HU183723B - New process for preparing triazolo-quinazoline derivatives - Google Patents
New process for preparing triazolo-quinazoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU183723B HU183723B HU813341A HU334181A HU183723B HU 183723 B HU183723 B HU 183723B HU 813341 A HU813341 A HU 813341A HU 334181 A HU334181 A HU 334181A HU 183723 B HU183723 B HU 183723B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- group
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás triazolokinozalin-származékok előállítására.
A jelen bejelentésünk elsőbbségi napja előtt nyilvánosságra még nem jutott 2069495 „A” számú nagybritanniai közrebocsátási iratban olyan új anti-hisztamin és hörgőtágitó hatású l-(amino-alkil)-[l,2,4]triazolo [5,1 -b] kinazolin-5( 1 H)-on-származékokat ismertettünk, amelyek aminocsoportja helyettesített vagy egy telített heterociklusos gyűrű részét képezi. A leírásban eljárást is ismertettünk ezeknek a vegyületeknek az előállítására.
Sikerült olyan új eljárást kidolgoznunk az említett vegyületek egy részének, elsősorban pedig ezek közül az olyan vegyületek előállítására, amelyeknél az aminocsoport piperazingyűrű részét képezi.
A találmány értelmében az (I) általános képletű triazolokinazolin-származékokat — a képletben
X jelentése metilcsoport, n értéke 2, 3, 4 vagy 5,
Rí és Rz 2—6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált piperazinocsoportot alkot a mtrogénatommal — úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben X, n, Rí és R2 jelentése a korábban megadott —· formilezőszerrel reagáltatunk.
Az előnyös formilezőszerek közé tartoznak az ortohangyasav-trialkilészterek, például az ortohangyasavtrimetilészter vagy -trietilészter, célszerűen dimetilformamidban végezve a reagáltatást. A többi alkalmazható formilezőszer közül például megemlíthetjük a hangyasavat, valamint a dimetil-formamidot, dimetil-acetált és dietil-acetált, vagy pedig a dimetil-formainidot egy alkalmas savkloriddal, például egy olyan karbonsavkloriddal kombinációban, amelynek pKaértéke 4 vagy ennél nagyobb. Ilyen savkloridként megemlíthetjük á benzoil-kloridot. A reagáltatást előnyösen egy savas ágens, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy közömbös oldószerben, például toluolban hajtjuk végre.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek új vegyületek. Ezeket a vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a korábban megadott — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben n, Rí és Rz jelentése a korábban megadott — reagáltatunk. A (III) és a (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen megemelt hőmérsékleten, például 180 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre, amikor a reakció általában mintegy 6 órán belül teljes.
A (III) általános képletű vegyületek közül az újak úgy állíthatók elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a korábban megadott — hidrazin-hidráttal reagáltatunk 100 °Cot meghaladó hőmérsékleten. Az (V) általános képletű vegyületeket viszont például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a korábban megadott — ammónium-biocianáttal reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószerben.
Az új (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók például valamely (VII) általános képletű vegyület — a képletben n, Rí és R2 jelentése a korábban megadott — redukálása útján, redukálószerként réz(II)klorid és alkohol, például metanol jelenlétében nátrium-bórhidridet vagy katalitikusán aktivált hidrogént használva. A redukálást egy vagy több lépésben hajtjuk végre. így például előnyös lehet a redukálást egy acilezőszer, például ecetsavanhidrid jelenlétében végezni, majd a kapott megfelelő acilezett származékot hidrolizálni az előállítani kívánt (IV) általános képletű vegyületté.
A (VII) általános képletű vegyületek viszont kívánt esetben valamely (VIII) általános képletű vegyület — a képletben n értéke a korábban meghatározott — és valamely (IX) általános képletű vegyület — a képletben Rí és Rz jelentése a korábban megadott — trietilamin és toluol jelenlétében végzett reagáltatása útján állíthatók elő.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példával kívánjuk megvilágítani.
Példa
-(Etoxi-karbonil)-4-[4-(l ,5-dihidro-7-metil-5-oxo[1,2,4] -triazolo[5,1 -b] kinazolin-1 -il)-bu tilj-piperazin előállítása
a) lépés
-(Etoxi-karbonil)-4-(3 -ciano-propil)-piperazin előállítása
600 ml toluolban feloldunk 124 g (1,2 mól) 4 klórbutironitrilt, majd az így kapott oldatot Dean-Stark típusú vízelválasztó feltétellel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Az így kapott oldatot lehűtjük, majd 158 g (1,0 mól) l-(etoxikarbonil)-piperazint és 170 ml (1,2 mól) trietil-amint adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd a kapott szuszpenziót 20 °C-ra lehűtjük és 1 liter dietil-étert adunk hozzá. A kicsapódott trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, a szűrletet pedig aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk. A kapott barna olajat csökkentett nyomáson desztillálva 200 g mennyiségben a lépés címadó vegyülete különíthető el, amelynek forráspontja 140—150 °C 0,05 mmHg nyomáson.
b) lépés
-(Etoxi-karbonil)-4-(4-amÍno-butil)-piperazin előállítása bi kobalt(II)-kloridos redukálással
200 mg 4-(ciano-propil)-l(-etoxi-karbonil)-piperazin és 20 g kobalt(II)-klorid-hexahidrát 2 liter metanollal készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd hozzáadunk keverés közben 10 °C alatti hőmérsékleten kis adagokban 125 g nátrium-bór-hidridet. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 °C-on 16 órán át keverjük, majd addig adunk hozzá tömény só-21 savoldatot (mintegy 300 ml-re van szükség), amíg a fekete szuszpenzió színe kékre változik. Az oldószert ezt kővetően vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot pedig 2 liter vízben oldjuk és a kapott vizes oldatot szűrjük. A szűrlet pH-értékét 8-ra beállítjuk káliumkarbonáttal, majd az apoláris szennyezések eltávolítása céljából a szűrletet 200 ml szén-tetrakloriddal mossuk. A szűrlet pH-értékét ezután 9—10-re növeljük további mennyiségű kálium-karbonáttal, majd a szűrletet nátrium-kloriddal telítjük és 250—250 ml kloroformmal hatszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, halványbarna olajat kapva. Ezt azután csökkentett nyomáson desztillálva 30 g mennyiségben olyan tiszta termékfrakciót kapunk, amelynek forráspontja 135—140 °C, 0,3 mmHg nyomáson.
bi egy lépéses katalitikus redukálással súly %-os etanolos ammónia-oldatban feloldunk 60 g l-(etoxi-karbonil)-4-(3-ciano-propil)-piperazint, majd a kapott oldathoz 6 g 5% fémtartalmú aluminiumoxid-hordozós rádiumkatalizátort adunk. Az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on 4 at nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük, mig a hidrogénfelvétel megszűnik. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a katalizátort kiszűrjük és az oldószert desztilláljuk, 20 g mennyiségben olyan termékfrakciót kapva, amelynek forráspontja 126—130 °C, 0,15— 0,2 mmHg nyomáson.
th kétlépéses katalitikus redukálással
i) 1 -(Etoxi-karbonil)-4-(acetamido-butil)-piperazin előállítása
100 mg 4-(3-ciano-propil)-l-(etoxi-karbonil)-piperazin 300 ml ecetsavanhidriddel készült oldatához hozzáadunk 20 g (nedves súly), előzetesen kétszer ecetsavanhidriddel mosott Raney-nikkel Τ—1 katalizátort és 30 g nátrium-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 4 atm nyomású hidrogéngázzal addig hidrogénezzük, míg a hidrogénfelvétel megszűnik (ehhez körülbelül két órára van szükség). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 600 ml vízbe öntjük. Amikor a reakcó befejeződik (a reakcióelegy hőmérséklete közel 60 °C-ra nőtt), akkor a katalizátort kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrlet pHértékét 8—9-re beállítjuk nátrium-hidroxid-oldattal (közel 350 g nátrium-hidroxid 250 ml vízben oldva), majd a nikkelsók eltávolítása céljából Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A szűrőréteget vízzel és kloroformmal alaposan átmossuk, majd a szűrletet 500—500 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, a maradékot dietil-éter adagolása útján kristályosítva. így két adagban összesen 105 g (88%) mennyiségben a lépés címében említett vegyületet kapjuk.
ii) 1 -(Etoxi-karbonil)-4-(4-amino-butil)-piperazin g l-(etoxi-karbonil)-4-(4-acetamido-butil)-piperazint feloldunk 12 ml tömény sósavoldat és 24 ml víz elegyében, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és 100—100 ml kloroform5 mai háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, halványsárga olajat kapva, amely lassan megszilárdul. Hozama 4 g (79%).
c) lépés l-(Etoxi-karbonil)-4-[4-(3-amino-6-metiI-kinazolin-2il-amino)-butil]-piperazin előállítása g l-(etoxi-karbonil)-3-(4-amino-butil)-piperazin, 5 g 3-amino-2-hidrazino-6-metil-kinazolin-4(3H)-on és 0,5 g p-toluol-szulfonsav keverékét 180 °C-os fürdővel 160 °C-on tartjuk 4 órán át, majd 100 °C-ra le2Q hűtjük és feloldjuk 250 ml toluolban. Az így kapott oldatot 100—100 ml vízzel kétszer mossuk, majd Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A kapott terméket toluolos oldatban tartjuk a következő lépésben való felhasználás céljából.
d) lépés l-(Etoxi-karbonil)-4-[4-(l,5-dihidro-7-metil-5-oxo[ 1,2,4]trÍazolo[5,1 -b] kinazolin-1 -il)-butil]-piperazin előállítása
Az előző lépésben kapott oldathoz 0,25 g p-toluolszulfonsavat adunk, majd az így kapott keveréket Dean-Stark típusú vizelválasztó feltéttel ellátott 35 visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. A kapott oldatot kissé lehűtjük, majd hozzáadunk 7,5 ml ortohangyasav-trietilésztert és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 20 órán át folytetjuk. A kapott oldatot azután lehűtjük, majd 40 vákuumban közel 25 ml-re betöményítjük. Az így kapott maradékot 200 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, fényes kristályos csapadékot kapva, amelyet azután kiszűrünk, dietil-éterrel mosunk és szárítunk. Hozama
6,3 g. A termék hidrokloridjának olvadáspontja
230—232 °C.
Elemzési eredmények a C^HasNeOj^HCl képlet alapján:
számított: C% = 51,01, H%=6,32, N% = 17,00; talált: C% = 50,6, H% = 6,3, N% = 16,9.
Claims (4)
1. Eljárás az (I) általános képletű triazolokinazolin55 származékok — a képletben
X jelentése metilcsoport, n értéke 2, 3, 4 vagy 5,
Rí és R2 2—6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált piperazinocsoportot alkot a nitrogénatommal — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben X, n, Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — formilezőszerrel reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
-3i módja, azzal jellemezve, hogy formilezőszerként ortohangyasav-alkilésztert használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást savas ágens jelenlétében hajtjuk végre.
4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben közömbös oldószerben hajtjuk végre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8036025 | 1980-11-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183723B true HU183723B (en) | 1984-05-28 |
Family
ID=10517193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU813341A HU183723B (en) | 1980-11-10 | 1981-11-09 | New process for preparing triazolo-quinazoline derivatives |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4390697A (hu) |
| KR (1) | KR880001635B1 (hu) |
| DE (1) | DE3144650A1 (hu) |
| DK (1) | DK155939C (hu) |
| ES (1) | ES506858A0 (hu) |
| FI (1) | FI69844C (hu) |
| FR (1) | FR2493850A1 (hu) |
| HU (1) | HU183723B (hu) |
| IL (1) | IL64012A (hu) |
| PT (1) | PT73953B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1389103A4 (en) * | 2001-04-23 | 2005-09-14 | Univ Virginia | SYNTHESIS AND EVALUATION OF NEW PHTHALIMIDE COPIES AS ANTIANGIOGENIC AGENTS |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3053844A (en) * | 1959-04-13 | 1962-09-11 | Ici Ltd | Mono-acyl derivatives of s-triazolo [2, 3-c] pyrimidines |
| ZA81708B (en) * | 1980-02-14 | 1982-06-30 | Roussel Uclaf | Triazoloquinazolinone derivatives |
-
1981
- 1981-10-07 IL IL64012A patent/IL64012A/xx unknown
- 1981-10-26 KR KR1019810004059A patent/KR880001635B1/ko active
- 1981-10-27 FR FR8120136A patent/FR2493850A1/fr active Granted
- 1981-11-03 US US06/317,858 patent/US4390697A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-04 FI FI813478A patent/FI69844C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-05 ES ES506858A patent/ES506858A0/es active Granted
- 1981-11-09 DK DK493681A patent/DK155939C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-09 PT PT73953A patent/PT73953B/pt unknown
- 1981-11-09 HU HU813341A patent/HU183723B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 DE DE19813144650 patent/DE3144650A1/de not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880001635B1 (ko) | 1988-09-03 |
| IL64012A0 (en) | 1982-01-31 |
| FI813478L (fi) | 1982-05-11 |
| ES8303414A1 (es) | 1983-02-01 |
| PT73953B (fr) | 1983-11-30 |
| KR830007652A (ko) | 1983-11-04 |
| DK155939C (da) | 1989-10-23 |
| DK493681A (da) | 1982-05-11 |
| DK155939B (da) | 1989-06-05 |
| FI69844C (fi) | 1986-05-26 |
| FI69844B (fi) | 1985-12-31 |
| PT73953A (fr) | 1981-12-01 |
| FR2493850A1 (fr) | 1982-05-14 |
| IL64012A (en) | 1986-09-30 |
| DE3144650A1 (de) | 1982-08-26 |
| ES506858A0 (es) | 1983-02-01 |
| FR2493850B1 (hu) | 1984-03-16 |
| US4390697A (en) | 1983-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4940793A (en) | Pharmacologically active piperazino derivatives | |
| CA1331381C (en) | Antibacterial agents - ii | |
| US5614518A (en) | Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
| US5958929A (en) | 6-aryl pyrazolo 3,4-d! pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof | |
| JP2753659B2 (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| FR2687676A1 (fr) | Nouveaux derives de polyazaindenes antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JP2846042B2 (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| JPH03204877A (ja) | ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体 | |
| EP2571857B1 (en) | Process for the preparation of pyrimidinone compounds | |
| BG64559B1 (bg) | Метод за получаване на 5-{4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил}-2,4-тиазолидиндион | |
| IE48829B1 (en) | Production of triazinones | |
| HU183723B (en) | New process for preparing triazolo-quinazoline derivatives | |
| JPH05125079A (ja) | ピラゾロ［１，５−ａピリミジン誘導体 | |
| WO1993017023A1 (fr) | Derives de pyrazolopyrimidines antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii | |
| HUT72075A (en) | Improved process for the preparation of substituted indolone derivatives | |
| US6229015B1 (en) | Acridone derivatives and method of preparation of 8-hydroxy imidazoacridinone derivatives | |
| FI94959C (fi) | Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia | |
| SK33597A3 (en) | £1,2,4|triazolo£4,3-a|quinoxalinone derivatives, their preparation and use | |
| CA3097628A1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| JPH09194463A (ja) | 光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸及びその誘導体の製造方法 | |
| JPH04217979A (ja) | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法 | |
| WO1997021653A1 (en) | Process for the preparation of 9-deazaguanine derivatives | |
| EP0000382B1 (en) | Pyrimido (4,5-c)pyridazines, compositions containing them and processes for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |