SI8812187A - Postopek za pripravo spojin substituiranih propan-fosfinskih kislin - Google Patents

Abstract

Spojine s formulo I v kateri R pomeni alifatski, cikloalifatski, cikloalifatskoalifatski in aralifatski radikal z 2 ali več atomi ogljika in v kateri predstavlja ena od skupin R1, R2 in R2 vodik ali alifatski, cikloalifatski, aralifatski ali aromatski radikal, je drugi od R1, R2 in R3 vodik, atije, v primeru R1 in R , hidroksi in je preostali od R1, R2 in R3 vodik, in njihove soli imajo antagonistične lastnosti proti GABAb in jih lahko uporabimo kot antagoniste GABAb- Dobimo jih, če v spojini s formulo II v kateri imajo R, R1, R2 in R3 svoje predhodne pomene, Z predstavlja -NH2 in R4 pomeni zaščitno skupino R5 za hidroksi ali, če pomenita R1 in R3 vodik in pomeni R2 vodik ali alkil, pomeni ion alkalijske kovine ali amonijev ion R6, ali Z predstavlja zaščiteno ali latentno amino skupino Z° in R4 pomeni vodik ali zaščitno skupino R5 za hidroksi, katerokoli skupino R5 ali R6 nadomestimo z vodikom in/ali katerokoli skupino Z° pretvorimo v -NH2.

Description

v kateri R pomeni alifatski, cikloalifatski, cikloalifatskoalifatski in aralifatski radikal z 2 ali več atomi ogljika in v kateri predstavlja ena od skupin R¹, R² in R² vodik ali alifatski, cikloalifatski, aralifatski ali aromatski radikal, je drugi od R¹, R² in R³ vodik, atije, v primeru R¹ in R , hidroksi in je preostali od R¹, R² in R³ vodik, in njihove soli imajo antagonistične lastnosti proti GABAb in jih lahko uporabimo kot antagoniste GABAb- Dobimo jih, če v spojini s formulo II

v kateri imajo R, R¹, R² in R³ svoje predhodne pomene, Z predstavlja -NH2 in R⁴ pomeni zaščitno skupino R⁵ za hidroksi ali, če pomenita R¹ in R³ vodik in pomeni R² vodik ali alkil, pomeni ion alkalijske kovine ali amonijev ion R⁶, ali Z predstavlja zaščiteno ali latentno amino skupino Z° in R⁴ pomeni vodik ali zaščitno skupino R⁵ za hidroksi, katerokoli skupino R⁵ ali R⁶ nadomestimo z vodikom in/ali katerokoli skupino Z° pretvorimo v -NH2.

CIBA-GEIGY AG

Postopek za pripravo spojin substituiranih propan-fosfinskih kislin

Področje tehnike, v katero spada izum

Izum spada v področje farmacevtske inustrije in se nanaša na postopek za pripravo spojin s formulo I

v kateri R pomeni alifatski, cikloalifatski, cikloalifatskoalifatski ali aralifatski -radikal z 2 ali več atomi ogljika in v kateri predstavlja ena od skupin R , P, in R^J vodik ali alifatski, cikloalifatski, aralifatski ali aromatski radikal,

3 12 je drugi od R , R in R vodik ali je,v primeru R in R ,

2 3 hidroksi in je preostali od R , R in fi vodik, pod pogojem da je R različen od 1,1-di(C ₁ -C^-alkoksi)-C₁-C^-alkila, če

3 eden od R , R in R predstavlja vodik, C^-Cg-alkil, C^-Cgcikloalkil, fenil, ki je v danem primeru substituiran s halogenom, C^-C^-alkilom, -C^-alkoksi in/ali trifluorometilom ali C^-C^-fenilalkil, ki je v danem primeru substituiran v fenilnem delu s halogenom, C^-C^-alkilom, -C^-alkoksi 1 2 3 in/ali trifluorometilom, in sta druga dva od R , R in R vodik, in na njihove soli, pod pogojem, da so soli spojin s formulo I, v kateri R pomeni nesubstituiran alifatski, cikloalifatski ali aralifatski ogljikovodični radikal, R¹ in 3 2

R pomenita vodik in je R vodik ali alkil, z bazami različne od soli alkalijskih kovin in amonijevih soli.

Alifatski radikali R so npr. alkilne skupine, ki so lahko prekinjene z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, in/ali substituirane s halogenom ali hidroksi, kot alkil, alkil, ki je mono-, di- ali poli- substituiran s halogenom in/ali hidroksi, alkil, ki je prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izranima med kisikom in žveplom, ali alkil, ki je prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, in je substituiran s halogenom in/ali hidroksi, alkenilne skupine, ki so lahko mono-, di- ali poli- substituirane s halogenom in/ali hidroksi, kot nižji alkenil ali nižji alkenil, ki je substituiran s halogenom in/ali hidroksi, ali alkinilne skupine, kot nižji alkinil. Alifatski radikali R^, R 2 ali r3 so npr. nižje alkilne skupine.

Cikloalifatski radikali R so npr. cikloalkilne

- 3 skupine, ki so lahko prekinjene z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, in/ali substituirane s hidroksi, kot cikloalkil, cikloalkil, ki je prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, ali cikloalkil, substituiran s hidroksi. 12 3

Cikloalifatski radikali R , R ali R^J so npr. cikloalkilne skupine.

Cikloalifatsko-alifatski radikali R so npr. cikloalkil-nižje alkilne skupine, ki so lahko prekinjene z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, in/ali substituirane s hidroksi in/ali nižjim alkiltio, kot cikloalkil-nižji alkil, cikloalkil-nižji alkil, ki je prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, ali cikloalkil-nižji alkil, ki je substituiran v cikloalkilnem delu s hidroksi ali nižjim alkiltio in/ali v alkilenskem delu s hidroksi.

Aralifatski radikali R in/ali r\ R^ ali R^ so npr. fenil-nižji alkilni ali naftil-nižji alkilni radikali, ki so lahko substituirani v arilnem obroču s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, in/ali v nižjem alkilenskem delu s hidroksi, kot fenil-nižji alkil, fenil-(1-hidroksi)-nižji alkil, naftil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom.

3

Aromatski radikali R , R ali R so npr. fenil, naftil ali fenil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom.

V spojinah s formulo I je skupina R vezana na atom P preko atoma ogljika.

Alkil, alkenil in alkinil R lahko vsebujejo do in vključno 14, prednostno 12 atomov ogljika, in jih predstavljajo nižji alkil, nižji alkenil in nižji alkinil. Alkil R je lahko tudi Cg-C^-, npr. Cg-C₁₂-alkil, kot oktilna, nonilna, decilna, undecilna ali dodecilna skupina, npr. decilna ali dodecilna skupina.

Alkil ali alkenil, ki je mono-, di- ali polisubstituiran s halogenom in/ali hidroksi, predstavljajo mono- ali dihidroksi-nižji alkil, hidroksi-nižji alkenil, mono-, di- ali polihalogeno-nižji alkil, mono-, di- ali polihalogeno-nižji alkenil, mono-, di- ali polihalogeno-nižji hidroksialkil in mono-, di- ali polihalogeno-nižji hidroksialkenil.

Alkil, ki je prekinjen z enim ali dvema atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, predstavljajo nižji alkoksinižji alkil, nižji alkiltio-nižji alkil, nižji alkansulfinil-nižji alkil, nižji alkansulfonil-nižji alkil, nižji alkoksi-nižji alkoksi-nižji alkil, di-nižji alkoksi-nižji alkil, di-nižji alkiltio-nižji alkil in nižji alkoksi-nižji alkiltio-nižji alkil.

Alkil, ki je prekinjen z enim ali dvema atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, in ki je substituiran s hidroksi in/ali halogenom, predstavljata nižji alkoksi-(hidroksi) nižji alkil in nižji alkoksi-(halogeno)nižji alkil.

Cikloalkil predstavlja Cg-Cg-cikloalkil.

Cikloalkil, substituiran s hidroksi, predstavlja l-hidroksi-Cg-Cg-cikloalkil.

Cikloalkil in cikloalkil v cikloalkil-nižjem alkilu, ki je v obeh primerih prekinjen z enim ali dvema atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, predstavljajo oksa-Cg-Cg-cikloalkil, tia-Cg-Cg-cikloalkil, dioksa-Cg-Cgcikloalkil, ditia-Cg-Cg-cikloalkil in oksatia-Cg-Cg-cikloalkil.

Cikloalkil-nižji alkil, ki je substituiran v cikloalkilnem delu s hidroksi in/ali nižjim alkiltio in/ali v alkilenskem delu s hidroksi, predstavljajo nižji alkiltiocikloalkil-nižji alkil, cikloalkil-(hidroksi)nižji alkil in nižji alkiltiocikloalkil-(hidroksi)nižji alkil.

Splošne definicije, ki jih uporabljamo tukaj, imajo v obsegu pričujočega izuma sledeče pomene.

Izraz nižji, o katerem je govor više in niže v zvezi z organskimi radikali oz. spojinami, definira, če ni izrecno definirano drugače, take z do in vključno 7, prednostno z do in vključno 4 atomi ogljika.

Nižji alkil R predstavlja C₂~C^-alkil, npr. etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek.butil, terc.butil, (2-metil)butil, heksil ali heptil. Nižji alkil, ki ni R, pomeni npr. C^C^-alkil, npr. metil, etil, propil, izopropil, butil ali terc.butil.

Nižji alkenil pomeni npr. C₂-Cy-alkenil, prednostno

Cg-C^-alkenil, ki nosi dvojno vez v legi, ki je višja kot lega » in je npr. 2-propenil (alil), but-3-en-1-il, (2-raetil)prop-2-en-1-il (izobutenil) ali (5-metil)but-2-en-1-il vendar lahko nosi dvojno vez tudi v legi in je lahko npr. vinil, prop-1-enil ali but-1-enil, ali je lahko Cgali C^-alkenil, kot heksenilna ali heptenilna skupina.

Nižji alkinil pomeni npr. C₂-C^-alkinil, prednostno C^-C^-alkinil, ki nosi trojno vez v legi, ki je višja kot lega <X,fS , in je npr. 2-propinil (propargil), but-3-in-1-il, but-2-in-1-il ali pent-3-in-1-il.

C^-Cg-cikloalkil ima prednostno 3 do 6 obročnih atomov ogljika in je tako C^-Cg-cikloalkil, npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ali cikloheksil.

C^-Cg-cikloalkil-nižji alkil ima prednostno 3 do 6 obročnih in 1 do 4 verižnih atomov ogljika in je npr. C^-Cg-cikloalkil-C-j-Cjj-alkil, kot ciklopropilmetil, ciklobutilmetil ali cikloheksilmetil.

Mono- ali dihidroksi-nižji alkil nosi prednostno eno od hidroksi skupin v legi O< in je npr. (X-hidroksi-C₂-Cyalkil, kot <X -hidroksi-C^-C^-alkil, npr. 1-hidroksietil,

2-(2-hidroksi)propil, 1-hidroksibutil, 2-(2-hidroksi)butil ali 1-(1-hidroksi-2-metilJpropil, ali <Χ,β -dihidroksi-C^-C?alkil, kot 1,2-dihidroksi-prop-2-il, vendar lahko nosi eno samo hidroksi skupino v legi, ki je višja kot lega , in pomeni npr. y- ali ¢5 -hidroksi-C^-C^-alkil, npr. 3-hidroksipropil ali 2-, 3- ali 4-hidroksibutil.

Hidroksi-nižji alkenil nosi prednostno hidroksi skupino v legi X in dvojno vez v legi, ki je višja kot lega , β) , in ustreza npr. o< -hidroksi-C^-C^-alkenilu, npr.

1-hidroksibut-2-enilu.

Mono-, di- ali polihalogeno-nižji alkil je za primer mono-, di- ali trifluoro-C^-C^-alkil, npr. 3,3,3-trifluoropropil, 4,4,4-trifluorobutil, 1- ali 2-fluorobutil ali 1,1-difluorobutil.

Mono-, di ali polihalogeno-nižji alkenil je za primer mono-, di ali trifluoro-C^-C^-alkenil, npr. 2-fluorobut2-enil.

Mono-, di- ali polihalogeno-nižji hidroksialkil in mono-, di- ali polihalogeno-nižji hidroksialkenil nosi prednostno hidroksi skupino v legiin atom(e) halogena v legi, ki je višja kot lega «. , in ustreza npr. mono-, diali trifluoro- <*.-hidroksi-C₂-C?-alkilu ali mono-, di- ali trifluoro-C^-C^-alkenilu, npr. 2-fluoro-1-hidroksibutilu, 2fluoro-1-hidroksi-but-2-en-1-ilu ali 4,4,4-trifluoro-1-hidroksi butilu.

Nižji alkoksi-nižji alkil ima prednostno do 10 atomov ogljika in je npr. C^-C^-alkoksi-C^-C^-alkil, kot C.j-C^-alkoksi-C .j-C^-alkil, npr. metoksimetil, etoksimetil, 2-metoksietil, 2-etoksietil, 3-metoksipropil ali 1- ali

2-metoksibutil.

Nižji alkoksi je za primer C₁-C^-alkoksi, npr. metoksi, etoksi, izopropoksi, propoksi, butoksi, sek.butoksi ali terc.butoksi.

Nižji alkoksi-nižji alkoksi-nižji alkil je za primer C₁-C^-alkoksi-C₂-C_ll-alkoksi-C₁-C^-alkil, npr. 2-metoksietoksimetil.

Nižji alkiltio-nižji alkil ima prednostno do 10 atomov ogljika in je za primer C^-C^-alkiltio-C^-C^-alkil, kot C — C ₃ — a 1 k i 11 i o - C .j — C —a 1 k i 1, npr. metiltiometil, etiltiometil, 2-metiltioetil, 2-etiltioetil ali 3-metiltiopropil.

Nižji alkansulfinil- in nižji alkansulfonil-nižji alkil ima prednostno do 10 atomov ogljika in je za primer C₁-C^-alkansulfinil- ali -C^-alkansulfonil-C^-C^-alkil, npr. etansulfinilmetil ali etansulfonilmetil.

Di-nižji alkoksi-nižji alkil ima prednostno skupno| 15 atomov ogljika in je za primer di-C^-C^-alkoksiC^-C^-alkil, kot di-C^-C^-alkoksi-C^-C^-alkil, npr. dimetoksimetil, dietoksimetil, dipropiloksimetil, 1,1- ali 2,2-dietoksietil, diizopropiloksimetil, di-n-butoksimetil ali 3,3-dimetoksipropil.

Di-nižji alkiltio-nižji alkil ima prednostno skupno 15 atomov ogljika in je za primer di-C^-C^-alkiltioC.j-Cjj-alkil, kot di-C^C^-alkiltio-C^-C^-alkil, npr. dimetiltiometil, dietiltiometil ali 1,1- ali 2,2-dimetiltioetil.

Nižji alkoksi-(hidroksi)nižji alkil je za primer C.j-C^-alkoksi-C.j-C?-(hidroksi)alkil, npr. 2-(2-hidroksi-3metoksi)propil.

Nižji alkoksi-(halogeno)nižji alkil je za primer C-C^-alkoksi-C^-0γ-(halogeno)alkil, npr. 1-(2-fluoro-1-metoksi) butil.

Hidroksi-C^-Cg-cikloalkil je za primer 1-hidroksiCg-Cg-cikloalkil, npr. 1-hidroksiciklobutil.

Oksa ali tia-C^-Cg-cikloalkil ima prednostno 2 do 6 obročnih atomov ogljika in je za primer 2-oksaciklopropil (oksiranil), 2- ali 3-oksaciklobutil (oksetanil), 2- ali

3-tiaciklobutil (tietanil), 2- ali 3-oksaciklopentil (tetrahidrof uranil ) , 2- ali 3-tiaciklopentil (tiolanil) ali 2-oksacikloheksil (tetrahidropiranil).

Dioksa-C^-Cg-cikloalkil ima prednostno 3 do 5 obročnih atomov ogljika in nosi tista dva atoma kisika v medsebojni legi 1,3 in predstavlja npr. 1,3-dioksolan-2-il ali 1,3-dioksan-2-il.

Ditia-C^-Cg-cikloalkil ima prednostno 3 do 5 obročnih atomov ogljika in nosi tista dva atoma žvepla v medsebojni legi 1,3 in predstavlja npr. 1,3-ditiolan-2-il ali 1,3-ditioksan-2-il. Oksatio-C^-Cg-cikloalkil je za primer 1,3-oksatiolan-2-il ali 1,3-oksatioksan-2-il.

C^-Cg-cikloalkil-ihidroksiJnižji alkil ima prednost no 3 do 6 obročnih in 1 do 4 verižne atome ogljika in je za primer ciklo-C^-Cg-alkil-C-C^-alkil, npr. 1-ciklopropil-1hidroksimetil ali 1-hidroksi-1-ciklobutilmetil. Nižji alkiltio cikloalkil-(hidroksi)nižji alkil je za primer 1-hidroksi-1j(2metiltiociklopropil).

Halogen je kot substituent aromatskih in/ali 1 2 3 aralifatskih radikalov R , R ali R prednostno kloro, lahko pa je tudi fluoro, bromo ali jodo.

Fenilna ali naftilna skupina ima lahko enega ali več kot enega, prednostno enega ali dva enaka ali različna substituenta, kot so definirani više. Fenil- ali naftil-nižji :10- -: .- --: _ alkil alkil je npr. benzil, naft-2-ilmetil, 1- ali 2-feniletil ali 2- ali 3-fenilpropil, pri čemer je v danem primeru vsak substituiran,kot je opisano više.

Soli spojin s formulo I so zlasti njihove farmacevtsko sprejemljive soli, kot ustrezne adicijske soli s kislinami, kot tudi soli z bazami. Primerne kisline za tvorbo kislinskih adicijskih soli so npr. mineralne kisline, kot klorovodikova, bromovodikova, žveplova ali fosforjeva kislina, ali organske kisline, kot organske sulfonske kisline, npr. benzensulfonska,

4-toluensulfonska ali metansulfonska kislina, in organske karboksilne kisline, kot ocetna, mlečna, palmitinska, stearinska, jabolčna, maleinska, fumarna, vinska, askorbinska ali citronska kislina. Soli z bazami so npr. soli alkalijskih kovin ali zemeljskoalkalijskih kovin, kot natrijeve, kalijeve, kalcijeve ali magnezijeve soli, ali amonijeve soli, kot soli z amoniakom ali primernimi organskimi amini, npr. dietilaminom, di-(2-hidroksietil)-aminom ali tri-(2-hidroksietil)-aminom.

Spojine s formulo I lahko tvorijo tudi notranje soli.

V odvisnosti od prisotnosti asimetričnih ogljikovih atomov so lahko spojine v smislu tega izuma v obliki zmesi izomerov, zlasti racematov, ali v obliki čistih izomerov, zlasti optičnih antipodov.

Spojine s formulo I in njihove soli so uporabne kot učinkovine v farmacevtski industriji.

Tehnični problem

Obstaja stalna potreba, da bi pripravili nove spojine z antagonističnim učinkom na receptorje GABAg, ki bi delovale kot nootropska, antidepresivna in anksiolitična sredstva in bi po svojih farmakoloških lastnostih prekašale spojine s podobnim učinkom^ znane iz stanja tehnike.

Stanje tehnike

Spojine s formulo I, v kateri R pomeni

2

C,.-alkoksi )-C.-Cr--alkilno skupino, pomeni eden od R , R m 0 I 7

R³ vodik, C-j-Cg-alkil, Cg-Cg-cikloalkil, fenil, ki je v danem primeru substituiran s halogenom, C-C^-alkilom,

-C^-alkoksi in/ali trifluorometilom, ali C^-C^-fenilalkil, ki je v danem primeru substituiran v fenilnem delu s halogenom,

C₁ -Cjj-alkilom, -C^-alkoksi in/ali trifluorometilom, in sta druga dva vodik, so znane kot intermediati za pripravo ustreznih spojin, v katerih R pomeni vodik, in njihovih soli. Znane so tudi soli tistih spojin s formulo I, v kateri „ 1 3

R pomeni ogljikovodični radikal, R in R pomenita vodik in 2

R pomeni vodik ali alkil, in predlagane so bile kot zaščitna sredstva proti ognju in površinsko aktivna sredstva.

0pi3 rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Vendar pa spojine s formulo I, v kateri R pomeni

1,1-di(C-C^-alkoksi)-C-C^-alkil, predstavlja eden od R^ in

3 12 R hidroksi in sta R in drugi od R in R vodik, specifične spojine s formulo I, v kateri je R dietoksimetil, je eden od

2 3

R in R p-klorofenil ali metil in sta drugi in R vodik, in spojine s formulo I, v kateri je R skupina s formulo CHCOR’^, v kateri R’ predstavlja C^-C^-alkil, kot etil, propil,

2 3 izopropil ali n-butil, in so R , R in R vodik, in njihove soli doslej v stroki niso bile opisanein jih zato smatramo za nove.

Izum se zato nanaša tudi na tiste splošno in specifično nove spojine, ki so na splošno znane kot intermediati in na njihove farmacevtsko sprejemljive soli za uporabo v zdravljenju človeškega ali živalskega telesa,in na farmacevtski pripravek, ki jih vsebuje, kot tudi na spojine s formulo I, ‘ ' Τ2 - 1 2 v kateri je R dietoksimetil, eden od R in R je p-klorofenil ali metil in sta drugi in R vodik, ali v kateri je R skupina s formulo -CHiOR’^, v kateri R’ predstavlja C₁-C^-alkil,

2 kot etil, propil, izopropil ali n-butil, in pomenijo R , R in R vodik, in na njihove soli.

Sedaj smo ugotovili, da imajo spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli dragocene farmakološ ke lastnosti. Kažejo učinkovito vezavo na receptor GABAg in ugotovljeno je, da delujejo kot antagonisti na tem receptorju. Mehanistično lahko antagonizem na receptorjih GABAg poveča sproščanje hitro delujočih ekscitatornih aminokislinskih transmitorjev, t.j. glutamata in aspartata, s čimer se izboljša obdelava informacij v možganih. Skladna s tem je ugotovitev, da zapozneli inhibitorni postsinaptični potencial pri morskem konjičku, ki ga pripisujejo mehanizmu GABAg, skrajšajo antagonisti, in s tem omogočijo hitrejše zaporedje prenašanja živčnega impulza.

Po drugi plati so ugotovili, da dolgotrajno zravljenje z antidepresivi in ponavljajočimi se elektrošoki poveča število receptorjev GABA_n v možganski skorji podgane.

D

V skladu z receptorskimi teorijami naj bi dolgotrajno zdravljenje z antagonisti GABA_n imelo za posledico isti učinek.

D

Iz teh in drugih razlogov lahko torej učinkujejo antagonisti GABAg kot antidepresivi.

Anatagonisti GABAg v smislu pričujočega izuma vzajemno delujejo na receptorju GABAg 'z vrednostmi ΙΟ^θ, — 7 začenši od okoli 10 M (molov/liter) v membranah možganske skorje podgane. V nasprotju z agonisti GABAg, kot je baklofen, ne krepijo stimulacije adenilat ciklaze v režnjih možganske skorje podgane z noradrenalinom, temveč antagonizirajo

-13 učinke baklofena. Antagonizem proti baklofenu je bil prikazan tudi v elektrofizioloških modelih in vitro, kot je preparat s penicilinom induciranega epileptičnega režnja morskega konjička, pri katerem inhibira baklofen pri koncentraciji 6/UM električno aktivnost, podobno epilepsiji, v piramidnih celicah. Spojine v smislu izuma antagonizirajo učinke baklofena pri koncentracijah od približno 10 do približno 100^uM. In vivo je bil antagonizem prikazan z ionoforezo baklofena v možganski skorji podgan in sistemsko aplikacijo antagonistov v dozah od 10 do 100 mg/kg. Pri dozah okoli 30 mg/kg i.p. so antagonizirani tudi mišično relaksantni učinki baklofena, izmerjeni v modelu rotarod.

Antagonisti ne kažejo samo antagonističnih učinkov proti baklofenu, temveč imajo, kot je teoretsko pričakovano (glej zgoraj), tudi svoje lastne učinke kot antagonisti endogene GABA·. Tako so antagonisti aktivni v vedenjskih modelih, za katere je v stroki znano, da kažejo na antidepresivne, anksiolitične in/ali nootropske lastnosti. Ugotovili smo, da so spojine s formulo I po peroralnem dajanju aktivne v testu plavanja v skladu s Porsoltom, v Gellerjevem testu, v enojnem poskusu, testu pasivnega umika (modifikacija za enojni poskus) v razmerah pred poskusom in po njem, v testu dveh razdelkov in v kompleksnem labirintu. Poleg tega smo opazili pri preučevanju na opicah Rhesus povečanje igrivosti, raziskovanja, gojenja družabnosti in zmanjšanje znakov tesnobe. V skladu s tem lahko uporabimo spojine s formulo I kot nootropska, antidepresivna in anksiolitična sredstva. Seveda jih lahko uporabimo tudi kot antipode proti baklofenu.

Izum se nanaša zlasti na spojine s formulo I, v kateri ima R 2 ali več atomov ogljika in pomeni alkil, alkenil, alkinil, alkil ali alkenil, ki je mono-, di- ali polisubstituiran s halogenom in/ali hidroksi, alkil, ki je prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, alkil, ki je prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, in ki je substituiran s halogenom in/ali hidroksi, cikloalkil, cikloalkil, substituiran s hidroksi, pri čemer je cikloalkil prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, cikloalkil-nižji alkil, cikloalkil-nižji alkil, substituiran v cikloalkilnem delu s hidroksi ali nižjim alkiltio in/ali v alkilenskem delu s hidroksi, cikloalkil-nižji alkil, ki je v cikloalkilnem delu prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, fenil-nižji alkil, naftil-nižji alkil ali fenilali naftil-nižji alkil, obročno substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, ali naftil-nižji alkil, in/ali verižno substituiran s hidroksi, 12 3 m v kateri predstavlja ena od skupin R , R in R vodik, nižji alkil, cikloalkil, fenil ali naftil, fenil ali naftil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, je drugi od

3 12

R , R in R vodik ali je v primeru R in R hidroksi in je

1 2 3 preostali od R , R in R vodik, in na njihove soli, zlasti farmacevtsko sprejemljive soli, z više navedenimi pridržki·

Izum se nanaša za primer na spojine s formulo I, v kateri ima R 2 ali več atomov ogljika in je nižji alkil, nižji alkenil, nižji alkinil, alkil, ki je prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, in cikloalkil, cikloalkil, ki je prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, cikloalkil ali cikloalkil-nižji alkil, ki je v cikloalkilnem delu prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in v 12 3 žveplom; in v kateri predstavlja ena od skupin R , R in R vodik, nižji alkil, cikloalkil, fenil, fenil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, fenil nižji alkil ali fenil nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi 1 2 in/ali trifluorometilom, ali je eden od R in R hidroksi 1 2 3 m sta preostala dva od R , R in R vodik, in na njihove soli, zlasti farmacevtsko sprejemljive soli, z više navedenimi pridržki·

Izum se nanaša predvsem na spojine s formulo I, v kateri ima R 2 ali več atomov ogljika in je nižji alkil, nižji alkenil, nižji alkinil, cikloalkilna, hidroksicikloalkilna cikloalkil-nižja alkilna, cikloalkil-(hidroksi)nižja alkilna ali nižja alkiltiocikloalkil-(hidroksi)nižja alkilna skupina s 3 do 6 obročnimi atomi ogljika, mono- ali dihidroksi-nižji alkil, hidroksi-nižji alkenil, mono-, di ali polihalogeno-nižji

- 16 alkil, mono-, di- ali polihalogeno-nižji alkenil, mono-, diali polihalogeno-(hidroksi)nižji alkil, mono-, di- ali polihalogeno-(hidroksi)nižji akenil, nižji alkoksi-nižji alkil, nižji alkiltio-nižji alkil, nižji alkansulfinil-nižji alkil, nižji alkansulfonil-nižji alkil, di- nižji alkoksi-nižji alkil, di-nižji alkiltio-nižji alkil, nižji alkoksi-(hidroksi)nižji alkil, nižji alkoksi-(halogeno)nižji alkil, fenil-nižji alkil, fenil-nižji alkil, ki je v fenilnem delu mono- ali disubstituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trofluorometilom, naftil-nižji alkil, oksa- ali tiacikloalkil z 2 do 6 obročnimi atomi ogljika ali dioksa-, oksa tia- ali ditiacikloalkil s 3 do 5 obročnimi atomi ogljika, 12 3 in v kateri, predstavlja eden od R , R in R vodik, nižji alkil, cikloalkil s 3 do 6 obročnimi atomi ogljika, fenil, fenil, ki je mono- ali disubstituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, ki je mono- ali disubstituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluoro12 3 1 metilom, je drugi od R , R in R vodik ali je v primeru R

12 3 in R hidroksi; in je preostali od R , R in R vodik, in na njihove soli, zlasti farmacevtsko sprejemljive soli, z više navedenimi pridržki.

Ena izvedba izuma sestoji iz podskupine A spojin s formulo I, v kateri ima R 2 ali več atomov ogljika in je nižji alkil, nižji alkenil, nižji alkinil, cikloalkilna, hidroksicikloalkilna, cikloalkil-nižja alkilna, cikloalkil(hidroksi)nižja alkilna ali nižja alkiltiocikloalkil-(hidroksi) nižja alkilna skupina s 3 do 6 obročnimi atomi ogljika, hidroksi-nižji alkil, hidroksi-nižji alkenil, mono-, di- ali polihalogeno-nižji alkil, mono-, di- ali polihalogeno-nižji alkenil, mono-, di- ali polihalogeno-(hidroksi)nižji alkil, mono-, di- ali polihalogeno-(hidroksi)nižji alkenil, fenilnižji alkil, fenil-nižji alkil, ki je v fenilnem delu monoali disubstituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, ali naftil-nižji alkil, in 12 3 v kateri predstavlja ena od skupin R , R in R^J vodik, nižji alkil, cikloalkil, fenil, fenil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi 12 3 in/ali trifluorometilom, je drugi od R , R in R vodik ali

12 je v primeru R in R hidroksi; in je preostali od R , R in R vodik, in njihovih soli, zlasti farmacevtsko sprejemljivih soli.

Spojine podskupine A so za primer tiste, v katerih ima R 2 ali več atomov ogljika in je nižji alkenil ali „ 1 2 nižji alkinil, in v katerih predstavlja ena od skupin R , R □

in R^J vodik, nižji alkil, cikloalkil, fenil, fenil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi 1 2 in/ali trifluorometilom, ali je eden od R in R hidroksi in

2 3 sta preostala dva od R , R in R vodik, in njihove soli, zlasti farmacevtsko sprejemljive soli.

Druga izvedba izuma obstoji iz podskupine B spojin s formulo I, v kateri predstavlja R nižji alkoksi-nižji alkil, nižji alkiltio-nižji alkil, nižji alkansulfinil-nižji alkil, nižji alkansulfonil-nižji alkil, di-nižji alkoksi-nižji alkil, di-nižji alkiltio-nižji alkil, nižji alkoksi-(hidroksi) nižji alkil, nižji alkoksi-(halogeno)nižji, oksa- ali tiaciklo alkil z 2 do 6 obročnimi atomi ogljika ali dioksa- ali ditiacikloalkil s 3 do 5 obročnimi atomi ogljika, in v kateri predstavlja ena od skupin R , R in R^J vodik, nižji alkil, cikloalkil, fenil, fenil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi 1 2 3 in/ali trifluorometilom, je drugi od R , R in R vodik ali o 12 je, v primeru R in R, hidroksi; in je preostali od R , R in R^J vodik, pod pogojem, da je, če je eden od R in R vodik, nižji alkil, cikloalkil, fenil, fenil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometi lom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi 12 3 in/ali trifluorometilom, in sta druga dva od R , R in R vodik, R različen od 1,1-di(C^-C^-alkoksi)-C^-Cg-alkila, in njihove soli, zlasti farmacevtsko sprejemljive soli, z više navedenimi pridržki.

Spojine podskupine B so npr. tiste, v katerih R predstavlja nižji alkoksi-nižji alkil, nižji alkiltio-nižji alkil, di-nižji alkoksi-nižji alkil, di-nižji alkiltio-nižji alkil, nižji alkoksi-nižji alkiltio-nižji alkil, oksacikloalkil tiacikloalkil, dioksacikloalkil in ditiacikloalkil, in v

3 . v ..

katerih predstavlja ena od skupin R , R in R vodik, nižji alkil, cikloalkil, fenil, fenil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi 1 2 in/ali trifluorometilom, ali je eden od R in R hidroksi; 12 3 in sta preostala dva od R , R in R vodik,; in njihove soli, zlasti farmacevtsko sprejemljive soli, z više navedenimi pridržki.

Prednostne so spojine s formulo I, v kateri ima R 12 3 više definirani pomen in v kateri ena do skupin R , R in R predstavlja vodik, nižji alkil, fenil ali fenil, substituiran s halogenom ali nižjim alkilom, in sta preostala dva od R¹,

3

R in R vodik, in njihove soli, zlasti farmacevtsko sprejemljive soli.

Nadalje so prednostne spojine s formulo I, v kateri je R nižji alkil z 2 ali več atomi ogljika, nižji „ 2 alkenil ali nižji alkinil, R predstavlja vodik, nižji alkil, fenil ali fenil, substituiran s halogenom ali nižjim 1 3 alkilom, in sta R m R vodik, m njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

Enako prednostna je podskupina B’ spojin s formulo I, v kateri je R nižji alkoksi-nižji alkil ali mono- ali dihidroksi-nižji alkil, R predstavlja vodik, nižji alkil, fenil ali fenil, substituiran s halogenom ali nižjim alkilom, in sta R in R^J vodik, z više navedenimi pridržki, in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

Izum se nanaša zlasti na spojine s formulo I, v kateri je R ^C2“^C12“^alkil’ kot etil, butil, izobutil, pentil ali izopentil, C₂-C?-alkenil, kot but-3-enil, C₂-C?-alkinil, kot pent-3-inil, mono- ali dihidroksi-C^-C^-alkil, kot 2-(2hidroksi)propil, 2-(1,2-dihidroksi)propil, 2-(2-hidroksi)butil ali 1-hidroksibutil, mono-, di-ali trihalogeno-oc-hidroksi-C^C^-alkil, kot 1-hidroksi-4,4,4-trifluorobutil, 04-nasičeni mono-, di- ali trihalogeno- o<-hidroksi-C2“Cy-alkenil, kot

1-hidroksi-2-fluoro-but-2-enil, C^-C^-alkoksi-C^-C^-alkil, kot 2-etoksietil, di-C^-C^-alkoksi-C^-C^-alkil, kot dietoksimetil, «-hidroksi-C^-C^-cikloalkil, kot 1-hidroksiciklobutil,

Cg-Cg-cikloalkil-C·!-C^-alkil, kot ciklopropilmetil, C^-C^cikloalkil-λ-hidroksi-C^-C^-alkil, kot 1-ciklobutil-1-hidroksi metil, ali 1-C^-C^-alkiltiocikloalkil-Ok-hidroksi-C^-C^-alkil, kot (1-metiltiociklopropil)-(1-hidroksi)metil, R predstavlja vodik, hidroksi, C^-C^-alkil, kot metil, fenil ali fenil, substituiran s halogenom, kot kloro, ali C₁-C^-alkilom, kot

12 metilom, in sta R in R vodik ali pomeni eden od R in R hidroksi in predstavlja drugi kot tudi R vodik, in na njihove soli, zlasti- farmacevtsko sprejemljive soli, z više navedenimi pridržki.

Še bolj prednostni sta podskupini A’ in/ali B’ spojin s formulo I, v kateri je R bodisi C₂-Cy-alkil, C^-C?alkenil ali C^-C^-alkinil ali pomeni -C^-alkoksi-C^-C^-alkil ali di-C^-C^-alkoksi-C^-C^-alkil ali pomeni c<-, β-, f- ali <£-hidroksi-C2-Cy-alkil ali oi ,β -dihidroksi-C2“C^-alkil, predstavlja vodik, nižji alkil, fenil ali fenil, substituiran 13 s halogenom ali nižjim alkilom, in sta R in R^J vodik, z više navedenimi pridržki, in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, z više navedenimi pridržki.

Posebno prednostne so spojine s formulo I, v kateri R pomeni C2“C^-alkil, kot etil, butil, izobutil, pentil ali izopentil, ©(-nasičeni Cg-C^-alkenil, kot but-3-enil, o(-nasičeni Cg-C^-alkinil, kot pent-3-inil, ot-, ali

C)-hidroksi-C2-C?-alkil, kot 2-(2-hidroksi)propil ali 1-hidroksibutil, oi.jB-dihidroksi-^-Cjj-alkil, kot 2-( 1,2-dihidroksi)propil, mono-, di- ali trifluoro-OC-hidroksi-Cg-C?-alkil, kot 1-hidroksi4,4,4-trifluorobutil, ©(-nasičeni mono-, di- ali trihalogenoo(-hidroksi-Cg-Cy-alkenil, kot 1-hidroksi-2-fluoro-but-2-enil,

C₁ -C^-alkoksi-C.j-Cjj-alkil, kot 2-etoksietil, di-C₁-C^-alkoksiC-j-C^-alkil, Cg-Cg-cikloalkil-C^-C^-alkil_? kot ciklopropilmetll, ck-hidroksi-Cg-Cg-cikloalkil, kot 1-hidroksiciklobutil, ali

Cg-Cg-cikloalkil-OC-hidroksi-C^-C^-alkil, kot 1-ciklopropil-11 2 R hidroksimetil, in predstavljajo R , R in R vodik, in njihove soli, zlasti farmacevtsko sprejemljive soli.

Zelo posebno prednotni sta podskupini A in/ali B spojin s formulo I, v kateri je R C₂-C^-alkil, C2~C^-alkenii ali C₂-C^-alkinil, ali -C^-alkoksi-C^-C^-alkil ali di-C^-C^12 R alkoksi-C^-C^-alkil in so R , R in R vodik, in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, z više navedenimi pridržki.

Najbolj prednostne so v podskupini (podskupinah) A in/ali B spojine s formulo I, v kateri je R Cg-C^-alkil

2 3 in so R , R in R vodik, in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

Izum se posebej nanaša na spojine s formulo I, opisane tukaj v primerih, in na njihove soli, zlasti farmacevtsko sprejemljive soli.

Čeprav so soli spojin s formulo I vključene v gornje definicije prednostnih spojin, se izum pretežno nanaša na proste spojine s formulo I.

Postopek za pripravo spojin s formulo I je označen s tem, da v spojini s formulo II

(II) ,

2 3 v kateri imajo R, R , R in R svoje predhodne pomene, Z predstavlja -NH₂ in R pomeni zaščitno skupino R za hidroksi v 13 2 ali, ce pomenita R in R vodik in pomeni R vodik ali alkil, pomeni ion alkalijske kovine ali amonijev ion R^, ali v v O 4

Z predstavlja zaščiteno ali latentno amino skupino Z in R pomeni vodik ali zaščitno skupino R za hidroksi, katerokoli 5 6 skupino R ali R nadomestimo z vodikom in/ali katerokoli skupino Z° pretvorimo v -NH₂;

in po želji nastalo sol, dobljeno v tem postopku, lahko pretvorimo v prosto spojino ali v drugo sol in/ali po želji nastalo prosto spojino pretvorimo v sol, ki ustreza gornji definiciji, in/ali po želji nastalo zmes izomerov ločimo v posamezne izomere .

- 23 Zaščitene hidroksi skupine, kot skupine -OR^, ki so prisotne v zaščiteni obliki v izhodnih materialih s formulo II, so npr. zaetrene hidroksi skupine, kot hidroksi skupine,zaetrene z alifatskim, cikloalifatskim ali aralifatskim alkoholom, npr. z nižjim alkanolom, cikloalkanolom ali fenil- ali difenil-nižjim alkanolom, ali hidroksi skupine, zaetrene z alifatskim silanolom, npr. s tri-nižji alkil 5 silanolom. Kot skupine R 0- so posebno prednostni nižji alkoksi, npr. C₁-C^-alkoksi, mono- ali difenil-nižji alkoksi, npr. 1-fenil- ali 1,1-difenil-C^-C^-alkoksi, in tri-nižji alkilsililoksi, npr. tri-C-C^-alkil-, kot trimetilsililoksi.

Zaščitene amino skupine Z° v izhodnih materialih s formulo II so npr. acilamino skupine, kot nižji alkanoilamino npr. acetilamino, ali ftalimido, nižji alkoksikarbonilamino, ki je nesubstituiran ali substituiran s fenilom, npr. benziloksikarbonilamino ali terc.butoksikarbonilamino skupine, ali 1-aril-metilamino skupine, npr. benzilamino ali 1-fenil-nižji alkilamino, sililirane amino skupine, kot tri-nižji alkilsililamino ali zlasti bis-(tri-nižji alkilsilil)amino, npr. bis trimetilsililamino. Latentna amino skupina Z° je lahko npr. nitro ali azido.

Prednostne spojine s formulo II so tiste s formulo

Ila

(Ila), v kateri R predstavlja zaščitno skupino za hidroksi, npr. -C^-alikil ali C₁-C^-alkil, substituiran z nižjim alkanoiloksi ali z eno ali dvema, v danem primeru substituiranima fenilnima skupinama, kot 1-C₂-C^-alkanoiloksi-C_l-C_l^-alkil, npr. pivaloiloksimetil, ali 1-fenil- ali 1,1-difenil-C^-C^alkil, npr. benzil, ali s formulo Ilb

(Ilb), v kateri R predstavlja zaščitno skupino C^-C^-alkil, C^-C^-alkil, substituiran z za hidroksi, npr. eno ali dvema, v danem primeru substituiranima fenilnima skupinama, kot 1-fenil- ali 1 ,1-difenil-C^C^-alkil, npr. benzil, ali sililno skupino, kot tri-CpC^-alkilsilil, npr. trimetilsilil, in ima Z° svoj predhodni pomen in pomeni npr. -Cy-alkanoilamino, npr. acetilamido, ftalimido ali bis-sililamino, kot bis( tri-C.j-C^-alkilsiliUamino, npr. bis( trimetilsilil )amino, ali s formulo Ilc

v kateri ima Z° svoj predhodni pomen in pomeni npr. C^-Cyalkanoilamino, npr. acetilamino, C₁-C^-alkoksikarbonilamino, npr. terc.butiloksikarbonilamino, ali fenil-C^-C^-alkoksikarbonilamino, ali s formulo v kateri pomeni R^ ion alkalijske kovine ali amonijev ion, 12 3 in v kateri imajo v formulah Ha, llb in Ilc R, R , R in R svoj predhodni pomen, ali v formuli Ud R pomeni nesubstituiran alifatski, cikloalifatski ali aralifatski ogljikovodični

3 2 ostanek, R in R predstavljata vodik in R pomeni vodik ali alkil.

Nadomestitev zaščitne skupine R v spojinah s formulo II, Ha ali llb z vodikom lahko izvedemo z obdelavo s primernim nukleofilnim reagentom, kot hidroksidom alkalijske kovine, npr. natrijevim hidroksidom ali litijevim hidroksidom, halidom alkalijske kovine, zlasti bromidom ali jodidom, kot litijevim bromidom ali natrijevim jodidom, tiosečnino, tiofenolatom alkalijske kovine, kot natrijevim tiofenolatom. Reakcijo nadomestitve lahko izvedemo v odsotnosti ali prisotnosti topila in po potrebi med hlajenjem ali segrevanjem, v zaprti posodi in/ali pod atmosfero inertnega plina.

Če pomeni C^C^-alkil, substituiran v legi 1 z eno ali dvema fenilnima skupinama, npr. če je R benzil, lahko izvedemo nadomestitev take skupine v spojinah s formulami II, Iia ali Ilb z vodikom s hidrogenolizo v prisotnosti kovinskega katalizatorja za hidrogeniranje ali s katerimkoli drugim primernim načinom dela.

Alternativno lahko izvedemo nadomestitev zaščitne skupine, npr.

sililne ali alkilne skupine R v spojinah s formulami II,

Iia ali Ilb ali iona alkalijske kovine ali amonijevega iona r6 v spojinah s formulama II ali Ud z vodikom z obdelavo s kislino pod hidrolitskimi pogoji, zlasti z mineralno kislino, kot halogenovodikovo kislino, npr. klorovodikovo kislino, ki jo uporabljamo v razredčeni ali koncentrirani vodni obliki, ali z obdelavo z organskim silil halidom, kot trimetilsilil jodidom ali bromidom, čemur sledi po potrebi hidroliza.

Reakcijo izvedemo prednostno pri zvišani temperaturi, npr.

med refluktiranjem reakcijske zmesi, in po potrebi ob uporabi organskega razredčila, v zaprti posodi in/ali pod atmosfero 5 inertnega plina. Način nadomestitve zaščitne skupine R je odvisen npr. od substituenta R, prisotnega v spojini s s formulo II, ki ga je treba ohraniti pri pretvarjanju spojine s formulo II v spojino s formulo I. To nadomestitev lahko izvedemo npr. v skladu s ponazorilnimi primeri.

Zaščitene amino skupine ali latentne amino skupine Z° v spojinah s formulo II, llb ali Ilc lahko pretvorimo v prosti amino v skladu z znanimi metodami, ki jih izberemo v skladu z značilnostmi zaščitene ali latentne amino skupine, ki jo je treba pretvoriti v amino, kot s solvolitskimi ali hidrogenolitskimi načini dela, npr. hidrolizo v prisotnosti kisline ali baze, acidolizo, npr. obdelavo s trifluoroocetno kislino, obdelavo s hidrazinom, ali s hidrogenolizo v prisotnosti kovinskega katalizatorja za hidrogeniranje ali po kateremkoli drugem primernem načinu dela.

V odvisnosti od prizadetih skupin lahko izvedemo operacije nadomestitve in pretvorbe v kateremkoli zaporedju ali istočasno z metodami, ki so znane same po sebi.

Prednostno je, da pretvorimo vse zaščitne skupine, pri čemer pretvorimo R^ ali R^ v H in Z° pretvorimo v NH^, v eni sami stopnji z obdelavo s kislino, prednostno s halogenovodikovo kislino, zlasti klorovodikovo kislino, pod hidrolitskimi pogoji.

Spojine s formulo II lahko pripravimo npr. z različnimi metodami v skladu z naravo skupine X v formuli V, definirani nižje, npr. tako, da presnovimo v prisotnosti bazičnega katalizatorja ali v prisotnosti sredstev, ki tvorijo proste radikale, spojino s formulo IV

4 v kateri imata R in R svoj predhodni pomen, ki jo lahko pripravimo s presnovo spojine s formulo R-PHal₂ (IVa; Hal =

C halogen) z alkoholom R OH v prisotnosti tri-nižjega alkilamina, ali bolj s pridom tako, da presnovimo vodno hipofosforasto c kislino z ortoestrom s formulo C(C^-C₄~alkil)(OR )g (IVb),. pri Čemer dobimo v drugem primeru spojino s formulo IV, v kateri R pomeni C(C.j-C₄-alkil)(OR )₂, s spojino s formulo V ,v, , .

2 v kateri imata R in R svoj predhodni pomen in je X ki je sposobna, da jo pretvorimo v skupino s formulo v kateri, imata R in Z svoje predhodne pomene, da spojina s formulo VI

(VI), skupina,

-CH(R³)-Z, nastane

2 4 v kateri imajo R , R , R , R in X svoje predhodne pomene, in o nato pretvorimo skupino X v skupino s formulo -CH(R )-Z.

Skupina X je prvenstveno ciano, vendar lahko predstavlja tudi karbamoil, skupino s formulo CH(R³)-Z° (Via), v kateri imata R³ in Z° svoj predhodni pomen; ali je X skupina s formulo -C(R )=Y, v kateri ima R^J svoj predhodni pomen in je -C=Y v danem primeru funkcionalno spremenjena karbonilna skupina, kot ustrezna ketalna ali tioketalna skupina, vključno ustrezna ciklična skupina.

Ce ima v spojini s formulo IV R svoj predhodni pomen in je v spojini s formulo V X aktivirna skupina Xa, kot ciano ali -C(R^)=O, lahko uporabimo bodisi bazičen katalizator ali iprostoradikalski katalizator. Če pa presnovimo iste spojine s formulo IV s spojinami s formulo V, v kateri je X npr. ostanek 3 formulo -CH(R^)-Z°, so potrebni prostoradikalski katalizatorji.

Bazični katalizator, ki ga uporabimo v prvi stopnji, je lahko npr. C^-C^-alkoksid alkalijske kovine, npr. natrijev ali kalijev C₁-C^-alkoksid, zlasti natrijev metoksid, natrijev etoksid ali kalijev terc.butoksid, fluorid alkalijske ali zemeljskoalkalijske kovine, kot kalijev fluorid ali cezijev fluorid, ali hidrid alkalijske kovine, kot natrijev hidrid. Reakcijo lahko izvedemo z uporabo dodanega topila ali brez njegove uporabe.

Če dodamo topilo, je to prednostno alkohol, zlasti C^-C^-alkanol, ki ustreza alkoksidu, uporabljenemu kot bazični katalizator. Reakcijska temperatura lahko variira od 0°C do vrelišča kateregakoli dodanega topila.

Sredstva, ki tvorijo proste radikale, so npr. spojine, ki se dajo pretvoriti v proste radikale z ioniziranjem ali ultravijoličnim sevanjem, prednostno peroksi spojine, kot anorganske peroksi spojine, npr. vodikov peroksid ali amonijev persulfat, ali organski peroksidi, npr. benzoil peroksid ali terc.butil peroksid, ali organske azo spojine, npr. azo-bis-izobutironitril. Reakcije, v katerih so udeležena sredstva, ki tvorijo proste radikale, lahko izvedemo v danem

- 30 primeru v prisotnosti topila in po potrebi med hlajenjem ali segrevanjem, v zaprti posodi in/ali v atmosferi inertnega plina.

•3

Pretvorbo skupine X v skupino -CH(R )-Z izvedemo v skladu z znanimi metodami. Ciano in karbamoil pretvorimo v aminometil z redukcijo, ciano npr. s hidrogeniranjem v prisotnosti primernega katalizatorja, npr. Raneyevega niklja, in topila, kot etanola, ki lahko prednostno vsebuje amoniak, in karbamoil npr. z obdelavo s primernim hidridnim reducirnim sredstvom, kot boranom v tetrahidrofuranu.

Pretvorbo skupine X v spojinah s formulo VI, v

O kateri je X skupina -C(R )=Y, v kateri je Y kisik, v skupino □ s formulo -CH(R^J)-Z, izvedemo z znanimi postopki reduktivnega aminiranja, npr. z obdelavo z natrijevim cianoborohidridom v prisotnosti amonijevega acetata v primernem topilu, kot dioksanu, in med hlajenjem, npr. pri okoli 0°C.

Spojine s formulo IV so bodisi znane ali pa jih lahko pripravimo po više opisanih metodah. Specifični primeri spojin s formulo IV vključujejo izo-propil (etil)fosfonit, izopropil (n-propil)fosfonit, izo-butil (n-butil)fosfonit, izo-butil (izo-propil)fosfonit, izo-butil (izo-butil)fosfonit in izo-butil (sek.butil)fosfonit.

Podobno so spojine s formulo V bodisi znane ali jih lahko dobimo po metodah, ki so dobro znane.

Alternativno lahko spojino s formulo VII

R⁵-0s yO-Si(R⁷)3

R' (VII), v kateri je R C^-C^-alkil ali C^-C^-alkil, substituiran z enim ali dvema fenilnima ostankoma ali dodatno skupino -Si(R )g, je vsak R neodvisno C^-Cg-alkil, prednostno C-j-C^-alkil, zlasti metil, pri čemer sta skupini R in R enaki ali različni, lahko presnovimo s spojino s formulami ali

U (Vlila), (VHIb), (Vilic), (V), v katerih imajo R , R , R , Z in X svoje predhodne pomene, pri čemer je X prvenstveno ciano ali skupina s formulo □

C(R)=Y in stoji Hal za halogen, kot jodo, bromo ali kloro. Reakcijo z epoksidom s formulo VHIb izvedemo s pridom v prisotnosti blage Lewisove kisline, kot brezvodnega cinkovega klorida, medtem ko izvedemo reakcije s halidi s formulami Vlila ali Vilic prednostno pri pogojih Arbusove metode, npr. pri reakcijski temperaturi, ki sega od sobne temperature do zvišane temperature, npr. 16O°C, pri čemer odstranjujemo trialkil silil halid, ki se tvori v reakciji.

Spojine s formulo Ilb in/ali Ilc lahko pripravimo tudi tako, da izhajamo iz spojine s formulo IX

°)UUU r

H—NH₂ (IX)

12 3 . .

v kateri imajo R , R in R svoje predhodne pomene, m jo presnovimo, npr. aciliramo, da dobimo spojino s formulo X

3 v kateri imajo R , R in R npr. acilirana amino skupina, hidroksilno skupino v spojini s formulo XI (X), svoj predhodni pomen in je Z° in nato zaščitimo (kislinsko) s formulo X, da nastane spojina

(XI),

O O λ v kateri imajo R , R , R^J in Z° svoje predhodne pomene in pomeni R^O zaščiten, npr. zaestren hidroksi. Alternativno lahko izhodni material s formulo IX presnovimo s sililirnim sredstvom, kot heksa-nižjim alkilsilazanom ali tri-nižjim alkil halogenosilanom, npr. s heksametildisilazanom ali s trimetilklorsilanom v prisotnosti trietilamina, da nastane spojina s formulo

R⁵ _O0. R¹ R² R³

CH—CH—CH—Z° (XI ’),

R⁵ o(I

5 v kateri je Ro skupina R , ki pomeni tri-nižji alkilsilil, npr. trimetilsilil, in Z° pomeni bis(tri-nižji alkilsilil)amino kot bis(trimetilsililamino).

s spojino

Intermediat s formulo XI ali XI’ nato presnovimo ki je sposobna, da pretvori skupino

R⁵0 ali

R⁵(y v skupino a

v kateri ima R svoj predhodni pomen, da nastane spojina s 5 formulo llb, v kateri ima R svoj predhodni pomen. Tako lahko intermediat s formulo XI presnovimo z alifatskim, cikloalifatskim, cikloalifatskim ali aralifatskim aldehidom ali ketonom, npr. s formulo R’-C(R)=O (XIIa), ki ustreza skupini R s formulo R’-CH(R)(OH)-, s terminalno nenasičeno alifatsko, cikloalifatsko ali aralifatsko spojino R’’’-H (XIIb), v kateri je R’’’ skupina, ki je sicer identična z R, le da ima vsaj eno dodatno terminalno dvojno vez, ali v prisotnosti bazičnega kondenzacijskega sredstva, kot tri-nižjega alkil amina, npr. N-etil-N,N-diizopropil-amina, z ustreznim halidom, npr. nižjim alkilhalidom s formulo R-Hal (XIIc ,

Hal = halogen), prednostno pod bazičnimi pogoji.

Izhodni materiali s formulo IX in njihova priprava so bili opisani v U.S. 4656298, ki opisuje v spojini s formulo XIII’

C^-Cg-cikloalkil, fenil, ki je (XIII') , in R³ vodik, C.-C_Q-alkil, a ’ 1 o v danem primeru substituiran

- 34 s halogeno, C^-alkilom, C₁-C^-alkoksi in/ali CF^, ali je Cy-C₁₀-fenilalkil, ki je v danem primeru substituiran v fenilnem delu s halogeno, -C^-alkilom, C₁-C^-alkoksi

O ’ v , in/ali CF^, m sta ostala dva vodik, Z je zaščitena amino skupina, je vodik,C^-C^-alkil ali kation alkalijske kovine ali amonijev kation, in je Q vodik ali zaščitna skupina, c

nadomestitev skupine R^ , če je alkil, z vodikom ali kationom cv alkalijske kovine ali amonijevim kationom;

nadomestitev skupine Q, če je zaščitna skupina, z vodikom; in pretvorbo Z° v NH₂, da nastane spojina s formulo IX.

V U.S. 4656298 lahko nadomestijo skupine Q, npr.

-CCC^-C^-alkil)(0R^a)(0R^b), prednostno -CH(OR^a)(OR^b), v kateri sta R^a in R^b -C^-alkil, zlasti -CH(OC₂H^)₂ in/ali C^-C^5 alkilna skupina R z vodikom tako, da obdelajo spojino s formulo XIII’ s kislino pod hidrolitskimi pogoji; ali z obdelavo z organskim silil halidom, kot tri-metil silil jodidom ali bromidom, ki ji sledi hidroliza. V U.S. 2656298 vv 5 je prednostna nadomestitev zaščitnih skupin Q in R z H vodikom in pretvorba Z° v NH₉ v spojinah s formulo XIII’ v eni sami stopnji s kislino pod hidrolitskimi pogoji.

Ta znana metoda ima pomanjkljivost, da se pod opisanimi ostrimi reakcijskimi pogoji istočasno z zaščitno skupino Q odstranijo zaščitna skupina R^ za hidroksi in Čl zaščitna skupina za amino.

Sedaj smo ugotovili, da se v spojini s formulo

I

XIII ali XIV

2 v kateri imajo R , R , pomen, ustrezne zaščitne če obdelamo spojino s brezvodnim medijem, da spojina s formulo ⁰ (XIII) ali (XIV),

R^, Q_t χ i_n 2° svoj predhodni o 5 skupine R in Z oz. R in X ohranijo, formulo XIII ali XIV s protičnim nastane spojina s formulo XI, ali

NLUH (xv).

Primeri takih protičnih brezvodnih mediju vključujejo brezvodni plinast klorovodik, ali brezvodni medij lahko pripravimo iz organske spojine z eno ali več vezmi Si-Cl skupaj s sredstvom, npr. alkanolom, ki je sposoben da razcepi vez Si-Cl, da nastane brezvoden protični medij in situ.

Prednostni brezvodni protični mediji zato vključujejo trimetil silil klorid v tehničnem kloroformu, ki vsebuje etanol.

Ta nova pot ima prednost, da se izognemo stopnjam ponovne zaščite, npr. IX-»X in X-*XI, ki so potrebne pri znanih poteh.

Izum se zato nanaša tudi na postopek spojin s formulo za pripravo (XV), v kateri X pomeni ciano, karbamoil ali skupino s formulama -CH(R³)-Z° (XVa) ali -C(R³)=Y (XVb), v kateri Z° pomeni zaščiteno ali latentno amino skupino, kot je navedena više, Y pomeni v danem primeru acetalizirano, tioacetalizirano, ketalizirano ali tioketalizirano okso skupino, eden od r\ R in R je vodik, hidroksi, C^-Cg-alkil, C^-Cg-cikloalkil, fenil, ki je v danem primeru substituiran s halogenom, C^-C^-alkilom, C^-C^-alkoksi in/ali trifluorometilom, ali je danem primeru substituiran v ^C7^C10”^f'^enila'^l'^ki^’ ^V fenilnem delu s halogenom, C^-C^-alkilom, -C^-alkoksi 1 2 3 in/ali trifluorometilom in so drugi od R , R in R vodik, in r5 pomeni C^-C^-alkilni radikal, označen s tem, da spojino s formulo XXV

(XIV), i 2 5 * v kateri imajo R , R , R³, R³b in X više navedene pomene in Q’ pomeni skupino s formulo -C(R^)-C(OR^)(OR^) (XIVa) , v kateri R® pomeni nižji alkil in predstavljata R^ in R¹⁰ neodvisno drug od drugega nižji alkil ali predstavljata skupaj nižji alkilen, obdelamo z brezvodnim protičnim medijem* in na spojine s formulo XV, kadarkoli so pripravljene po tem postopku ali njegovem očitnem kemijskem ekvivalentu.

Novi postopek izvedemo pri temperaturi, ki sega od -80°C do 100°C, prednostno od 0°C do 50°C.

Medtem ko lahko uporabljena relativna molarna razmerja reaktantov, t.j. reaktanta XIV proti organskemu silil kloridu, variirajo v širokem območju, je prednostno, da uporabljamo molarna razmerja, ki znašajo od 1 do 2 molarna ekvivalenta drugega na molarni ekvivalent XIV.

V prednostni izvedbi postopka v smislu izuma podvržemo spojino s formulo Ila ^,sw

-NH₂ (Ha),

12 3 v kateri R pomeni nižji alkil in imajo R, R , R in R svoje predhodne pomene, ki jo lahko dobimo npr. v skladu z reakcijskimi zaporedji

IV + V -► VI -- Ila;

VII + Vilic -VI —- Ila;

VII + VHIb -- (Ilb) -- Ila ali

XIV -- XV -- VI -- Ila;

bazični ali kisli hidrolizi ali jo obdelamo s tri-nižji alkil halogenosilanom.

- 38 Kombinirani postopek, ki je označen z reakcijskim zaporedjem

XIV -- XV -- VI -- Ila -- I je nova in ugodna pot do spojin s formulo I.

V drugi prednostni izvedbi postopka v smislu izuma podvržemo spojine s formulo Ilc v kateri imajo R, R¹ , R², R^, R^ in Z° svoje predhodne pomene, ki jo lahko pripravimo npr. preko reakcijskih zaporedij

IX

XI

Ilb ali

IX —- XI’ -- Ilb, bazični ali kisli hidrolizi ali jo obdelamo s tri-nižji alkil halogenosilanom, čemur sledi predelava z vodo. S 5 pridom pripravimo spojino Ilb, v kateri R pomeni tri-nizji alkilsilil, Z° pomeni bis(nižji alkilsilil )amino in imajo 12 3

R , R in R svoje predhodne pomene, in situ tako, da presnovimo spojino s formulo

s sililirnim sredstvom in nato, prednostno pod bazičnimi pogoji, s spojino s formulo R-Hal (XIIb; Hal - halogen) in

- 39 odstranimo zaščito v skladu z izumom, če jo predelamo pod protičnimi, npr. vodnimi ali vodno/alkoholnimi pogoji.

Zgoraj omenjene reakcije izvedemo v skladu s standardnimi metodami, v prisotnosti ali odsotnosti razredčil, prednostno takih, ki so inertna proti reagentom in so topila zanje, katalizatorjev, kondenzacijskih oz. omenjenih drugih sredstev in/ali v inertnih atmosferah, pri nizkih temperaturah, sobni temperaturi ali zvišanih temperaturah, prednostno blizu vrelišča uporabljenih topil, pri atmosferskem ali nadatmosferskem tlaku.

Spojine s formulo I, ki jih lahko dobimo v skladju s postopkom v smislu izuma, lahko pretvarjamo eno v drugo.

Tako lahko spojine s formulo I, v kateri je R substituiran s hidroksi in/ali R in R pomeni hidroksi, pretvorimo v ustrezne spojine, ki so brez hidroksi, npr. tako, da jih presnovimo s tiokarbonildiimidazolom in obdelamo nastali imidazoliltiouretan v prisotnosti radikalskega iniciatorja, kot azoizobutironitrila, s tri-nižjim alkilstananom, npr. s (C^Hg)^SnH, npr. v benzenu pri 60 do 80°C.

Tudi dvojne in/ali trojne vezi, ki so prisotne v skupini R, lahko reduciramo v enojne vezi, trojne vezi torej v dvojne vezi, da dobimo ustrezno manj nenasičeno spojino s formulo I.

Izum nadalje vključuje katerokoli varianto pričujočih postopkov, v kateri uporabimo vmesni produkt, ki ga lahko dobimo v katerikoli stopnji postopkov, kot izhodni material in izvedemo preostale stopnje, ali v kateri tvorimo izhodne materiale pod reakcijskimi pogoji, ali v kateri uporabimo reakcijske komponente v obliki njihovih soli ali optično čistih antipodov. Kadarkoli je zaželeno, izvedemo gornje postopke potem, ko smo najprej primerno zaščitili vse potencialno moteče reaktivne funkcionalne skupine, npr. kot je pojasnjeno tukaj.

S pridom je treba uporabiti v teh reakcijah tiste izhodne materiale, ki vodijo do tvorbe tistih spojin, ki smo jih navedli zgoraj kot prednostne.

V odvisnosti od izbire izhodnih materialov in metod so lahko nove spojine v obliki enega od možnih izomerov, npr. kot diastereomeri, kot optični izomeri (antipodi), kot racemati ali kot njihove zmesi.

V primeru, če dobimo diastereomerne zmesi gornjih spojin ali intermediatov, lahko le-te ločimo v posamezne racemične ali optično aktivne izomere po metodah, ki so same po sebi znane, npr. s frakcionirano destilacijo, kristalizacijo ali kromatografijo.

Racemične produkte s formulo I ali bazične intermediate lahko razcepimo v optične antipode npr. z ločenjem njihovih diastereomernih soli, npr. s frakcionirano kristalizacijo d- ali 1-(tartratnih, dibenzoiltartratnih, mandelatnih ali kafrasulfonatnih) soli.

S pridom izoliramo bolj aktivnega od antipodov spojin v smislu izuma.

Nadalje dobimo spojine v smislu izuma bodisi v prosti obliki (amfoterno ionski) obliki, ali kot njihovo sol. Npr., vsako nastalo prosto spojino lahko pretvorimo v ustrezno kislinsko adicijsko sol, prednostno ob uporabi farmacevtsko sprejemljive kisline ali anionskega izmenjevalnega pripravka, soli z bazami z obdelavo prostih spojin z bazami ali primernimi tehnikami kationske izmenjave, ali nastale soli lahko pretvorimo v ustrezne proste spojine, npr. kislinske adicijske soli z uporabo močnejše baze, kot kovinskega ali amonijevega hidroksida, ali katerekoli bazične soli, npr. hidroksida ali karbonata alkalijske kovine, ali kationskega izmenjevalnega pripravka, in soli z bazami z obdelavo s primernimi kislimi reagenti. Te ali druge soli, npr. pikrate, lahko uporabimo tudi za čiščenje dobljenih spojin; spojine takrat najprej pretvorimo v soli. Glede na tesno zvezo med prostimi spojinami in spojinami v obliki njihovih soli, je vedno, kadar govorimo v tej zvezi o spojini, mišljena tudi ustrezna sol, pod pogojem, da je to možno ali primerno v teh okoliščinah, in izraz ”soli naj vključuje, po želji tudi proste spojine, kadar je v skladu s pomenom in namenom to primerno.

Spojine, vključno njihove soli, lahko dobimo tudi v obliki njihovih hidratov, ali lahko vključujejo druga topila, uporabljena za kristalizacijo.

Pričujoči izum se nanaša tudi na uporabo spojin v smislu izuma za pripravo farmacevtskih pripravkov, zlasti farmacevtskih pripravkov s selektivno antagonistično aktivnostjo proti GABAg, ki jih lahko uporabimo za zdravljenje npr. spoznavalnih in spominskih motenj, depresivnih duševnih stanj in tesnobe.

Farmacevtski pripravki v skladu z izumom so tisti, ki so primerni za enteralno, kot oralno ali rektalno, transdermalno in parenteralno dajanje sesalcem, vključno ljudem za zdravljenje bolezni, ki reagirajo na zgoraj navedeno blokiranje receptorjev GABAg, ki obsegajo učinkovito količino spojine v smislu izuma, ki blokira receptorje GABAg, samo ali v kombinaciji z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi nosilci.

Farmakološko aktivne spojine v smislu izuma vdelamo v farmacevtske pripravke, ki obsegajo učinkovito

- 43 količino le-teh v zvezi ali zmesi z ekscipienti ali nosilci, ki so prifoerni bodisi za enteralno ali parenteralno uporabo.

Prednostne so tablete in želatinske kapsule, ki obsegajo aktivno sestavino skupšj z a) razredčili, npr.

t laktozo, dekstrozo, saharozo, manitolom, sorbitolom, celulozo in/ali glicinom; b) lubrikanti, fipr. kremenico, smukcem, stearinsko kislino, njenimi magnezijevimi ali kalcijevimi solmi in/ali polietilen glikdlom; za tablete tudi c) vezivi, npr. magnezijevim aluminijevim silikatom, škrobno pasto, želatino, tragantom, metilcelulozo, natrijevo karboksimetilcelulozo in/ali polivinilpirolidonom; po želji d) dezintegranti, npr. škrobi, agarjem, alginsko kislino ali njeno natrijevo soljo, ali efervescentimi zmesmi; in/ali e) absorbenti, barvili, aromami in sladili. Pripravki, ki se dajo injicirati, so prednostno vodne izotonične raztopine ali suspenzije, in supozitorije pripravimo s pridom iz maščobnih emulzij ali suspenzij. Ti pripravki so lahko sterilizirani in/ali lahko vsebujejo adjuvante, kot konzervirna, stabilizacijska, omočilna ali emulgirna sredstva, solubilizirna sredstva, soli za uravnavanje osmotskega tlaka in/ali puferje. Poleg tega lahko vsebujejo pripravki tudi druge terapevtsko dragocene snovi. Te pripravke pripravimo v skladu z običajnimi metodami za mešanje, granuliranje oz. preslojevanje, in vsebujete,- 44 okoli 0,1 do 75 %, prednostno okoli 1 do 50 % aktivne sestavine.

Primerni pripravki za transdermalno uporabo vključujejo učinkovito količino spojine v smislu izuma z nosilcem. Ugodni nosilci vključujejo farmakološko sprejemljiva topila, ki se lahko absorbirajo, da pomagajo pri prehodu skozi kožo gostitelja. Značilna so transdermalna sredstva v obliki povoja, ki obsega oporni člen, rezervoar, ki vsebuje spojino, v danem primeru z nosilci, v danem primeru pregrado, ki kontrolira količino, da dobavlja spojino koži gostitelja v kontrolirani in vnaprej določeni količini preko daljšega časovnega razdobja, in sredstvo za pritrditev sredstva na kožo.

Pričujoči izum se nanaša tudi na uporabo spojin v smislu izuma z antagonističnimi lastnostmi proti GABAg in na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo te spojine za zdravljenje motenj, ki reagirajo na selektivno blokiranje receptorjev GABAg , zlasti spoznavalnih in spominskih motenj in tudi depresij in tesnobe pri sesalcih.

En vidik se s pridom nanaša na postopek za zdravljenje nootropskih motenj pri sesalcih ob uporabi učinkovite količine spojine v smislu izuma, prednostno v obliki zgoraj navedenih farmacevtskih pripravkov.

45Doziranje aktivne spojine, ki jo dajemo, je odvisno od vrste toplokrvne živali (sesalca), telesne teže, starosti in individualnega stanja in od oblike dajanja.

Dozirna enota za sesalca z okoli 50 do 70 kg lahko vsebuje med okoli 10 in 500 mg aktivne sestavine.

Sledeči primeri so namenjeni za pojasnitev izuma in jih ne smemo razumeti kot njegove omejitve. Temperature so navedene v centigradnih stopinjah. Če ni omenjeno drugače, izvedemo vsa uparevanja pod znižanim tlakom, prednostno med okoli 2 in 13 kPa. Struktura končnih produktov, intermediatov in izhodnih materialov je potrjena z analitskimi metodami, npr. mikroanalizo in spektroskopskimi karakteristikami (npr. MS, IR, NMR). Spojine s formulo I označujemo niže kot

3

3-amino-1-R -2-R -3-R -propil(R)fosfinske kisline.

PRIMER 1

K raztopini 1,0 g etil 3-amino-2-(p-klorofenil)propil(dietoksimetil)fosfinata v 5 ml metanola dodamo 2,5 ml 2 normalne raztopine natrijevega hidroksida in zmes segrevamo 5 ur na temperaturo 80°. Po tem času reakcijsko zmes koncentriramo pod znižanim tlakom in oljnati ostanek spustimo preko ionske izmenjevalne smole (D0WEX ® 50Μ-Χ8 H⁺) ob uporabi deionizirane vode kot eluenta. Na ninhidrin pozitivne frakcije združimo in uparimo, da dobimo 3-amino-2-(4-klorofenil) propil(dietoksimetil)fosfinsko kislino, tal. 175-185° (razp.) ³¹P-NMR: S = +31,6 ppm (D₂0).

PRIMER 2

0,5 g etil 3-amino-2-hidroksi-propil(dietoksimetil)fosfinata raztopimo v 5 ml etanola in to raztopino dodamo k raztopini 0,14 g natrijevega hidroksida v 2 ml vode. To zmes nato segrevamo 3 ure na 60°, ohladimo na sobno temperaturo in topilo uparimo pod znižanim tlakom. Oljnati ostanek spustimo skozi ionsko izmenjevalno smolo (D0WEX ® 5OW-X8 H⁺) ob uporabi deionizirane vode kot eluenta. Na ninhidrin pozitivne frakcije združimo in uparimo, da dobimo 3-amino-2hidroksi-propil(dietoksimetil)fosfinsko kislino, tal. 214-215° (razp.) ³¹P-NMR: ό = +30,9 ppm (D₂0).

Izhodni material lahko pripravimo takole:

K raztopini 25,0 g etil (trimetilsilil)dietoksimetilfosfonita v 200 ml suhega tetrahidrofurana dodamo 19,2 g

2,3-epoksipropilftalimida pod atmosfero dušika. Tej zmesi dodamo med mešanjem katalitsko količino suhega cinkovega klorida in zmes nato refluktiramo 2 uri. Po ohlajenju topilo uparimo pod znižanim tlakom, ostanek raztopimo v 100 ml kloroforma in ga 0,5 ure močno mešamo s 50 ml vode. Organski sloj ločimo, posušimo nad magnezijevim sulfatom in topilo odstranimo pod znižanim tlakom. Ostanek segrevamo pri tlaku 6 Pa na 100° 1 uro, da preostane kot oljnat ostanek etil 2-hidroksi-3-ftalimido-propil(dietoksimetil)fosfinat, P-NMR: <5= +42,0 in +41,6 ppm (CDCl^).

K raztopini 1,0 g etil 2-hidroksi-3-ftalimidopropil(dietoksimetil)fosfinata v 23 ml izopropanola dodamo 4 ml vode. Tej zmesi dodamo 0,47 g natrijevega borohidrida in mešamo 24 ur pri sobni temperaturi. Po tem času previdno dodamo 2,6 ml ledne ocetne kisline in reakcijsko zmes segrevamo 2 uri na 80°. Po tem času rekacijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo, topilo uparimo pod znižanim tlakom in ostanek spustimo skozi kolono s kremenico ob uporabi zmesi enega dela etil acetata in enega dela etanola kot eluenta. Kot brezbarvno olje dobimo etil 3-amino-2-hidroksi-propil(dietoksimetil)fosfinat, ³¹P = +45,8 in +45,2 ppm (CDCl^).

PRIMER 3:

Raztopino 6,7 g 3-(benziloksikarbonilamino)propil(n-butil)fosfinske kisline v 125 ml 36 %-ne klorovodikove kisline segrevamo pod refluksom 1,5 ure. Zmes uparimo do olja in olje souparimo z vodo (2 x 50 ml), da dobimo belo trdno snov. To trdno snov nato raztopimo v 50 ml suhega metanola, dodamo 1 do 3 ml propilen oksida in raztopino mešamo pri sobni temperaturi. Oborjeni produkt zberemo s filtracijo in posušimo, da dobimo 3-aminopropil(n-butil)fosfinsko kislino, tal. 231-234° (razp.), ³¹P-NMR: c) = +44,6 ppm (d₂o).

Izhodni material lahko pripravimo takole:

Raztopino 5,0 g 3-aminopropilfosfinske kisline v 200 ml vode ohladimo na 5° in pH naravnamo z 2 molarno raztopino natrijevega hidroksida na 9,5. Tej zmesi dodamo

6,8 g benzil kloroformata, pri čemer vzdržujemo pH in temperaturo. Ko je dodajanje končano, mešamo zmes 3 ure pri pH 9,5 pri sobni temperaturi in jo pustimo stati preko noči. Zmes nato ekstrahiramo s 100 ml etra in vodni sloj mešamo pri 5° z enakim volumnom kloroforma. Zmes nakisamo na pH 2, kloroformski sloj ločimo, posušimo nad magnezijevim sulfatom in topilo uparimo pod znižanim tlakom. Oljnati produkt trituriramo z etrom, da dobimo belo trdno snov, 3-(N-benziloksikarbonilaraino)propilfosfinsko kislino, tal. 53-55°, ³Y-NMR: <S = +36,6 ppm (CDCl^).

K raztopini 3,0 g 3-(N-benziloksikarbonilamino)propilfosfinske kisline v 50 ml suhega tetrahidrofurana dodamo 2,3 g trietilamina. To zmes mešamo pod atmosfero dušika 0,5 ure in nato dodamo 2,5 g trimetilklorosilana. To raztopino mešamo 1 uro in med tem časom se tvori oborina. Po tem času dodamo 7,6 g 1-bromobutana in reakcijsko zmes refluktiramo 24 ur. Zmes nato pustimo ohladiti na sobno temperaturo, dodamo 50 ml vode in vse skupaj mešamo 1 uro. Zmes ekstrahiramo z 200 ml kloroforma, organski sloj posušimo nad magnezijevim sulfatom In topilo uparimo pod znižanim tlakom. Oljnati produkt trituriramo z etrom da dobimo belo trdno snov, ki je 3-(N-benziloksikarbonilamino)-propil(n-butil)fosfinska kislina, tal. 116-118°, ³^P = +58,6 ppm (CDCl^).

PRIMER 4

Raztopino 3,3 g litijevega hidroksida monohidrata v 40 ml vode dodamo k raztopini 20 g etil 3-aminopropil(dietoksi metil)fosfinata v 75 ml etanola. Zmes mešamo in dodamo še okoli 25 ml vode, da dobimo bistro raztopino. Raztopino mešamo pri sobni temperaturi, dokler reakcija po okoli 48 31 urah ni končana. To lahko spremljamo z P-NMR. Nato raztopino uparimo, da dobimo motno olje, ki mu dodamo 50 ml etanola. Netopno anorgansko trdno snov odstranimo s filtracijo in filtrat uparimo. Preostali oljnati produkt, ki vsebuje malo trdne snovi, trituriramo z acetonom in nastalo trdno snov odfiltriramo ³*P NMR: <5= 33,98 ppm; D₂0).

Dobljeni filtrat uparimo in ponovno trituriramo z malo acetona, da dobimo drugi pridelek produkta. Oba pridelka združimo in raztopimo v vodi. Raztopino koncentriramo in ekstrahiramo s kloroformom, da odstranimo sledove izhodnega materiala, nato jo obdelamo z ogljem. Raztopino filtriramo, da odstranimo oglje, in uparimo na majhen volumen. Ta surovi produkt nato kromatografiramo na ionskem izmenjevalcu (DOWE)!® 50W-X8 H⁺ oblika) ob uporabi deionizirane vode kot eluenta. Zberemo frakcije po 150 ml. Frakcija 44 in sledeče frakcije vsebujejo 3-aminopropil(dietoksimetil)fosfinsko kislino, ki jo dobimo po uparjenju v čisti obliki, tal. 209-210° (razp.).

50PRIMER 5

K raztopini 8,0 g izopropil 3-aminopropil(t-butil)fosfinata v 80 ml kloroforma dodamo 11,7 ml triraetilsililbromida. Reakcijsko zmes mešamo 4 ure pri 50° in nato preko noči pri sobni temperaturi. Odstranitev kloroforma in prebitka trimetilsililbromida pod znižanim tlakom da olje, ki ga prevzamemo v etanolu. Dodamo propilen oksid in belo trdno snov odfiltriramo in posušimo nad fosforjevim pentoksidom, da dobimo 3-aminopropil(t-butil)-fosfinsko kislino x 0,15 H₂0, tal. 253-255°.

Izhodni material pripravimo takole:

Zmes 24,7 g izopropanola in 17,2 g trietilamina v 35 ml dietiletra dodamo po kapljicah k 30 g t-butildiklorofosfina v 100 ml dietiletra. Temperaturo vzdržujemo med 5 in 10°. Trdno snov odfiltriramo in filtrat uparimo. Surovo olje očistimo z destilacijo, da dobimo izopropilester t-butilfosfonaste kisline! kot olj®» vrel. 82°/2 kPa, n²⁰ = 1,4222.

ί

K 15,7 g izopropilestra t-butilfosfonaste kisline v 6,3 ml akrilonitrila dodamo 21 ml natrijevega izopropilata (0,25 molarnega). Po eksotermiČni reakciji (temperatura se dvigne na 100°) suspenzijo filtriramo, filtrat uparimo in ostanek destiliramo, da dobimo izopropil 2-cianoetil(t-butil)fosfinat kot olje, vrel. 121°/8 Pa, n^⁰ = 1,4480.

Zmes 11,0 g izopropil 2-cianoetil(t-butil)fosfinata, 17,0 g amoniaka in 1,7 g Raneyevega niklja v 110 ml etanola hidrogeniramo 5 ur. Katalizator odfiltriramo in topilo

51· odstranimo z uparevanjem. Surovo olje očistimo z destilacijo v krogelni cevi, da dobimo izopropil 3-aminopropil(t-butil)fosfinat kot olje, vrel. 155°/1 Pa, η^θ = 1,4600.

PRIMER 6

7,0 g izopropil 3-aminopropil(n-propil)fosfinata in 40 ml 20 %-ne klorovodikove kisline mešamo pri temperaturi refluksa preko noči. Reakcijsko zmes uparimo do suhega, prevzamemo v metanolu in obdelamo s propilen oksidom. Belo trdno snov odfiltriramo in posušimo nad fosforjevim pentoksidom, da dobimo 3-aminopropil-(n-propil)fosfinsko kislino x 0,1 H₂0 kot bele kristale, tal. 210-213°.

3-aminopropil(n-propil)fosfinsko kislino lahko pripravimo tudi iz istega izhodnega materiala s sililiranjem s trimetilsililbromidom in sledečo obdelavo s propilen oksidom v etanolu, tal. 213-215°.

Izhodne materiale izopropil 3-aminopropil(n-propil)fosfinat, vrel. 155°/6 Pa, n^° = 1,4571; izopropil 2-cianoetil(n-propil)fosfinat, vrel. 132°/4O Pa, n^⁰ = 1,4470; in izopropilester n-propilfosfonaste kisline, vrel. 93°/2,8 20 kPa; η_β = 1,424, pripravimo na podoben način, kot je opisano v prejšnjem primeru, pri čemer izhajamo iz n-propildiklorofosfina.

PRIMER 7

Zmes 7,73 g izopropil 3-aminopropil(etil)fosfinata in 40 ml 20 %-ne klorovodikove kisline refluktiramo med mešanjem 14 ur. Bistro raztopino uparimo do suhega in ostanek prekristaliziramo iz metanola/propilenoksida, da dobimo 3-aminopropil(etil)fosfinsko kislino kot belo trdno snov, tal. 233-239°; ¹H-NMR (D₂0): 0,4-1,8 (m, 9H, PCH₂CH₂ in

PCH₂CH₃); 2,7 (t, 2H, NCH₂); 4,55 (s, 3H, OH, NHg).

Izhodne materiale pripravimo takole:

K raztopini 262 g etildiklorofosfina v 1200 ml dietiletra dodamo med mešanjem in hlajenjem z ledom pri 5 do 10° raztopino 370 ml izopropanola in 280 ml trietilamina v 400 ml dietiletra. Reakcija je eksotermična. Po 12-urnem mešanju pri 20° odfiltriramo belo oborino in filtrat frakcionirano destiliramo. · Dobimo izopropilester etilfosfonaste kisline, kot brezbarvno tekočino, vrel. 80 do 85°/26 kPa.

K 34 g izopropilestra etilfosfonaste kisline in 16,45 ml akrilonitrila dodamo med mešanjem 40 ml izopropanola, ki vsebuje 0,25 mola natrijevega izopropilata. Reakcija je eksotermična. Po 1-urnem mešanju pri 20° zmes frakcioniramo. Dobimo izopropil 2-cianoetil(etil)fosfinat kot brezbarvno olje, vrel. 102-104°/10 Pa.

K 34,1 g izopropil 2-cianoetil(etil)fosfinata v 500 ml izopropanola dodamo 60 ml tekočega amoniaka in 6,8 g Raneyevega niklja. Zmes segrejemo na 80° in obdelamo z vodikom pri 100 bar. Po 1 1/2 ure privzem vodika poneha.

Reakcijsko zmes filtriramo in filtrat destiliramo, da dobimo izopropil 3-aminopropil(etil)fosfinat kot brezbarvno olje, vrel. 75°/13 Pa.

PRIMER 8

Zmes 14,76 g (0,12 mola) 3-aminopropilfosfonaste kisline in 96,72 g (0,6 mola) heksametildisilazana refluktiramo pod atmosfero argona med mešanjem 16 ur, da nastane raztopina Tej raztopini dodamo pri refluksu 60 ml dietilenglikol dimetiletra in raztopino refluktiramo še 2 uri.

Reakcijsko zmes ohladimo na 120° in dodamo v teku 20 minut 58,75 g (0,3 mola) N-etil-diizopropil-amina, čemur sledi dodatek 54,06 g (0,3 mola) izobutil jodida v teku 20 minut. Reakcijsko zmes segrevamo med mešanjem 22 ur. Po ohlajenju na 10° belo oborino odfiltriramo in filtrat uparimo pod zmanjšanim tlakom. Bistro raztopino ohladimo, razredčimo z diklorometanom (300 ml) in ekstrahiramo trikrat z 2 N klorovodikovo kislino (3 x 100 ml). Združene ekstrakte v klorovodikovi kislini uparimo v vakuumu do suhega in ponovno uparimo dvakrat z vodo (2 x 100 ml), da dobimo belo trdno snov, ki jo suspendiramo v 600 ml acetona in mešamo 1 uro pri 20°. Hidroklorid 3-aminopropil(izobutil)fosfinske kisline (25,3 g), tal. 149° do 155°, izoliramo s filtracijo.

Po prekristalizaciji iz n-propanola/acetona (200/100 ml) dobimo čisti hidroklorid 3-aminopropil(izobutil) fosfinske kisline s tal. 154 -156°. 15,4 g hidroklorida 3-amino propil(izobutil)fosfinske kisline raztopimo v 75 ml metanola in med mešanjem dodamo 300 ml propilenoksida. Po stanju preko noči pri 4° se obori bela trdna snov.

Oborino zberemo s filtracijo in prekristaliziramo iz n-propanola, da dobimo čisto 3-aminopropil(izobutil)fosfinsko kislino, tal. 250-253° (razp.).

PRIMER 9Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z n-bromoheksanom pri 130°, 22 ur, 3-aminopropil(n-heksil)fosfinsko kislino, tal. 242-246°, hidroklorid, tal. 196-198°.

PRIMER 10

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo z alilbromidom pri 60°, 16 ur, 3-aminopropil(alil)fosfinsko kislino, tal. 230-234° (razp.), hidroklorid: tal. 140-142°.

PRIMER 1-1

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo z n-bromopentanom pri 120°, 16 ur, 3-aminopropil(npentil) fosfinsko kislino, tal. 232-236°, hidroklorid: tal. 192-194°.

PRIMER 12

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo z n-bromoheptanom pri 120°, 16 ur, 3-aminopropil(nheptil)fosfinsko kislino, tal. 232-236° (razp.), hidroklorid: tal. 190-192°.

PRIMER 13

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo s 4-bromo-1-butenom pri 95°, 16 ur, 3-aminopropil(but-3-enil)fosfinsko kislino, tal. 215-220°, hidroklorid; tal. 170-172°.

PRIMER 1.4

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo z n-bromodekanom pri 120°, 20 ur,3-aminopropil(n-decil) fosfinsko kislino, tal. 225-230°, hidroklorid: tal. 185-190°.

PRIMER 15

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo z 1-bromo-3-metilbutanom pri 120°, 22 ur, 3-aminopropil(izopentil)fosfinsko kislino, tal. 238-240° (razp.), hidroklorid: tal. 159-161°.

PRIMER 16

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo z bromometil-ciklopropanom pri 100°, 22 ur, 3-aminopropil(ciklopropilmetil)fosfinsko kislino x 0, 16 H^O, tal. 235-238° (razp.), hidroklorid: tal. 144-146°.

PRIMER 17

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo 1-metil-2-amino-propilfosfonaste kisline z n-butilbromidom pri 100°, 48 ur, (1-metil-3-aminopropil)(n-butil)fosfinsko kislino x 0,2 H^O, tal.212-215°, hidroklorid: tal.137-139°.

- 56 PRIMER 18

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo s 5-jodopent-2-inom pri 60°, 16 ur, 3-aminopropil(pent-3-inil)fosfinsko kislino x 0,2 H/, tal. 220-224° (razp.), hidroklorid: tal. 174-176°.

PRIMER rg

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo s 4-jodobut-1-inom pri 90°, 16 ur, 3-aminopropil(but3-inil)fosfinsko kislino, tal. 214-218°, hidroklorid: tal. 148-150°.

PRIMER 20

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo z (2-bromoetoksi)etanom pri 100°, 16 ur, 3-aminopropil (2-etoksietil)fosfinsko kislino x 0,14 ^0, tal. 202-208°.

PRIMER 21

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo z 2-metilbutiljodidom pri 100°, 16 ur, 3-aminopropil(2-metilbutil)-fosfinsko kislino x 0,1 i^O, tal. 248-254°.

2-metilbutiljodid lahko pripravimo takole:

17,63 g (0,20 mola) 2-metil-butanona dodamo počasi v teku 20 minut med mešanjem k zmesi 43,3 g (0,227 mola) toluen-p-sulfonilklorida v 20 ml suhega piridina, pri čemer vzdržujemo z zunanjim hlajenjem temperaturo pod 25°.

Po 2-urnem mešanju pri 20° zmes zlijemo v ledeno vodo in ekstrahiramo z etrom. Etrni sloj nato speremo z 2 N žveplovo

- 57 kislino, vodo in nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Po sušenju nad natrijevim sulfatom, filtraciji in uparjenju v vakuumu dobimo kot rumeno olje 2-metilbutil toluen-p-sulfonat.

45,99 g (0,189 mola) 2-metilbutil toluen-p-sulfonat raztopimo v 290 ml acetona, dodamo pri 20° 34,7 g (0,23 mola) natrijevega jodida in zmes mešamo 2 uri pod refluksom. Po ohlajenju na 0° odstranimo izločeni natrijev toluen-p-sulfo nat s filtracijo in topilo uparimo skozi 15 cm Vigreuxovo kolono pri atmosferskem tlaku. Surovi produkt raztopimo v etru in speremo z 10 %-no raztopino natrijevega tiosulfata, posušimo nad natrijevim sulfatom in odfiltriramo. Uparjenje topila skozi 15 cm Vigreuxovo kolono, ki mu sledi frakcionirana destilacija, da 2-metilbutiljodid; vrel. 93°/200 mbar.

PRIMER 22

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo z 2-etoksipropiljodidom pri 130°, 16 ur, 3-ami'nopropil (3-etoksipropil)-fosfinsko kislino x 0,1 H₂0, tal. 210-218°; hidroklorid: tal. 161-165°.

3-etoksipropiljodid lahko pripravimo takole:

20,8 g (0,20 mola) 2-etoksipropanola dodamo počasi v teku 20 minut med mešanjem k zmesi 43,3 g (0,227 mola) toluen-p-sulfonilklorida in 20 ml suhega piridina. Temperaturo reakcijske zmesi vzdržujemo z zunanjim hlajenjem pri 20°. Po 2-urnem mešanju pri 20° zmes zlijemo v ledeno vodo in ekstrahiramo z etrom. Etrni sloj speremo z 2 N

- 58 žveplovo kislino, z vodo in z nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Po sušenju nad natrijevim sulfatom, filtraciji in uparjenju v vakuumu dobimo kot rumeno olje 2-etoksipropil toluen-p-sulfonat.

Raztopino 51,5 g (0,199 mola) 2-etoksipropil toluen-p-sulfonata in 36,5 g (0,243 mola) natrijevega jodida v 250 ml acetona mešamo pod refluksom 2 uri. Po ohlajenju na 10° odstranimo izločeni natrijev toluen p-sulfonat s filtracijo in topilo uparimo skozi 15 cm Vigreuxovo kolono pri atmosferskem tlaku. Surovi produkt raztopimo v etru in speremo z 10 %-no (mas.) raztopino natrijevega tiosulfata. Sušenje nad natrijevim sulfatom, filtracija in uparjenje topila skozi 15 cm Vigreuxovo kolono, ki mu sledi frakcionirana destilacija, da 3-etoksipropiljodid, vrel. 97°/4O mbar.

PRIMER 23

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo z 2-metoksi-propiljodidom pri 115°, 40 ur, 3-aminopropil(3-metoksipropil)fosfinsko kislino x 0,25 t^O, tal. 197-203°, hidroklorid: tal. 146-148°.

PRIMER 24

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo z 1-bromo-2-butinom pri 90°, 16 ur, 3-aminopropil(but-2-inil)fosfinsko kislino x 1,2 1^0, tal. 110-115°, hidroklorid: tal. 154-158°.

PRIMER 25

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo z /2-(2-etoksietoksi)-etil/jodidom 3-aminopropil/2(2-etoksietoksi)etil/fosfinsko kislino x 0,16 ^0, tal. 215 do 225°.

PRIMER 26

Analogno kot je opisano v primeru 8,. dobimo z reakcijo s 4,4,4-trifluorobutiljodidom pri 95°, 16 ur,

3-aminopropil(4,4,4-trifluorobutil)fosfinsko kislino, tal. 237-141° (razp.), hidroklorid: tal. 144-146°.

PRIMER 27

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo z reakcijo z 1-kloro-2-metiltio-etanom pri 100°, 16 ur, 3-aminopropil ( 2-me til tioe til ) fosfinsko kislino.

PRIMER 28

Analogno kot	je opisano	v	primeru	8,	dobimo z
reakcijo z metiltiometil	kloridom pri	75	θ 1 c , 1b ur,	, 3-	-arainopropil
(metiltiometil)fosfinsko	kislino.
PRIMER 29
Analogno kot	je opisano	v	primeru	8,	dobimo z

reakcijo z 2-feniletilbromidom pri 120°, 16 ur, 3-aminopropil(2-feniietil)fosfinsko kislino, tal. 265-270°.

PRIMER go

Analogno kot je opisano v primeru 8,. dobimo z reakcijo z metalil kloridom pri 63°, 24 ur, 3-aminopropil60 (2-metilalil)fosfinsko kislino, tal. 140-143°.

PRIMER 31

Raztopino 2,4 g 3-benziloksikarbonilaminopropil(dodecil )fosfinske kisline v 50 ml 36 %-ne klorovodikove kisline refluktiramo 3 ure. Med tem časom se tvori bela oborina. Po ohlajenju na sobno temperaturo odstranimo kislino s souparevanjem s 6 x 50 ml vode na rotacijskem uparjalniku.

Surovi produkt nato raztopimo v 50 ml etanola in mešamo s 5 ml propilenoksida. Filtracija in sušenje da 3-aminopropil(dodecil)fosfinsko kislino kot belo trdno snov, tal. 175-177°. ³¹P-NMR = 43,0 ppm (NaOD).

Izhodni material lahko pripravimo takole:

Raztopino 1,30 g dodecena v 6 ml suhega toluena segrejemo pod atmosfero argona na 80°. Tej raztopini dodamo v teku 15 minut suspenzijo 2,0 g 3-benziloksikarbonilaminopropilfosfonaste kisline v 30 ml suhega toluena, ki vsebuje 0,6 g t-butilcikloheksilperdikarbonata. Reakcijsko zmes nato mešamo pri 80° 2 uri. Dodamo dodatno količino 0,6 g radikalsk ga iniciatorja in nadaljujemo z mešanjem pri 80° še 2 uri. Nato reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo in topilo odstranimo z rotacijskim uparjalnikom. Ostanek trituriramo s petrol etrom (60-80°), filtriramo in posušimo, da dobimo 3-benziloksikarbonilaminopropil(dodecil)fosfinsko kislino kot belo trdno snov, tal. 115-116°; ^¹P-NMR: S = +58,7 ppm (CDCl^) PRIMER

K raztopini 5,7 g (0,0224 mola) izopropil 3-aminopropil(benzil)fosfinata v 50 ml kloroforma dodamo 9,91 ml

61(0,0922 mola) trimetilsililbromida, pri čemer se dvigne temperatura na 44°. Reakcijsko zmes mešamo 4 ure pri 50° in nato preko noči pri sobni temperaturi. Po odstranjenju kloroforma in prebitka trimetilsililbromida pod znižanim tlakom dobimo olje, ki ga prevzamemo v izopropanolu in 20 ml propilenoksida. Po 10-minutnem mešanju se obori bela trdna snov. Trdno snov odfiltriramo in posušimo nad fosforjevim pentoksidom, da dobimo 3-arainopropil(benzil)fosfinsko kislino, tal. 278-280°.

Izhodni material lahko pripravimo iz benzil-dikloro fosfina preko izopropilestra benzilfosfonaste kisline, vrel. 113° (1 rnbar), izopropil 2-cianoetil(benzil)fosfinata, tal. 69-72°, in izopropil 3-aminopropil(benzil)fosfinata, vrel. 113° (1 rnbar).

PRIMER 33

Suspenzijo 1,23 g (10 mmolov) 3-aminopropilfosfonaste kisline v 10,4 ml (50 mmolov) heksametildisilazana segrevamo do refluksa pod argonom 24 ur. Dobljeni bistri raztopini dodamo 5 ml dietilen glikol dimetil etra in zmes segrevamo še 2 uri in nato ohladimo na 0°. Dodamo 8,5 ml (50 mmolov) N-etil-N,N-diizopropil-amina, čemur sledi počasno dodajanje 3,8 ml (50 mmolov) propargilbromida v teku 40 minut. Zmes mešamo 1 uro pri 0° in 4 ure pri sobni temperaturi filtriramo in uparimo pod visokim vakuumom. Ostanek raztopimo v 10 ml diklorometana in ekstrahiramo s 3 x 10 ml raztopine 1 N klorovodikove kisline. Vodni sloj uparimo pod visokim vakuumom in dobljeni ostanek raztopimo v 4 ml metanola pri

0°. V teku 1 ure dodamo 20 ml propilen oksida, nakar se obori surovi produkt. Kromatografija (Silicagel Merck 230-400 ASTM, metanol), ki ji sledi prekristalizacija (metanol/eter), da 3-aminopropil(propargil)-fosfinsko kislino, tal. 172-173°.

PRIMER 34

K raztopini 0,90 g (4,0 mmola) 3-aminopropil(dietoksimetil)fosfinske kisline v 10 ml ledne ocetne kisline z 0° dodamo 0,38 ml (4,4 mmola) etan-1,2-ditiola, čemur sledi dodatek 2 ml koncentrirane klorovodikove kisline v teku 5 minut. Zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, in jo nato mešamo 18 ur. Po odstranjenju ocetne in klorovodikove kisline pod visokim vakuumom ostanek kromatografiramo (Opti-Up C-j 2 voda) in prekristaliziramo iz metanola, da dobimo

3-arainopropil(1,3-ditiolan-2-il)fosfinsko kislino, tal. 272-274°.

PRIMER 35K 590 mg (2,20 mmola) litijevega hidroksida monohidrata v 1,1 ml vode dodamo raztopino 2 mmolov etil

3-aminobutil(dietoksimetil)fosfinata v 2,1 ml etanola in nato 1 ml vode. Zmes mešamo 48 ur pri sobni temperaturi in jo uparimo v vakuumu. Dodamo 3 ml vode, da raztopimo nastalo oborino. Nato počasi dodamo 85 mg 84 (mas) %-ne fosforjeve kisline in suspenzijo mešamo 18 ur pri sobni temperaturi. Po filtraciji oborine skozi Celite, uparjenju do suhega, kromato(R) grafiji (Opti-Up^ 50 %, HgO) in prekristalizaci ji iz etanola dobimo 3-aminobutil(dietoksimetil)fosfinsko kislino, tal. 225-228°

Izhodni material lahko dobimo takole:

Zmes 2,7 g etil trimetilsilildietoksimetilfosfonita in 0,7 g metil vinil ketona segrevamo 1 uro na 50° pod atmosfero dušika. Nato dodamo 10 ml vode in zmes mešamo še 30 minut. Ostanek ekstrahiramo trikrat s 50 ml kloroforma, organske faze združimo, posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo in uparimo do suhega. Ostanek nato destiliramo, da dobimo etil 3-oksobutil(dietoksimetil)fosfinat, vrel.

130-5° (13,6 mbar)..

Zmes 1,0 g etil 3-oksobutil(dietoksimetil)fosfinata,

2,85 g amonijevega acetata in 0,16 g natrijevega cianoborohidrida v 20 ml metanola mešamo 2,5 ure. Po stanju preko noči naravnamo pH z 2 N klorovodikovo kislino na pH 5,6.

Zmes nato uparimo do suhega. Dodamo 20 ml vode in zmes speremo trikrat z 20 ml dietil etra. Vodni sloj naravnamo s kalijevim hidroksidom na pH 12 in ekstrahiramo štirikrat s 25 ml kloroforma. Organske sloje združimo, posušimo, filtriramo in uparimo do suhega, da dobimo etil 3-aminobutil(dietoksimetil ) fosf inat , ³^P-NMR spectrum: & - +46,0 ppm (CDCl^).

PRIMER 36

Analogno , kot je opisano v primeru 35, dobimo z umilj en jem z litijevim hidroksidom v vodnem etanolu 3-amino-1-(p-kloro fenil)-propil (dietoksimetil)-fosfinsko kislino kot rumeno olje; ^ΊΗ-ΝΜΠ (CDCl^): 7,2-7,4 (m, 4), 4,1 (d, 1, J = 6,5 Hz), 3,7 (m, 2), 3,6 (m, 2), 3,3 (t, ¹ , J = 7,5 Hz), 3,1 (m, 2), 3,0 (m, 4), 2,7 (m, 2), 2,2 (širok, 2) 1,2 (m, 6).

64Izhodni material, etil 3-amino-1 -(p-klorofenil)propil(dietoksimetil)fosfinat, lahko dobimo tako-le:

Zmes 25,8 g etil dietoksimetilfosfinata, 18,0 g

4-klorcinamoil nitrila in 100 ml etanola dodamo po kapljicah pri 0 do 5° med mešanjem k raztopini 1,2 g natrijevega hidrida (50 %-na suspenzija v mineralnem olju) v 30 ml etanola. Nato etanol uparimo, ostanek raztopimo v 100 ml kloroforma in speremo dvakrat s 25 ml vode, organsko fazo posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo in uparimo, da dobimo 20 g etil 1-(p-klorofenil)-2-ciano-etil(dietoksimetil)fosfinata kot olje, ³¹P-NMR: +37,8 in +37,9 ppm (CDC1₃).

Raztopino 20,0 g etil 1-(p-klorofenil)-2-ciano-etil (dietoksimetil)fosfinata v 131 g 8 (mas.) %-ne etanolne raztopine amoniaka mešamo z 8,5 ml Raneyevega niklja v 85 ml etanola in hidrogeniramo, dokler ne poneha privzem vodika. Filtracija in uparjenje da nato etil 3-amino-1-(p-klorofenil)propil(dietoksimetil)fosfinat kot olje.

PRIMER 37

Med mešanjem dodamo k raztopini 0,05 g litijevega hidroksida monohidrata v 7,7 ml vode raztopino 4,37 g etil 3-aminopropil(di-n-propiloksimetil)fosfinata v 16,2 ml etanola. Sledi rahlo eksotermična reakcija in reakcijska zmes postane motna. Dodamo še 2 ml vode in bistro raztopino mešamo pri sobni temperaturi 5 dni. Po tem času koncentriramo zmes v vakuumu pri 55° in ostanek ponovno raztopimo v vodi in ekstrahiramo s 3 x 10 ral diklorometana. Vodni sloj ponovno uparimo do suhega in ostanek raztopimo v 20 ml vode in obdelamo z 0,51 ml 85 %-ne fosforjeve kisline. Po mešanju preko noči odstranimo trdno snov s filtracijo. Uparjenje filtrata in kristalizacija ostanka iz etanola/etra da 3-aminop.ropil(di-n-propiloksimetil) fosfinsko kislino, tal. 223-225°, kot belo trdno snov.

Izhodni material lahko pripravimo tako-le:

Zmes 6,6 g hipofosforaste kisline (95 %-na raztopina v vodi) in 86 g tri-n-propil ortoformiata obdelamo z 0,77 ml trifluoroocetne kisline. Dvofazno zmes mešamo pri sobni temperaturi 48 do 72 ur, dokler reakcija ni končana. To 31 lahko spremljamo z P-NMR ali tankoslojno kromatografijo. Reakcijsko zmes razredčimo z 200 ml diklorometana in speremo dvakrat s 150 ml nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata. Po sušenju diklorometanskega sloja nad brezvodnim magnezijevim sulfatom in odstranjenju topila v vakuumu dobimo brezbarvno olje, ki da po destilaciji, n-propil ester o M di-n-propiloksimetilfosfonaste kisline, vrel. 45 /2 x 10 mbar.

Raztopino natrijevega etoksida v absolutnem etanolu (0,48 g kovinskega natrija v 15 ml absolutnega etanola) ohladimo na 0° pod dušikom ali argonom. Raztopino 2,72 g akrilonitrila in 12,2 g n-propilestra di-n-propiloksimetilfosfonaste kisline v 50 ml absolutnega etanola dodamo s tako hitrostjo, da temperatura ne preseže 5°. Po končanem dodajanju pustimo, da se raztopina ogreje na sobno temperaturo, in mešamo preko noči. Po dodatku 1 _;22 g ledne ocetne kisline

-66koncentriramo reakcijsko zmes v vakuumu. Ostanek porazdelimo med etil acetatom in vodo in organsko fazo ločimo. Po sušenju nad brezvodnim magnezijevim sulfatom topilo uparimo v vakuumu, da dobimo olje. Kromatografija na Silicagelu da etil 2-cianoetil(di-n-propiloksimetil)fosfinat kot brezbarvno olje.

Zmes 4,35 g etil 2-cianoetil(di-n-propiloskimetil)fosfinata, 10 g amoniaka in 2,3 g Raneyevega niklja v 170 ml etanola hidrogeniramo 10,5 ure. Katalizator odfiltriramo in in topilo odstranimo z uparjenjem. Surovo olje očistimo z destilacijo, da dobimo etil 3-aminopropil(di-n-propiloksimetil)fosfinat kot brezbarvno olje.

PRIMER 38

Analogno kot je opisano v primeru 37, lahko pripravimo 3-aminopropil(diizopropiloksimetil)fosfinsko kislino, tal. 175°C (razp.).

Izhodni materiali: izopropilester diizopropiloksimetilfosfonate kisline, vrel. 48 C, 2 x 10 mbar; etil 2-cianoetil(diizopropiloksimetil )fosfinat in etil 3-aminoppropil(diizopropiloksimetil)fosfinat pripravimo tako, kot je opisano v primeru 37, iz hipofosforaste kisline in triizopropil ortoformiata.

PRIMER 39

Analogno kot je opisano v primeru 37, lahko pripravimo 3-aminopropil(di-n-butiloksimetil)fosfinsko kislino, tal. 221-224°.

- 67 Izhodni materiali: n-butilester di-n-butiloksimetilo — 4 fosfonaste kisline, vrel. 75 , 2,0 x 15 mbar:, etil 2-cianoetil(di-n-butiloksimetil)fosfinat in etil 3-aminopropil(di-n-butoksimetil)fosfinat pripravimo, kot je opisano v primeru 38, iz hipofosforaste kisline in tri-n-butil ortoformiata.

PRIMER ⁴.Q

Med mešanjem dodamo k raztopini 0,57 g litijevega hidroksida monohidrata v 10 ml vode raztopino 2,0 g etil 3-aminopropil(tetrahidrofuran-2-il)fosfinata v 20 ml etanola. Sledi rahlo eksotermična reakcija in reakcijska zmes postane motna. Dodamo še 5 ml vode in nato bistro raztopinbo mešamo 3 dni pni sobni temperaturi. Po tem času koncentriramo reakcijsko zmes v vakuumu pri 55°. Ostanek ponovno raztopimo v vodi in speremo s 3 x 10 ral diklorometana. Vodni sloj ponovno uparimo do suhega in ostanek raztopimo v 10 ml vode in obdelamo z 0,65 ml 85 %-ne fosforjeve kisline v 2 ml vode. Po mešanju preko noči odstranimo trdno snov s filtracijo. Uparjenje filtrata in kristalizacijo ostanka iz metanola/etra da 3-aminopropil(tetrahidrofuran-2-il)fosfinsko kislino, tal. 222-223° (razp.), kot belo trdno snov.

Izhodni material lahko pripravimo bodisi iz dietoksimetil- ali dietoksietilfosfonaste kisline tako-le: Raztopino 12,7 g etil estra dietoksimetilfosfonaste kisline in 6,95 g 4-klorobutanala v 10 ml absolutnega etanola ohladimo pod inertnim plinom na 0°. Etanolen natrijev etoksid (iz 1,5 g kovinskega natrija in 20 ml absolutnega etanola) dodamo po kapljicah tako, da se temperatura ne dvigne nad 5°. Po končanem dodajanju segrejemo reakcijsko zmes na sobno temperaturo in mešamo 20 ur. Po tem času nastane suspenzija in topilo odstranimo v vakuumu. Ostanek raztopimo v diklorometanu /vodi in organski sloj ločimo in speremo z nadaljnjimi 20 ml vode. Po sušenju z brezvodnim magnezijevim sulfatom in odstranjenju topila v vakuumu dobimo O-etil-P-dietoksimetil_ O tetrahidrofuran-2-il-fosfinat, vrel. 125/1 x 10” mbar.

Suspenzijo 5,32 g O-etil-P-dietoksimetiltetrahidrofuran-2-il-fosfinata v 50 ml 6,0 M vodne klorovodikove kisline^ segrevamo na 100° 16 ur. Po tem času raztopino uparimo do suhega v vakuumu in ostanek souparimo v vakuumu s 5 x 20 ml vode, nato s 5 x 20 ml vode in nato s 5 x 10 ml absolutnega etanola. Sušenje ostanka nad fosforjevim pentoksidom v visokem vakuumu pri sobni temperaturi da P-tetrahidrofuran-2-il-fosfonasto kislino; ^H-NMR (CDClg):<5 11,24 (1 H, s izmenja z D₂0), 6,97 (1 H, d, J = 557 Mz), 4,07 (1 H, a). 3,90 (2 H, t, CH₂0), 2,15 (2 H, m), 1,99 (2 H, m).

Raztopino 2,6 g P-tetrahidrofuran-2-il-fosfonaste kisline v 20 ml brezvodnega diklorometana ohladimo na 5° pod inertnim plinom in obdelamo z 2,03 g trietilamina. Po kapljicah dodamo diklorometansko raztopino 2,17 g etil kloroformiata, nakar sledi eksotermična reakcija in razvijanje plina. Suspenzijo segrejemo na sobno temperaturo in mešamo 3 ure. Reakcijsko zmes nato razredčimo z diklorometanom in speremo z vodo. Sušenje organske faze z brezvodnim magnezijevim sulfatom in odstranjenje topila v vakuumu da etil ester

- 69 P-tetrahidrofuran-2-ilfosfonaste kisline, vrel. 9O°/8 χ 10 mbar.

Zmes 0,68 g akrilonitrila in 2,11 g etil estra tetrahidrofuran-2-il fosfonaste kisline v 5 ml absolutnega etanola ohladimo pod argonom na 0° in po kapljicah obdelamo z etanolno raztopino natrijevega etoksida (iz 0,15 g kovinskega natrija in 15 ml absolutnega etanola) s tako hitrostjo, da temperatura ne preseže 5° (skrajno eksotermično). Ko je dodajanje končano, mešamo reakcijsko zmes pri sobni temperaturi 30 minut in dodamo 0,4 g ledne ocetne kisline. Topilo odstranimo v vakuumu in ostanek porazdelimo med diklorometanom in vodo. Organski sloj posušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom in odstranimo v vakuumu, da dobimo etil 2-cianoetil(tetrahidrofuran-2-il)fosfinat; ^H-NMR (CDCl^): 3 4,15 (3 H,

m), 3,90 (2 H, m), 2,72 (2 H, m, CH₂CN), 2,34-1,87 (6 H, m), 1,32 (3 H, m, CHp.

Raztopino etil-2-cianoetil(tetrahidrofuran-2-il)fosfinata v absolutnem etanolu, ki vsebuje 10 mas. % amoniaka, hidrogeniramo nad Raneyevim nikljem 2,5 ure. Katalizator odstranimo s filtracijo in topilo odstranimo v vakuumu, da dobimo etil-3-aminopropil(tetrahidrofuran-2-il)fosfinat;

¹H-NMR (CDC1₃):S 4,24 (4 H, m), 3,95 (1 H, m), 2,88 (2 H, se izostri po dodatku D₂0: CH₂NH₂), 2,40-1,75 (6 H, m), 1,32 (3 H, t).

Raztopino 2,10 g etil estra 1,1-dietoksietilfosfonaste kisline in 1,06 g 4-klorobutanala v 10 ml absolutnega etanola ohladimo pod inertnim plinom na 0°. Etanolni natrijev

70' etoksid (iz 0,23 g kovinskega natrija in 20 ml absolutnega etanola) dodajamo po kapljicah tako, da temperatura ne preseže 5°. Po končanem dodajaju segrejemo reakcijsko raztopino na sobno temperaturo in mešamo 20 ur. Po tem času nastane suspenzija in topilo odstranimo v vakuumu. Ostanek raztopimo v diklorometanu/vodi in organski sloj ločimo in speremo z nadaljnjimi 20 ml vode. Po sušenju organske faze z brezvodnim magnezijevim sulfatom in uparjenju v vakuumu dobimo etil 1, 1-dietoksietiKtetrahidrofuran-2-il)fosfinat kot bistro olje, vrel. 110°/1 x 10“² mbar.

Raztopino 1 g etil 1,1-dietoksietiKtetrahidrofuran2-il)fosfinata v 10 ml diklorometana, ki vsebuje 1 mas. % etanola, obdelamo z 0,71 g trimetilsililklorida. Rahlo motno raztopino mešamo preko noči pri sobni temperaturi, in po tem času pokaže tankoslojna kromatografija konec reakcije. Ostranjenje topila v vakuumu da brezbarvno olje, ki da po destilaciji etil ester P-tetrahidrofuran-2-il-fosfonaste kisline, vrel. 9O°/8 χ 10^-2 mbar.

Nadaljnja predelava etil estra P-tetrahidrofuran2-il-fosfonaste kisline v etil 2-cianoetil(tetrahidrofuran2-il)fosfinat in etil 3-aminopropil(tetrahidrofuran-2-il)fosfinat poteka enako,kot je opisano v primeru 41.

PRIMER 41

Suspenzijo 2,46 g 3-aminopropilfosfonaste kisline v 20 ml heksametildisilazana segrevamo do refluksa pod inertnim plinom 24 ur. Nastalo bistro raztopino ohladimo na sobno temperaturo in dodamo 14,8 g sveže destiliranega n-butiraldehida

Sledi eksotermična reakcija in reakcijska temperatura se dvigne na okoli 60°C. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri temperaturi med 10° in 60°. Po ohlajenju na sobno temperaturo odstranimo hlapne materiale v vakuumu, da dobimo brezbarvno olje. To olje raztopimo v vodi in mešamo pri sobni temperaturi 1 uro in vodni sloj uparimo do suhega pri 55°. Dobimo poltrden ostanek, ki ga raztopimo v 50 ml 2,0 M vodne klorovodikove kisline in speremo z diklorometanom (3 x 100 ml) in etrom (1 x 100 ml). Po odstranjenju vode souparimo belo trdno snov z vodo (10 x 50 ml) in nato z 10 x 50 ml absolutnega etanola. Kristalizacija ostanka iz etanola da hidroklorid 3-aminopropil (l-hidroksibutil)fosfinske kisline, tal. 154 do 160°. Obdelava hidroklorida s propilen oksidom/etanolom ali prehod skozi ionsko izmenjevalno kolono D0We/^ 50 W x 8 (14-40 mesh) da kot belo trdno snov 3-aminopropil(1-hidroksibutil)fosfinsko kislino, tal. 187-188°.

PRIMER 42

Analogno kot je opisano v primeru 41, dobimo z enourno reakcijo z izobutiraldehidom pri 40-60° hidroklorid 3-arainopropil (1 -hidroksiizobutil)fosfinske kisline, tal. 105° (razp.) in 3-aminopropil(1-hidroksiizobutil)fosfinsko kislino, tal. 122-123°.

PRIMER 43

Analogno kot je opisano v primeru 41,lahko dobimo z 1-urno reakcijo z acetaldehidom pri 0-15° hidroklorid 3-aminopropi(1-hidroksietil)fosfinske kisline, tal. 153-154°, in 3-aminopropil(1-hidroksietil)fosfinsko kislino, tal. 255256°.

PRIMER 44

Analogno kot je opisano v primeru 41,· dobimo z 1-urno reakcijo s sveže destiliranim benzaldehidom pri 40-60° hidroklorid 3-aminopropil(1-hidroksibenzil)fosfinske kisline, tal. 173-174°, in 3-arainopropil(1-hidroksibenzil)fosfinsko kislino, tal. 139-140°.

PRIMER 45

Analogno kot je opisano v primeru 41, dobimo z 1-urno reakcijo s 4, 4,4-trifluorobutanalom · pri 20° hidroklorid 3-aminopropil(1-hidroksi-4,4,4-trifluoro-butil)fosfinske kisline, tal. 139,5-140°, in 3-aminopropil(1-hidroksi-4,4,4trifluorobutil)fosfinsko kislino, tal. 226-227°.

PRIMER 46

Analogno kot je opisano v primeru 41, dobimo z 1-urno reakcijo z (Z)-2-fluorokrotonaldehidom pri 0° (zelo eksotermično) hidroklorid 3-aminopropil/1-hidroksi-(Z)-2fluoro-but-2-enil/fosfinske kisline, tal. 110-112°, in 3-arainopropil(1-hidroksi-2-fluoro-(Z)but-2-enil)fosfinsko kislino, tal. 121-122°.

PRIMER 47

Analogno kot je opisano v primeru 41 , dobimo z 1-urno reakcijo z 1-formil ciklopropanom pri 20° hidroklorid 3-aminopropil(1-hidroksi-1-ciklopropilmetil)fosfinske kisline

-73 tal. 135-136°, in 3-aminopropil(1-hidroksi-1-ciklopropilmetil) fosfinsko kislino, steklo: ^(^H-NMR, D₂0); 2,90 (3 H, d in t, CHOH, CH₂NH₂), 1,77 (4 H, m), 0,89 (2 H, m, CH), 0,49 (2 H, m, CH₂), 0,22 (2 H, m, CH₂).

PRIMER 48

Analogno kot je opisano v primeru 41 , dobimo z 1-urno reakcijo z 1-formil-1-metiltiociklopropanom pri 40-60° hidroklorid 3-aminopropil/1-hidroksi-1-(2-metiltiociklopropil)metil/fosfinske kisline, tal. 100° (razp.), in 3-aminopropil/1-hidroksi-1 -(2-metilf iociklopropil)metil/fosfin sko kislino, tal. 105-106°.

PRIMER 49

Analogno kot je opisano v primeru 41, dobimo z 1-urno reakcijo z 1-formilciklobutanora pri 40-60° hidroklorid 3-aminopropil(1-hidroksi-1-ciklobutilmetil)fosfinske kisline, tal. 167-168°, in 3-aminopropil(1-hidroksi-1-ciklobutilmetil)fosfinsko kislino, tal. 225-226°.

PRIMER 50

Suspenzijo 2,46 g 3-aminopropilfosfonaste kisline v 20 ml heksametildisilazana segrevamo do refluksa pod inertnim plinom 24 ur, nakar dobimo bistro raztopino. Prebitni heksametildisilazan odstranimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku pod rahlo pozitivnim tlakom inertnega plina, da dobimo brezbarvno olje. Olje ohladimo na okoli 40° in obdelamo z 0,64 g brezvodnega cinkovega jodida in 25 ml 1,2-epoksibutana . Pojavi se eksotermična reakcija in epoksibutan refluktira. Z

- 74 refluksom nadaljujemo še 6 ur in po tem času kaže tankoslojna kromatografija, da je reakcija končana. Reakcijsko zmes filtriramo in filtrat uparimo do suhega v vakuumu pri 40°. Ostanek raztopimo v vodi in mešamo pri sobni temperaturi 1 uro in vodo odstranimo v vakuumu, da dobimo oljnato trdno snov. To raztopimo v nekaj 2,0 M vodne klorovodikove kisline in speremo z diklorometanom in etrom. Odstranjenje vode pri 40° v vakuumu da rjavo trdno snov, ki jo očistimo z ionsko izmenjevalno kromatografijo na DOWe/^ 50 W x 8 (14-40 mesh), da dobimo 3-aminopropil(-2-hidroksibutil)fosfinsko kislino, tal. 184-185°, kot belo trdno snov.

PRIMER 51

Analogno kot je opisano v primeru 50, dobimo z reakcijo z (R)-(-)-1,2-epoksi-3-metilbutanom pri 70° 3-aminopropil /2-(r)-hidroksi-3-metilbutil/fosfinsko kislino, tal. 187-189°.

PRIMER 52

Suspenzijo 2,46 g 3-aminopropilfosfonaste kisline v 20 ml heksametildisilazana segrevamo do refluksa pod inertnim plinom 24 ur. Nastalo bistro raztopino ohladimo na 15° in dodamo 2,0 ml ciklobutanona. Sledi eksotermična reakcija. Reakcijsko zmes mešamo, dokler temperatura ne pade na sobno temperaturo (približno 1 uro). Dodamo vodo in hlapne materiale odstranimo v vakuumu, da dobimo poltrdno snov. To raztopimo v 2,0 M vodni klorovodikovi kislini in speremo z 2 x 100 ml diklorometana. Vodni sloj uparimo v vakuumu, da dobimo trdno snov, ki jo spustimo skozi ionsko izmenjevalno kolono DOWE)P^ 50 W x 8 (14-40 mesh), da dobimo 3-aminopropil(1-hidroksiciklobutil)fosfinsko kislino, tal. 174-175° (razp.).

PRIMER 53

Zmes 3,0 g hidroklorida 3-aminopropil(benzil)fosfinske kisline in 0,6 g Nishimurinega katalizatorja v 30 ml metanola hidrogeniramo 4 ure. Katalizator odfiltriramo in topilo odstranimo z uparjenjem. Ostanek raztopimo v 20 ml metanola in raztopini dodamo 10 ml propilenoksida. 3-urno mešanje da belo trdno snov, ki jo odfiltriramo in posušimo nad fosforjevim pentoksidom, da dobimo 3-aminopropil(cikloheksilmetil)fosfinsko kislino, tal. 230° (razp.).

PRIMER 54

Raztopino 1 g 3-aminopropil(but-3-enil)fosfinske kisline v 25 ml vode obdelamo z 0, 1 g 5 %-nega paladija na oglju in hidrogeniramo pri sobni temperaturi, dokler ne poneha privzem vodika. Katalizator odstranimo s filtracijo reakcijske zmesi skozi Celite in filtrat uparimo do suhega, da dobimo 3-aminopropil(butil)fosfinsko kislino, tal. 231-234° ( razp. ). -NMR (D^O): c) +44,6 ppm.

PRIMER 55

Suspenzijo 25,7 g 3-(N-benziloksikarbonilaminopropil) fosfonasfce kisline v 150 ml brezvodnega diklorometana ohladimo na 5° pod inertnim plinom in dodamo 11,1 g trietilamina. Sledi rahlo eksotermična reakcija in vsa trdna snov se raztopi. Raztopino ponovno ohladimo na 0° in po kapljicah dodamo v teku 15 do 30 minut raztopino 11,94 g etil kloroformiata v 100 ml brezvodnega diklorometana, pri čemer vzdržujemo temperaturo pri 10°. Reakcija je eksotermična in opazimo razvijanje plina skupaj s tvorbo bele oborine. Belo suspenzijo mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, razredčimo s 500 ml diklorometana in speremo z 2 x 200 ml vode. Po sušenju organske faze z brezvodnim magnezijevim sulfatom in uparjenju topila v vakuumu dobimo etil ester 3-(N-benziloksikarbonilaminopropil)fosfonaste kisline kot brezbarvno viskozno olje

1H-	NMR: d (CDCip; 7,35	(5 H, m,	Ph),	7,13	(1 H,	d, J	= 530
Hz,	P-h), 5,08 (2 H, m	, CH2Ph),	4,13	(2 H,	m, P·	-och2).	, 3,27
(2	H, širok, se izostri	po dodatku	d2o,	ch2,	NH2),	1,82	(4 H,
m,	2 x CH2), 1,35 (3 H,	t, ch3).

Raztopino 2,85 g etil estra 3-(N-benziloksikarbonilaminopropil)fosfonaste kisline v 25 ml brezvodnega tetrahidrofurana ohladimo na 0° pod inertnim plinom in dodamo, 2,22 g trietilamina in nato po kapljicah dodamo v teku 15 minut raztopino 2,39 g trimetilsililklorida v 25 ml brezvodnega tetrahidrofurana. Sledi rahlo eksotermična reakcija in opazimo belo oborino. Suspenzijo mešamo pri sobni temperaturi 20 ur in filtriramo pod inertnim plinom. Trdno snov speremo z nadaljnjimi 50 ml brezvodnega tetrahidrofurana pod inertnim plinom in združeni organski filtrat uparimo do suhega v vakuumu, da dobimo rahlo motno brezbarvno olje. To olje obdelamo z 10 do 15 ml sveže destiliranega n-butiraldehida, pri čemer vzdržujemo inertno atmosfero. Sledi eksotermična reakcija in temperatura se dvigne na okoli 35°. Pustimo, da se zmes ohladi na sobno temperaturo, jo razredčimo s 100 ml diklorometana in speremo z vodo, 0,1 ml vodne klorovodikove kisline in nato z vodo. Sušenje topila in odstranjenje diklorometana v vakuumu da etil 3-(N-benziloksikarbonilaminopropil)(1-hidroksibutil)fosfinat kot zmes diastereoizomerov:

¹H-NMR: <§ (CDCl^); 7,35 (5 H, m), 5,10 (1 H, n), 4,25-3,98 (1

H, m, CHOH), 3,28 (2 H, t, CH₂NH₂), 1,97-1,44 (4 H, m),

I, 40-1,21 (4 H, m), 0,95 (3 H, t, CH^.

Raztopino 0,714 g etil 3-(N-benziloksikarbonilamino propil)-( 1-hidroksibutil)fosfinata v 10 ml brezvodnega diklorometana obdelamo pri sobni temperaturi z 0,712 g

N,N’-tiokarbonil-diimidazola. Rdečo· raztopino mešamo 20 ur pri sobni temperaturi, razredčimo z diklorometanom in speremo z mrzlo 1,0 M vodno klorovodikovo kislino (2 x 30 ml), vodo * in nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata. Organski sloj posušimo in topilo odstranimo v vakuumu, da dobimo etil 3-(N-benziloksikarbonilaminopropil)- /1-(0-tiokarbonilimidaz1-oiloksi)-butil/fosfinat kot bledo rumeno olje: δ ¹H-NMR:

(CDC1 ); 8,46 (1 H, d, t), 7,47 (1 H, d, t), 7,35 (5 H, m, Ph), 7,07 (1 H, m), 6,12 (1 H, m, CHO), 5,10 (2 H, CH₂Ph), 4,25-3,98 (2 H, m, CH₂OP), 3,25 (2 H, t, CH₂NH₂), 1,97-1,44 (2 H, m, 2 x CH₂), 1,42-1,20 (4 H, m), 0,96 (3, H, t, CH^.

Raztopino etil 3-(N-benziloksikarbonilaminopropil)/1-(0-tiokarbonilimidaz-1-oiloksi)butil/fosfinata v 10 ml brezvodnega odplinjenega benzena obdelamo z 0,291 g tri-n-butil kositrovega hidrida. Bistro raztopino spravimo do refluksa

- 78 in dodatno 0,08 g azobisizobutironitrila. Z refluksom nadaljujemo še 1 uro in po tem času pokaže tankoslojna kromatografija, da je reakcija končana. Reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo in hlapni material odstranimo v vakuumu, da dobimo bledo rumeno olje. Olje porazdelimo med acetonitrilom in metanom in acetonitrilni sloj ločimo in speremo z nadaljnjimi 2 x 20 ml heksana. Uparjenje acetonitrila v vakuumu in kromatografija preostalega olja na kremeničnem gelu da etil 3-(N-benziloksikarbonilaminopropil)(n-butil)fosfinat kot olje; umiljenje tega olja z litijevim hidroksidom, ki mu sledi nakisanje s fosforjevo kislino, da 3-(N-benziloksikarbonilamino)propil(n-butil)fosfinsko kislino, tal. 116-118°, opisano v primeru 3, ki da 3-aminopropil(n-butil)fosfinsko kislino, tal. 231-234° (razp.).

PRIMER 56

Zmes 2,0 g etil 3-aminopropil(1-hidroksibutil)fosfinata in 20,0 ml 2 M vodne klorovodikove kisline r.efluktiramo 2 uri in nato uparimo do suhega. Preostalo olje raztopimo v 10 ml vode in ponovno uparimo. Ostanek raztopimo v 20 ml etanola in obdelamo s propilen oksidom, da dobimo 1,5 g 3-aminopropil(1-hidroksibutil)fosfinske kisline, tal. 188°.

Izhodni material pripravimo tako-le:

Zmes 24,5 g etil-(1,1-dietoksietil)fosfinata in 40 g heksametildisilazana segrevamo pri 148° pod inertnim plinom 3 ure. Reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo in dodamo 6 g akrilonitrila. Zmes mešamo 2 uri. Reakcijsko zmes uparimo, raztopimo v vodnem metanolu in ponovno uparimo, da dobimo 25,7 g etil 2-cianoetil(1 ,1-dietoksietil)fosfinata (³¹P-NMR: ci = N 44 ppm) .

To olje obdelujemo s 25,7 g trimetilsilil klorida v 150 ml tržnega kloroforma, (ki vsebuje 1 do 5 mas. % etanola), pri sobni temperaturi 6 ur pod argonom. Reakcijsko zmes uparimo, olje raztopimo v metanolu in ponovno uparimo, da dobimo etil 2-cianoetilfosfinat.

Zmes 2,5 g etil 2-cianoetilfosfinata in 4,96 g heksametil disilazana obdelujemo 1 uro pri 140°. Zmes ohladimo na 50° in dodamo 2,45 g n-butiraldehida. Po 15 minutah uparimo zmes do olja, ki ga souparimo z 10 ml vodnega etanola, da dobimo 3,7 g etil 2-cianoetil(1-hidroksibutil)fosfinata.

To olje raztopimo v 50 ml etanola, ki vsebuje 0,58 g amoniaka in 0,5 g Raneyevega niklja,in hidrogeniramo 10 ur. Katalizator odfiltriramo in topilo odstranimo z uparevanjem, da dobimo 2,0 g etil 3-aminopropil(1-hidroksibutil-n-butil)fosfinata.

PRIMER 57

Suspenzijo 1,23 g 3-aminopropilfosfonaste kisline v 25 ml heksametildisilazana segrevamo do refluksa pod inertnim plinom 20 ur. Po tem času nastane bistra raztopina in reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo pod inertnim plinom in dodamo 50 ral brezvodnega acetona; sledi eksotermična reakcija. Reakcijsko zmes pustimo ohladiti na sobno temperaturo in hlapne komponente odstranimo v vakuumu, da dobimo bistro olje. To olje raztopimo v 50 ml vodne raztopine 2,0 M klorovodikove kisline in speremo z 2 x 100 ml diklorometana in 1 x

100 ml etra. Vodni sloj uparimo do suhega, da dobimo poltrden ostanek, ki ga souparimo z vodo (10 x 20 ml) in absolutnim etanolom (10 x 20 ml), da dobimo hidroklorid 3-aminopropil(2hidroksiprop-2-il)fosfinske kisline, tal. 159—161°, kot belo trdno snov. To suspendiramo v absolutnem etanolu in obdelamo s propilen oksidom. Filtracija in sušenje trdne snovi da 3-aminopropil(2-hidroksiprop-2-il)fosfinsko kislino, tal. 243-244°.

PRIMER 58

Analogno kot je opisano (zgoraj) v primeru 57i lahko dobimo z 20-urno reakcijo z 1-O-terc.butildimetilsililoksimetil propan-2-onom pri 70° hidroklorid 3-aminopropil(1,2dihidroksiprop-2-il)fosfinske kisline, tal. 175-179°, in 3-aminopropil-(1,2-dihidroprop-2-il)-fosfinsko kislino, tal. 209-210° (razp.).

Izhodni material lahko dobimo tako-le:

K raztopini 6,8 g imidazola v 20 ml brezvodnega dimetilformamida dodamo pri 10° pod inertnim plinom 7,5 g terc.butildimetilsilil klorida v istem topilu. Bistro raztopino mešamo 15 minut pri 10° predno dodamo 20 ml brezvodne dimetilformamidne raztopine 3,7 g hidroksi acetona. Sledi rahlo eksotermična reakcija in reakcijsko zmes segrejemo na sobno temperaturo in mešamo 16 ur. Nato reakcijsko zmes razredčimo z etrom in speremo z vodo. Po sušenju organske faze z brezvodnim magnezijevim sulfatom in odstranjenju etra v vakuumu, bistro olje destiliramo, da dobimo 1-0-terc.butildimetilsililoksimetil propan-2-on; vrel. 84-85°/24 mbar.

PRIMER 59

Analogno kot je opisano v primeru 50, lahko pripravimo z reakcijo etil estra n-propilfosfonaste kisline z epoksipropilftalimidom 3-amino-2-hidroksi-propil(n-propil)fosfinsko kislino in njen hidroklorid.

PRIMER 60

Analogno kot je opisano v primeru 8, lahko pripravimo z reakcijo etil estra n-propilfosfonaste kisline z 1-ftalimido2- (p-klorofenil)-3-bromopropanom 3-amino-2-(p-klorofenil)propil(n-propil)fosfinsko kislino in njen hidroklorid.

PRIMER 61

Analogno kot je opisano v primeru 4V, lahko pripravimo z reakcijo 3-(benziloksikarbonilamino)propanala z etil estrom n-propilfosfonaste kisline 3-amino-1-hidroksi-propil(n-propil)fosfinsko kislino in njen hidroklorid.

PRIMER 62

Analogno kot je opisano v primeru 31 lahko dobimo z reakcijo 3-aminopropilfosfonaste kisline in 4-hidroksibut1-ena 3-aminopropil(4-hidroksibutil) fosfinsko kislino in njen hidroklorid. Z isto metodo lahko dobimo tudi z reakcijo

3- aminopropilfosfonaste kisline in 3-hidroksibut-1-ena

3-aminopropil( 3-hidroksibutil)fosfinsko kislino in njen hidroklorid.

PRIMER 63

Analogno kot je opisano v primeru 8, dobimo s 16-urno reakcijo z (S)-(+)-2-raetilbutiljodidom pri 120° 3aminopropil/2-(S)-metilbutil/fosfinsko kislino, tal. 252-255° (razp.) /cx/_{365 nm} z +20,5 ; /«/^ _nm = +13,8 = +8 ;

/«/|θθ = +6,6° in /<x/|gg = 6,1° (c = 0,95 v vodi) .

PRIMER -64

Priprava 10.000 tablet, od katerih vsebuje vsaka 100 mg aktivne sestavine s sledečo sestavo: 3-amino-2-hidroksi-propil(dietoksimetil)fosfinska kislina 1.000,00 g Laktoza 257,00 g Koruzni škrob 75,00 g Polietilen glikol 6.000 75,00 g Magnezijev stearat 18,00 g Očiščena voda q.s.

Postopek: Vse prahe presejemo skozi sito z odprtinami 0,6 mm. Nato v primernem mešalniku pomešamo zdravilno snov, laktozo, magnezijev stearat in polovico škroba. Drugo polovico škroba suspendiramo v 40 ml vode in suspenzijo dodamo k vreli raztopini polietilen glikola v 150 ml vode. Nastalo pasto dodamo k prahom, ki jih granuliramo, po potrebi z dodatno količino vode. Granulat sušimo preko noči pri 35°, zdrobimo na situ z odprtinami 1,2 mm in stisnemo v tablete s premerom 12,8 mm in z delilno zarezo zgoraj.

- 83 PRIMER 65

Priprava 10.000 kapsul, od katerih vsebuje vsaka 25 mg aktivne sestavine s sledečo sestavo:

3-amino-2-hidroksipropil(dietoksimetil ) fosfinska kislina 250,0 g

Laktoza 1.750,0 g

Postopek: Vse prahe presejemo skozi sito z odprtinami 0,6 mm.Nato damo zdravilno snov v primeren mešalnik in mešamo z lakotozo do homogenosti. Ob uporabi stroja za polnjenje kapsul napolnimo kapsule št. 3 z 200 mg.

PRIMER 66

Analogno, kot je opisano v primerih 65 in 66, pripravimo tablete in kapsule, ki obsegajo kot aktivno sestavino 10 do 100 mg drugih spojin v smislu izuma, npr. kot so opisane v primerih 1 do 64.

Claims (73)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Nov postopek za pripravo spojin s formulo v kateri R pomeni alifatski, cikloalifatski, cikloalifatskoalifatski ali aralifatski radikal z 2 ali več atomi ogljika 12 3 in v kateri predstavlja ena od skupin R , R in R vodik ali alifatski, cikloalifatski, aralifatski ali aromatski radikal,

   12 3 12 je drugi od R , R in R vodik ali je, v primeru R in R

   1 2 3 hidroksi in je preostali od R , R in R vodik, pod pogojem, da je R različen od 1,1-di(C^-C^-alkoksi)-C^-C^-alkila, če 1 2 3 eden od R , R in R predstavlja vodik ali alifatski, cikloalifatski, aralifatski ali aromatski radikal in sta druga

   12 3 dva od R , R in R vodik, in njihovih soli, pod pogojem, da so soli spojin s formulo I, v kateri R pomeni nesubstituiran alifatski, cikloalifatski ali aralifatski ogljikovodični

   13 2 radikal, R in R pomenita vodik in je R vodik ali alkil , z bazami različne od soli alkalijskih kovin in amonijevih soli; in njihovih soli, označen s tem, da v spojini s formulo II (II) ,

   12 3 v kateri imajo R, R , R in R svoje predhodne pomene, Z 4 - - -5 predstavlja -NH₂ in 8 pomeni zaščitno skupino R za hidroksi

   - 85 - 1 3 2 ali, če pomenita R in R vodik in pomeni R vodik ali alkil, pomeni ion alkalijske kovine ali amonijev ion R^, ali _v v. Q 2l

   Z predstavlja zaščiteno ali latentno amino skupino Z in R pomeni vodik ali zaščitno skupino R za hidroksi, katerokoli 5 6 skupino R ali R nadomestimo z vodikom in/ali katerokoli skupino Z° pretvorimo v -NH₂;

   in po želji nastalo sol, dobljeno v tem postopku, lahko pretvorimo v prosto spojino ali v drugo sol in/ali po želji nastalo prosto spojino pretvorimo v sol, ki ustreza gornji definiciji, in/ali po želji nastalo zmes izomerov ločimo v posamezne izomere.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da

   I pripravimo spojine s formulo I, v kateri ima R 2 ali več atomov ogljika in pomeni alkil, alkenil, alkinil, alkil ali alkenil, substituiran s halogenom in/ali hidroksi, alkil, ki je prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, alkil, ki je prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, in ki je substituiran s halogenom in/ali hidroksi, cikloalkil, cikloalkil, substituiran s hidroksi, cikloalkil, ki je prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, cikloalkil-nižji alkil, cikloalkil-nižji alkil, substituiran v cikloalkilnem delu s hidroksi ali nižjim alkiltio in/ali v alkilenskem delu s hidroksi, cikloalkilnižji alkil, ki je v cikloalkilnem delu prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, fenil- ali naftil-nižji alkil ali fenil- ali

   - 86 -......

   naftil-nižji alkil, obročno substituiran s halogenom in/ali verižno substituiran s hidroksi, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, in v kateri predstavlja ena

   12 3 od skupin R , R in R vodik, nižji alkil, cikloalkil, fenil ali naftil, fenil ali naftil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluoro12 3 1 metilom, je drugi od R , R in R vodik ali je, v primeru R

   2 12 3 in R , hidroksi in je preostali od R , R in R vodik ali njihove soli.
3. 3- Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri ima R 2 ali več atomov ogljika in je nižji alkil, nižji alkenil, nižji alkinil, alkil, ki je prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, cikloalkil, cikloalkil, ki je prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom, cikloalkil ali cikloalkil-nižji alkil, ki je v cikloalkilnem delu prekinjen z enim ali dvema med seboj razmaknjenima atomoma, izbranima med kisikom in žveplom; in v kateri 12 3 predstavlja ena od skupin R , R in R vodik, nižji alkil, cikloalkil, fenil, fenil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluoro1 2 metilom, ali je eden od R in R hidroksi in sta preostala

   1 2 3 dva od R , fi in R vodik, ali njihove soli.

   - 874. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri ima R 2 ali več atomov ogljika in je nižji alkil, nižji alkenil, nižji alkinil, cikloalkilna, hidroksicikloalkilna, cikloalkil-nižja alkilna, cikloalkil—(hidroksi)nižja alkilna ali nižji alkiltiocikloalkil-(hidroksi)nižja alkilna skupina s 3 do 6 obročnimi atomi ogljika, mono- ali dihidroksi-nižji alkil, hidroksi-nižji alkenil, mono-, di- ali polihalogeno-nižji alkil, mono-, diali polihalogeno-nižji alkenil, mono-, di- ali polihalogeno(hidroksi)nižji alkil, mono-, di ali polihalogeno-(hidroksi)nižji alkenil, nižji alkoksi-nižji alkil, nižji alkiltio-nižji alkil, nižji alkansulfinil-nižji alkil, nižji alkansulfonilnižji alkil, di-nižji alkoksi-nižji alkil, di-nižji alkiltionižji alkil, nižji alkoksi-(hidroksi)nižji alkil, nižji alkoksi-(halogeno)nižji alkil, fenil-nižji alkil, fenil-nižji hidroksialkil, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji hidroksialkil, ki je mono- ali disubstituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, naftil-nižji alkil, oksa- ali tiacikloalkil z 2 do 6 obročnimi atomi ogljika, ali dioksa-, oksatia- ali ditiacikloalkil s 3 do 5 obročnimi atomi ogljika, in v kateri predstavlja eden od r\ R², R³ vodik, nižji alkil, cikloalkil s 3 do 6 obročnimi atomi ogljika, fenil, fenil, ki je mono- ali disubstituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trif luorornetilom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, ki je mono- ali disubstituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, je drugi od R¹, R² in R^J vodik ali je, v primeru R in R , hidroksi; in je preostali

   1 2 3 od R , R in R vodik, ali njihove soli.

   88 5. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri ima R 2 ali več atomov ogljika in je nižji alkenil, nižji alkinil, cikloalkilna, hidroksicikloalkilna, cikloalkil-nižja alkilna, cikloalkil(hidroksi)nižja alkilna ali nižji alkiltiocikloalkil-(hidroksi) nižja alkilna skupina s 3 do 6 obročnimi atomi ogljika, mono- ali dihidroksi-nižji alkil, hidroksi-nižji alkenil, mono- di- ali polihalogeno-nižji alkil, mono-, di- ali polihalogeno-nižji alkenil, mono-, di- ali polihalogeno(hidroksi)nižji alkil, mono-, di- ali polihalogeno-(hidroksi)nižji alkenil, fenil-nižji alkil, fenil-nižji hidroksifenil, fenil-nižji alkil, ki je mono- ali disubstituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, ali naftil-nižji alkil, in v kateri predstavlja ena od skupin R , R in R^J vodik, nižji alkil, cikloalkil, fenil, fenil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, je

   12 3 12 drugi od R , R in R vodik ali je, v primeru R m R , kidroksi

   12 1 in je preostali od R , R in R vodik, ali njihove soli.
4. 6. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri ima R 2 ali več atomov ogljika in je nižji alkil, nižji alkenil ali nižji 1 2 3 alkinil, in v kateri predstavlja ena od skupin R , R in R vodik, nižji alkil, cikloalkil, fenil, fenil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi

   - 39 —

   1 2 in/ali trifluorometilom, ali je eden od R in R hidroksi in 1 2 3 sta preostala dva od R , R in 'R vodik ali njihove soli.
5. 7. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri R predstavlja nižji alkoksi-nižji alkil, nižji alkiltio-nižji alkil, nižji alkansulfinil-nižji alkil, nižji alkansulfonil-nižji alkil, di-nižji alkoksi-nižji alkil, di-nižji alkiltio-nižji alkil, nižji alkoksi-(hidroksi)nižji alkil, nižji alkoksi-(halogeno)nižji oksa- ali tiacikloalkil z 2 do 6 obročnimi atomi ogljika ali dioksa- ali ditiacikloalkil s 3 do 5 obročnimi 1 2 atomi ogljika, in v kateri predstavlja ena od skupin R , R in R^ vodik, nižji alkil, cikloalkil, fenil, fenil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi 1 2 3 in/ali trifluorometilom, je drugi od R , R in R vodik ali je, v

   12 12 3 primeru R in R , hidroksi; in je preostali od R , R in R

   1 2 vodik, pod pogojem, da je, ce je eden od R in R vodik, nižji alkil, cikloalkil, fenil, fenil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi 1 2 3 in/ali trifluorometilom, in sta druga dva od R , R in R vodik, R je različen od hidroksi, R je različen od 1,1-di(C^-C^-alkoksD-C^-C^-alkilne skupine, in njihove soli.
6. 8. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri R predstavlja nižji alkoksi-nižji alkil, nižji alkiltio-nižji alkil, di-nižji alkoksi-nižji alkil, di-nižji alkiltio-nižji alkil, nižji

   90alkoksi-nižji alkiltio-nižji alkil, oksacikloalkil, tiacikloalkil, dioksacikloalkil in ditiacikloalkil, in v kateri ena 12 3 od skupin R , R in R predstavlja vodik, nižji alkil, cikloalkil, fenil, fenil, substituiran s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluorometilom, fenil-nižji alkil ali fenil-nižji alkil, substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, nižjim alkoksi in/ali trifluoro1 2 metilom, ali je eden od R in R hidroksi; in sta preostala 12 3 dva od R , R in R vodik, ali njihove soli.
7. 9. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri ima R tukaj definirani pomen in v kateri predstavlja ena od 12 3 skupin R , R in Ir vodik, nižji alkil, fenil ali fenil, substituiran s halogenom ali nižjim alkilom, in sta preostala 12 3 dva od R , R in R vodik, ali njihove soli.
8. 10. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri je R nižji alkil z 2 ali več atomi ogljika, nižji alkenil „ 2 ali nižji alkinil, R predstavlja vodik, nižji alkil, fenil ali fenil, substituiran s halogenom ali nižjim alkilom, in 1 3 sta R in R vodik ali njihove soli.
9. 11. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri je R nižji alkoksi_v - 2 nižji alkil ali mono- ali dihidroksi-nizji alkil, R predstav lja vodik, nižji alkil, fenil ali fenil, substituiran s halogenom ali nižjim alkilom, in sta R in R^J vodik, in njihove soli.
10. 12. Postopek po zahtevku 1,. označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri je R C₂~C₁^-alkil,

    -'91 C₂-C₇-alkenil, C^-C^-alkinil, mono- ali dihidroksi-C^-C^-alkil, mono-, di- ali trihalogeno-oc-hidroksi-C^-C^-alkil, «.-nasičen mono-, di- ali trihalogeno-oG-hidroksi-C^-C^-alkenil, C^-C^alkoksi-C^-C^-alkil, di-C^-C^-alkoksi-C^-C^-alkil,^-hidroksiC^-Cg-cikloalkil, C^-Cg-cikloalkil-C.] -C^-alkil, C^-Cg-cikloalkil-oL-hidroksi-C^-C^-alkil ali (2-C₁-C^-alkiltiocikloalkil )-e< 2 hidroksi-C.]-C^-alkil, R predstavlja vodik, hidroksi, C^-C^alkil, fenil ali fenil, substituiran s halogenom ali C^C^1 12 alkilom in sta R in R^ vodik ali pomeni eden od R in R hidroksi in predstavlja drugi kot tudi R vodik, ali njihove soli.
11. 13- Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri je R tx-, β-, f- ali ^-hidroksi- ali Λ,β-dihidroksi-C₂~C₇-alkil, R^ predstavlja vodik, hidroksi, C^-C^-alkil, fenil. ali fenil, substituiran 1 3 s halogenom ali C^-C^-alkilom, in sta R in R vodik ali 1 2 pomeni eden od R in R hidroksi in predstavlja drugi kot 3 tudi R vodik, ali njihove soli.
12. 14. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri je R C^-C^-alkil,

    C₂-C₇-alkenil ali C^-C^-alkinil, R predstavlja vodik, nižji alkil, fenil, ali fenil, substituiran s halogenom ali nižjim 1 3 alkilom, in sta R in R vodik ali njihove soli.
13. 15. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri R pomeni C-C^-alkoksi2

    C^C^-alkil, R predstavlja vodik, nižji alkil, fenil ali fenil, substituiran s halogenom ali nižjim alkilom,

    1 3

    R in R vodik, ali njihove soli.

    in sta

    - 9216. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri R pomeni C^-C^-alkil, oC-nasičeni C^-^-alkenil, oC-nasičeni C^-C^-alkinil, ok-, β-, f- ^ali -hidroksi-C₂-C^-alkil, -dihidroksi-C₂-Cy-alkil, mono-, di- ali trifluoro- -hidroksi-C^-C^-alkil, cx.-nasičeni mono-, di- ali trifluoro-OC-hidroksi-C^-C^-alkenil, C-C^-alkoksi

    C — C al ki 1, C^-Cg-cikloalkil-C^-C^-alkil, CK-hidroksi-C^-Cgcikloalkil ali C^-Cg-eikloalkil-cK-hidroksi-C^-C^-alkil in 12 3 predstavljajo R , R in R vodik, ali njihove soli.
14. 17. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri je R bodisi C₂-Cyalkil, C₂-Cy-alkenil, C₂-Cy-alkinil ali -C^-alkoksi-C-Č^1 2 3 alkil in so R , R in R vodik, ali njihove soli.
15. 18. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, v kateri je R C^-C^-alkil in 1 2 3 so R , R in R vodik, ali njihove soli.
16. 19. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-2-hidroksi-propil(dietoksimetil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
17. 20. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(n-butil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
18. 21. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(etil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
19. 22. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo hidroklorid 3-amino-propil(izobutil)fosfinske kisline ali njegovo sol.
20. 23- Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo

    93 3-amino-propil(alil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
21. 24. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(n-pentil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
22. 25. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(but-3-enil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
23. 26. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(izopentil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
24. 27. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(ciklopropilmetil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
25. 28. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 1-metil-3-amino-propil(n-butil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
26. 29. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(pent-3-inil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
27. 30. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(but-3-inil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
28. 31. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(2-metilalil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
29. 32. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(2-etoksietil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
30. 33- Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(2-metilbutil)-fosfinsko kislino ali njeno sol.
31. 34. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil-(3-etoksipropil)-fosfinsko kislino ali njeno sol.

    - 94
32. 35. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(3-metoksipropil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
33. 36. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(but-2-inil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
34. 37. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil/2-(2-etoksietoksi)etil/fosfinsko kislino ali njeno sol.
35. 38. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(4,4,4-trifluorobutil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
36. 39. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(benzil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
37. 40. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(n-heptil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
38. 41. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(2-feniletil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
39. 42. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(dodecil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
40. 43. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(propargil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
41. 44. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(1 ,3-ditiolan-2-il)fosfinsko kislino ali njeno sol.
42. 45. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(tetrahidrofuran-2-il)fosfinsko kislino ali njeno sol.
43. 46. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(1-hidroksibutil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
44. 47. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(1-hidroksiizobutil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
45. 48. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(1-hidroksietil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
46. 49. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(1-hidroksibenzil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
47. 50. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(1-hidroksi-4,4,4-trifluoro-butil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
48. 51. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propi1(1-hidroksi-2-(Z)-fluoro-but-2-enil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
49. 52. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propi1(1-hidroksi-1-ciklopropiImetil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
50. 53. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil/1-hidroksi-1-(2-metiltiociklopropil)-metil/~ fosfinsko kislino ali njeno sol.
51. 54. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(cikloheksilmetil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
52. 55. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(1-hidroksi-1-ciklobutil-metil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
53. 56. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo

    3-amino-propil/2-(R)hidroksi-3-raetilbuti1/fosfinsko kislino ali njeno sol.
54. 57. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(2-hidroksiprop-2-il)fosfinsko kislino ali njeno sol.
55. 58. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil (1,2-dihidroksiprop-2-il) fosf insko kislino ali. njeno sol.
56. 59. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(2-hidroksibutil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
57. 60. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-2-hidroksi-propil(propil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
58. 61. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-1-hidroksi-propil(propil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
59. 62. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(4-hidroksibutil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
60. 63- Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(3-hidroksibutii)fosfinsko kislino ali njeno sol.
61. 64. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3amino-propil(2-(S)-metilbutil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
62. 65. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pripra

    vimo spojine s formulo I ^H\I F f f Jp—CH—CH—CH—NH ₂ R (I), v kateri je H dietoksimetil, eden od in R² je p-klorofenil ali metil in sta R³ in drugi od R¹ in 2 vodik; ali v kateri je R skupina s formulo -CH(OR’ )₂, v kateri R’ predstavlja 1 2 C^-C^-alkil in pomenijo R , R in R³ vodik ali njihove

    soli.
63. 66. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-2-(p-klorofeni1)propil(dietoksimetil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
64. 67. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-aminopropil(dietoksirnetil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
65. 68. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-1-(p-klorofenil)propil(dietoksimetil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
66. 69. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-amino-propil(di-n-propiloksimetil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
67. 70. Postopek po zahtevku 1 , v katerem pripravimo 3-amino-propil(diizopropiloksimetil)fosfinsko kislino ali njeno sol.

    - 98
68. 71. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-aminobutil(dietoksimetil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
69. 72. Postopek po zahtevku 1, v katerem pripravimo 3-aminopropil(di-n-butiloksimetil)fosfinsko kislino ali njeno sol.
70. 73. Postopek za pripravo farmacevtskih pripravkov , označen s tem, da spojino s formulo I f f f

    CH—CH—CH—NH₂ (I),

    R^Z v kateri R pomeni alifatski, cikloalifatski, cikloalifatskoalifatski ali aralifatski radikal z 2 ali več atomi ogljika 1 2 3 in v kateri predstavlja ena od skupin R , R in R vodik ali alifatski, cikloalifatski, aralifatski ali aromatski radikal,

    12 3 12 je drugi od R , R in R vodik ali je, v primeru R in R ,

    12 3 hidroksi in je preostali od R , R in R vodik, ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol primešamo običajnemu farmacevtske mu nosilčnemu sistemu.
71. 74. Postopek za pripravo farmacevtskih pripravkov, v katerem spojino, ki se jo da dobiti v skladu s katirernkoli od zahtevkov 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11 do 13, 16, 22 do 64 in 65 do 67 primešamo običajnemu farmacevtskemu nosilčnemu sistemu.
72. 75. Postopek za pripravo farmacevtskih pripravkov, v katerem spojino po kateremkoli od zahtevkov 3, 6, 8 do 10,

    14, 15, 17, 18 do 21 in 68 do 72 primešamo običajnemu farmacevtskemu nosilčnemu sistemu.
73. 76. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 73 do 75 za pripravo nootropskih, ahtidepresivnih in/ali antiepileptičnih zdravil.