propoxiJ-indán-hidroklorid 250 ml vízzel és 100 ml tetrahldrofuránnal készült oldatába egy órán át foszgént vezetünk, nitrogénnel alaposan átöblítjük, szűrjük, a csapadékot híg nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk, metilén-kloriddal mossuk, a vizes fázis pH-ját 7-re állítjuk be, metilén-kloriddal extraháljuk, bepároljuk, acetonban oldjuk, majd éteres sósavval kicsapjuk a hidrokloridot,
2,8 g (az elméleti kitermelés 36%-a) cím szerinti vegyületet kapunk amorf só alakjában, amelynek olvadáspontja 145—155 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált diamlno-vegyületet a következő módon állítjuk elő :
5-Amino-6-(2,3-epoxi-propoxi)-4-nitro-indán és N-benzil-2-(2-benzil-oxi-fenoxi)-etil-amin kondenzációja 5-amino-6-/3-[N-benzil-2-(2-benzil-oxi-fenoxi)-etil-amino]-2-hidröxi-propoxi/-nitro-indánt szolgáltat olaj alakjában.
E vegyület hidrogénezésével és a nyert vegyület hidrokloridjának metanolos oldatban, 10%-os palládium-szén jelenlétében végzett hidrogenolitikus debenzilezésével a 193—195 °C olvadáspontű 4,5-diamino-6-/2-hidroxi-3-[2-(2-hidroxi-fenoxi)-etil-aminoj-propóxi/índán-hidrokloridhoz jutunk. ,
12. példa
4-/3-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil-amino]-2-hidroxi-propoxi/-6,7-ciklopento-2-benzimidazolinon -hidroklorid
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon foszgénből és 4,5-diamino-6-/3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-2-hidroxi-propoxi/-indán-hidrokloridból hidroklorid alakjában a 193—195 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
A kiindulási anyagként használt diamino•vegyület a következőképpen állítható elő:
-Amino-6-(2,3 -epoxi-propoxi)-4-nitro-indán és 3,4-dimetoxi-fenetil-amin reakciója útján hidroklorid alakiában a 230-236 °C olvadáspontú 5-amino-6-/3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-2-hidroxi-propoxi/-4-nitro-indánt kapjuk.
E vegyület metanolos oldatának platina-dioxidon végzett hidrogénezése 4,5-diamino-6-{3-[2-(3,4-dimetoxj-feniJ)-etil-amino-2-hidroxi-propoxi/-indánt szolgáltat amorf hidroklorid alakjában.
13. példa
4-[2-Hidroxi-3-(2-fenoxi-propil-amino)-propoxi]-6,7-ciklopenteno-2-benzint!dazolinon-hidroklorid
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon foszgénből és 4,5-diamino-6-[2-hidroxí-3-(2-fenoxi-propil-aminoj-propoxil-indán-hidrokloridból 261-263 °C olvadáspontú hidroklorid alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
A kiindulási anyagként használt diaminovegyúlet a következőképpen állítható elő:
Az 5-amino-6-(2,3-epoxi-propóxi)4-nitro-indán és az N-benzil-2-fenoxi-propil-amin kondenzációja 70— -80 °C olvadáspontú amorf hidrokloridja alakjában 5-amino-6-[3-(N-benzil-2-fenoxi-propil-amino)-2-hidroxi-propoxij-4-nitro-indánt szolgáltat.
E vegyület metanolos oldatának 10%-os palládiumszénen végzett hidrogénezése, majd hidrogenolitikus debenzilezése útján a 153-155 °C olvadáspontú 4,5-dlamino-6-[2-hidroxi-3-(2-fenoxi-ptopil-amino>propoxij-indán-hidrokloridhoz jutunk.
14. példa
4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-6,7 -ciklopenteno-ben zimidazol
4,1 g (0,01 mól) 4,5-diamino-6-/2-hidroxi-3-[2-(2-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-in dán-hidroklorid és 35 ml formamid elegyét 40 percig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, bepároljuk, vizet adunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot bepároljuk, és etil-aceátttal dörzsöljük el. 1,3 g (az elméleti kitermelés 34%-a) 182—183 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.
15. példa
4-/2-Hidroxi-3-[l-metii-3-fenil-propil-aminoj-propoxi/ -6-metil-indol-benzoát
4,9 g 4-/23-epoxi-propoxi)-6-metil-indolt (lásd 2.508.251. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi irat) és 3,7 g (1-metil-3-fenil)-propil-amint 50 ml n-butanolban 18 órán át keverünk, a reakcióelegyet bepároljuk, és 1 n tejsqwal és éterrel kirázzuk. A bázis híg nátrium-hidroxid-oldattal végzett kicsapása után 1:1 arányú éter-etilacetát elegy gyel extraháljuk, és kovasavgélen 9:1 arányú metilénkloríd-metanol oldószereleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A nyert bázist etilacetáttal oldjuk, ekvivalens mennyiségű benzoesavat adunk hozzá, és leszlvatjuk. 2,0 g (az elméleti kitermelés 18%-a) 119— —122 °C olvadáspontú 4-/2-hidroxi-3-[l-metil-3-fenil-propil-amino]-propoxi/-6-metil-indol-henzoátot kapunk.
16. példa
A 15. kiviteli példában leírtakkal analóg módon a következő vegyületeket állítjuk elő: _
Kiteime- OlvadásTermék lés az el- pont C méleti (oldószer) %-ában
a) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(3,4-dimet- 27 147—148 oxi-fenil)-etil-anúno]-propoxi/-6- (etil-metil-indol-benzoát -acetát)
4-(2 3 -epoxi-propoxi)-6-metil-indolból és 2-(3,4-dimetoxt·
-fenil)-etil-aminból
b) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-piridinil)· 16 146 •etil-aminol-propoxi/6-metil-indol- (metanol)
-di-p-nitro-benzoát
184.719
-(2,3 -epoxi-propoxi)-6-metil-índolból és 2-(2-piridinil)-etil•aminbd
| c) 4-[2-Hidroxi-3-(2-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-6-metil-indol-benzodt 4-(2 -epoxi-propoxi)-6-metil-indolból és 2-fenoxi-etil-aminból | 16 | 123-125 (éter) |
| d) 4-/2-Hidroxi-3-[(l-metil-2-fenil)-etil-amino]-propoxi/-6-metil-in dől-benzoát 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-me til-indolból és (1-metil-2-fenil)-etiI-amin- ·> ból | 20 | 1,25—128 (etil- -acetát) |
| e) 4-)2-Hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-6-me til-indol 4-(2,3-epoxi-propoxÍ)-6-metil-indolból és 2-(2-metoxi-fenoxi)-etll-aminból | 19 | 123-125 (etil- -acetát) |
| f) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(4-karbox-amido-fcnoxi)-etil-amino]-propoxi/-6-metil -indol 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indolból és 2-(4-karbamido-fenoxi)-etil-aminb ól | 19 | 128-130 (metanol) |
| g) 4-[2-Hidroxi-3-(benzo[b]-l ,4-dioxán-2-il-metil-amino)-propoxij-ó-metil-'ndol-p-klór-benzoát 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indolból és 2-(amino-metil)-] ,4-benzo[b]-dioxánból | 14 | 168-170 (etil- acetát) |
| h) 4-[2-Hidroxi-3-(2-fenoxi-N-benzíl-propil-amino)-propoxi]-6-metil-indol 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indolból és 2-fenoxi-N-benzil-propil-aminból | 95 | olaj |
| i) 4-/2-Hidroxi-3-t2-(2-metoxi-fenoxi)-N-benzil-propil-amino]-propoxi/-6-meti!-indol 4-(2,3 -epoxi-propoxi)-6-metil-indolból és 2-(2-metoxi-fenoxi)-N-benzil-propil-aminból | 95 | olaj |
| j) 4-/2-(Hidroxi-3-[2-(5-karbox-amido-2-piridoxi)-N-benzil-etil-amino]-propoxi/-6-metil-indol 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indolból és 2-(5-karbamido-2-piridoxi)-N-benzil-etil-aminból | 76 | olaj |
| k) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-benzil-oxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-6-metil-indol 4-(2,3 -epoxi -propoxi)-6-metil-indolból és 2-(2-benzil-oxi-fenoxi)-e til-aminból | 16 | olaj |
| 1) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/-6-metoxikarbonil-indol 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metoxi-karbonil-indolból és 2-(3,4-dime toxi -fenil )-e til -a minból | 59 | 145-147 (izopropa nol-éter) |
| m)4-/2-llidroxi-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/-6-hidroxi-metil-indol 4(2 3 -epoxi-propoxij-ó-hidroxi- | 35 | 60 (amorf) |
-metil-indolból és 2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil-aminból
n)4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-aliil-oxi- 36 125
-fenoxi)-etil-amino]-propoxi)-6- (metanol)
-metil-indol
4-(2,3-£poxl-propoxi)-6-metil-indolból és 2-(allil-oxi-fenoxi)-etil-aminból
17. példa
4-[2 -Hidr oxi-3 -(2 -fenoxi-propil-amino)-propoxi]-6-metil-indol-p-klór-benzoát
200 ml metanolban és 5 ml trietil-aminban 8 g 4-[2-hidroxi-3-(2-fenoxi-N-benzil-propil-amino)-propoxi]-6-metil-indolt (előállítását lásd a 16h) kiviteli példában) szobahőmérsékleten és 1 bar hidrogénnyomáson 2 g 10% palládium-szén jelenlétében hudrigéneziink, leszűrjük, bepároljuk, a maradékot 50 ml etil-ace tatban oldjuk, és számított mennyiségű p-klór-benzoesavat adunk hozzá. Leszívatás és átkristályosítás után 4,3 g (az elméleti kitermelés 42%-a) 4-[2-hidroxi-3-(2-fenoxi-propil-amino)-propoxil-6-metil-indol-p-klór-benzoátot kapunk, melynek olvadáspontja 134-136 °C.
18. példa
A 17. kiviteli példában leírttal analóg módon a következő vegyületeket állítjuk elő:
Termék Kiterme- Olvadáslés az el- pont C méleti (oldószer) %-ában
a) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi) propil-aminoj-propoxi/-6-metil-indol
4-/2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-N-benzil-propil-amino]-propoxi / -6-me til -indolb ól (lásd 16i) kiviteli példa)
b) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(5-karb-oxamido-2-piridoxi)-etd-amino]-propoxi/-6-metil-indol-di-p-klór-benzoát
4-/2-hidroxi-3-[2-(5-karbantido45 -2-piridoxi)-N-benzil-etil-amino]-propoxi/-6-metil-indolból (lásd T 6j)i kiviteli példa
c) 4-j2-Hidroxi-3-[2-(2-hidroxi-fenoxi)-e til -amino ]-propoxi[-6ca -metil-indol-benzoát
4-|2-hidroxi-3-[2-(2-benzil-oxi•fenoxi)-etil-amino]-propoxi/•6-metil-indolból (lásd lók) kiviteli példa)
104-106 (etil-acetát)
141-143 (izopropanol)
85-90 (metanol)
19. példa
4-/Ilidroxi-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil )-etil-amino]-propoxi/-6-hidroxi-metil-in dől
2,3 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml abszolút 60 tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 5,0 g
147 (etil-acetát)
184.719
4-/2-hidroxi-3 [2-(3,4-dímetoxi-tenil)-etil-amino]-propoxi/6-mctoxi-karbonil-indol (előállítását lásd a 161) kiviteli példában) 150 ml abszolút tetrahidrofmánnal készült oldatát csepegtetjük, 12 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, hűtés közben elbontjuk nátriurn-klorid-oldattal és 10 n nátrium-hidroxíd-oldattal, szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgél-osz.lopon 9:1 arányú metilénklorid-metanol oldószereleggyel tisztítjuk. A bázist éterrel kicsapjuk és leszívatjuk. 2,4 g (az elméleti kitermelés 51 %-a) 60 °C zsugorodási hőmérsékletű 4-/2-hidroxi-3-[2-(3,4-dimetoxi-feniI)-e til-amino ]-propoxi/-6-hidroxi-metil-indolt kapunk.
20. példa
2-Et oxi-karbonil-4-[2-hidroxi-3-(3-fenil-propiI-amino)-propoxi]-6-metil-indol
3,6 g 2-etoxi-karbonil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indolt (lásd 2.626.890. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat) és 1,76 g 3-fenil-propil-amint 5 ml hexametil-foszforsav-triamidban a teljes átalakulásig keverünk szobahőmérsékleten, vízben és éterben vesszük fel, az éteres fázist 1 n borkősawal extraháljuk, és a bázist kálium-karbonát-oldattal szabaddá tesszük. Éteres kirázás, szárítás és bepárlás után 2,0 g (az elméleti kitermelés 33%-a) 127 °C olvadáspontú 2-etoxi-karbonil4-[2-hidroxi-3-(3-fcnil-propíl-amino)-propoxi]-6-metil-indol marad vissza.
Az acetát előállítása:
1,4 g 2-etoxi-karbonil4-[2-hidroxi-3-(3-fenil-propil-ainino)-propoxi]-6-metil-indolt enyhe melegítés közben 10 ml etil-acetátban oldunk, 0,2 ml ecetsavat adunk hozzá, és kihűlés után leszívatjuk. 1,3 g 155 °C olvadáspontú 2-etoxi-karbonil4-[2-hidroxi-3-(3-fenil-propil-amino)-propoxi]-6-metil-indolt kapunk acetát alakjában.
-propoxi)-6-metil-indolból és 2 -(4 -piri dinil )-e til -aminb ól
d) 2-Etoxi-karbonil4-[2-lridr- 24 oxi-3-(3-fenoxi-etil-ainino)-propoxi]-6-metil -indol -benzoát 2-etoxi-karbonil4-(2,3-epoxi-prooxi)-6-metil-indolból és 2-fenoxi-etil-aminból
e) 2-Etoxi-karbonil4-/2-hidr- 23 oxi-3-[(l-metil-2-fenoxj)-etil-amino]-propoxi/-6-jnetil-indol-benzoát
2-etoxí-karboniI-4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indolból és 1-metil-2-fenoxi-etil-aminból
f) 2-Etoxi-karbonil4-/2-hidroxi- 21 -3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino)-propoxi/-6-metíl-indol 2-eloxi-karbonil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indolból és 2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-aminból
g) 2-Etoxi-karbonil4-/2-hidroxi- 18 -3-[2-(4-karboxamidol-fenoxi)-etil-amido]-propoxi/-6-metil-indol-acetát
2-etoxi-karbonil4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metiI-indolból és 2-(4-karbamido-fenoxi)-etil-aminból
h) 2-Etoxi-karbonil4-[2-hidroxi- 25 -3-(benzo[b]-l ,4-dioxan-2-il-metil-amin o )-propoxi ]-6-me til -in dől 2-etoxi-karbonil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indolból és 2-(amino-metil)-l ,4-benzo[b]-dioxánból
135-137 (éter)
145-147 (et.il-acetát)
160-165 (etil-acetát)
135-137 (éter)
21. példa
A 20. kiviteli példában leírttal analóg módon a következő vegyületeket állítjuk elő:
Kiterme- OlvadásTermék lés az el- pont °C méleti (oldószer) %-ában
22. példa
4-[2-Hidroxi-3-(3-fenil-propil-amino)-propoxij-indazol g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt és 25 g 3-fenil-propil-amint 20 órán át 50 °C-on keverünk. Az amin fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, leszűrjük, és etil-acetátból átkristályosítjuk. 4,3 g (az elméleti kitermelés 50%-a)
4-[2-hidroxi-3-(3-fenií-propil-amino)-propoxi]-indazolt kapunk, melynek olvadáspontja 122—124 °C.
a) 2-Etoxi-karbonil4-/2-hidroxi-3-[(l -metil-3-fenil)-propil-amino]-propoxi/-6-metil-indol 2-etoxi-karbonil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indolból és (1-metil-3-fenil)-propil-aminból
b) 2-Etoxi-karbonil4-/-2-hidr-oxi-3 -[2 -(2 -pi r i din il )-etil -amino ]-propoxi/-6-metil-indol-bcnzoát
2-etoxi-karbonil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indolból és 2-(2-piri dinil)-e til-aniinból
c) 2-Etoxi-karbonil4-/2-hidroxi-3-12-(4-piridinil)-etil-amino]-propoxi/-6-metil-indol 2-etoxi-karbonii4-(2,3-epoxi28 133-134 (etil-acetát)
129-131 (etil-acetát)
133-134 (éter)
5q 23. példa
4-/2-Hidroxi-3-[(l-rnetil-2-fenoxi)-etíl-amino]-propoxi/ándazol g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazoIt és 4,17 g 155 -metil-2-fenoxi-etil-amint 10 ml 1,2-dimetoxi-etánban 20 órán át 50 °C-on melegítünk. Acetonnal végzett eldörzsölés, leszívatás és izopropanolból végzett átkristályosítás után 3,7 g (az elméleti kitermelés 41%-a) 4-/2-hidroxi-3-[(l-metil-2-fenoxi-etil-amino]-propoxi/-indazolt kapunk, melynek olvadás60 pontja 175-177 °C.
-102
24. példa r 2-Benzil4-/2-lűdroxi-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-aniino
2-Benzil442-htdroxi-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/-in dazol g 2-benzil4-(2,3-epoxí-propoxí)-indazoIt és 2-(3,4-dimetoxi-fenilj-etil-amint 20 órán át 70 °C-on melegítünk. Az amin fölöslegét éteres kirázással kimossuk és leszűrjük. 19,1 g (az elméleti kitermelés 74'/-a) 101-102 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.
25. példa
A 24. kiviteli példában leírttal analóg módon a következő vegyületet állítjuk elő:
| Termék | Kitermelés az elméleti %-ában | Olvadáspont °C (oldószer) |
| 2-Bcnzil-4 -/ 2 -hi droxi -3 - [2 -(2-benzil-oxi-fenoxi)-e til-amino] | 91 | 81-83 (etanol) |
-propoxi/-indazol 2-benziI-4-(2,3 -epoxi-propoxi)-indazolból és 2-(2-benzil-oxi-fenoxi)-etil-aminból.
26. példa
2-Benzil4-[2-hidroxi-3-(2-fenoxi-etil-amino)-propoxij-indazol g 2-benzil4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt és 2,6 g 2-fenoxi-ctil-amint 10 ml 1,2-dimetoxi-etánban 48 órán át 50 °C-on melegítünk. Bepároljuk, metilén-klorídban oldjuk és kovasaveri-oszlopon 8:2 arányú metilénklorid--etilacetát oldószereleggyel és etilacetáttal, mint futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. Bepárlás után 4,2 g (az elméleti kitermelés 56%-a) címben jelzett vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
27. példa
A 26. kiviteli példában leírttal analóg módon a következő vegyületeket állítjuk elő:
,. Kiterme- Olvadás1 érmek lés az el- pont eC méleti (oldószer) %-ában
a) 2-Benzil4-/2-hidroxi-3-[2-(2- 52 olaj
-metoxi-fenoxi)-e til-amino J-propoxij-indazol
2-benzil 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolból és 2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-aminból
b) 2-Benzil4-|2-hidroxi-3-[2-(2- 83 olaj
-metoxi-fcnoxi)-propil-aminoj-propoxi/indazol
2-benzil-442 3-epoxi-propoxi)-imlazolból és 2-(2-nieloxi-fenoxi)-propil-aminból
c) 2-Benzil4-/2-hidroxi-3-[2-(4-piridil)-etil-amino]-propoxi/-indazol
2-benziI-4 4/2,3-epoxi-propoxi)-indazolból és 2-(4-piridil)-etil-am inból
d) 2-Benzil4-[2-hidroxi-3-(benzo[b]-l ,4-dioxan-2-il-metil-amín o)-propoxi j-indazol 2-benziI4-(2,3-epoxi-propoxi)-índazolból és 2-(amino-metil-1,4-benzo[b]-dioxánból
e) 2-Benzil4-/2-hidroxi-3-[2 (3,4-etilén-dioxi-fenil)-etil-aminoj-propöxií-indazol 2-benzil4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolból és 2-(3,4-etilén-dioxid -fenil)-e til-aminb ól
f) 2-Benzil4-/2-hidroxi-3-[2-(3-etoxi4-metoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/-indazol 2-benzil4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolból cs 2-(3-etoxi4-metoxi-fenil)-etil-aminból
g) 2-Benzil4-/2-liidroxi-3-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil-aminoj-propoxi/itidazol 2-bcnzil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolból és 2-(3,4,5-trímetoxi-fenil(-etil-aminból
h) 2-Benzil4-/2-hidroxi-3-[2-(4-benzil-oxi-3-metoxi-fci.;!)-etil-aminoj-propoxi/-indazoí 2-ben/,il4-(2,3-epoxi-propoxí)-indazolból és 2-(4-benzil-oxi-3-metoxi-fenil)-e til-am inból
i) 2-Benzil4-/2-liidroxi-3-[2-(3-benzil-oxi4-butoxi-fenil)-etil-aminoj-propoxi/indazol 2-benzil4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolból és 2-(3-benzil-oxi-4-butoxi-fenil)-etil-aminból
j) 2-Benzil4-/2-hidroxi-3-[2-(3,4-dibenzil-oxi-fenil)-etil-amino j-propoxi/in dazol 2-benzil442,3-epoxi-propoxi)-indaz ólból és 2-(354-dibenzil-oxi-fenil)-etil-aminból
k) 2-Benzil4-/2-hidroxi-3-[2-(2 -piridoxi)-e til-amino J-propoxi/-indazol
2-benzil 4-(2,3 -epoxi -propil )-in dazolból és 2-(2-piridoxi)-etil-am inból.
28. példa olaj olaj
165-168 (izopropil) olaj olaj
96-98 (metanol) olaj olaj olaj
2-Benzil4-/2-hidroxi-3-[2-hidroxi-fenoxi)-N-benzil -propil-amino J-propoxi/indazol
4,2 g 2-benzil4-(2,3-epoxi-propoxi)-Índazolt és 3,85 g 2-(24údroxi-fenoxi)-N-benzil-propilamint 30 ml díoxánban 4 órán át nitrogén atmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Bepároljuk, metilén-kloridban oldjuk és kovasavgél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Bepárlás után
-111
134-135 (etil-acetát)
184.719
5,8 g (az elméleti kitermelés 72%-a) cím szerinti vegyüld marad vissza viszkózus olaj alakjában.
29. példa
A 28 kiviteli példában leírttal analóg módon nyerjük a következő vegyületet:
| Termék | Kitérnie- Olvadáslés az el- pont °C méleti (oldószer) %-ában |
2-Benzil4-/2-hidroxi-3-[2-(4- 67 olaj
-acetamido-fcnoxij-N-benzil-etil-aminoj-propoxi/-indazol 2-benzil4-(2,3-epoxi-propoxi)-inda7,olból és 2-(4-aeetamido-fenoxi)-N-benzil-etil-aniinból.
A kiindulási anyagként alkalmazott 2-benzil4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt a következő módon állítjuk elő;
47.1 g 2-benzil4-hidroxi-indazol 250 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hűtés közben nitrogéngáz atmoszférában 9,2 g nátriumhidrid-paraffin (55- 60%-os) szuszpenziót adunk, a hidrogénfejlődés meszűnte után 19 ml epibrómhidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1,5 liter vízbe öntjük keverés közben, metilén-kloriddal extraháljuk, és kovasavgél-oszlopon 99:1 arányú metilénklorid—metanol oldószereleggyel tisztítjuk. Ugróin— éter 1:1 arányú elegy ével végzett eldörzsöJés és leszívatás után 30 g (az elméleti kitermelés 51%-a) 66-68 °C olvadáspontú 2-benziI-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt kapunk.
30. példa
4-/2-Hidroxi-3-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/ándazol
19.1 g 2-benzil4-/2-hidroxi-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/-indazolt (előállítását lásd a 24. kiviteli példában) 700 ml metanolban és 22,4 ml konc. sósavban 2 g 10%-os palládium-szén jelenlétében lűdrogénezzük. Leszívatás után bepároljuk, vízben oldjuk, nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, éterrel eldörzsöljük és leszívatjuk. 9,1 g (az elméleti kitermelés 59%-a) 118—119 °C olvadáspontú cint szerinti vegyületet kapunk.
Etanolban végzett oldás és éteres sósavoldat hozzáadása után a 157-159 °C olvadáspontú hidrokloridot kapjuk meg.
A fentiekben leírttal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
kitérnie- OlvadásTermék lés az el- pont °C méleti (oldószer)i %-ában
a) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2 -hidroxi- 41 137-139
-fenoxl )-e til -aminoj-propoxi/- (izoprop-indazol anol)
-ben zil 4 -/2 -hidroxi -3 -[2-(2-bcnzil-oxi-fenoxi)-etil-amino]5 -propoxi/ándazolból (lásd 25. kiviteli példa)
b) 4-[2-Hidroxi-3-(2-fenoxi- 88
-etil-amino)-propoxi]-indahol 2-benzil4-[2-hidroxi-3-(2-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-inda* θ zolból (lásd 26. kiviteli példa)
c) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-metoxi- 82
-fenoxi)-e til-amino ]-propoxi/-indazol
2-benziJ4 /2-hidroxt-3-[2-(2.|5 -metoxi fenoxii-etil-amino]-propoxij-indazolból (lásd 27.a) kiviteli példa)
d) 4-/2-Hidroxi-3-[3-(2-met- 58 oxi-fenoxi)-propi!-amino]-propoxi/-indazol
2-benzil4-/2-hidroxi-3-[2-(2-metoxí-fenoxí)-propil-amíno]-propoxi/-indazolb ól (lásd 27.b) kiviteli példa )
e) 4-/2-I Iidroxi-3-[2-(4-piridil)- 72
-etil-aniino—p ropoxí/-indazol25 2-benzil4-/2-hidroxi-3-[2-(4-piridil)-etil-amino]-propoxi/-indazolból (lásd 27.c) kiviteli példa)
f) 4-[2-Hidroxi-3-(benzo[b]-l ,4- 54
-dioxan-2-il-meti]-amino)-prop30 oxij-indazol
2-benzil4 [2-hidroxi 3-benzo(b]-l ,4-dioxan-2-il-metil-am ino j-propoxi/ -indazolb ól (lásd 27.d) kiviteli példa)
g)4-j2-Hidroxi-3-[2-(2-hidroxi- 57 -fenoxi)-propil-amino]-propoxi/-indazoí
2-benzil4-/2-hidroxi-3-[2-(2-hidroxil-fen oxi)-N-benzil-propil-amino]-propoxi/-indazolból (lásd 28. kiviteli példa)
h) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(4-acet- 49 amido-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-indazol
2-benzil4-/2-hidroxi-3-[2-(4-acetamido-fenoxij-N-benzil-etil45 -aminoj-propoxij-indazolból (lásd 29. kiviteli példát)
i) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(3,4-etilén- 59
-díoxi-fenil)-e til-amino ]-propoxi/-indazol cq 2-benzil4-/2-hidroxi-3-[2-(3,4-etilén-dioxi-fenilj-etil-amino]-propoxij-índazolból (lásd a 27 e) kiviteli példát)
j) 4/(2-Hidroxi-3-[2-(3-etoxi4- 73
-me toxi-fenil)-e til -amino]55 -propoxi/ándazol
2-benzil4-/2-hidioxi-3-[2-(3-etoxi4-metoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/ándazolból (lásd a 27.0 kiviteli példát)
k) 4-/2-Hídroxi-3-[2-(3,4,5-tri- 63
-metoxi-fenilj-etil-aminoj-prop106-107 (etil
-acetát)
127-128 (etil-acetát)
123-125 (etil
-acetát)
142-143 (etil-acetát)
92-95 (etil-acetát)
130-133 (etanol-víz)
125-126 (etil-acetát)
118-119 (etil-acetát)
171-172 (etil-acetát)
-122
139-141 (izopropaanol--etil-acetát)
184.719 oxi/indazol
-b e n zil 4-/ 2 -hi droxi -3 -[ 2 -(3,4,5 -lriιlletoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/-indazolból (lásd 27.g) kiviteli példát)
1) 4-/2-llidroxi-3-[2-(4-hidroxi-3 -nietoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/indazo!
-be n zi I -4 -/ 2 - hi droxi -3 -[ 2 -(4 -benzi!-oxi-3-metoxi-fenil)-etil-aniino]-propoxi/-índazolból (lásd a 27 Ji) kiviteli példát) ni) 4-/2-1 lidroxi-3-[2-(4- 55
-butoxi-3-liidroxi-fenil)-etí!-amino]-propoxi/-indazol 2-beiizil4-/2-liidroxi-3-(2-(3-be n zil-oxi-b utoxi -fen il )-e til -amin o ]-propoxi/ -indazolből (lásd a 27 i) kiviteli példát)
n) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(3,4- 46
-dibidroxi-fenilj-etil-amino]-propoxi/-Índazol-acetát 2-benzil4-/2-hidroxi-3-[2-(3,4-dibenzil-oxi-fenilj-ctil-anúno]-propoxi/indazolból (lásd a 27 j) kiviteli példát)
o) 4-/2-Hídroxi-3-[2-(2- 52
-piridoxi)-etil-amino]-propoxi/-in dazol
-2 -benzil 4-/24iidroxi-3-[2-(2-piridoxi)-etil-amino]-propoxi/-indazoiból (lásd a 27 k) kiviteli példát)
94-97 (etil-acetát)
160-162 (etanol)
113-115 (etil-acetát) .a) példa
-12 -1 lidroxi-3 -[ 1 -(3,4 -dimetoxi-fenil)-propil-2-aminoj-propoxi/ -indazol g 2-benzil4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-indazol és 3 g 3,4-dimetoxi-fenil-acetont 100 ml metanolban 1,5 g 10%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezzük. 1 mól hidrogén felvétele után 10 ml konc. só- 40 savat adunk hozzá, és további 1 mól hidrogén felvételéig keverjük.
Leszivatás és bepárlás után vízben és metilén-kloridban oldjuk. Az elválasztás után a vizes fázist meglúgosítjuk, a 10:1 arányú metílénklorid-metanol 4|eleggyel extraháljuk. Szárítás és bepárlás után a kapott diasztereomer-clegyet etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilymódon a cím szerinti vegyület A-frakciójának 1,1 g-ját (az elméleti kitermelés 21%-a) kapjuk ί 10-112 °fc olvadásponttal.
Az anyalúg bepárlása és éterrel történő eldörzsö- 5Q lése után a cím szerinti vegyület B rrakciójának 1,5 g-ját (az elméleti kitermelés 29%-a) kapjuk 66-73 C olvadásponttal.
A kiindulási anyagként használt 2-benzil4-[3-amino-2-hidroxi-propoxi)-indazolt a következőképpen állítjuk elő:
g 2-benziJ4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt autoklávban 100 ml folyékony ammóniában 8 órán át 50 °C-on keverünk. Etil-acetátban végzett oldás, leszívatás és mosás után a cím szerinti vegyület 9,3 g-ját (az elméleti kitermelés 75%-a) kapjuk.
l.b) példa
4-/2-Hidroxi-3-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil-amino]-propoxi/-indazol-benzoát
6,6 g 4-(3-amino-2-hidroxi-propoxí)-Índazolt (nyerstermék) 80 ml metilén-kloridban 3,1 ml trietil-amin jelenlétében 5,1 g 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pro10 pionil-kloriddal 48 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Vízzel végzett kirázás, szárítás és bepárlás után
9,1 g — nitro-metánból végzett átkristályosítás után 148-150 °C olvadáspontú — 4-/2-hidroxi-3-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionamido]-propoxi/-indazolt kapúnk.
A kapott nyersterméket 120 ml vízmentes tetrahidrofuránban 1,7 g lítiiim-alumínium-hidriddel nitrogénatmoszférában 26 órán át 60 °C-on keverjük. A szokásos elbontás és feldolgozás után a nyert olajat kova savgél-oszlopon 9:1 - 6:4 arányú etilacetát— —metanol futtatószer eleggyel tisztítjuk. A kívánt frakciók bepárlása után 1,7 g színtelen olajat kapunk, Etanolban végzett oldás és számított mennyiségű benzoesav hozzáadása, majd bepárlás és éter hozzáadása után 1,75 g (az elméleti kitermelés 15%-a) 131-134 °C olvadáspontú 4-/2-hidroxi-3-[3-(3,425 -dimetoxi-fenil)-propil-amino]-propoxi/-indazol-benzoátot nyerünk.
A kiindulási anyagként használt 4-(3-amino-2-hidroxi-propo.xi)-indazolt a következő módon állítjuk elő.
5,1 g 50 ml metanolban oldott 1-acetil 4-(2,3-epoxi-propoxi j-indazolt 250 ml folyékony ammóniával 8 órán át 50 °C-on keverünk. A nyert oldatot aktívszénnel kezeljük, bepároljuk, így 6,6 g intermediert kapunk nyerstermékként, amelyet minden további tisztítás nélkül használhatunk fel a következő reak25 ciólépésben.
32. példa l-Pivaloil4-/2-pivaloil-oxi-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-e til-aminoj-propoxi/-indazol-hidroklorid
4,2 g 4)2-hidroxi-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/-indazol-hidrokíoridot (előállítását lásd a 30. kiviteli példában), 4,2 ml pivalinsavanhidridet és 35 ml pivalinsavat 50 -60 órán át 75°C-on keverünk. A nyert szilárd halmazállapotú masszát ligroinnal elkeverjük, leszívatjuk, és ligroinnal mossuk. 4,1 g (az elméleti kitermelés 69%-a) 155-158 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.
33. példa
4-/2-Pivaloil-oxi-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/-indazol
4,0 g l-pivaloil4-/2-pivaloil-oxi-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/-indazol-hidroldoridot (előállítását lásd a 32. kiviteli példában) 150 ml izopropil-aminnal 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Bepároljuk, éterben oldjuk, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk és a szerves fázist kromatográfiásan kovasavgél-oszlopon (futtatószer: metílénklorid-etilacetát 1:1 arányú elegye) tisztítjuk. Olaj alakjában a cím szerinti vegyület 2,7 g-ját 60 (az elméleti kitermelés 85%-a) kapjuk meg.
