HRP940178A2 - Substituted aminoalkylphosphonic acids - Google Patents

Description

Predloženi izum odnosi se na postupak za pripremanje P-supstituiranih aminoalkilfosfinskih kiselina formule

[image]

gdje R u danom primjeru označava fluoriranu metilnu skupinu, R1 označava vodik, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, halogen ili fluoriranu metilnu skupinu, a R2 i R3 označavaju vodik, ili R2 označava hidroksi, niži alkoksi ili halogen, a R2, je vodik,ili R2 i R3 zajedno predstavljaju okso skupinu, s izuzetkom P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinske kiseline i racemne P-( 3-amino-2-hidroksi-propil )-P-metil-fosfinske kiseline, te njihovih soli s izuzetkom soli alkalnih metala, te amonijeve soli P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinske kiseline.

Fluorirani metil označava fluoro-, difluoro- ili trifluoroinetil.

U okviru izuma pod "nižim" radikalima podrazumijevaju se npr. i ti spojevi koji imaju do uključiv 7, a osobito do uključiv 4 atoma ugljika. Opći pojmovi imaju slijedeće značenje: niži alkil je npr. C1-C4-alkil, kao metil, etil, n-propil ili n-butil, zatim također i izopropil, izobutil, sek. butil ili trec. butil, a također može biti i C5-C7-alkilna skupina, tj. pentilna, heksilna ili heptilna skupina.

Niži alkoksi je npr. C1-C4 -alkoksi, kao metoksi, etoksi, n-propoksi ili n-butoksi, zatim također izopropoksi, izobutoksi, sek. butoksi ili terc. butoksi, zatim također C5-C7-alkoksi skupina, tj. pentoksi, heksoksi ili heptoksi skupina.

Halogen je npr. halogen s atomskim brojem do uključiv 35, kao fluor, klor, te s manjom prednošću brom.

Spojevi formule I su amfotermne prirode i mogu biti prisutni u obliku unutrašnjih soli. Oni također mogu tvoriti i kiselinske adicijske i soli s bazama. Takve soli, osobito njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli, kao također farmaceutski prihvatljive soli, nastale su s bazama. Prikladne kiseline za tvorbu kiselinskih adicijskih soli su npr. mineralne kiseline, kao klorovodična, bromovodična, sumporna ili fosforna kiselina, ili organske kiseline, kao sulfonske kiseline, npr. benzensulfonska, p-toluensulfonska ili metansulfonska kiselina, ili karboksilne kiseline, npr. octena, mliječna, palmitinska, stearinska, jabučna, maleinska, fumarna, vinska, askorbinska ili limunska kiselina. Spojevi formule I s bazama su npr. soli s alkalnim metalima, npr. natrijeve ili kalijeve soli, ili soli sa zemnoalkalijskim metalima, npr. kalcijeve ili magnezijeve soli, kao također i amonijeve soli, npr. takove koje nastaju s amonijakom ili organskim aminima, npr. dietilaminom, di-( 2-hidroksietil )-aminom ili tri ( 2-hidroksi-etil )-aminom.

Ovisno o prisutnosti asimetričnih atoma ugljika, spojevi formule I mogu biti u obliku izomera, osobito racemata ili u obliku čistih izomera, osobito optičkih antipoda.

Gore izdvojeni spojevi poznati su sami po sebi. Oni su međutim novost kao farmaceutska sredstva. Rečeno određenije, sama po sebi je nova P - ( 3-aminopropil ) – P – metil - fosfinska kiselina, dok je njena natrijeva sol opisana u DE - OLS 2 032 712 / Chem. Abstracts 76, 72656 k ( 1972 ) /. U tom članku natrijevoj ili amonijevoj soli P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinske kiseline pripisuje se ipak upotrebljivost kao intermedijata za pripremanje sredstava za prolongaciju zapaljenja ili kao površinski aktivna sredstva.

U DE-OLS 2 032 712 nema nikakvog prijedloga da bi P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinska kiselina ili njene soli imale bilo kakvu farmaceutsku učinkovitost. P-( 3-amino-2-hidroksi-propil )-P-metil-fosfinska kiselina u svom racematnom obliku opisana je u članku J.G. Dingwall, "Phosphorus and Sulphur", Vol.18, str. 353-356 ( 1983 ). Ni u tom Dingwallovom članku ovom spoju ne pripisuje se nikakva izravna uporabljivost. P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinska kiselina opisana je u članku Natchev, Tetrahedron, Vol.44/20, str. 6455-6463, ( 1988 ). Prema Natchevu, P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinska kiselina mogla bi imati herbicidnu učinkovitost.

P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinska kiselina u slobodnom obliku, te enantiomeri P-( 3-amino-2-hidroksi-propil )-P-metil-fosfinske kiseline novi su i kao takvi čine dio predloženog izuma.

Utvrdili smo da spojevi u smislu predloženog izuma posjeduju vrlo jake afinitete prema GABAB receptorskim mjestima, s inhibitorkim koncentracijama u niskom nanomolarnom području. Naročito su GABAB - agonisti velike jačine, što se dade dokazati "in vitro", npr. njihovim pojačanjem u niskom nanomolarnom području stimulacije adenilat ciklaze s noradrenalinom u režnjevima cerebralnog korteksa štakora. „ In vivo " spojevi u smislu izuma pokazuju analognu osobinu GABAB-agonistu ß-( aminometil )-p-klorohidrocimetnoj kiselini ( baclofen ), učinkovitost relaksacije mišića, što se dade dokazati na miševima i štakorima, npr. pomoću "rotarod" testa na štakorima. Pokazuju također i analgetičnu učinkovitost, što se dade dokazati pomoću fenil-p-benzokinon sindroma grčenja ( writhing syndrome ) kod miševa.

Spojevi u smislu izuma mogu se upotrijebiti kao sredstva za relaksaciju mišića (osobito kod spinalne splastičnosti, multiple skleroze i cerebralne paralize ), te kao antispastici i analgetici kod trigemične neutralgije i sindroma pri odvikavanju od droga.

Utvrdili smo da su predstavnici spojeva u smislu izuma mnogo jači od baclofena kod rotarod testa i da njihov učinak traje mnogo dulje. Tako smo utvrdili da je inhibitorska doza ID50 P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinske. kiseline kod štakora za više od dvadeset puta niža nakon oralne aplikacije i za više od trideset puta niža nakon intraperitonealne aplikacije od ID50 za baclofen. Također i kod miševa ID50 za P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinsku kiselinu za više od 9 puta niža je po oralnoj aplikaciji i 50 puta niža po intraperitonealnoj aplikaciji od ID50 za baclofen. Utvrdili smo da kod obje vrste učinak traje približno 3 puta dulje nego kod baclofena. S druge strane, poznati GABAB agonist 3-aminopropilfosfinska kiselina, bila je neaktivna kod obje vrste do vrlo visokih doza.

Utvrdili smo da su predstavnici spojeva u smislu izuma mnogo aktivniji od baclofena također i pri fenil-p-benzokinonskom sindromu grčenja miševa. Tako je npr. P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinska kiselina pokazala ID50 0,02 mg/kg t. t., što je otprilike 100 puta manje od ID50 baclofena ( 1,86 mg/kg tjelesne težine ).

Zbog gore spomenutih prikladnih osobina sastavi u smislu izuma vrlo su dragocjeni kao specifična terapeutska sredstva za sisavce, uključiv ljude.

Izum se u prvom redu odnosi na spojeve formule I, gdje R označava metil, fluorometil, difluorometil ili trifluorometil, R1 označava vodik, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, halogen, fluorometil, difluorometil ili trifluorometil, a R2 i R3 označavaju vodil, ili R2 označava hidroksi, niži alkoksi ili halogen, a R3 označava vodik ili R2 i R3 zajedno označavaju okso skupinu, te na njihove farmaceutski prihvatljive soli, namijenjene za postupak liječenja ljudskog ili životinjskog tijela, na farmaceutske sastave, koji sadrže samo te spojeve formule I same, s izuzetkom P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinske kiseline i racemne P-( 3-amino-2-hidroksi-propil )-P-metil-fosfinske kiseline, i na njihove soli s izuzetkom soli alkalnih metala, te amonijeve soli P-( 3-aminopropil )-P-metilfosfinske kiseline, kao također i na postupak za njihovo pripremanje.

Izum se osobito odnosi na spojeve formule I, gdje R označava metil, fluorometil, difluorometil ili trifluorometil, R1 označava vodik ili C1-C4 - alkil, kao metil ili etil, R2 označava vodik ili hidroksi, a R3 označava vodik ili R2i R3 zajedno predstavljaju okso-skupinu, i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, namijenjene za upotrebu pri metodama liječenja ljudskog ili životinjskog tijela, na farmaceutske sastave, koji sadrže samo te, i na spojeve formule I same, s izuzetkom P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinske kiseline i racemne P-( 3-amino-2-hidroksi-propil )-P-metil-fosfinske kiseline, i na njihove soli s izuzetkom soli alkalnih metala i amonijeve soli P-( 3-amino-propil )-P-metil-fosfinske kiseline, kao također i na postupak za njihovo pripremanje.

Izum se također odnosi na spojeve formule I, gdje R označava metil, fluorometil, difluorometil ili trifluorometil, R1 označava hidroksi, a R2 i R3 su vodik, i na njihove soli.

Izum se posebno odnosi na spojeve formule I, gdje R označava metil, R1 je vodik, i gdje R2 predstavlja vodik ili hidroksi skupinu, a R3 je vodik, ili R2 i R3 zajedno predstavljaju okso skupinu, s izuzetkom P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinske kiseline, uz ogradu, da kada R2 označava hidroksi skupinu, C-atom na kojeg je vezan ima S-konfiguraciju, u slobodnom obliku, na farmaceutske sastave, koji ih posjeduju, i na postupak za njihovo pripremanje.

Izum se posebno odnosi na spojeve formule I, opisane u primjerima, na njihovo pripremanje i/ili upotrebu.

Izum se vrlo specifično odnosi na P-( 3-amino-propil )-P-metil-fosfinsku kiselinu i P-/3-amino-2( S )-hidroksi-propil/-P-metil-fosfinsku kiselinu u slobodnom obliku i na farmaceutske sastave koji ju sadrže, ili na P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinsku kiselinu u slobodnom obliku.

U smislu predloženog izuma nudimo također postupak za pripremanje spojeva formule I, koji je naznačen time, da

a) u spoju formule

[image]

gdje R, R1, R2 i R3 imaju gornje značenje, Z je –NH2i R4, je hidroksi zaštitna skupina R5, ili, kad R je metil, a R1 R2 i R3

su vodik, R4 ion alkalnog metala ili amonij R6, ili Z je zaštićena ili latentna amino skupina ZO, a R4 je vodik ili hidroksi zaštitna skupina R5, i gdje je karbonilna skupina stvorena od R2 i R3 zajedno s atomom ugljika, na kojeg su vezani, a može biti prisutna također i u privremeno zaštićenom obliku, nadomjesti li se bilo koju od skupina R5 ili R6 s vodikom i/ili bilo koju skupinu. ZO pretvori se u –NH2 i/ili, ako R2 i R3 zajedno s atomom ugljika na kojeg su vezani, tvore zaštićenu karbonilnu skupinu, te odstrani zaštitnu skupinu; ili

b) u spoju formule

[image]

gdje R, R1 R2 i R3 imaju prethodno značenje, a X je skupina koja se dade pretvoriti u skupinu formule –CH2-NH2 ( Ia ), skupinu X pretvori se u tu skupinu; ili

c) spoj formule I' koji je identičan sa spojom I, samo ima jednu ili više višestrukih veza ugljik-ugljik, reducira se da se dobije spoj I, gdje R ima gornje značenje, R1 je vodik, niži alkil ili fluorirani metil, a R2 i R3 predstavljaju vodik, i, po želji, nastali spoj pretvori se u neki drugi spoj formule I, nastala smjesa izomera se razluči na pojedine izomere i/ili nastalu sol dobivenu tim postupkom, pretvori se u slobodan spoj formule I ili u neku drugu sol, i/ili, po želji, nastali slobodni spoj formule I pretvori se u sol da odgovara gornjoj definiciji.

Zaštitne hidroksi skupine kao i skupine –OR5 u polaznim tvarima formule II su npr. eterificirane hidroksi skupine, kao hidroksi skupine koje se eterificiraju s alifatskim, cikloalifatskim ili aralifatskim alkoholom, npr. s C1-C7 - alkanolom, C1-C7 - alkanoilbksi, C1-C7 - alkanolom, cikloalkanolom ili C1-C7 - alkanolom , supstituiranim s jednom ili dvije, u danom primjeru supstituiranim fenilnim skupinama, ili hidroksi skupinama, eterificiranim s alifatskim silanolom, npr. s tri C1-C7 - alkilsilanolom. Kao skupine R5O- od osobite prednosti su C1-C7 - alkoksi, npr. C1-C4 - alkoksi, mono- ili difenil – C1-C7 - alkoksi, npr. 1-fenil- ili 1-difenil – C1-C4 - alkoksi i niži trialkilsilioksi, npr. tri – C1-C4 -alkil, kao trimetilsilikoksi.

Zaštićene amino skupine kao ZO u polaznim materijalima formule II su npr. acilamino skupine, kao C1-C7 - alkanoilamino, npr. acetilamino ili ftalimido C1-C7 - alkoksikarbonilamino skupine, nesupstituirane ili supstituirane s fenilom, npr. benziloksikarbonilamino ili terc. butoksikarbonilamino ili 1-aril-C1-C7-alkilamino skupine, npr. benzilamino ili sililirane amino skupine, kao tri- C1-C7 -alkilsililamino ili naročito bis ( tri–C1-C7 – alkilsilil ) amino, npr. bis ( trimetilsilil ) amino. Latentna amino skupina ZO može biti npr. nitro ili azido.

Prvenstveno spojevi formule II su oni s formulom

[image]

gdje R'5 predstavlja hidroksi zaštitnu skupinu, npr. C1-C4-alkil ili C1-C4-alkil, koji je supstituiran s C1-C7-alkanoiloksi, ili s jednom ili dvjema, u danom primjeru supstituiranim fenilnim skupinama, kao 1- ( C2-C7-alkanoiloksi )-C1-C4-alkilom, npr. pivaloil-oksimetilom, ili 1-fenil- ili 1,1-difenil-C1-C4-alkilom, npr. benzilom, ili formule

[image]

gdje R“5 predstavlja hidroksi zaštitnu skupinu, npr. C1-C4 -alkil ili takav C1-C4 -alkil koji je supstituiran s jednom ili dvjema, u danom primjeru supstituiranim fenilnim skupinama, kao 1-fenil- ili 1,1-difenil – C1-C4 -alkilom, npr. benzilom, ili sililnom skupinom, kao tri - C1-C4 -alkilsililom, npr. trimetilsililom, te Z'0 označava npr. C1-C7-alkanoilamino, npr. acetilamino, ftalimido ili bis ( silil ) amino, kao bis ( tri – C1-C4 – alkilsilil ) amino, npr. bis (trimetilsilil ) amino, ili s formulom

[image]

gdje Z“0 označava npr. C1-C7 -alkanoilamino, npr. acetil-amino, C1-C4 -alkoksi-karbonilamino, npr, terc.butoksikar-bonilamino ili fenil-C1-C4 -alkoksikarbonilamino, ili s formulom

[image]

gdje R6 označava ion alkalnog metala ili amonija; ili gdje u formulama IIa, IIb i IIc ostaci R, R1, R2 i R3 imaju gore navedeno značenje.

Zamjena zaštitne skupine R5, R'5 ili R“5 u spojevima formula II, IIa ili IIb s vodikom dade se provesti obradom s prikladnim nuklefilnim reagentom, kao hidroksidom alkalnog metala, npr. natrijevim ili litijevim hidroksidom, halidom alkalnog metala, osobito bromidom ili jodidom, kao što je litijev bromid ili natrijev jodid, tioureom ili tiofenolatom alkalnog metala, kao npr. s natrijevim tiofenolatom. Reakcija zamjene može se provesti u odsutnosti ili prisutnosti otapala i po potrebi s hlađenjem ili grijanjem, u zatvorenoj posudi i/ili u atmosferi inertnog plina.

Kad R5, R'5 ili R“5 označava C1-C4 - alkil, supstituiran u položaju 1 s jednom ili dvjema fenilnim skupinama, benzil, može se izvesti zamjena takove skupine u spoj formula II, IIa ili IIb s vodikom pomoću hidrogenolize u prisutnosti metalnog katalizatora hidrogeniranja ili nekim drugim prikladnim postupkom.

Alternativno zamjena zaštitne skupine, npr. sililne skupine R5 ili R“5 u spojevima formule II ili IIb, alkilne skupine R5, R'5 ili R“5 u spojevima formule II, IIa ili IIb, ili iona alkalnog metala ili amonija R6 u spojevima formula II ili IId s vodikom, može se provesti s kiselinom u hidrolitičnim uvjetima, osobito s mineralnom kiselinom kao što je halogenovodična kiselina, npr. klorovodična kiselina, koju se upotrebljava u razrijeđenom ili koncentriranom vodenom obliku, ili obradom s organskim sililhalidom kao što je trimetilsililjodid ili bromidom, nakon čega se prema potrebi provodi hidroliza. Reakciju se prvenstveno provodi pri povišenoj temperaturi, npr. tijekom refluktiranja reakcijske smjese, te po potrebi, uz upotrebu organskog sredstva za razređenje, u zatvorenoj posudi i/ili u atmosferi inertnog plina.

Zaštitne amino skupine Z0, Z'0 ili Z“0 u spojevima formula II, IIb ili IIc ili latentne amino skupine Z0 u spojevima formule II mogu se pretvoriti u slobodne amino skupine poznatim postupcima odabranim zavisno od svojstava zaštićene ili latentne amino skupine, koju se želi pretvoriti u amino, postupcima kakvi su solvolitični ili hidrogenolitični, npr. hidroliza u prisutnosti kiseline ili baze, acidoliza, npr. obrada s trifluorooctenom kiselinom, obrada s hidrazinom ili hidrogenoliza u prisutnosti metalnog katalizatora hidrogeniranja ili pomoću nekog drugom prikladnog postupka.

Ovisno o skupinama koje se obrađuju postupak zamjene i pretvorbe na bilo kojoj sekvenci ili istovremeno može se provesti samim po sebi dobro poznatim metodama.

Od prednosti je da su pretvorene sve zaštitne skupine, pri čemu se R5, R'5 ili R“5 ili R6 pretvaraju u vodik, karbonilna skupina stvorena od R2 i R3 zajedno s atomom ugljika, na kojeg su vezani, a u zaštićenom obliku se pretvara u karbonilnu skupinu, a Z0, Z'0 ili Z“0 pretvara se u –NH2, samo u jednom stupnju, obradom s kiselinom, prvenstveno halogenovodičnom kiselinom, osobito klorovodičnom kiselinom, pod hidrolitičnim uvjetima.

Spojevi formule II mogu se pripremiti po raznim metodama, npr. u zavisnosti od prirode skupine X' u formuli V, definiranoj u nastavku, npr. tako da se pretvorbu vrši u prisutnosti bazičnog katalizatora ili u prisutnosti sredstava koja stvaraju slobodne radikale, spoj formule

[image]

u kojem R i R4 imaju ranije navedeno značenje, sa spojem formule

[image]

u kojem R'1 je vodik, niži alkil ili fluorirani metil, R'2 je vodik ili niži alkoksi, a X' je skupina X, koju se može pretvoriti u skupinu Ia, ili je skupina –CH2-Z0 ( VIa ), u kojoj Z0 ima ranije navedeno značenje, da se dobije spoj formule

[image]

gdje R, R'1, R'2, R4 i X' imaju ranije navedeno značenje, pri čemu je spoj VI, kad X' je skupina VIIa, identičan sa spojem II, gdje R1 je jednak sa R'1, R2 je R'2, R3 je vodik, a Z je Z0; ako je nakon toga potrebno pripremiti spoj II, u kojem Z je amino, R1, je R'1, R2 je jednak sa R'2 i R3 je vodik, pretvorbom spoja X', koji je skupina X, u spoj formule Ia.

Skupina X prvenstveno je cijano, premda može predstavljati karbamoil ili skupinu formule -CH=Y, u kojoj Y je slobodna ili funkcionalno modificirana okso skupina, kao odgovarajuća acetalna ili tioacetalna skupina, uključiv odgovarajuću cikličku skupinu.

Kad u spoju formule V, X' je cijano ili karbamoil, tada se može upotrijebiti bilo bazičan katalizator bilo katalizator sa slobodnim radikalima. Kad u spoju formule V, X' je npr. ostatak formule -CH2-Z0 ili -CH=Y, tada je potreban katalizator sa slobodnim radikalima.

Bazični katalizator upotrijebljen u prvom stupnju može biti npr. C1-C4 - alkoksid alkalnog metala, npr. natrijev ili kalijev C1-C4 - alkoksid, pogotovo natrijev metoksid, natrijev etoksid ili kalijev terc.butoksid, fluorid alkalnog ili zemnoalkalnog metala kao kalijev fluorid, ili cezijev fluorid, ili hidrid alkalnog metala kao natrijev hidrid.

Reakciju se može provesti sa ili bez dodatnog otapala. Ako se dodaje otapalo, prednost ima alkohol, osobito C1-C4-alkohol, sukladno alkoksidu upotrijebljenom kao bazični katalizator. Temperatura reakcije može varirati od 0°C do vrelišta bilo kojeg dodanog otapala.

Sredstva koja tvore slobodne radikale, mogu biti npr. spojevi .koji se dadu prevesti u slobodne radikale ionizacijom ili UV zrakama, prvenstveno peroksi spojevi, kao npr. anorganski peroksi spojevi, npr. vodikov peroksid ili amonijev persulfat, ili organski peroksidi, npr. benzoil peroksid ili terc. butil peroksid, ili organski azo-spojevi, npr. azo-bis-izobutironitril. Reakcije uz upotrebu sredstava koja tvore slobodne radikale mogu se provesti u danom primjeru u prisutnosti otapala, i po potrebi, uz hlađenje ili grijanje, u zatvorenoj posudi i/ili atmosferi inertnog plina.

Pretvorbu skupine X u skupinu Ia provodi se prema poznatim metodama. Cijano i karbamoil mogu se prevesti u aminometil redukcijom, cijano npr. hidrogeniranjem u prisutnosti prikladnog katalizarota, npr. Raneyevega nikla i otapala, kao etanola, koji a prednošću može sadržavati amonijak, i karbamoil, npr. obradom s prikladnim hidridnim reducentom, kao boranom u tetrahidrofuranu. Pretvorbu skupine -CH=X u skupinu Ia provodi se poznatim uklanjanjem zaštite, nakon čega slijede reduktivni postupci aminiranja, npr. obradom s natrijevim cijanoborhidridom u prisutnosti amonijevog acetata u prikladnom otapalu kao što je dioksan i uz hlađenje, npr. na otprilike 0°C.

Spojevi formule IV su ili poznati, ili ih se dade prirediti npr. reakcijom spoja formule R-P ( Hal )2 ( IVa; Hal = halogen ) s alkoholom R4OH u prisutnosti tri-C1-C7 - alkilamina. Naročiti primjeri spojeva formule IV uključuju izopropil (metil) fosfonit i izobutil ( metil ) fosfonit.

Prikladni spojevi formule V ili su poznati ili se dadu pripremiti prema dobro poznatim metodama.

Alternativno za pripremanje spoja formule II, gdje R4 je C1-C4 - alkil ili C1-C4 - alkil supstituiran s jednom ili dvjema, u danom primjeru supstituiranim fenilnim skupinama, a R1 jednak je R'1, pretvori se spoj formule

[image]

u kojem R ima navedeno značenje, R"'5 je C1-C4 - alkil ili C1-C4 - alkil supstituiran s jednim ili dva, u danom primjeru supstituiranim fenilnim ostatkom, a svaki je između R7 neovisno o C1-C7 - alkil, prvenstveno C1-C4 - alkil, osobito metil, skupine R"'5 i R7 su jednake ili različite, sa spojem formula

[image]

[image]

[image]

[image]

[image]

ili

[image]

gdje R2, R3 i Z0 imaju ranije navedeno značenje, hidroksi R2 ili okso R2+R3 prisutni su u privremeno zaštićenim oblicima, R'1 je vodik, niži alkil ili fluorirana metilna skupina, X" je primarno cijano ili skupina formule -CH=Y, u kojoj Y ima ranije navedeno značenje, pri čemu se te skupine zatim pretvaraju u skupinu Ia, a Ha1 stoji za halogen, kao jod, brom ili klor.

Reakciju s epoksidom formule VIIIb ili VIIIe izvodi se prikladno u prisutnosti slabe Lewisove kiseline, kao bezvodnog cinkovog klorida, međutim kad se izvrši reakciju s halidom formule VIIIa ili VIIIc, prvenstveno pod uvjetima Arbusove metode, npr. pri temperaturi reakcije od sobne temperature do 200°C, npr. do 160°, pri čemu se odstrani trialkilsililhalid, nastao pri reakciji.

Kod modifikacije reakcije između spoja formule VII i spoja formule VIIIb, može se proizvesti spoj formule II gdje R1 znači R'1, R2 je hidroksi, R3 je vodik, R4 je R"'5 i Z je Z0, reakcijom spoja formule VII sa spojem formule

[image]

u kojoj R'1 je vodik, niži alkil ili fluorirana metilna skupina, a je skupina koja se može odcijepiti, npr. reaktivna esterificirana hidroksi skupina, npr. arilsulfoniloksi kao tozilna skupina, u kojoj spoj formule VIIIf može biti u racemnom obliku ili u obliku jednog samog optički aktivnog izomera, da se proizvede spoj formule

[image]

u kojoj R, R'1, R"'5 i Y1 imaju ranije navedeno značenje, pa se zatim pretvori u skupinu Z0 npr. reakcijom s natrijevim azidom.

Spojevi formule II mogu se pripremiti također i polazeći od spoja formule

[image]

gdje R1, R2 i R3 imaju ranije navedeno značenje, te njenom N-zaštitom, da se dobije spoj formule

[image]

gdje R1, R2 i R3 imaju ranije navedeno značenje, a Z"'0 jednak je Z'0 ili Z"0, a zatim zaštitom također ( kiselinske ) hidroksilne skupine u spoju formule XI, da se dobije spoj formule

[image]

gdje R1, R2, R3, R"5 i Z"'0 imaju ranije navedeno značenje.

Alternativno u prioritetnoj izvedbi varijante a) ishodni materijal formule X može reagirati sa sredstvom za sililiranje , kao što je heksa-C1-C7 - alkildisililazanon ili tri-C1-C7 - alkil halogensilanom, npr. sa heksametildisilazanom ili trimetilklorosilanom, u prisutnosti trietilamina, da se dobije spoj formule

[image]

gdje R1, R2 i R3 imaju ranije navedeno značenje, R5a označava tri-C1-C7 - alkilsilil, npr. trimetilsilil, a Z0a označava tri-C1-C7 - alkilsililamino, kao trimetilsililamino.

Intermedijat formule XII ili XII' reagira zatim sa spojem sposobnim za pretvorbu

[image]

gdje R ima ranije navedeno značenje, a R5b jednako je R"5 ili R5a, da se dobije odgovarajući spoj formule II, u kojem R4 je jednako R5b a Z je Z0a ili Z"'0. Dakle intermedijat XII ili XII' može reagirati sa spojem formule R-Y2 ( XII' ), gdje Y2 je reaktivna esterificirana hidroksilna skupina, npr. atom halogena ili sulfoniloksi skupina kao p-toluensulfoniloksi, npr. s metiljodidom, fluorometil jodidom, difluorometil jodidom ili trifluorometil jodidom.

Većina ishodnih materijala formule X i njihova proizvodnja opisani su u ZDA patentnu br. 4 656 298. Novi spojevi formule X dadu se pripremiti na analogan način.

Prema daljoj izvedbi varijante a) postupka s pred-prednošću; spoj formule

[image]

gdje R, R1, R2 i R3 imaju ranije navedeno značenje, R5c je tri-C1-C7 - alkilsilil, a Z0b je Z0a ili Z"'0, pri čemu se spoj IIb' može pripremiti npr. na analogan način, kako je prikazano nizom reakcija

X—>XI—>XII—>IIb'

ili

X—>XII'—>IIb'

podvrgne se bazičnoj ili kiselinskoj hidroklizi, da se proizvede odgovarajući spoj II, gdje R4 je vodik, a Z je jednako Z0b. Prikladan spoj IIb', gdje R5c označava tri-C1-C7 - alkilsilil, Z0b označava tri-( C1-C7 – alkilsilil ) amino, a R, R1, R2 i R3 imaju ranije navedeno značenje, tvori se „in situ" reakcijom spoja formule X sa sredstvom za siliranje, pa zatim, prvenstveno pod bazičnim uvjetima, sa spojem XII",te se odstrani zaštitnu skupinu sukladno izumu, obradom uz protočne, npr. vodno/ alkoholne uvjete.

Spoj formule II, gdje R2 označava hidroksi, a R3 predstavlja vodik, ili R2 i R3 zajedno označavaju okso skupinu, mogu se pripremiti reakcijom spoja formule

[image]

u obliku soli formule

[image]

gdje R5 ima ranije navedeno značenje, pri čemu R' je u danom primjeru fluorirani metil, a R"1 je vodik ili fluorirani metil, ili R' je trifluorometil, a R"1 je niži alkil, i M je alkalni metal, zemnoalkalni metal ili prijelazni metal, prvenstveno litij ili natrij ili kalij, kalcij, cink ili kositar, sa spojem formule

[image]

gdje R5d označava eterificiran hidroksi, kako je definirano za R5, halogen kao klor ili hrom, ili vodik, a Z0 ima ranije navedeno značenje, da se dobije spoj formule II, gdje R4 je jednako R5, R je jednako R', Z je jednako Z0, R1 je jednako R'1, R2 je hidroksi, a R3 označava vodik ili R2 i R3 zajedno označavaju okso skupinu.

Pretvorbu skupine X u skupinu formule -CH2-NH2 po varijanti b) postupka može se izvesti po bilo kojoj od gore opisanih metoda, npr. varijacijom pretvorbe spojeva formule VI u spojeve formule II. Reakciju se provodi po poznatim metodama, u odsutnosti ili u prisutnosti otapala, koje se prema potrebi može upotrijebiti također i kao reagent, sa hlađenjem ili grijanjem, u zatvorenoj posudi i/ili u atmosferi inertnog plina.

Ishodni materijal formule III može se pripremiti npr. iz spojeva tipa prikladnog onom u formuli III, gdje R4. je jednako skupini R5 s ranije navedenim značenjem, pretvorbom skupine R5O- u hidroksi, pri čemu se reakciju izvodi u skladu s prethodno opisanim načinom rada, npr. kiselinskom hidrolizom, kao obradom s vodenom mineralnom kiselinom, npr. klorovodičnom kiselinom, ili obradom s nukleofilnim sredstvom.

U varijanti c) postupka spoj formule I' može imati nezasićenu skupinu 1) u supstituentu R"1, u skladu s redukcijom u supstituentu R1, u konačnom proizvodu formule I, ili 2) između atoma ugljika, koji nosi supstituent R1, i atoma ugljika koji nosi supstituente R2 i R3 u konačnom proizvodu formule I. U prvom navedenom primjeru spoj formule I' imat će formulu

[image]

u kojoj R, R2 i R3 imaju ranije navedeno značenje, a R"'1 je C2-C7 - alkenil ili C2-C7 - alkinil. U zadnjem navedenom primjeru spoj formule I' imat će formulu

[image]

gdje R ima ranije navedeno značenje, a R'1 je vodik, niža alkilna ili fluorirana metilna skupina.

Reakcija se može izvesti s bilo kojim prikladnim redukcijskim sredstvom, kao vodikom u prisutnosti katalizatora za redukciju alifatskih višestrukih veza, npr. paladija na ugljenu, u prisutnosti ili odsutnosti otapala i pri sobnoj ili povišenoj temperaturi.

Nezasićeni spojevi formule I' mogu se proizvesti po bilo kojoj od metoda opisanih za pripremanje spojeva formule I, polazećih od odgovarajućih ishodnih materijala. Gore navedene reakcije izvode se prema standardnim metodama, u prisutnosti ili odsutnosti sredstava za razrjeđivanje, prvenstveno takovih koja su inertna prema reagentima ili su njihova otapala, zatim katalizatora, sredstava za kondenzaciju ili drugih navedenih sredstava, i/ili u inertnoj atmosferi, pri niskim temperaturama, sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, prvenstveno blizu vrelišta upotrijebljenih otapala, pod atmosferskim ili nadatmosferskim tlakom.

Spojevi formule I, koji se mogu dobiti u skladu s postupkom u smislu izuma., dadu se pretvoriti jedan u drugi.

Tako se spojevi formule I, gdje R1 i/ili R2 označava hidroksi skupinu, mogu pretvoriti u odgovarajuće spojeve bez hidroksi skupine, npr. reakcijom s tiokarbonildiimidazolom i obradom nastalog imidazoliltiouretana u prisutnosti radikalnog inicijatora, kao azo-bis-izobutironitrila, s tri-C1-C7 - alkilstananom, npr. s ( C4H9 )SnH, npr. u benzenu pri 60 do 80°C.

Spojevi formule I, gdje R2 i R3, zajedno s atomom ugljika, na kojeg su oba vezana, tvore karbonilnu skupinu, mogu se pretvoriti u spojeve u kojima R2 je hidroksi skupina, a R3 je vodik, prema poznatim redukcijskim metodama i obratno, spojevi formule I, gdje R2 je hidroksi skupina, a R3 je vodik, mogu se pretvoriti poznatim oksidacijskim metodama u odgovarajuće spojeve, gdje R2+R3 su okso skupina.

Izum nadalje uključuje bilo koju varijantu predloženih postupaka, gdje se upotrebljava intermedijarni proizvod, dobiven u bilo kojem njegovom stupnju, kao ishodni materijal, te izvrše preostali stupnjevi ili gdje se ishodni materijali tvore pod uvjetima reakcije, ili gdje se reakcijske komponente upotrebljavaju u obliku njihovih soli i/ili racemata ili optički čistih antipoda.

Ako se želi, gornji postupci mogu se izvesti tako da se najprije prikladno zaštiti bilo koje, potencijalno ometajuće reaktivne funkcionalne skupine, npr. tako kako je ovdje prikazano. Pri opisanim reakcijama prikladno je upotrijebiti one ishodne materijale, koji vode do tvorbe onih spojeva, koji su gore označeni kao prvenstveni. Izum se odnosi također i na nove ishodne materijale i na postupak za njihovo pripremanje.

Ovisno o izboru ishodnih materijala i metode, novi spojevi mogu biti u obliku jednog od mogućih izomera, npr. kao diastereomeri, kao optički izomeri ( antipodi ), kao racemati ili kao njihove smjese. Ako se dobije diastereomernu smjesu gornjih spojeva ili intermedijate, njih se može lučiti na pojedine racemne ili optički aktivne izomere samim po sebi poznatim metodama, npr. frakcionom destilacijom, kristalizacijom ili kromatografijom. Racemni proizvodi formule I, ili bazični intermedijati dadu se lučiti na optičke antipode, npr. razdvajanjem diastereomernih soli, npr. frakcionom kristalizacijom njihovih ( D )- ili ( L )-( tartarnih, dibenzoiltartarnih, mandelatnih ili kafra-sulfonatnih ) soli. Prikladno se može izolirati aktivniji od antipoda spojeva u smislu izuma.

Nadalje, spojevi u smislu izuma mogu se dobiti u slobodnim oblicima, npr. u obliku unutarnje soli ("zwit-terion" oblika) ili kao kiselinske adicijske soli ili soli nastale s bazama. Tako npr. bilo koji nastali slobodan spoj dade se pretvoriti u odgovarajuću kiselinsku adicijsku sol, prvenstveno upotrebom farmaceutski upotrebljivog kiselinskog ili anionskog izmjenjujućeg pripravka, ili u soli s bazama, obradom slobodnih, spojeva s bazama ili prikladnim tehnikama kationske izmjene, ili se nastale soli mogu pretvoriti u odgovarajuće slobodne spojeve, npr. kiselinske adicijske soli, upotrebom jače baze, kao metalnog ili amonijevog hidroksida, ili bilo koje bazične soli, npr. hidroksida ili karbonata alkalnog metala ili pripremanjem tih soli kationskom izmjenom s bazama obradom s prikladnim kiselim reagentima.

Te ili druge soli, npr. pikrati, mogu se upotrijebiti također i za čišćenje dobivenih spojeva; pri tome spojeve se najprije prevede u soli. S obzirom na usku vezu između slobodnih spojeva i spojeva u obliku njihovih soli, kad se u kontekstu navodi spoj, uvijek se misli također i na odgovarajuću sol, uz ogradu, da je moguće ili prikladno, u danim okolnostima, da pojam "soli", po želji, također uključuje i slobodne spojeve, kad je to primjereno glede smisla i namjene. Spojevi, uključiv njihove soli, mogu se dobiti također i u obliku njihovih hidrata, ili uključuju druga otapala upotrijebljena za kristalizaciju.

Farmaceutski sastavi u smislu izuma, koji sadrže spojeve formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, namijenjeni su za enteralno kao oralno ili rektalno, a također i za parenteralno davanje, i mogu sadržavati farmakološki učinkovit sastav sam ili u smjesi s uobičajenim, farmakološki prihvatljivim nosiocima.

Farmaceutski sastavi u smislu izuma sadrže npr. od približno 10 do 80%, prvenstveno od približno 20 do 60% djelotvornog sastava. Farmaceutski sastavi u smislu izuma, namijenjeni za enteralno i parenteralno davanje, su npr. farmaceutski sastavi u obliku dozirane jedinice, kao što su dražeje, tablete, kapsule ili supozitoriji, te također i ampule za injekcije. Priprema ih se na način poznat sam po sebi, uobičajenim miješanjem, granuliranjem, konfekcioniranjem, otapanjem ili liofiloziranjem. Tako se npr. farmaceutski sastavi za oralno davanje mogu dobiti kombiniranjem djelotvornog sastava sa čvrstim nosiocima, po želji, granuliranjem nastale smjese i preradom dobivene smjese ili granulata, po želji, ili po potrebi prikladnih dodataka, u tablete, jezgre tableta, dražeje ili kapsule.

Predloženi izum odnosi se također i na upotrebu spojeva u smislu izuma za pripremanje farmaceutskih sastava, osobito farmaceutskih sastava sa selektivnom GABAB agonističkom djelotvornošću, koji se mogu upotrijebiti pri liječenju spinalne splastičnosti, multiple skleroze, cerebralne paralize, trigeminusne neuralgije, sindroma pri odvikavanju droga i/ili bolesnih stanja.

Ovi pripravci mogu se upotrijebiti pri.gore spomenutim indikacijama ako ih se daje oralno ili parenteralno, kao intravenozno, intramuskularno ili subkutano. Potrebna doza ovisi o pojedinom zdravstvenom poremećaju, njegovoj težini i trajanju terapije. Broj i količina pojedinačnih doza, te plan davanja, najbolje se mogu odrediti na osnovu individualnog ispitivanja svakog subjekta, pri čemu su te metode poznate stručnjacima. Obično, terapeutski djelotvorna količina spoja u smislu izuma je u području doze otprilike 0,1 do 10 mg/kg tjelesne težine dnevno. Farmaceutski pripremci dadu se izraditi poznatim metodama, upotrebom standardnih pomoćnih tvari.

Primjeri u nastavku pojasnit će predloženi izum. Temperature su navedene u stupnjevima Celzija, a tlakovi u milibarima.

Primjeri

Primjer 1

Otopinu od 10,0 g izobutil P- ( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinata u 60 ml 36%-tne vodene solne kiseline grije se 15 sati pod refluksom. Nakon toga pusti se reakcijsku smjesu ohladiti na sobnu temperaturu, koncentrira pod smanjenim tlakom i dva puta .upari zajedno s 50 ml vode. Sirovi materijal otopi se u vodi, ispere eterom i vodeni sloj ispari do suhog. Sirovi proizvod otopi se u 50 ml metanola, doda 1 do 2 ml propilenoksida i smjesu miješa sve dok oborena čvrsta tvar ne sadrži više ništa halogena. Čvrstu tvar se odfiltrira i osuši, da se dobije P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinsku kiselinu, talište 270 do 278°C, 31P-BMR spektar: δ= +42,1 ppm ( D20 ).

Ishodni materijal dade se pripremiti kako slijedi:

Otopinu 15,0 g izobutil P-metilfosfonita u 5,3g akrilonitrila u 50 ml suhog etanola doda se uz miješanje smjesi 0,5 g natrija ( 50%-tna disperzija u ulju ) u 25 ml etanola, pri 0°Cu atmosferi dušika. Reakcijsku smjesu pusti se zagrijati na sobnu temperaturu i miješa 4 sata. Doda se 1 ml koncentrirane octene kiseline i smjesu koncentrira pod smanjenim tlakom. Nastali sirovi proizvod otopi se u 50 ml etilacetata, dva puta ispere s 20 ml vode i organski ekstrakt osuši iznad magnezijevog sulfata, a zatim koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi proizvod se destilira, da se dobije izobutil P-( 2-cijanoetil ) -P-metil-fosfinat, vrelište 140°C/0,2 mbara, 31P-NMR spektar: δ= +50,5 ppm ( CdC13).

Otopinu 20,0 g izobutil P-( 2-cijanoetil )-P-metil-fosfinata u 200 ml etanola doda se u 230,0 g 8%-tne otopine amonijaka u etanolu. K tome se doda katalizatora Raney nikla i nastalu smjesu hidrogenira se pod 1 barom do prestanka upijanja vodika. Nakon toga smjesu se filtrira i filtrat koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi proizvod destilira se pod smanjenim tlakom, da se dobije izobutil P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinat, vreli-šte 130°C/0,01 mbar, 31P-NMR spekar: δ = 57,6 ppm ( CdC13 ).

Primjer 2

Otopinu 21,5 g izobutil P-( 4-aminobut-2-il ) -P-metil-fosfinata u 80 ml 36%-tne vodene solne kiseline grije se 10 sati pod refluksom. Nakon toga reakcijsku smjesu pusti se ohladiti na sobnu temperaturu, koncentrira pod smanjenim tlakom i dva puta upari zajedno sa 100 ml vode. Sirovi materijal otopi se u vodi, ispere s kloroformom i vodeni sloj se obradi s aktivnim ugljenom. Vodenu otopinu filtrira se vruću, upari do suhog, a sirovi proizvod otopi u 50 ml metanola i obradi s 1 do 2 ml propilendioksida. Higroskopnu čvrstu tvar filtrira se i pokusi s acetonom. Nakon sušenja dobije se P- ( A-aminobut-2-il )-P-metil-fosfinsku kiselinu kao higroskopnu čvrstu tvar, talište 68-75°C, 31P-NMR spektar: δ = +46,5 ppm ( D20 ).

Ishodni materijal može se prirediti kako slijedi:

Otopinu 50,0 g izobutil P-metilfosfonita i 22,8 g krotonitrila u 50 ml suhog etanola doda se uz miješanje smjesi od 0,8 g natrijevog hidrida ( 50%-tna disperzija u ulju ) u 25 ml etanola pri 0°C u atmosferi dušika. Reakcijsku smjesu pusti se zagrijati na sobnu temperaturu i miješa 4 sata. Doda se 1 ml koncentrirane octene kiseline i smjesu koncentrira pod smanjenim tlakom. Nastali sirovi proizvod otopi se u 50 ml etilacetata, dva puta ispere sa po 25 ml vode i organski ekstrakt osuši iznad magnezijevog sulfata. Nakon toga ju se koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi proizvod se destilira, da se dobije izobutil P- ( 5-cijanopropo-2-il )-P-metil-fosfinat, vrelište 110°C/0,125 mbara, 31P-NMR spektar: δ= +55,9 i +55,5 ppm ( CdC13).

Otopinu 29,8 g izobutil P-( 3-cijanoprop-2-il )-P-metil-fosfinata u 200 ml etanola doda se k 310,0 g 8%-tne otopine amonijaka u etanolu. Tome se doda 20 ml katalizatora Raney nikla i nastalu smjesu se hidrogenira pod 1 barom do prestanka uzimanja vodika. Nakon toga smjesu se filtrira, a filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi proizvod destilira se pod smanjenim tlakom, da se dobije izobutil P- ( 4-aminobut-2-il )-P-metil-fosfinat, vrelište 100°C/0,1 mbar, 31P-NMR spektar: δ = +58,9 i 58,4 ppm ( CdC13 ).

Primjer 3

Otopinu 9,6 g izobutil P-( 2-hidroksi-3-ftalimido-propil )-P-metilfosfinata u 100 ml 36%-tne vodene solne kiseline grije se pod refluksom 15 sati. Nakon toga pusti se reakcijsku smjesu ohladiti na sobnu temperaturu, koncentrira pod smanjenim tlakom i zajedno s 25 ml vode upari tri puta. Sirovi materijal otopi se u 50 ml vode, ispere s 20 ml etera, i vodeni sloj obradi se s aktivnim ugljenom. Vodena otopina filtrira se vruća, filtrat se upari do suhog, a sirovi proizvod otopi se u 50 ml etanola. Doda se 1 do 2 ml propilendioksida i miješa otopinu sve dok talog više ne sadrži ništa halogena. Nakon filtracije i sušenja dobije se P-( 3-amino-2-hidroksi-propil )-P-metil-fosfinska kiselina, talište 207-208°C, 31P-NMR spektar: δ=38,9 ppm ( D2O ).

Ishodni materijal može se pripremiti kako slijedi:

Otopini 12,1 g izobutil O-trimetilsilil-P-metil-fosfinita u 100 ml suhog tetrahidrofurana doda se 11,8 g 2,3-epoksipropilftalimida, nakon čega slijedi 0,5 g suhog cinkovog klorida. Smjesu se grije pod refluksom 2 sata u atmosferi inertnog plina. Smjesu se nakon toga pusti ohladiti na sobnu temperaturu, otapalo se upari pod smanjenim tlakom, a ostatak se otopi u 100 ml kloroforma. Snažno se miješa s 50 ml vode tijekom pola sata. Organski spoj se odvoji, osuši iznad magnezijevog sulfata, a otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom. Ostatak se pokupi s 50 ml smjese heksana i etera 1:1, a nastalu čvrstu tvar se odfiltrira i osuši, da se dobije izobutil P-( 2-hidroksi-3-ftalimidopropil )-P-metil-fosfinat, talište 110-113°C, 31P-NMR spektar:δ = +54,8 i +53,5 ppm ( CdC13 ).

Primjer 4

Otopinu 1,1 g izobutil P-/3-amino-2( S )-hidroksi-propil /-P-metil-fosfinata u 20 ml 36%-tne vodene solne kiseline grije se 12 sati pod refluksom. Nakon toga pusti se reakcijsku smjesu ohladiti na sobnu temperaturu, koncentrira pod smanjenim tlakom i četiri puta upari zajedno s 25 ml vode. Sirovi materijal otopi se u vodi, ispere s eterom, a vodeni sloj se obradi s aktivnim ugljenom. Otopinu se filtrira vruću, filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom, ostatak se otopi u 20 ml etanola i obradi s 1 ml propilenoksida. Smjesu se miješa dok istaložena čvrsta tvar ne sadrži više ništa halogena. Čvrstu tvar se filtrira i prekristalizira iz smjese metanol/acetona, da se dobije P-/3-amino-2( S )-hidroksipropil/ - P-metil-fosfinsku kiselinu, talište 221-222,5°C, 31P-NMR spektar: δ= +38,9 ppm ( D20 ),/α/D25 = -6,0°, ( c = 0,887 % u H20 ).

Ishodni materijal priprema se kako slijedi:

Otopini 4,55 g izobutil O-trimetilsilil-P-metil-fosfonita u 100 ml suhog tetrahidrofurana doda se 0,5 g ( 2R )-glicidil tozilata, nakon čega slijedi 0,2 g suhog cinkovog klorida. Smjesu se grije 3 sata pod refluksom 3 sata u atmosferi inertnog plina. Smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu, otapalo se upari pod smanjenim tlakom, ostatak se otopi u 50 ml kloroforma i snažno miješa s 25 ml vode tijekom pola sata. Organski sloj se odvoji, osuši iznad magnezijevog sulfata, otapalo se odstrani pod smanjim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu uz upotrebu 5 dijelova etil-acetata i 1 dijela etanola kao eluenta. Tako se dobije izobutil P-/2( S )-hidroksi-3-toziloksi-propil /-P-metil-fosfinat kao viskozno ulje, 31P-NMR spektar: δ= +54,5 i +53,4- ppm ( CdC13 ), /α/D25 = 6,5 (c = 0,54% u etanolu ).

Otopinu 3,32 g izobutil P-/2( S )-hidroksi-3-propil/-P-metil-fosfinata u 1,19 g natrijevog azida u 25 ml suhog dimetilformamida grije se 3 sata na temperaturi 120°C u atmosferi inertnog plina. Reakcijsku smjesu pusti se ohladiti na sobnu temperaturu, izlije u 50 ml vode, i dva puta ekstrahira sa po 100 ml etil acetata. Organski ekstrakt suši se iznad magnezijevog sulfata, a otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu uz upotrebu 5 dijelova etil acetata i 1 dijela etanola kao eluenta. Tako se dobije izobutil P-/3-azido-2( S )-hidroksi-propil/-P-metil-fosfinat kao viskozno ulje, 31P-NMR spektar: δ= +54,8 i +53,7 ppm ( CdC13 ), /α/D25 = 18,6 ( c = 0,56% u etanolu ).

Otopini 1,2 g izobutil P-/3-azido-2( S )-hidroksi-propil/-P-metil-fosfinata u 25 ml etanola doda se 0,25 g 5%-tnog paladija na ugljenu. Preostalu smjesu hidrogenira se pod 1 barom, do prestanka uzimanja vodika. Smjesu se zatim filtrira, filtrat se upari, da se dobije izobutil P-/3-amino-2( S )-hidroksi-propil/-P-metil-fosfinat kao viskozno ulje, 31P-NMR spektar: δ=. +55,6 i 54,6 ppm ( CdC13 ), / α /D25= 10,9 ( c = 0,50% u etanolu ).

Primjer 5

Otopinu 1,6 g izobutil P-/3-amino-2/3-amino-2( R )-hidroksi-propil/-P-metilfosfinata u 20 ml 36%-tne vodene solne kiseline grije se 12 sati pod refluksom. Zatim se reakcijsku smjesu pusti ohladiti na sobnu temperaturu, koncentrira pod smanjenim tlakom i četiri puta upari s 25 ml vode. Sirovi materijal otopi se u vodi, ispere s eterom, i vodeni sloj obradi s aktivnim ugljenom. Otopinu se filtrira vruću, filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom, ostatak se otopi u 20 ml etanola i obradi s 1 ml propilenoksida. Smjesu se miješa dok čvrsta is-taložena tvar ne sadrži više ništa halogena.

Nakon toga čvrstu tvar prekristalizira se iz metanol/acetona, da se dobije P-/3-amino-2( R )-hidroksi-propil/-P-metil-fosfinsku kiselinu, talište 222-225°C, 31P-NMR spektar: δ = +38,8 ppm ( D2 ), / α /D25 = +5,9 (c = 0,918% u H20 ).

Ishodni materijal može se pripremiti kako slijedi:

Otopini 4,55 g izobutil O-trimetilsilil-P-metil-fosfonita u 100 ml suhog tetrahidrofurana doda se 5,0 g ( 2S )-glicidil tozilata, nakon čega slijedi 0,2 g suhog cinkovog klorida. Smjesu se grije 3 sata pod refluksom u atmosferi inertnog plina. Smjesu se nakon toga pusti ohladiti na sobnu temperaturu, otapalo se upari pod smanjenim tlakom, ostatak se otopi u 50 ml kloroforma i snažno miješa s 25 ml vode tijekom pola sata. Organski sloj se odvoji, osuši iznad magnezijevog sulfata, a otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu uz upotrebu 5 dijelova etilacetata i 1 dijela etanola kao eluenta. Tako se dobije izobutil P-/2( R )-hidroksi-3-toziloksi-propil/P-metil-fosfinat kao viskozno ulje, 31P-NMR spektar: δ = 54,5 i +53,4 ppm ( CdC13 ), / α / D25 = -6,8 ( c = 0,44-% u etanolu ).

Otopinu 4,3 g izobutil P-/2( R )-hidroksi-3-toziloksi-propil/-P-metil-fosfinata i 1,5 g natrijevog azida u 25 ml suhog dimetilformamida grije se pri temperaturi 120°C tijekom 3 sata u atmosferi inertnog plina. Reakcijsku smjesu pusti se ohladiti na sobnu temperaturu, izlije u 50 ml vode i dva puta ekstrahira sa 100 ml etilacetata. Organski ekstrakt suši se iznad magnezijevog sulfata, a otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu uz upotrebu 5 dijelova etilacetata i 1 dijela etanola kao eluenta; Tako se dobije P-/3-azido-2( R )-hidroksi-propil/-P-metil-fosfinat kao viskozno ulje, 31P-NMR spektar: δ = +54,8 i + 53,7 ppm ( CdC13 ), / α /D25 = -15,8 ( 0,51% u etanolu ).

Otopini 2,2 g izobutil P-/3-azido-2( R )-hidroksi-propil/-P-metil-fosfinata u 25 ml etanola doda se 0,25 grama 5%-tnog paladija na ugljenu. Nastalu smjesu hidrogenira se pod 1 barom do prestanka uzimanja vodika. Nakon toga smjesu se filtrira, filtrat se upari, da se dobije izobutil P-/3-amino-2( R )-hidroksi-propil/-P-metil-fosfinat kao viskozno ulje, 31P-NMR spektar: δ= +55,6 i +54,6 ppm ( CdC13 ), / α /D25 = -9,9 ( c = 0,66% u etanolu ).

Primjer 6

Otopinu 0,5 g izobutil P-( 3-terc – butoksikarbonil – amino – 2 – okso – propil )-P-metil-fosfinata u 10 ml 36%-tne vodene solne kiseline grije se 4 sata pod refluksom. Nakon toga smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu, koncentrira ju se pod smanjenim tlakom i dva puta upari zajedno s 20 ml vode. Sirovi proizvod otopi se u 20 ml etanola, doda 1 ml propilenoksida i smjesu miješa dok istaložena čvrsta tvar ne sadrži više ništa halogena. Čvrstu tvar se odfiltrira i osuši, da se dobije P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinsku kiselinu, talište 148-149°C, 31P-NMR spektar: δ = 32,8 ppm ( D20 ).

Ishodni materijal može se pripremiti kako slijedi:

Otopini 6,1 g diizopropilamina u 25 ml suhog tetrahidrofurana pri 0°C u atmosferi dušika doda se 37,5 ml 1,6 M otopine n-butillitija u heksanu. Tu otopinu miješa se 10 minuta i zatim ohladi na -78°C. Tome se pomoću brizgalice doda otopina 9,0 g izobutil P,P-dimetil-fosfinata u 50 ml suhog tetrahidrofurana .i smjesu se miješa 1 sat pri -78°C. Tome se zatim doda otopinu 1,9 g metil N-terc-butoksikarbonil-aminoglicinata u 25 ml suhog tetrahidrofurana i reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Zatim ju se miješa 1 sat. Nakon toga doda se 3 ml. koncentrirane octene kiseline, pa zatim 50 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata. Nakon toga vodeni sloj ekstrahira se dva puta sa 100ml etera. Organski sloj osuši se iznad magenzijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu uz upotrebu etilacetata kao eluenta. Tako se dobije izobutil P- ( 3-t-butoksikarbonilamino-2-okso-propil ) -P-metil-fosfinat, talište 65-68°C, 31P-NMR spektar: δ = +44,9 ppm ( CdC13 ).

Primjer 7

Otopinu 4,0 g etil P-( 3-benziloksikarbonilamino - 1 - hidroksipropil ) -P-metil-fosfinata u 50 ml 5,0 M vodene solne kiseline grije se 20 sati pod refluksom u atmosferi inertnog plina. Nakon toga reakcijsku smjesu ohladi se na sobnu temperaturu i dva puta ispere sa po 100 ml diklormetana i jedanput s dietileterom. Vodeni sloj se upari do suhog pri 50°C pod smanjenim tlakom. Uljni ostatak se zatim upari pet puta zajedno sa po 50 ml vode i apsolutnog etanola. Preostalu bijelu čvrstu tvar suši se pod smanjenim tlakom pri 80°C i zatim prekristalizira, da se dobije P-( 3-amino-l-hidroksi-propil )-P-metil hidroklorid fosfinske kiseline s talištem 115-116,5°C. To se može pretvoriti u slobodan spoj otapanjem u etanolu i obradom s propilenoksidom, čime se nakon filtriranja i sušenja dobije P-( 3-amino-l-hidroksi-propil )-P-metil-fosfinska kiselina, talište 125-126,5°C.

Ishodni materijal može se pripremiti kako slijedi:

Smjesu 5,18 g 3-( benziloksikarbonilamino ) propionaldehida, 2,7 g etil P-metil-fosfinata i 2,53 g trietilamina grije se u atmosferi inertnog plina 2 sata na 100°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu uklone se hlapljivi materijali pod sniženim tlakom, da se dobije viskozno ulje. Njegovom kromatografijom na silika gelu dobije se etil P-( 3-henziloksikarbonil-amino-l-hidroksi-propil )-P-metil-fosfinat kao bezbojno, viskozno ulje.

Primjer 8

Smjesu 520 mg ( 2,6 mmola ) etil P-( 3-aminopropil )-P-difluorometil-fosfinata i 5 ml 12M solne kiseline refluktira se 3 sata i zatim upari do suhog. Ostatak se otopi u 5 ml metanola. Otopini se uz miješanje doda u kapima 25 ml epoksipropana, nakon čega dođe do spontane kristalizacije. Kristale se pokupi i osuši, pri čemu se dobije P-( 3-aminopropil ) -P-difluorometil-fosfinska kiselina, talište 261°C.

Ishodni materijal može se pripremiti kako slijedi:

Suspenziji 15,8 g natrijevog hidrida u 500 ml suhog tetrahidrofurana doda se u kapima 67 g ( 300 mmola ) etil P-( l,l-dietoksietil ) fosfinata takovom brzinom da reakcijska temperatura ne prijeđe 25°C Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi i ohladi na -10°C. Zatim se doda 77,8 g ( 900 mmola ) klordifluormetana. Nastavi se miješati još dva sata, nakon čega se doda 100 ml ledeno hladne vode. Reakcijsku smjesu ekstrahira se tri puta sa po 500ml diklorometana. Spojene ekstrakte suši se iznad magnezijevog sulfata, filtrira i upari do suhog, pri čemu se dobije etil P-( 2,2-dietoksietil ) -P-difluorometil-fosfinat kao viskozno ulje, Rf, = 0,44 ( diklorometan/etilacetat 9:1 ).

Smjesu 5 ml suhog etanola i 10,9 ml ( 86,5 mmola ) trimetilklorosilana doda se otopini 15 g ( 57,6 mmola ) etil P-( 2,2-dietoksietil ) -P-difluorometilfosfitina u 95 ml suhog diklorometana. Reakcijsku smjesu miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi i zatim upari do suhog, pri čemu se dobije etil P-difluorometilfosfinat sa Rf = 0,1 ( etilacetat ).

660 mg ( 28,8 mmola ) natrija otopi se u 40 ml etanola. Otopinu se ohladi na -10°C i doda uz miješanje 8,6 g ( 57,6 mmola ) etil P-difluorometilfosfatina u 3,8 ml ( 57,6 mmola ) acetonitrila uz miješanje. Zatim se redakcijsku smjesu pusti ugrijati na sobnu temperaturu i miješa dodatnih 17 sati. Nakon toga namjesti se pH vrijednost na 6 dodatkom koncentrirane octene kiseline. Otapalo se upari, a ostatak se otopi u diklorometanu, dva puta ispere s vodom, osuši iznad magnezijevog sulfata i upari do suhog. Sirovi proizvod očisti se kromatografijom na silika gelu s etilacetatom / diklorometanom ( 7:3 ) kao eluentom. Frakcije koje sadrže željeni proizvod ujedine se i upare do suhog, pri čemu se dobije etil P-( 2-cijanoetil ) -P-difluorometilfosfinat kao ulje sa Rf = 0,54 ( gornji eluent ).

Otopinu 1,0 g ( 5,1 mmol ) etil P-( 2-cijanoetil )-P-difluorometil-fosfinata u 10 ml suhog etanola obradi se sa 4 g tekućeg amonijaka i 0,3 g Raneyevog nikla. Reakcijsku smjesu hidrogenira se 9 sati pri 50°C i 100 mbara. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi, filtrira i upari do suhog. Kromatografskim čišćenjem dobije se etil P-( 3-aminopropil )-P-difluorometil-fosfinat kao bezbojno ulje sa Rf = 0,22 ( diklorometan / metanol / vodeni amonijak; 80:19:1 ).

Primjer 9

Smjesu 4,53 g ( 30 mmola ) P-( 5-aminopent-3-il )-fosfonske kiseline i 24,21 g ( 150 mmola ) heksametildisilazana refluktira se u atmosferi argona uz miješanje 16 sati. Nastaloj otopini doda se 15 ml dietilenglikoldimetiletera i nastavi s kuhanjem dodatna 2 sata. Reakcijsku smjesu ohladi se na 100°C i tijekom 20 minuta dodaje 19,38 g ( 150 mmola ) N-etil-N,N-diizopropil-amina. Nakon ohlađenja na 25°C tijekom 20 minuta doda se 21,29 g ( 15 mmola ) metiljodida, pri čemu se reakcijsku temperaturu drži pri 25°C uz vanjsko hlađenje. Reakcijsku smjesu miješa se 4 dana, zatim se ohladi na 10°C. Bijeli talog se odfiltrira uz smanjeni tlak, a ostatak se razrijedi sa 100 ml hladnog diklorometana i tri puta ekstrahira sa po 50 ml 2N solne kiseline. Ujedinjene ekstrakte upari se do suhog i još dva puta upari sa po 50 ml vode, da se dobije bezbojno ulje. To ulje otopi se u 50 ml metanola i doda 300 ml propilenoksida. Smjesu se preko noći drži pri 4°C, a zatim upari pod smanjenim tlakom. Sirovi proizvod očisti se kromatografijom na 150 g Opti-UpR s vodom kao eluentom. Frakcije koje sadrže željeni proizvod se ujedine i upare pod smanjenim tlakom. Čvrsti ostatak osuši se pod smanjenim tlakom, da se dobije P-( 5-aminopent-3-il ) - P-metil-fosfinsku kiselinu x 0,52 H2O (higroskopno ).

Ishodni materijal može se pripremiti kako slijedi:

2,90 g ( 0,126 mola ) natrija otopi se u 72 ml etanola. Pri 0° do +5°C dodaje se uz miješanje tijekom 6 sati 58,6 g ( 0,3 mola ) etil P-( dietoksimetil ) fosfinita i 42,3 ml ( 0,3 mola ) pent-2-en nitrila otopljenog u 72 ml etanola. Smjesu se zatim pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa još 16 sati. Doda se 7 ml konc. octene kiseline pri 10°C. Nakon toga otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u etilacetatu, dva puta ispere s vodom i osuši iznad natrijevog sulfata. Uparavanjem u vakuumu dobije se sirovi proizvod kao crveno ulje. Nakon destilacije pri 100°C/0,013 mbara dobije se etil P-( 4-cijano-but-3-il )-P-( dietoksimetil )-fosfinat kao bezbojno ulje.

73,4 g ( 0,264 mola ) etil P-( 4-cijanobut-3-il )-P-( dietoksimetil )-fosfinata u 770 ml suhog etanola obradi se sa 126 g 8%-tne otopine amonijaka u etanolu. Zatim se doda 15 g Raneyevog nikla i nastalu smjesu hidrogenira pod atmosferskim tlakom i pri 45°C. Nakon toga katalizator se odfiltrira, a filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi proizvod destilira se u vakuumu, da se dobije etil P-( 5-aminopent-3-il )-P-dietoksimetil-fosfinat ( vrelište: 100°C/0,013 mbara ).

Otopinu 61,88 g ( 0,22 mola ) etil P-( 5-aminopent-3-il )-P-( dietoksimetil )-fosfinata u 220 ml.36%-tne vodene solne kiseline grije se 6 sati pod refluksom. Nakon toga pusti se reakcijsku smjesu ohladiti na sobnu temperaturu, koncentrira ju se pod smanjenim tlakom i tri puta upari zajedno s 10 ml-skim udjelom vode. Sirovi materijal otopi se u 100 ml metanola i uz miješanje doda se 500 ml propilenoksida. Smjesu se pusti stajati preko noći pri 4°C i nakon toga odfiltrira se bijeli talog i prekristalizira iz metanol/acetona, da se dobije čista higroskopna P-( 5-aminopent-3-il ) fosforna kiselina, talište 130 do 140°C ( s raspadom ).

Primjer 10

Smjesi 825 mg diizopropilaminometil-polistirena u 5 ml acetonitrila doda se 69,4 mg ( 0,2 mmola ) etil P-(4-amino-1,1,1- trifluoro-but-2-il )-P-metil-fosfinat tri-fluoroacetata uz miješanje pri 25°C Toj smjesi doda se 0,09ml ( 0,7 mmola ) trimetilsilil bromida. Nakon miješanja u trajanju od 1 sata pri 25°C smjesu se filtrira i filtratu doda 299,78 mg ( 2 mmola ) natrijevog jodida i 217,28 mg ( 2 mmola ) trimetilsilil klorida. Nakon toga miješa se 16 sati pri 25°C. Istaložen natrijev klorid odfiltrira se, a filtrat se upari pod smanjenim tlakom do suhog. Sirovi proizvod otopi se u 2 ml acetonitrila. Nastaloj otopini doda se 15 mg (0,83 mmola) vode. Zatim se miješa 1 sat pri 25°C, upari otopinu pod smanjenim tlakom do suhog i kromatografira na 50 g Opti-UpR C12 s acetonitrilom kao eluentom da se ukloni manju količinu ishodnog materijala. Nakon ponovne elucije s vodom udruže se frakcije koje sadrže proizvod, upare pod smanjenim tlakom, da se dobije hidrojodid P-( 4-amino-1,1,1-trifluoro-but-2-il )-P-metil-fosfinske kiseline kao ulje;1H-NMR spektar: δ = 3,20 ppm ( m, 2H ), 2,67 ppm ( m, 1H ), 2,15 ( m, 2H ), 1,42 ppm ( d, 3H ).

Ishodni materijal može se pripremiti kako slijedi:

Otopinu 2,16 g ( 20 mmola ) O-etil-P-metil-fosfonske kiseline i 4,05 g ( 40 mmola ) trietilamina u 100 ml suhog tetrahidrofurana miješa se u atmosferi argona pri 25°C. Toj otopini doda se pri 25°C 4,35 g ( 40 mmola ) trimetilsilil klorida tijekom 10 minuta. Nastane bijeli talog. Reakcijsku smjesu miješa se pri 25°C dodatnih 16 sati. Nakon toga doda se pri 25°C tijekom 10 minuta 2,42 g ( 20 mola ) 4,4,4-trifluorokrotononitrila otopljenog u 20 ml suhog tetrahidrofurana. Reakcijsku smjesu reflukrira se 40 sati, ohladi na 25°C, izlije u ledenu vodu i ekstrahira s diklorometanom. Ekstrakte se ujedini, ispere s vodom, osuši iznad bezvodnog natrijevog sulfata i upari do suhog pod smanjenim tlakom. Sirovi proizvod kromatografira se na 200 g silika gela s triklorometanom kao eluentom. Frakcije koje sadrže proizvod ujedini se i upari, da se dobije etil P-( 3-cijano-1,1,1-trifluoro-prop-2-il )-P-metil-fosfinat kao ulje.

250 mg oksida platine doda se k otopini 458,28 mg ( 2 mmola ) etil P-( 3-cijano-1,1,1-trifluoro-prop-2-il )-P-metil-fosfinata otopljenog u 28 ml trifluorooctene kiseline. Nastalu smjesu hidrogenira se pri 25°C i pod 4-bara. Katalizator se odfiltrira, filtrat se upari do suhog pod smanjenim tlakom. Nastali sirovi proizvod kromatografira se na 70 g Opti-UpR C12 s acetonitrilom kao eluentom. Frakcije koje sadrže proizvod se ujedine i upare pod smanjenim tlakom, da se dobije etil P-( 4-amino-1,1,1-trifluoro-but-2-il )-P-metil-fosfinat trifluoroacetat kao ulje.

Primjer 11

Hidrogeniranje P-( 3-aminopropen-l-il )-P-metil-fosfinske kiseline vrši se prema uobičajenim postupcima hidrogeniranja, dobro poznatim u struci. Dobije se P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinsku kiselinu, identičnu s proizvodom dobivenim u primjeru 1.

Ishodni materijal može se pripremiti kako slijedi:

Otopinu 2,7 g diizobutil P,P-( dimetil )-metilenbisfosfinata u 25 ml suhog tetrahidrofurana doda se k suspenziji 0,23 g natrijevog hidrida u 10 ml suhog tetrahidrofurana u atmosferi inertnog plina. Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi u atmosferi inertnog plina dok ne prestane razvijanje plina. Smjesu se zatim doda k otopini 1,8 g N-( formilmetil )-ftalimida u 25 ml suhog tetrahidrofurana pri 0°C u atmosferi inertnog plina. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i nakon toga se miješa još 1 sat. Zatim se doda 5 ml zasićene otopine amonijevog klorida. Smjesu se dva puta ekstrahira s 25 ml udjela dietil etera. Ujedinjene organske ekstrakte suši se iznad magnezijevog sulfata. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom, a nastali ostatak očisti se kromatografijom na silika gelu uz upotrebu 5 dijelova etil acetata na 1 dio etanola kao eluenta. Frakcije koje sadrže proizvod ujedine se i koncentriraju pod smanjenim tlakom, da se dobije izobutil P-( 3-ftalimidopropen-1-il )-P-metil-fosfinat kao viskozno ulje. 31P-NMR spektar δ = +34,1 ppm (CdC13 ).

Otopinu 0,72 g izobutil P-( 3-ftalimidopropen-1-il )-P-metil-fosfinata u 25 ml vodene solne kiseline ( 36%-tne ) grije se 15 sati pod refluksom. Zatim se pusti reakcijsku smjesu ohladiti na sobnu temperaturu. Nešto neotopljenog materijala ukloni se filtracijom, a filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Nastali sirovi materijal upari se zajedno s 25 ml-skim udjelom vode, otopi u 25 ml etanola i obradi s 1-2 ml propilen oksida. Čvrstu istaloženu tvar odvoji se filtriranjem i očisti kromatografijom na smoli Dowex 50W X2 s vodom kao eluentom. Frakcije koje sadrže željeni proizvod ujedine se i upare. Nastalu čvrstu tvar se osuši, da se dobije P-( 3-aminopropen-1-il )-P-metil-fosfinsku kiselinu s talištem 209 do 213°C. 31P-NMR spektar: δ = +30,4 ppm ( D20 ).

Primjer 12

Na analogan način, kao što je opisano u bilo kojem od primjera 1 do 11, mogu se pripremiti također i slijedeći spojevi:

P-( 3-aminopropil )-P-fluorometil-fosfinska kiselina i P-( 3-aminopropil )-P-trifluorometil-fosfinska kiselina.

Primjer 13

Tablete, od kojih, svaka sadrži 75 mg djelotvorne, npr. P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinske kiseline, dade se izraditi na slijedeći način:

[image]

Pripremanje:

Čvrsti sastojci protisnu se najprije kroz sito širine oka 0,6 mm. Zatim se homogeno pomiješa djelotvorna tvar, laktoza, talk, magnezijev stearat i polovica škroba. Drugu polovicu škroba suspendira se u 65 ml vode i tu suspenziju doda se k vrućoj otopini polietilen-glikola u 260 ml vode. Nastalu pastu doda se k praškastim tvarima i sve zajedno se pomiješa i granulira, po potrebi uz dodatak vode. Granulat se suši preko noći pri 35°C, protisne kroz sito veličine oka 1,2 mm i ispreša u tablete promjera približno 10 mm, koje su na obje strane konkavne i na gornjoj strani imaju zarez za dijeljenje.

Primjer 14

Tablete, od kojih svaka sadrži 10 mg djelotvorne tvari, npr. P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-( metil )-fosfinske kiseline, mogu se pripremiti na slijedeći način:

[image]

Pripremanje:

Čvrste sastojke najprije se protisne kroz sito veličine oka 0,6 mm. Zatim se homogeno pomiješa djelotvornu tvar, laktozu, talk, magnezijev stearat i polovicu škroba. Drugu polovicu škroba suspendira se u 65 ml vode i tu suspenziju doda se vrućoj otopini polietilenglikola u 260 ml vode. Nastalu pastu doda se praškastim tvarima i sve zajedno se promiješa i granulira, po potrebi uz dodatak vode. Granulat se suši preko noći pri 35°C, protisne kroz sito veličine oka 1,2 mm i ispreša u tablete promjera približno 10 mm, koje su konkavne na obje strane i na gornjoj strani imaju razdjelni zarez.

Primjer 15

Želatinske, suho punjene kapsule, od kojih svaka sadrži 150 mg djelotvorne tvari, npr. P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinske kiseline, mogu se pripremiti na slijedeći način:

[image]

Pripremanje:

Natrijev lavril sulfat doda se k djelotvornoj tvari ( liofiliziranoj ), protisne kroz sito širine oka 0,2 mm i obje komponente se temeljito miješaju 10 minuta.

Zatim se kroz sito širine oka 0,9 mm doda mikrokristalnu celulozu i smjesu ponovno temeljito miješa 10 minuta. Konačno se kroz sito širine oka 0,8 mm doda magnezijev stearat, miješa još 3 minute i zatim smjesu uvede u (dugoljaste) želatinske, suho punjene kapsule veličine 0, u udjelima po 390 mg.

Primjer 16

0,2%-tnu injekcijsku ili infuzijsku otopinu djelotvorne tvari, npr. P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinske kiseline, dade se pripremiti na slijedeći način:

[image]

Pripremanje:

Djelotvornu tvar i natrijev klorid otopi se u 1000 ml vode i filtrira kroz mikrofilter. Tome se doda pufersku otopinu i zatim vodu, da se dobije volumen 2500 ml. Za pripremanje formulacije s jednokratnom dozom uvodi se udjele po 1,0 ili 2,5 ml u staklene ampule ( od kojih svaka sadrži 2,0 ili 5,0 mg djelotvorne tvari ).

Claims (22)

1. Postupak za pripremanje P-supstituiranih amino-alkilfosfinskih kiselina formule [image] gdje R označava u danom primjeru fluoriranu metilnu skupinu, R1 označava vodik, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, halogen ili fluoriranu metilnu skupinu, a R2 i R3 označavaju vodik, ili R2 označava hidroksi, niži alkoksi ili halogen, a R3 je vodik, ili R2 i R3 zajedno predstavljaju okso skupinu, s izuzetkom P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinske kiseline i racemne P-( 3-amino-2-hidroksi~propil )-P-metil-fosfinske kiseline, te njihovih soli s izuzetkom soli zemnoalkalnih metala, te amonijeve soli P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinske kiseline, i njihovih soli, naznačen time, da a) u spoju formule [image] u kojem R, R1, R2 i R3 imaju gornje značenje, Z je -NH2, a R4 je hidroksi-zaštitna skupina R5, ili, kad R je metil, a R1, R2 i R3 su vodik, R4 ion alkalnog metala ili amonija R6,-, ili Z je zaštićena ili latentna amino skupina Z0, a R4 je vodik ili hidroksi-zaštitna skupina R5, i gdje je karbonilna skupina, stvorena s R2 i R3 zajedno s atomom ugljika, na kojeg su vezani, može biti prisutna u privremeno zaštićenom obliku, nadomjesti se bilo koju skupinu R5 ili R6 s vodikom i/ili bilo koju skupinu Z0 pretvori se u -NH2 i/ili, ako R2 i R3 zajedno s atomom ugljika, na kojeg su vezani, tvore zaštićenu karbonilnu skupinu, ukloni se tako zaštićenu skupinu; ili b) u spoju formule [image] gdje R, R1, R2 i R3 imaju prethodno značenje, a X je skupina, koja se dade pretvoriti u skupinu formule -CH2-NH2 ( Ia ), skupinu X pretvori se u tu skupinu; ili c) reducira se spoj formule I', koji je identičan s odgovarajućim spojem formule I, osim što ima jednu ili više višestrukih veza ugljik-ugljik, da se proizvede spoj formule I, gdje R ima gornje značenje, R1 je vodik, niži alkil ili fluorirani metil, a R2 i R3 predstavljaju vodik, i po želji, pretvori se nastali spoj u neki drugi spoj formule I, nastalu smjesu rastavi se na pojedine izomere i/ili nastalu sol, dobivenu tim postupkom, pretvori se u slobodni spoj formule I ili u neku drugu sol i/ili, po želji, nastali slobodni spoj formule I pretvori se u sol, da odgovara gornjoj definiciji.

2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pripremi spoj formule I, gdje R označava metil, flu-orometil, difluorometil ili trifluorometil, R1 označava vodik, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, halogen, fluorometil, difluorometil ili trifluorometil, te R2 i R3 označuju vodik, ili R2 označava hidroksi, niži alkoksi ili halogen, a R3 označava vodik ili R2 i R3 zajedno označavaju okso, s izuzetkom P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfonske kiseline i racemne P-( 3-amino-2-hidroksi-propil )-P-metil-fosfinske kiseline, te njihove soli, s-izuzetkom soli s alkalnim metalima, te amonijeve soli P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinske kiseline, li njihovih soli.

3. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pripremi spoj formule I, gdje R označava metil, fluorometil, difluorometil ili trifluorometil, R1 označava vodik ili C1-C4-alkil, R2 označava vodik ili hidroksi, te R3 označava vodik, ili R2 i R3 zajedno predstavljaju okso, s izuzetkom P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinske kiseline i racemne P-( 3-amino-2-hidroksi-propil )-P-metilfosfinske kiseline i njene soli s izuzetkom soli alkalnih metala i amonijeve soli P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinske kiseline.

4. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pripremi spoj formule I, gdje R označava metil, R1 je vodik, i gdje R2 predstavlja vodik ili hidroksi, a R3 je vodik, ili R2 i R3 zajedno predstavljaju okso, s izuzetkom P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinske kiseline, uz ogradu, da kada R2 označava hidroksi, C-atom na kojeg je vezan ima S-konfiguraciju, u slobodnom obliku, ili u obliku kiselinske adi-cijske soli.

5. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pripremi spoj formule I, gdje R označava metil, fluorometil, difluorometil ili trifluorometil, R1 označava hidroksi, a R2 i R3 su vodik, i njegove soli.

6. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pripremi P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinsku kiselinu u slobodnom obliku.

7. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pripremi P-/3-amino-2( R )-hidroksi-propil/-P-metil-fosfinsku kiselinu ili njenu kiselinsku ili bazičnu sol.

8. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pripremi P-( 3-amino-2( S )-hidroksi-propil )-P-metil-fosfinsku kiselinu ili njenu kiselinsku adicijsku ili bazičnu sol.

9. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pripremi P-( 1-aminopent-3-il )-P-metil-fosfinsku kiselinu ili njenu kiselinsku adicijsku ili bazičnu sol.

10. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pripremi P-( 4-amino-1,1,1-trifluoro-but-2-il )-P-metilfosfinsku kiselinu ili njenu kiselinsku adicijsku ili bazičnu sol.

11. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pripremi P-( 3-aminopropil )-P-fluorometil-fosfinsku kiselinu ili njenu kiselinsku adicijsku ili bazičnu sol.

12. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pripremi P-( 3-aminopropil )-P-difluorometil-fosfinsku kiselinu ili njenu kiselinsku adicijsku ili bazičnu sol.

13. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pripremi P-( 3-aminopropil )-P-trifluoro-metil-fosfinsku kiselinu ili njenu kiselinsku adicijsku ili bazičnu sol.

14. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pripremi kiselinska adicijska ili bazična sol P-( 3-amino-2-okso-propil )-P-metil-fosfinske kiseline.

15. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pripremi P-( 4-aminobut-2-il )-P-metil-fosfinsku kiselinu ili njenu kiselinsku adicijsku ili bazičnu sol.

16. Postupak prema zahtjevu. 1, naznačen time, da se pripremi P-( 3-amino-1-hidroksi-propil )-P-metil-fosfinsku kiselinu ili njenu kiselinsku adicijsku ili bazičnu sol.

17. Postupak za pripremanje farmaceutskih sastava, naznačen time, da se P-supstituiranu aminoalkilfosfinsku kiselinu formule [image] gdje R označava u danom primjeru fluoriranu metilnu skupinu, R1 označava vodik, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, halogen ili fluoriranu metilnu skupinu, a R2 i R3 označavaju vodik, ili R2 označava hidroksi, niži alkoksi ili halogen, a R3 je vodik, ili R2 i R3 zajedno predstavljaju okso skupinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu sol, primiješa k uobičajenim farmaceutskim punilima.

18. Postupak prema zahtjevu 17, naznačen time, da se P-( 3-aminopropil )-P-metil-fosfinsku kiselinu u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli s alkalnim metalom ili amonijem primiješa k uobičajenim farmaceutskim punilima.

19. Postupak prema zahtjevu 17, naznačen time, da se P-( 3-amino-2-hidroksi-propil )-P-metil-fosfinsku kiselinu u njenom slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli primiješa k uobičajenim farmaceutskim punilima.

20. Postupak prema zahtjevu 17, naznačen time, da se P-(3-amino-2-okso-propil)-P-metil-fosfinsku kiselinu u slobodnom obliku ili u obliku njene farmaceutski prihvatljive soli primiješa k uobičajenim farmaceutskim punilima.

21. Postupak prema zahtjevu 1, pretežno takav, kako je opisano u bilo kojem od primjera 1 do 12.

22. Novi upotrijebljeni ishodni materijali, novi stvoreni intermedijati i novi konačni proizvodi, dobiveni prema postupku u zahtjevu 1 ili 21.