-131
34. példa
4-/2-Hidioxi-3-[2-(3,4-dinietoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/-l -formil -indolin-benzoát
2,2 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l-formil-indolint és 1,8 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amint 50 ml n-butanolban 18 órán át szobahőmérsékleten keverünk, vákuumban bepároljuk, és éterben, valamint 1 n tejsavban vesszük fel. Λ vizes fázist 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metiién-kloriddal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 4 g nyerstermék marad vissza. Ezt kovasavgél-oszlopon 95:5 arányú metilénklorid-metanol oldószereleggyel tisztítjuk. Dymódon 1,3 g tisztított bázist kapunk, melyet 50 ml etil-acetátban oldunk, és ekvivalens mennyiségű benzoesavat adunk hozzá. Leszívatás után 1,3 g (az elméleti kitermelés 24%-a) 136-138 °C olvadáspontú 4-/2-hidroxi-3-[243,4 -dinre toxi -fen iB-et il -amino ]-propoxi/-1 -formil-indolin-benzoátot kapunk.
35. példa
A 34. kiviteli példában leírttal analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
| Termék | Kitermelés az el- | Olvadáspont °C |
| méleti | (oldószer) | |
| %-ában |
| a) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(4-fluor-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-1-formil-indolin-benzoát 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l-formil-indolinból és 2-(4-fluor-fenoxi)-ctil-aminból | 20 | 121-123 (etil-acetát) |
| b) 4-/2-Hidroxi-3-[2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-1 -formil-indolin-benzoát 4-(2,3 -epoxi-propoxi )-l -formil-indolinból és 2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-aminból | 19 | 78-79 (etil-acetát) |
| c)4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-inetoxi-fenoxi)-N-benzil-propilamino]-prooxi/-formil-indolin 4-(2,3 -epoxi-propoxi)-l -formil -indolinból és 2-(2-metoxi-fenoxi)-N-benzil -propil -aminból | 90 | • olaj |
| d)4-/2-Hidroxi-3-[2-(2- -benziI-oxi-fenoxi)-N-benzil- -etil-amino]-propoxi/-l-formil- -indolin 4-(23 -epoxi-propoxi)-l -formil -indolinból és 2-(2-benzil-oxi-fenoxi)-N-benzil -etil -aminból | 95 | olaj |
| e) 4-/-2-Hidroxi-3-[2-fenil-etil-amino]-propoxi/-l -formil-indolin 4-(23-epoxí-propoxi)-l-formil-indolinból és 2-fenil-etil-ani inból | 18 | 121-123 (etil-acetát) |
| f) 4-/2-Ihdroxi-3-[2-(2-klór-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-l-formil-indolin 4 -(2 3 -epoxi -propoxi)-1 forrni! - | 15 | 104-107 (etil-acetát) |
-indolinból és 2-(2-klór-fenoxi)-etil-aminból
g) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-metil- 20 129-130
-merkapto-fenoxi)-eti]-amino]- (metanol)
-propoxi/-l -formil-indolin
4-(2,3-epoxi-propoxi)-! -formil-indolinból és 2-(metil-merkapto-fenoxi)-etil-aminból.
36. példa
4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-propil-amino]-propoxí'-l -formil-indolin -benzoát
6,7 g 4-/2-liidroxi-3-[2-(2-mctoxi-fenoxi)-N-benzil-propil-aminoj-propoxí/l-formil-indolint (előállítását lásd a 35.c.) kiviteli példában) 250 ml metanolban és 20 ml trietil-aminban, szobahőmérsékleten, 1 bar hidrogénnyomáson, 2 g 10%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk. A reakeióelegyet bepároljuk, és a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, majd ekvivalens mennyiségű benzoesavat adunk hozzá. Leszívatás után 2,1 g (az elméleti kitermelés 31%-a) 131 — —133 °C olvadáspontú 4-/2-hidroxi-3-[2-(2-rriétoxi-fenoxi)-propil-amino]-propoxi/-l-formil-indolin-benzoátot kapunk.
37. példa
A 36. kiviteli példában leírttal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületet:
Kiterme- OlvadásTermék lés az el- pont C méleti (oldószer) %-ában
4-/2-Hidroxi-2-[z-(2-hidroxi- 41 171—173
-fen oxi )-e til-amino ]-propoxi/- (etil-acetát)
-1 -formil -indolin-acetát
-/ 2 -hi dr oxi-3 - [ 2 -(2 -b en zil -oxi -fenoxi)-N-benzil -etil-amino]-propoxi/-l -formil-indolinból (lásd 35.d) kiviteli példát)
E vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
442,3-epoxi-propoxi )-l -formil-indolin
48,6 g 670 ml dimetil-formamidban oldott 2-benzil-oxi-6-nitro-toluolhoz 29,9 g paraformaldehidet adunk, majd ezt követően 200 ml kálium-terc-butilát-oldatot csepegtetünk hozzá. Szobahőmérsékleten végzett 1 órás keverés után a reakeióelegyet 3 liter jeges vízbe keverjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 62 g 2-benzil-oxi-6-nitro-fenil-etanolt kapunk, amely a következő reakciólépésben nyers alakban használható fel.
g 2-benzil-oxi-6-nitro-fenil-etanolt 500 ml vízmentes piridinben oldunk és kb. 10 °C-on hűtés közben 47,7 g p-toluolszulfonilkloridot adunk hozzá. A reakeióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és a reakció teljessé tétele céljából további 10 órán át állni hagyjuk, majd keverés közben, jeges vízbe öntjük. Leszívatás, vizes mosás és szárítás után 74 g (a 2-benzil-oxi-6-nítro-toluolra számított elméleti kitermelés 86%-a) 96--98 °C ol14
-141 vadáspontú p-toIuoIszulfonsav-2-(2-benzil-oxi-6-nitro-fenilj-etilésztert kapunk.
g p-toluoIszulfonsav-2-(2-benzil-oxi-6-nitro-fenil)-etílésztert 2 liter etilénglikol-monometil-éterben oldunk, 5 g 10%-os paÜádiumos aktívszenet adunk hozzá, és szobahőmérsékleten és 1 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 227 ml ecetsavanhidridből és 91 ml hangyasávból készült eleggyel formilezzük [C.W. Huffman, J. Org. Chem. 23, 727 (1958) szerint], A reagáltatás után a reakcióelegyhez jeges vizet adunk, és azt etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist semlegesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 320 ml epiklórhidrinnel keverjük össze, és 173 ml, 2 n nátrium-metilát-oldatot adunk hozzá. Éjszakán át végzett keverés után bepároljuk, és a maradékot vízben és etil-avetátban oldjuk. Az etil-acetát elpárologtatása után maradék izopropilalkohollal végzett eldörzsölése és leszívatás után 15,8 g (az elméleti kitermelés 42%-a) 88-89 °C olvadáspontú 4-(23-epoxi-propoxi)-l-formil-indolint nyerünk.
38. példa
Tablettákat állítunk elő. Mindegyik tablett 10 mg 4-/2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-7-metil-2-benzimidazolinon-hidrokloridot tartalmaz. A tablettákat a következő receptúra alapján állítjuk elő:
4-/2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amÍno]-propoxi/-7-metil-2-benzímidazolinon-hidroklorid 10 g laktóz 80 g keményítő 29 g magnézium-sztearát 1 g
A hatóanyagot finoman porítjuk, és a laktózzal, valamint a keményítővel összekeveijük. A keveréket a szokásos módon granuláljuk. A granulátumhoz magnézium-sztearátot adunk, és a keveréket 1000 db 0,12 g súlyú tablettává préseljük.
39. példa
A 23. kiviteli példában leírttal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
Kiterme- OlvadásTermék lés az el-1 pont °C méleti (oldószer) %-ában
a) 4-|2-Hidroxi-3-[2-(2-allil· 47 125-126
-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/- (etil-acetát)
-indazol
4-(2 3 -epoxi-propoxi)-indazolból és 2-(2-allil-fenoxi)-etil-aminból
b) 4)2-Hidroxi-3-[2-(2-allil- 45 137-139
-oxi-fenoxi)-etil-amino]-propcxi7- (etil-acetát)
-indazol
4-(2 3 -epoxi-propoxi)-indazolból és 2-(2-allil-oxi-fenoxi)-etil•am inból
40. példa
4-(2-Hidroxi-3-/2-(2-allil-oxi-fenoxi)-etil-amino/-propoxij-benztriazol
6,9 g (25 mmól) 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l-(2-tetrahidropiranil)-benztriazol és 9,7 g (50 mmól) 2-(2-allil-oxi-fenoxi)-etil-amin 250 ml etanollal készített oldatát 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlt oldathoz 50 ml 2 n sósav-oldatot adunk, majd 5 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 1:1 térfogatarányú etanol-etil-acetát elegyből aktív szén hozzáadásával átkristályosítjuk.
Hozam: 4,2 g hidroklorid-szármázék (40%), olvadáspont: 149-150 °C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l -(2-tetrahídropiranil)-benztriazolt az alábbi módon állítjuk elő.
g 4-benzil-oxi-benztriazol és 18,8 ml 3,4-dihidro-2H-pirán 400 ml etil-acetáttal készített oldatát katalitikus mennyiségű (0,1 g) p-toluolszulfonsav-monohidrát jelenlétében 8 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet két alkalommal, 100—100 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 200 ml vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. 4-Benzü-oxi-l-(2-tetrahidropiranil)-benztriazolt kapunk szirupszerű anyag alakjában. Hozam: körülbelül 25 g (100%).
A 4-benzil-oxi-l-(2-tetrahidropiranil)-benztriazol 10 g-ját 300 ml metanolban, 0,5 g, aktív szénre felvitt palládium jelenlétében, szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kevés etil-acetáttal eldörzsöljük.
Hozam: 3,7 g 4-hidroxi-l-(2-tetrahidropiranil)-benztriazol (53%), olvadáspont: 187—189 °C.
Az anyalúg feldolgozásával további, nem kristályosítható terméket (izomerelegy) kapunk, amelyet szintén tovább reagáltatunk az alábbi módon.
f g 4-hidroxi-l-(2-tetrahidropiranil)-benztriazol 300 ml metanollal készített szuszpenzióját összekeverjük 8,1 ml 2 n nátrium-metilát-oldattal és szárazra pároljuk. A maradékot összekeverjük 30 ml dimetil-formamiddal és 6,3 ml epiklórhidrinnel, és az elegyet 4 órán át keverjük 70 °C-on. Vákuumban történő bepárlás után a maradékot 50 ml diklór-metánban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A szirupszerű maradék 2-propanollal eldörzsölve kristályosodik.
Hozam: 4,2 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l-(2-tetrahidropiranil)-benztriazon (94%), olvadáspont: 106-109 ’C.
41. példa
4-[2-Hidroxi-3-/2-(3-acetil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino/-propoxi]-benztriazol
Az előző példában leírt módon járunk el, 6,9 g (25 mmól) 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l-(2-tetrahidiopiranil)-benztriazolból és 7,1 g (25 mmól) N-benzil-2-(3 -acetil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-aminból hidrogenolizlssel végzett hasítással (hidrogénezés aktív szénre
-151 (elvitt palládium katalizátorral 250 ml etanolban, JO ml 6 n sósav-oldat) kapjuk a címben szereplő vegyületet.
Hozam: 1,9 g (19%) hidroklorid-származék, olvadáspont: 93-95 °C (etanol-etil-acetát).
42. példa
4-[ 2 -Hi droxi-3 -/2 -(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino/-propoxi]-3-metil-benzimidazol-biszhidroklorid
12,25 g (60 mmól) 4-(2,3-epoxí-propoxi)-3-metil-benzimidazol és 15,5 g (60 mmól) N-benzil-2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amin 250 ml etanollal készített oldatát 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával . Ezután az elegyhez 20 ml 6 n sósav-oldatot és 1,0 g 10%-os, aktív szénre felvitt palládium katalizátort adunk és szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályositjuk.
Hozam: 7,85 g (29%), olvadáspont: 181—182 °C.
43. példa
Áz előző példában leírt módon eljárva állítjuk elő 4-(2,3-epoxi-propoxi)-3-metil-benzimidazolból és a megfelelő, N-benzilezett aminból a védőcsoport hidrogenolÍ7 issei való lehasítása után az alábbi vegyületeket:
| Kiterme- Tcrmck lés az e|. méleti %-ában | Olvadáspont °C (oldószer |
| 4-[2-hidroxi-3-(2-fenoxi- 12 | 185-188 |
| -etil-amino)-propoxi]-3-metil- | (etanol- |
| -benzinúdazol-hidroklorid | -metanol 1:1) |
| 4-[2-hidroxi-3-/2-(4-hidr- 10 | 191-193 |
| oxi-fenoxi)-etil-amino/-prop-oxi j-3-metil-benzimidazol-bisz-hidroklorid | (metanol) |
| 4-[2-hidroxi-3-/3-(2-metoxi- 10 | . 82-85 |
| -fenil)-propil-amino/-propoxij-2 -me tü -benzimidazol-bisz-hidroklorid | (etanol) |
| 4-[2-hidroxi-3-/l-(4-hidroxi- 16 | 153-155 |
| -fenil)-butil-2-amino/-propoxij- | detanol- |
| -3 -me til-benzimidazol-bisz- | -etil-acetát |
| hidroklorid | 3:1) |
| 4-[2-hidroxi-3-/3-(4-hidroxi- 20 | 158-160 |
| -fenil)-propil-amino/-propoxij- -3-metü-benzimidazol-bisz- | (etanol) |
-hidroklorid
A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(2,3-epoxi-propoxi)-3-metil-benzimidazolt az alábbi módon állítjuk elő.
2,3-Dinitro-anizolt vizes metil-amin-oldatban való forradással 2-metil-amino-3-nitro-anizollá alakítunk. Adams-féle katalizátor jelenlétében etanolban végzett katalitikus hidrogénezéssel 3-amino-2-metil-amino-anizolt kapunk, ezt hangyasavval kondenzálva 4-metoxi-3-metil-benzimidazolhoz jutunk. Vizes hidrogén-bromid-oldattal való éterhasítással, és a dimetil-formamidban nátrium-hidriddel való reagáltatással előállított nátriumsót epiklórhidrinnel reagáltatjuk, így 4-(2,3-epoxi-propoxi)-3-metil-benzimidazolt kapunk. Olvadáspont: 68—70 °C, tömegspektrum (70 eV) m/e 204 (M+).
A fenti 16., 26-29., 33. és 35. példában olaj alakjában kapott vegyületek azonosítására megadjuk azok 190, illetve 200 °C elgőzölögtető hőmérsékleten mért tömegspektrum adatait. Kémiai ionizálással (izobután mint reakciógáz) vettük fel a CJ-M+H-spektrumokat.
Az egyes példákban szereplő vegyületek mérési adatai az alábbiak:
| Példa sorszáma | M+ | m/e | ||
| 16h | 444 | 233, | 91, | 86 |
| 16i | 474 | 233, | 91, | 86 |
| 16.j | 474 | 233, | 91, | 86 |
| 16 Jc | 446 | 233, | 91, | 86 |
| 26. | 417 | 310, | 91, | 86 |
| 27 .a | 447 | 310, | 91, | 86 |
| 27 .b | 461 | 310, | 91, | 86 |
| 27 .c | 402 | 310, | 91, | 86 |
| 27 .d | 445 | 310, | 91, | 86 |
| 27 .f | 475 | 310, | 91, | 86 |
| 27 .g | 491 | 310, | 91, | 86 |
| 27 j | 579 ' | 310, | 91, | 86 |
| 27 .j | 613 | 310, | 91, | 86 |
| 27 Jc | 418 | 310, | 91, | 86 |
| 28. | 507 | 310, | 91, | 86 |
| 29. | 564 CJ-M+H | 310, | 91, | 86 |
| 33. | 456 | |||
| 35 ,c | 494 | |||
| 35.d | 553 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (4)
1. Eljárás az I általános képletű oxipropanolamln-származékok — a képletben
Rj jelentése hidrogénatom, benzil-vagy 1-8 szénatomos alkanoilcsoport,
Rj és R3 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(1—4 szénatomos alkil)-, metoxi-karbonil-csoportot vagy együttesen 1 —6 szénatomos alkiléncsoportot képvisel,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkanoilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsopoit,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport vagy oxigénatom,
Árjelentése fenil- vagy plridilcsoport, és ha
Ar jelentése fenilcsoport,
Rg, R9 és Ru, azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1—6 szénatomos alkenil-, 1—6 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, allil-oxl-, 1—4 szénatomos alkil-tio-,
-161 amino-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot jelent, vagy R8 és R7 együttesen -CH2 -0-csoportot képvisel, vagy R8 és R9 együttesen 1—4 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent, ha pedig
Árjelentése piridilcsoport,
Rg, R9 és Rlo azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatomot, vagy amino-karbonil-csoportot képvisel,
A jelentése -Xj-Y,-csoport, ahol X2 metilénvagy NR, [-csoport, és R, t jelentése liidrogénatom és Y[ jelentése metiléncsoport vagy C=Q csoport, ahol Q oxigén- vagy kénatomot jelent, vagy -Y2=Y2-csoport, ahol X2 és Y2 azonos vagy eltérő jelentésű és nitrogénatomot vagy =CR12 csoportot képvisel, ahol Rj2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, mimellett abban az esetben, ha -X2=Y2jelentése -CH=N-csoport és Rj jelentése benzilcsoport, ez az indazolok tautomériaképessége következtében az Y2 nitrogénatomra is lokalizál ódhat, azzal a feltétellel, hogy Υχ, illetve Y2 minden esetben az I általános képlet N-R, csoportjához kapcsolódik, mimellett abban az esetben, ha Q jelentése oxigénatom vagy -X2=Y2- jelentése -CR12=CR[2-csoport, az R2 és R3 csoport nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, vagy az R7 és Rs csoportnak együttesen -CH2O-hidat kell képeznie —, valamint, gyógyászatilag elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamilyen II általános képletű vegyületet ahol R,, R2, R3 és A jelentése a fenti, B savmaradékot, előnyösen hidrogén-balogenid- vagy szulfonsavmaradékot jelent, és R'4 a fentiekben R4 esetére megadott csoportokat jelenti vagy B-vel együtt vegyértékkötést jelent - egy III általános képletű vegyülettel - ahol Rs, R6, R7í R8, R9, Rio. z és Árjelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
b) egy IV általános képletű vegyület és egy V általános képletű vegyület keverékét - ahol a képletekben R1, R2, R3, R4, R5, R$, R7, R8, R9, Rj 0, Z, A és Árjelentése a fenti — hidrogénezzük, vagy
c) egy’ IV általános képletű vegyületet — ahol R , R2.R3.R4.R5 és A a fenti jelentésű - egy' VI általános képletű vegyülettel - ahol R7, R8,R9,R10,Z és Ar jelentése a fenti és L jelentése reakcióképes csoport — reagáltatunk, majd a kapott amidot redukáljuk, vagy
d) egy VII általános képletű vegyületet - ahol R,, R2 , R3, R4, R5, R6, R7, Rg, R9, Rj θ, Z és Ar jelentése a fenti és X jelentése X, vagy HX2 csoport - azaz abban az esetben, ha A jelentése -Xi-Yi-csoport, egy olyan VII általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése X,, valamely Villa általános képletű vegyülettel ahol Y, jelentése a fenti, L[ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképes T csoport, így halogénatom vagy aminocsoport, és L2 jelentése hidrogénatom vagy reakcióképes T csoport, így halogénatom vagy aminocsoport- reagáltatunk, vagy abban az esetben, ha A jelentése -X2=Y2-csoport, egy olyan VII általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése 1IX2 -csoport, valamely VlIIb általános képletű vegyülettel - ahol Lj és Y2 jelentése a fenti, lA jelentése hidrogénatom vagy rt akcióképes T csoport, így halogénatom vagy ami nocsoport, és L3 jelentése hidrogénatom vagy IAvel együttesen oxigénatomot jelent - reagáltatunk, és a kapott vegyületet ciklizáljuk, és adott esetben az I általános képletű vegyületben az R[, Rs, Rg, R9j R10 valamelyikének jelentésében szereplő benzilcsoportot lehasítjuk, vagy az R2, R3 valamelyikének jelentésében szereplő metoxi-karbonil-csoportot hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk, vagy ha R4 jelentése hidrogénatom azt 1-8 szénatomos alkanoilcsoporttá —, vagy ha R4 jelentése 1—8 szénatomos alkanoilcsoport azt hidrogénatommá alakítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületeket gyógyászatilag elviselhető sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége:
1980. II. 15.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű oxipropanolamin-származékok és azok gyógyászatilag elviselhető sóinak az előállítására, amelynek képletében R( jelentése hidrogénatom, benzil- vagy Rj jelentése hidrogénatom, benzil- vagy 1—8 szénatomos alkanoilcsoport,
R2 és R3 azonos vagy eltérő jelentésű és hirogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)-, metoxi- karbonil- csoportot vagy együttesen 1-6 szénatomos alkiléncsoportot képvisel,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkanoilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport vagy oxigénatom,
Árjelentése fenil- vagy piridilcsoport, és ha Árjelentése fenilcsoport,
Rg, R9 és Rjq azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—5 szénatomos alkanoil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—6 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, allil-oxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, amino-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot jelent, vagy Rg és R7 együttesen -CH2-O-csoportot képvisel, vagy Rg és R9 együttesen 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent, ha pedig Ar jelentése piridilcsoport,
Rg, R9 és R10 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy aminokarbonilcsoportot képvisel,
A jelentése -Xi-Yj- csoport, ahol Xj metilénvagy NRn- csoport, és Rn jelentése hidrogénatom és Y2 jelentése metiléncsoport vagy csoport, ahol Gl oxigén- vagy kénatomot jelent, vagy
-X2=Y2- csoport, ahol X2 ésY2 azonos vagy eltérő í
jelentésű és nitrogénatomot vagy =CR12 csoportot képvisel, ahol R12 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, mimellett abban az esetben , ha -X2=Y2- jelentése -CH=N- csoport és Rj jelentése alkil- vagy benzil17
-171
184.719 csoport, ez az índazolok tautomériaképessége következtében az Y3 nitrogénatomra is lokalizálódhat, azzal a feltétellel, hogy Yj, illetve Yj minden esetben az I általános képlet N-Rt csoportjához kap·’ csolódik, mimellett abban az esetben, ha Gt jelentése oxigénatom vagy -X2=Y2- jelentése -CRi2=€R12-csoport, az R2 és R3 csoport nemlehet egyidejűleg hidrogénatom, vagy az R7 és Rg csoportnak együttesen -CHjO-hidat kell képeznie, azzal jellemzve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. II. 16.)
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1.
igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított I általános képletű vegyületből, — ahol Rí,
5 Rj, R3,R4, Rj, Re, R7, Re, R9, Rio, Z, Ar és A jelentése az 1. igénypontban megadott— vagy annak sójából a gyógyszergyártásban szokásos módon, önmagukban ismert gyógyászatilag elfogadható hordozó- és segédanyagokkal gyógyászati készítményeket állítunk elő. (Elsőbbsége: 1980. II. 15.) '0 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan I általános képletű vegyületet vagy annak sóját alkalmazzuk, amelynek a képletében Rí, R2, R3, R4, Rj, Re, R7, Re, R?, Rí 0, Z, Ar és A <c a 2. igénypontban megadott jelentésű. (Elsőbbsége: 1979. II. 16.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792905877 DE2905877A1 (de) | 1979-02-16 | 1979-02-16 | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184719B true HU184719B (en) | 1984-10-29 |
Family
ID=6063044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80350A HU184719B (en) | 1979-02-16 | 1980-02-15 | Process for the preparation of heterocyclic oxy-propanolamine derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4346093A (hu) |
| EP (1) | EP0014951B1 (hu) |
| JP (1) | JPS55120559A (hu) |
| AT (1) | ATE2190T1 (hu) |
| AU (1) | AU531282B2 (hu) |
| CA (1) | CA1134827A (hu) |
| CS (1) | CS227305B2 (hu) |
| DD (1) | DD148774A5 (hu) |
| DE (2) | DE2905877A1 (hu) |
| DK (1) | DK65380A (hu) |
| ES (1) | ES488657A1 (hu) |
| FI (1) | FI66371C (hu) |
| HK (1) | HK4486A (hu) |
| HU (1) | HU184719B (hu) |
| IL (1) | IL59352A (hu) |
| SU (1) | SU1243622A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA80894B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD150456A5 (de) * | 1979-03-01 | 1981-09-02 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols |
| PT71175A (fr) | 1979-05-04 | 1980-05-01 | Continental Pharma | Procede pour preparer derives de benzimidazoles |
| EP0034116A3 (en) * | 1980-02-11 | 1981-09-02 | Berlex Laboratories, Inc. | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines |
| DE3029980A1 (de) * | 1980-08-08 | 1982-03-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3030047A1 (de) * | 1980-08-08 | 1982-03-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3131146A1 (de) * | 1981-08-06 | 1983-02-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2523964B1 (fr) * | 1982-03-23 | 1985-09-27 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la tryptamine actifs notamment sur le systeme cardiovasculaire et procede pour leur preparation |
| DE3310891A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-09-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte |
| US4562200A (en) * | 1983-06-30 | 1985-12-31 | American Home Products Corporation | 5(Indolyl) and 5(2,3-dihydroindolyl) substituted aminoethanols and their use as anti-hypertensives |
| EP0179808B1 (en) * | 1984-04-09 | 1991-10-30 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Pharmaceutical composition suitable for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| DE3540149A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von 1-(benztriazol-4-yloxy)3-(2-(2-methoxyphenoxy) -ethylamino)-2-propanol als antiglaukommittel, optisch aktive r und s isomere dieser substanz, verfahren zur herstellung derselben sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten |
| US5081121A (en) * | 1988-05-24 | 1992-01-14 | Tatsushi Osawa | 4(1h)-quinolone derivatives |
| EP0550507A1 (en) * | 1990-09-13 | 1993-07-14 | Beecham Group p.l.c. | Indole ureas as 5 ht receptor antagonist |
| EP0711284A1 (en) * | 1993-07-31 | 1996-05-15 | Smithkline Beecham Plc | 2-benzoheterocyclyloxy or thiopropanolamine derivatives with adreno receptor agonist activity |
| US5576321A (en) * | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5741789A (en) | 1995-01-17 | 1998-04-21 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US6075040A (en) | 1996-09-05 | 2000-06-13 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| ES2171839T3 (es) | 1996-09-05 | 2002-09-16 | Lilly Co Eli | Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3. |
| FR2756286A1 (fr) * | 1996-11-27 | 1998-05-29 | Pf Medicament | Amino alcools aromatiques, leur preparation et leurs applications comme medicaments |
| CO5011072A1 (es) | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
| JP2003514801A (ja) | 1999-11-15 | 2003-04-22 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 家畜の生産を改善するためのインダゾリルオキシプロパノールアミン |
| TW593278B (en) * | 2001-01-23 | 2004-06-21 | Wyeth Corp | 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| SE0102640D0 (sv) * | 2001-07-31 | 2001-07-31 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| MX2018013812A (es) * | 2016-05-13 | 2019-08-05 | Univ Leland Stanford Junior | Compuestos moduladores del receptor adrenérgico y sus métodos de uso. |
| GB202213163D0 (en) * | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL125928C (hu) | 1961-12-08 | |||
| CH483423A (de) * | 1967-05-29 | 1969-12-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung einer neuen Indolverbindung |
| US3699123A (en) * | 1970-03-24 | 1972-10-17 | Sandoz Ltd | 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy) indole derivatives |
| CH536839A (de) * | 1970-03-24 | 1973-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung einer neuen Indolverbindung |
| US3751429A (en) * | 1970-03-24 | 1973-08-07 | Sandoz Ltd | 4-(3-amino-2-substituted propoxy)indole derivatives |
| CH532040A (de) * | 1970-03-24 | 1972-12-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
| SE379196B (hu) | 1971-06-24 | 1975-09-29 | Sandoz Ag | |
| DE2508251C2 (de) | 1975-02-26 | 1983-12-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| US4189494A (en) * | 1975-11-06 | 1980-02-19 | Sandoz Ltd. | Reducing free fatty acid of the blood and suppressing appetite |
| CH624395A5 (hu) | 1976-01-08 | 1981-07-31 | Ciba Geigy Ag | |
| DE2619164C2 (de) | 1976-04-30 | 1985-07-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| DE2626890A1 (de) | 1976-06-16 | 1977-12-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue derivate des indols, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| DE2651574A1 (de) | 1976-11-12 | 1978-05-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung |
| NZ187066A (en) * | 1977-05-03 | 1981-02-11 | Hoffmann La Roche | 4-(3-substitutedamino-2-hydroxypropoxy)-benzimidazolidin-2-(ones or thiones) |
| DE2830211A1 (de) * | 1977-07-21 | 1979-02-01 | Sandoz Ag | Substituierte indol-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4235919A (en) * | 1977-07-21 | 1980-11-25 | Sandoz Ltd. | 1-(Indol-4-yloxy)-3-(2-substituted amino)-2-propanols and pharmaceutical use thereof |
| DE2801980A1 (de) * | 1978-01-18 | 1979-07-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | 4-hydroxy-2-benzimidazolin-thion- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0003758A1 (de) * | 1978-02-09 | 1979-09-05 | Ciba-Geigy Ag | Verätherte Hydroxy-benzodiheterocyclen und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1979
- 1979-02-16 DE DE19792905877 patent/DE2905877A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-01-31 US US06/117,190 patent/US4346093A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-05 CA CA000345099A patent/CA1134827A/en not_active Expired
- 1980-02-10 IL IL59352A patent/IL59352A/xx unknown
- 1980-02-11 SU SU802878004A patent/SU1243622A3/ru active
- 1980-02-11 AU AU55410/80A patent/AU531282B2/en not_active Ceased
- 1980-02-11 FI FI800408A patent/FI66371C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-13 DD DD80219037A patent/DD148774A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-13 AT AT80100719T patent/ATE2190T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-13 DE DE8080100719T patent/DE3061555D1/de not_active Expired
- 1980-02-13 EP EP80100719A patent/EP0014951B1/de not_active Expired
- 1980-02-15 JP JP1671180A patent/JPS55120559A/ja active Granted
- 1980-02-15 HU HU80350A patent/HU184719B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 ZA ZA00800894A patent/ZA80894B/xx unknown
- 1980-02-15 CS CS801055A patent/CS227305B2/cs unknown
- 1980-02-15 ES ES488657A patent/ES488657A1/es not_active Expired
- 1980-02-15 DK DK65380A patent/DK65380A/da not_active Application Discontinuation
-
1986
- 1986-01-23 HK HK44/86A patent/HK4486A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1243622A3 (ru) | 1986-07-07 |
| DD148774A5 (de) | 1981-06-10 |
| ES488657A1 (es) | 1980-09-16 |
| EP0014951A2 (de) | 1980-09-03 |
| JPS55120559A (en) | 1980-09-17 |
| IL59352A0 (en) | 1980-05-30 |
| DK65380A (da) | 1980-08-17 |
| IL59352A (en) | 1985-01-31 |
| FI66371C (fi) | 1984-10-10 |
| DE3061555D1 (en) | 1983-02-17 |
| EP0014951B1 (de) | 1983-01-12 |
| FI800408A (fi) | 1980-08-17 |
| CS227305B2 (en) | 1984-04-16 |
| CA1134827A (en) | 1982-11-02 |
| US4346093A (en) | 1982-08-24 |
| ZA80894B (en) | 1981-09-30 |
| AU5541080A (en) | 1980-08-21 |
| DE2905877A1 (de) | 1980-08-28 |
| EP0014951A3 (en) | 1981-02-04 |
| HK4486A (en) | 1986-01-31 |
| JPS6348864B2 (hu) | 1988-09-30 |
| FI66371B (fi) | 1984-06-29 |
| AU531282B2 (en) | 1983-08-18 |
| ATE2190T1 (de) | 1983-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU184719B (en) | Process for the preparation of heterocyclic oxy-propanolamine derivatives | |
| AU677644B2 (en) | Piperazine derivatives | |
| US5250544A (en) | New piperidine tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds | |
| IE903286A1 (en) | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1h-indazoles, a process for¹their preparation and their use as medicaments | |
| AU7077896A (en) | Selective B3 adrenergic agonists | |
| JPH03291275A (ja) | 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| MXPA02006499A (es) | Derivados de fenilpiperazinilo. | |
| PL199351B1 (pl) | Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie | |
| JPS59206364A (ja) | １−ピリミジニルオキシ−３−ヘテロアリ−ルアルキルアミノ−２−プロパノ−ルおよびその製法と用途 | |
| JPH0832703B2 (ja) | ベンゾイミダゾールの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途 | |
| JP3161892B2 (ja) | インドール−７−カルボキサミド誘導体 | |
| US20040053956A1 (en) | Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders | |
| FI66370C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara piperidinopropylderivat | |
| MXPA02006590A (es) | Derivados de 4-fenil-1-piperazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiridilo. | |
| SE464707B (sv) | Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat | |
| JPH0375542B2 (hu) | ||
| JPH04234359A (ja) | １−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途 | |
| HU195645B (en) | Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US5242933A (en) | Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds | |
| JPS6345667B2 (hu) | ||
| US5110816A (en) | 3-[2-(4-arylpiperazin-1-yl)ethoxy]-p-cymene, the method of preparing and composition thereof | |
| JPH0784439B2 (ja) | ヒドロキシアルコキシ―４―フェニルプロピルインドールの新規な誘導体及びその塩、それらの製造方法並びに不整脈防止剤 | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| CA1145338A (en) | Aminopropanol derivatives | |
| CA2565514A1 (en) | 3-(((4-phenyl)-piperazine-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and related compounds for the treatment of central nervous system disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |