[go: up one dir, main page]

HRP20201771T1 - Inhibitori interakcije menin-mll - Google Patents

Inhibitori interakcije menin-mll Download PDF

Info

Publication number
HRP20201771T1
HRP20201771T1 HRP20201771TT HRP20201771T HRP20201771T1 HR P20201771 T1 HRP20201771 T1 HR P20201771T1 HR P20201771T T HRP20201771T T HR P20201771TT HR P20201771 T HRP20201771 T HR P20201771T HR P20201771 T1 HRP20201771 T1 HR P20201771T1
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
pyrimidin
methyl
diazaspiro
fluoro
nonan
Prior art date
Application number
HRP20201771TT
Other languages
English (en)
Inventor
Salvacion Cacatian
David A. Claremon
Lawrence Wayne Dillard
Chengguo DONG
Yi Fan
Lanqi Jia
Stephen D. Lotesta
Andrew Marcus
Angel Morales-Ramos
Suresh B. Singh
Shankar Venkatraman
Jing Yuan
Yajun Zheng
Linghang Zhuang
Stephan D. Parent
Travis L. Houston
Original Assignee
Vitae Pharmaceuticals, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vitae Pharmaceuticals, Llc filed Critical Vitae Pharmaceuticals, Llc
Publication of HRP20201771T1 publication Critical patent/HRP20201771T1/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Claims (15)

1. Spoj s Formulom I: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, pri čemu: A, B, D, i E su svaki neovisno odabrani od -C(RA1)(RA2)-, -C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-, -C(RA1)(RA2)-O-, -C(RA1)(RA2)-NRA3-, -C(=O)-, -C(RA1)(RA2)-C(=O)-, i -N=C(NH2)- pri čemu ne više od jednog od A, B, D, i E je -C(RA1)(RA2)-O-, -C(RA1)(RA2)-NRA3-, -C(RA1)(RA2)-C(=O)-, -C(=O)-, ili -N=C(NH2)-; U je N ili CRU, pri čemu RU je H, halo, CN, OH, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, amino, C1-4 alkil amino, ili C2-8 dialkilamino; W je N ili CRW, pri čemu RW je H, halo, CN, OH, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, amino, C1-4 alkil amino, ili C2-8 dialkilamino; X je N ili CRX, pri čemu RX je H, halo, CN, OH, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, amino, C1-4 alkil amino, ili C2-8 dialkilamino, pri čemu kada X je N, atom od L koji je izravno vezan s X je različit od N, O, ili S; L je odabran od -C1-6 alkilen- i -(C1-4 alkilen)a-Q-(C1-4 alkilen)b-, pri čemu skupina C1-6 alkilen i bilo koja skupina C1-4 alkilen iz skupine -(C1-4 alkilen)a-Q-(C1-4 alkilen)b- je po izboru supstituirana s 1, 2, ili 3 supstituenata koji su neovisno odabrani od halo, CN, OH, C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkil, C1-3 haloalkoksi, amino, C1-3 alkilamino, i di(C1-3 alkil)amino; Q je -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NRq1-, -C(=O)O-, - OC(=O)NRq1-, -NRq1-, -NRq1C(=O)O-, -NRq1C(=O)NRq1-, -S(=O)2NRq1-, -C(=NRq2)-, ili -C(=NRq2)-NRq1-, pri čemu svaki Rq1 je neovisno odabran od H ili C1-6 alkil, i pri čemu svaki Rq2 je neovisno odabran od H, C1-6 alkil, i CN; Cy je spojni C6-14 aril, C3-18 cikloalkil, 5-16 člani heteroaril, ili 4-18 člana heterocikloalkilna skupina, svaka od kojih je po izboru supstituirana s 1, 2, 3, ili 4 supstituenata koji su neovisno odabrani od RCy; svaki RCy je neovisno odabran od halo, C1-6 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 cijanoalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C6-10 aril, C3-10 cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, ORa1 SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 i S(O)2NRc1Rd1, pri čemu navedeni C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C6-10 aril, C3-10 cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki po izboru supstituirani s 1, 2, 3, ili 4 supstituenata koji su neovisno odabrani od CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, i S(O)2NRc1Rd1; R1 je H, Cy1, halo, C1-6 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 cijanoalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 i S(O)2NRc2Rd2, pri čemu navedeni C1-6 alkil, C2-6 alkenil, i C2-6 alkinil su svaki po izboru supstituirani s 1, 2, 3, ili 4 supstituenata koji su neovisno odabrani od halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, i S(O)2NRc2Rd2; Y je O, S, CRY1RY2 ili NRY3, pri čemu RY1, RY2, i RY3 su svaki neovisno odabrani od H i C1-4 alkil; Z je Cy2, halo, C1-6 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 cijanoalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, i P(O)Rc3Rd3 pri čemu navedeni C1-6 alkil, C2-6 alkenil, i C2-6 alkinil su svaki po izboru supstituirani s 1, 2, 3, ili 4 supstituenata koji su neovisno odabrani od Cy2, halo, CN, NO2, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, i S(O)2NRc3Rd3; svaki R2 i R3 je neovisno odabran od H, halo, C1-6 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 cijanoalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, i S(O)2NRc4Rd4, pri čemu navedeni C1-6 alkil, C2-6 alkenil, i C2-6 alkinil su svaki po izboru supstituirani s 1, 2, 3, ili 4 supstituenata koji su neovisno odabrani od halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, i S(O)2NRc4Rd4; svaki RA1 je neovisno odabran od H, halo, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkil, C1-4 haloalkoksi, amino, C1-4 alkilamino, C2-8 dialkilamino, CN, NO2, i OH; svaki RA2 je neovisno odabran od H, halo, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkil, C1-4 haloalkoksi, amino, C1-4 alkilamino, C2-8 dialkilamino, CN, NO2, i OH; svaki RA3 je neovisno odabran od H, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkil, C(O)Rz, i C(O)ORz, pri čemu navedeni C1-4 alkil je po izboru supstituiran s fenilom, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi, CN, NO2, ili OH; Rz je H, C1-4 alkil, ili fenil; svaki Cy1 je neovisno odabran od C6-14 aril, C3-18 cikloalkil, 5-16 člani heteroaril, i 4-18 člani heterocikloalkil, svaki od kojih je po izboru supstituiran s 1, 2, 3, ili 4 supstituenata koji su neovisno odabrani od RCy1; svaki Cy2 je neovisno odabran od C6-14 aril, C3-18 cikloalkil, 5-16 člani heteroaril, i 4-18 člani heterocikloalkil, svaki od kojih je po izboru supstituiran s 1, 2, 3, ili 4 supstituenata koji su neovisno odabrani od RCy2; svaki RCy1 i RCy2 je neovisno odabran od halo, C1-6 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 cijanoalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, fenil, C3-7 cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-7 člani heterocikloalkil, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, i S(O)2NRc5Rd5, pri čemu navedeni C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, fenil, C3-7 cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki po izboru supstituirani s 1, 2, 3, ili 4 supstituenata koji su neovisno odabrani od CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, i S(O)2NRc5Rd5; svaki Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, i Rd5 je neovisno odabran od H, C1-6 alkil, C1-4 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C6-10 aril, C3-10 cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10 aril-C1-6 alkil, C3-10cikloalkil-C1-6 alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-6 alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6 alkil, pri čemu navedeni C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C6-10 aril, C3-10 cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10 aril-C1-6 alkil, C3-10 cikloalky-C1-6 alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-6 alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6 alkil su svaki po izboru supstituirani s 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata koji su neovisno odabrani od Rg; svaki Re1, Re2, Re3, Re4, i Re5 je neovisno odabran od H, C1-4 alkil, i CN; svaki Rg je neovisno odabran iz skupine koja sadrži OH, NO2, CN, halo, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-6 alkoksi, C1-6 haloalkoksi, cijano-C1-3 alkil, HO-C1-3 alkil, amino, C1-6 alkilamino, di(C1-6 alkil)amino, tiol, C1-6 alkiltio, C1-6 alkilsulfinil, C1-6 alkilsulfonil, karboksi, aminokarbonil, C1-6 alkilkarbonil, i C1-6 alkoksikarbonil; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; p je 0, 1, 2, ili 3; q je 0, 1, ili 2; a je 0 ili 1; i b je 0 ili 1, pri čemu bilo koja cikloalkilna ili heterocikloalkilna skupina je po izboru dalje supstituirana s 1 ili 2 okso skupine.
2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što i) Y je O, ili ii) Y je NRY3, i/ili i) U je N, ili ii) U je CRU, i/ili i) W je N, ili ii) W je CRW i/ili i) X je N, ili ii) X je CRX i/ili i) A, B, D, i E su svaki neovisno odabrani od -C(RA1)(RA2)-, i - C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-, ili ii) A, B, D, i E su svaki neovisno odabrani od - CH2- i -CH2-CH2-.
3. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što: i) spiro dio predstavljen s donjom formulom: [image] pri čemu e i f označavaju točke vezanja za ostatak molekule, je odabran od: [image] [image] [image] [image] ili ii) spiro dio predstavljen s donjom formulom: [image] pri čemu e i f označavaju točke vezanja za ostatak molekule, je odabran od: [image]
4. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što i) L je odabran od -C1-6 alkilena- po izboru supstituiranom s 1, 2, ili 3 supstituenata koji su neovisno odabrani od halo, CN, OH, C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkil, C1-3 haloalkoksi, amino, C1-3 alkilamino, i di(C1-3 alkil)amino, ili ii) L je odabran od metilena, etilena, i -CH2-CH(OH)-, ili iii) L je metilen, ili iv) L je odabran od -(C1-4 alkilen)a-Q-(C1-4 alkilen)b-, pri čemu bilo koja skupina C1-4 alkilen iz skupine -(C1-4 alkilen)a-Q-(C1-4 alkilen)b- je po izboru supstituirana s 1, 2, ili 3 supstituenata koji su neovisno odabrani od halo, CN, OH, C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkil, C1-3 haloalkoksi, amino, C1-3 alkilamino, i di(C1-3 alkil)amino, ili v) L je odabran od -C(O)-CH2-, -C(O)-CH2-CH2-, C(O), -NH-CH2-, NH, -C(O)-CH(NH2)-, -NH-CH(CH3)-, -N(CH3)-C(O)-, N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-O-, i - C(O)-NH-.
5. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što i) Cy je povezujući fenil, C3-18 cikloalkil, 5-10 člana heteroarilna, ili 4-9 člana heterocikloalkilna skupina, svaka od kojih je po izboru supstituirana s 1, 2, 3, ili 4 supstituenata koji su neovisno odabrani od RCy, ili ii) Cy je povezujući fenil, C3-18 cikloalkil, 5-10 člana heteroarilna, ili 4-9 člana heterocikloalkilna skupina, svaka od kojih je po izboru supstituirana s 1, 2, 3, ili 4 supstituenata koji su neovisno odabrani od RCy, ili iii) Cy je povezujuća skupina koja ima formulu: [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] svaki od kojih je po izboru supstituiran s 1, 2, 3, ili 4 supstituenata koji su neovisno odabrani od RCy, ili iv) Cy je povezujuća skupina koja ima formulu: [image] v) Z je Cy2 ili C(O)NRc3Rd3.
6. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što i) n je 0, ili ii) n je 1, i/ili i) m je 0 ili ii) m je 1, i/ili i) p je 0 ili ii) p je 1, i/ili i) q je 0 ili ii) q je 1.
7. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 i 3 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što ima i) Formulu IIa, IIb, IIIa, ili IIIb: [image] [image] , ili ii) Formula IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, ili IVf: [image] [image] [image]
8. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što je spoj odabran iz niza koji sadrži: 5-fluoro-N,N-diizopropil-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; N-etil-5-fluoro-N-izopropil-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-fluoro-2-((4-(7-((1-(2-hidroksietil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-N,N-diizopropilbenzamid; N-etil-5-fluoro-2-((4-(7-((1-(2-hidroksietil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-N-izopropilbenzamid; 5-fluoro-N-(2-hidroksietil)-N-izopropil-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-fluoro-N,N-diizopropil-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(metilsulfonamido)cikloheksil)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-fluoro-N,N-diizopropil-2-((4-(7-(((1s,4s)-4-(metilsulfonamido)cikloheksil)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-((7-(5-(2-(amino(ciklopentil)metil)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-((7-(5-(2-(ciklopentil(dimetilamino)metil)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; N-(ciklopentil(5-fluoro-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)metil)acetamid; 6-((7-(5-(4-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropil)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-3,3-dimetilindolin-2-on; 6-((7-(5-(4-fluoro-2-izobutirilfenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-3-metil-2-oksoindolin-3-karbonitril; 5-fluoro-2-((4-(6-(3-(4-fluorofenil)propanoil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-N,N-diizopropilbenzamid; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-3-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; N-(4-fluoro-2-(5-izopropil-3-metilizoksazol-4-il)fenil)-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-amin; 4-(5-fluoro-2-((4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)-5-izopropil-3-metilizoksazol; N-(5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-amin; 5-fluoro-2-((4-(2-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)pirimidin-5-il)amino)-N,N-diizopropilbenzamid; 5-((7-(5-(2-(dimetilphosphoril)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 2-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-7-amin; 4-(((2-(5-((5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-7-il)amino)metil)benzonitril; 7-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-N-(4-fluorobenzil)-1-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-3-amin; 5-fluoro-N-izopropil-N-metil-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(metilkarbamoil)cikloheksil)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 2-((4-(7-amino-7-(4-cijanobenzil)-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N,N-diizopropilbenzamid; 5-fluoro-2-((4-(7-hidroksi-8-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-N,N-diizopropilbenzamid; 2-((4-(7-amino-8-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N,N-diizopropilbenzamid; 5-fluoro-2-((4-(8-(4-fluorobenzil)-7-(2-hidroksietil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-N,N-diizopropilbenzamid; 6-((7-(5-(2-kloro-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 5-((7-(3-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)piridin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-((7-(5-(2-(3-ciklopropil-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; N-(5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)piridin-3-amin; 2-(5-((4',5-difluoro-2'-(2-fluoropropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan; 5-fluoro-N-izopropil-2-((4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzensulfonamid; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(2-metoksibutan-2-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(3-hidroksipentan-3-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 2-(5-fluoro-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)-N-metilciklopropan karboksamid; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)fenoksi) pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; metil 2-(5-fluoro-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilat; 2-(5-fluoro-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)-N-metilciklopropan karboksamid; 6-((2-(5-(2-kloro-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)metil)-3,3-dimetilindolin-2-on; 2-(6-(5-(2-kloro-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-sulfonamid; 5-((7-(5-((5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 5-((7-(5-((5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pinmidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 2-ciklopropil-5'-fluoro-2'-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 2-ciklopropil-5'-fluoro-2'-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karboksamid; 2-ciklopropil-5'-fluoro-2'-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 2-ciklopropil-5'-fluoro-N,N-dimetil-2'-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karboksamid; 5-((7-(2-kloro-5-(4-fluoro-2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-((7-(5-((4,5-difluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro [4.4]nonan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 5'-fluoro-2-metil-2'-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 5-((7-(5-((2'-ciklopropil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 5-((7-(5-((5-fluoro-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 5'-fluoro-2,6-dimetil-2'-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 2-ciklopropil-3',5'-difluoro-2'-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(2-izopropil-1H-imidazol-1-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 5-((7-(5-(2-(ciklopropilmetoksi)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; etil 2-(7-(5-((4'-cijano-2'-ciklopropil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)tiazol-4-karboksilat; 2-(7-(5-((4'-cijano-2'-ciklopropil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)tiazol-4-karboksilna kiselina; 2-(7-(5-((4'-cijano-2'-ciklopropil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-N-metiltiazol-4-karboksamid; 2-(7-(5-((4'-cijano-2'-ciklopropil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-N,N-dimetiltiazol-4-karboksamid; 7-benzil-2-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2-azaspiro [4.4] nonan; 5-((7-(5-((5-fluoro-2'-(1-hidroksietil)-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 5-fluoro-N-izopropil-N-metil-2-((4-(7-(3-(2-oksooksazolidin-3-il)benzil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-fluoro-N-izopropil-N-metil-2-((4-(7-(4-(2-oksooksazolidin-3-il)benzil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-((7-(5-((5-fluoro-2'-(2-hidroksipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin -4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 2-(1,4-dioksaspiro[4.5]decan-8-ilmetil)-6-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropil pirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan; 4-((6-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il) metil)cikloheksanol; 2-ciklopropil-5'-fluoro-2'-((4-(6-((4-hidroksicikloheksil)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 2-(5-((5-fluoro-2'-(1-metoksietil)-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan; 5-(5-fluoro-2-((4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amin; 5-((7-(5-((5-fluoro-2'-(1-hidroksipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin -4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(morfolinometil)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 1-(7-(5-((2'-etil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)amino)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-2-ol; 1-((6-(5-(4-fluoro-2-(1-izopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)cikloheksan-1-ol; N-(2-amino-2-oksoetil)-N-(5-fluoro-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)izobutiramid; N-(5-fluoro-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(metilsulfonamido)cikloheksil)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)propan-2-sulfonamid; tert-butil 7-(5-(4-fluoro-2-(N-metilizobutiramido)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat; N-(5-fluoro-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)-N-metilizobutiramid; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-izobutilfenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazo1-2-on; 2-(3-((2'-etil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piridin-4-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan; N-((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(3-ciklopropil-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metil)cikloheksil)-2,2,2-trifluoroacetamid; N-(4-((2-(5-(2-(3-ciklopropil-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metil)cikloheksil)metansulfonamid; 5-((7-(5-(2-(3-ciklopropil-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1-(2-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; (1r,4r)-4-(2-(6-(5-(2-(2-ciklopropilpiridin-3-il)-4-fluorofenoksi) pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)cikloheksan-1-amin; tert-butil ((1r,4r)-4-(((2-(5-(4-fluoro-2-(izopropil(metil)karbamoil)fenoksi)pirimidin-4-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino)metil)cikloheksil)karbamat; tert-butil ((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(N-etilizobutiramido)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metil)cikloheksil) karbamat; metil ((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(N-etilizobutiramido)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metil)cikloheksil)karbamat; N-etil-N-(5-fluoro-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(metilsulfonamido)cikloheksil)metil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)izobutiramid; 2-((4-(6-(2-((1r,4r)-4-(3,3-dimetil butanamido)cikloheksil)etil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N,N-diizopropil benzamid; tert-butil ((1r,4r)-4-(2-(6-(5-(2-(2-ciklopropilpiridin-3-il)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)cikloheksil) karbamat; 5-fluoro-2-((4-(7-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-N,N-diizopropilbenzamid; 2-((4-(7-((3-cijano-3-metil-2-oksoindolin-6-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N,N-diizopropilbenzamid; metil etil(5-fluoro-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro [4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)karbamat; 5-fluoro-2-((4-(7-((1-(2-hidroksietil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-N-izopropil-N-metilbenzamid; 5-fluoro-N-izopropil-N-metil-2-((4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-fluoro-N-izopropil-N-metil-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(metilsulfonamido )cikloheksil)metil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; tert-butil ((1r,4r)-4-((2-(5-(4-fluoro-2-(izopropil(metil)karbamoil)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metil)cikloheksil)karbamat; metil ((1r,4r)-4-((2-(5-(4-fluoro-2-(izopropil(metil)karbamoil)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metil)cikloheksil)karbamat; N-(tert-butil)-2-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2-azaspiro[3.4]oktan-6-amin; 2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(3,3-dimetilureido)cikloheksil) metil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N,N-diizopropil benzamid; 5-fluoro-2-((4-(7-((4-hidroksicikloheksil)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-N,N-diizopropilbenzamid; 5-fluoro-2-((4-(6-((4-hidroksicikloheksil)metil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-N,N-diizopropilbenzamid; 2-((4-(7-((1,4-dioksaspiro[4.5]decan-8-il)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N,N-diizopropilbenzamid; 5-fluoro-N,N-diizopropil-2-((4-(7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-fluoro-N,N-diizopropil-2-((4-(6-neopentil-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 2-((4-(6-(ciklopropilmetil)-2,6-diazaspiro [3.4]oktan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N,N-diizopropilbenzamid; 2-((4-(6-(6-cijano-1,2,3,4-tetrahidro naftalen-2-il)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N,N-diizopropil benzamid; 5-fluoro-N,N-diizopropil-2-((4-(6-(2-((1r,4r)-4-pivalamidocikloheksil)etil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; N-(2-((4-(6-(cikloheksilmetil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il) pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro fenil)-N-etilizobutiramid; N-etil-5-fluoro-N-izopropil-2-((4-(7-((1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d] imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 2-(5-(2-(ciklopentiloksi)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan; 2-(5-(2-ciklopropoksi-4-fluoro fenoksi)pirimidin-4-il)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan; N-etil-N-(5-fluoro-2-((4-(7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)izobutiramid; 5-fluoro-N,N-diizopropil-2-((4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-fluoro-N,N-diizopropil-2-((4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 2-((4-(6-(2-(4-cijanofenil)acetil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N,N-diizopropilbenzamid; 5-fluoro-2-((4-(6-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-N,N-diizopropilbenzamid; tert-butil ((1r,4r)-4-(2-(6-(5-(2-(diizopropilkarbamoil)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)cikloheksil)karbamat; 2-((4-(6-(2-(4-cijanofenil)acetil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N,N-diizopropilbenzamid; N-etil-N-(5-fluoro-2-((4-(6-(5-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-karbonil)-2,6diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)izobutiramid; 3-(((2-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino)metil)biciklo[1.1.1]pentan-1-karbonitril; N-etil-N-(5-fluoro-2-((4-(6-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il) pirimidin-5-il)oksi) fenil)izobutiramid; N-(2-((4-(6-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-karbonil)-2,6-diazaspiro [3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluorofenil)-N-etilizobutiramid; N-etil-N-(5-fluoro-2-((4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi) fenil)izobutiramid; N-ciklopropil-5-fluoro-N-izopropil-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 2-((4-(7-((1-(2-acetamidoetil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N-izopropil-N-metilbenzamid; 2-((4-(7-((1-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N-izopropil-N-metilbenzamid; 2-((4-(7-((3-cijano-3-metil-2-oksoindolin-6-il)metil)-2,7-diazaspiro [4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N-izopropil-N-metilbenzamid; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)fenoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 2-((4-(2-(2-(4-cijanofenil)acetil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N-izopropil-N-metilbenzamid; 2-((4-(7-((1-etil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N-izopropil-N-metilbenzamid; 5-fluoro-N-izopropil-2-((4-(7-((1-(2-metoksietil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-N-metilbenzamid; 4-(2-(6-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-2-oksoetil)benzonitril; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1-(2-metoksietil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 1-(6-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)etan-1-on; 6-(2-(6-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)-2-oksoetil)-3,3-dimetilindolin-2-on; tert-butil ((1r,4r)-4-(2-(6-(5-(4-fluoro-2-(izopropil(metil)karbamoil)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)cikloheksil)karbamat; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-((izopropil(metil) amino)metil)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; N-etil-N-(5-fluoro-2-((4-(6-izobutil-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)izobutiramid; N-(2-((4-(6-((4,4-difluorocikloheksil)metil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluorofenil)-N-etilizobutiramid; tert-butil ((1r,4r)-4-(2-(6-(5-(4-fluoro-2-(N-metil izobutiramido)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro [3.3]heptan-2-il)etil) cikloheksil)karbamat; 2-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-7-(6-fluoro-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il)-5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan; 4-(((2-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino)metil)-1-metilcikloheksan-1-karbonitril; 4-(1-((2-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino)etil)benzonitril; 5-fluoro-N-izopropil-N-metil-2-((4-(7-(4-(2-oksooksazolidin-3-il)benzil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; N-((1r,4r)-4-(2-(6-(5-((4'-cijano-2'-ciklopropil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)cikloheksil)acetamid; metil (5-fluoro-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)(izopropil)karbamat; 2-((4-(7-((1H-indazol-6-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N-izopropil-N-metilbenzamid; 2-((4-(7-((3-cijano-1H-indazol-6-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N-izopropil-N-metilbenzamid; tert-butil ((1r,4r)-4-((7-(5-(2-(ciklopentiloksi)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)cikloheksil)karbamat; 4-((2-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino)-1-metilcikloheksankarbonitril; 4-(2-(2-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-2-oksoetil)benzonitril; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1-metil-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 2-ciklopropil-5'-fluoro-2'-((4-(6-((4-hidroksicikloheksil)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 4-(((2-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino)metil)benzonitril; 5-((7-(5-(2-(2,5-dimetilpirolidin-1-karbonil)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(pirolidin-1-karbonil)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro [4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(morfolin-4-karbonil) fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diaza spiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; N-etil-N-(5-fluoro-2-((4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)izobutiramid; 7-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-N-(4-fluorobenzil)-1-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-3-amin; N-(2-((4-(6-(cikloheksilmetil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluorofenil)-N-etilizobutiramid; N-benzil-2-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-7-amin; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-((7-(5-((5-fluoro-2'-(prop-1-en-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 2-(5-(4-fluoro-2-(2-izopropoksipiridin-3-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan; 5-fluoro-N-izopropil-N-metil-2-((4-(7-((1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; etil (5-fluoro-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)(metil)karbamat; N-ciklopropil-5-fluoro-N-metil-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-fluoro-N-metil-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-N-fenilbenzamid; 2-((4-(6-(cikloheksilmetil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N-izopropil-N-metilbenzamid; 2-(5-(2-(ciklopentiloksi)-4-fluorofenoksi) pirimidin-4-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan; 2-ciklopropil-5'-fluoro-2'-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; metil (3-((7-(5-((4'-cijano-2'-ciklopropil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)fenil)karbamat; 2'-((4-(7-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-2-ciklopropil-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; N-(2-kloro-4-((7-(5-((4'-cijano-2'-ciklopropil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)fenil)acetamid; N,N-dietil-5-fluoro-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-fluoro-N-izopropil-N-metil-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; N-(tert-butil)-5-fluoro-N-metil-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 1-(7-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-2-metilpropan-2-ol; 2-(5-(2-(2-ciklopropilpiridin-3-il)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan; 6-((7-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-3,3-dimetilindolin-2-on; 6-((7-(5-(2-(2-ciklopropilpiridin-3-il)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-3,3-dimetilindolin-2-on; 5-((7-(5-(2-(2-ciklopropilpiridin-3-il)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 4-(((2-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-7-il)(metil)amino)metil)benzonitril; 6-((7-(5-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-3,3-dimetilindolin-2-on; 5-fluoro-N-izopropil-N-metil-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; N-(cikloheksilmetil)-2-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-7-amin; N-(5-fluoro-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)-N-(2-hidroksietil)izobutiramid; N-etil-N-(5-fluoro-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)izobutiramid; N-(5-fluoro-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)izobutiramid; N-((1r,4r)-4-((7-(5-((4'-cijano-2'-ciklopropil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)cikloheksil)acetamid; tert-butil ((1r,4r)-4-(2-(6-(5-((4'-cijano-2'-ciklopropil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)cikloheksil)karbamat; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(5-izopropiltiazol-4-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; N-((1s,4s)-4-((7-(5-((4'-cijano-2'-ciklopropil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)cikloheksil)acetamid; 2-ciklopropil-2'-((4-(7-((1-etil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 3-((7-(5-(2-(ciklopentiloksi)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-indole-6-karbonitril; 6-((7-(5-(2-(ciklopentiloksi)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-3,3-dimetilindolin-2-on; 2-((4-(7-((6-cijano-1H-indol-3-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N-izopropil-N-metilbenzamid; 2-ciklopropil-5'-fluoro-2'-((4-(7-(4-(2-oksopirolidin-1-il)benzil)-2,7-diazaspiro [4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 2-ciklopropil-5'-fluoro-2'-((4-(7-((2-oksoindolin-6-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 6-((7-(5-(4-fluoro-2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol; 2-ciklopropil-3',5'-difluoro-2'-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 3-((7-(5-(2-(ciklopropilmetoksi)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-indole-6-karboksamid; 3-((7-(5-(2-(ciklopropilmetoksi)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1H-indole-6-karbonitril; 2-((4-(7-((3,3-dimetil-2-oksoindolin-6-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N-izopropil-N-metilbenzamid; 2'-((4-(6-(4-cijanofenetil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-2-ciklopropil-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 2-ciklopropil-5'-fluoro-2'-((4-(7-((2-oksoindolin-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 2-ciklopropil-2'-((4-(7-((3,3-dimetil-2-oksoindolin-6-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 2-amino-2-cikloheksil-1-(7-(5-(4-fluoro-2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)etanon; metil (5-fluoro-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)fenil)(metil)karbamat; 5-((7-(5-(2-(benziloksi)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro [4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-fluoro-N-izopropil-N-metil-2-((4-(7-((3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(2-metilpirolidin-1-karbonil)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-((7-(5-(2-((1s,4s)-7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-karbonil)-4-fluorofenoksi) pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-((7-(5-((2'-(1,1-difluoroetil)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 2-ciklopropil-5'-fluoro-2'-((4-(6-((4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 2-ciklopropil-5'-fluoro-2'-((4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 5-fluoro-N-izopropil-N-metil-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(1-izopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(2-izopropil-5-oksopirolidin-1-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; (1r,4r)-4-((7-(5-((5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)cikloheksan-1-amin; tert-butil((1r,4r)-4-((7-(5-((5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)cikloheksil)karbamat; N-(4-((7-(5-((5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)fenil)acetamid; 5-fluoro-N-izopropil-N-metil-2-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzensulfonamid; etil 5'-fluoro-2'-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-2-karboksilat; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropiltiazol-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-fluoro-N-izopropil-N-metil-2-((4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5'-fluoro-2-metil-2'-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; 4-(2-(6-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)-2-oksoetil)benzonitril; 4-(2-(6-(5-((5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)-2-oksoetil)benzonitril; 1-(6-(5-((5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil] -2-il)oksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etan-1-on; 5'-fluoro-2-metil-2'-((4-(7-((2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-[1,1'-bifenil]-3-karbonitril; 2-((3,3-difluorocikloheksil)metil)-6-(5-(4-fluoro-2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan; 2-((3,3-difluorocikloheksil)metil)-6-(5-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan; 4-(((2-(5-(4-fluoro-2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-7-il)amino)metil)benzonitril; 5-((7-(5-(2-(2-etilpiridin-3-il)-4-fluorofenoksi) pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro [4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-izopentilfenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-izobutilfenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)fenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 2-(5-((5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)pirimidin-4-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan; N-etil-5-fluoro-N-izopropil-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(metilsulfonamido)cikloheksil)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-fluoro-N,N-diizopropil-2-((4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; 5-fluoro-N,N-diizopropil-2-((4-(6-(metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid; tert-butil ((1r,4r)-4-((7-(5-((2-(diizopropilkarbamoil)-4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-2-il)metil) cikloheksil) karbamat; 1-((6-(5-((5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)amino) pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)cikloheksan-1-ol; 5-((7-(5-((5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)amino) pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro [4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; N-(4-fluoro-2-(4-izopropilpirimidin-5-il)fenil)-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-amin; N-(5-fluoro-2'-izopropoksi-[1,1'-bifenil]-2-il)-4-(2-izobutil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)pirimidin-5-amin; N-(5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)-4-(2-izobutil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)pirimidin-5-amin; N-(2'-etil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-4-(2-izobutil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)pirimidin-5-amin; 5-fluoro-N,N-diizopropil-2-((4-(2-(4-(metilsulfonamido)cikloheksil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)pirimidin-5-il)amino)benzamid; 5-((7-(3-((5-fluoro-2'-izopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)piridin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; 2'-((4-(7-amino-7-benzil-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-2-ciklopropil-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril; tert-butil ((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(diizopropilkarbamoil)-4-fluorofenoksi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metil)cikloheksil)karbamat; 2-((4-(3-(4-acetamidobenzil)-2-amino-4-okso-1,3,7-triazaspiro[4.4]non-1-en-7-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N-izopropil-N-metilbenzamid; i N-etil-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(etilsulfonamido)cikloheksil)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N-izopropilbenzamid; ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
9. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što je i) 5-fluoro-N,N-diizopropil-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(metilsulfonamido)cikloheksil)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)benzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili ii) N-etil-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(etilsulfonamido)cikloheksil)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il)oksi)-5-fluoro-N-izopropilbenzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
10. Farmaceutski prihvatljiva sol spoja prema patentnom zahtjevu 9, naznačena time što je i) sol bis-metansulfonske kiseline, ii) sol bis-klorovodične kiseline, ili iii) sol seskvifumarne kiseline.
11. Kristalni oblik soli prema patentnom zahtjevu 10, naznačen time što je i) uglavnom bezvodan, ili ii) hidratiziran ili solvatiziran po izboru pri čemu je kristalni oblik monohidrat.
12. Farmaceutski pripravak naznačen time što sadrži spoj, farmaceutski prihvatljivu sol ili kristalni oblik prema bilo kojem prethodnom zahtjevu i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. Spoj, farmaceutski prihvatljiva sol, ili kristalni oblik prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-11 ili pripravak prema zahtjevu 12 naznačen time što se koristi u liječenju raka, na primjer pri čemu je rak: i) hematološki rak, ii) leukemija, iii) limfom, ili iv) pri čemu rak je mješovita leukemija (MLL), MLL-srodna leukemija, leukemija povezana s MLL-om, MLL-pozitivna leukemija, MLL-inducirana leukemija, preuređena mješovita leukemija (MLL-r), leukemija povezana s MLL preuređivanjem ili preuređenjem MLL gena, akutna leukemija, kronična leukemija, indolentna leukemija, limfoblastna leukemija, limfocitna leukemija, mijeloična leukemija, mijelogena leukemija, dječja leukemija, akutna limfocitna leukemija (ALL), akutna mijeloična leukemija (AML), akutna granulocitna leukemija, akutna nelimfocitna leukemija, kronična limfocitna leukemija (CLL), kronična mijelogena leukemija (CML), leukemija povezana s terapijom, mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativna bolest (MPD), mijeloproliferativna neoplazija (MPN), neoplazma plazma stanica, multipli mijelom, mijelodisplazija, kožni T-stanični limfom, limfoidna neoplazma, limfom povezan sa AIDS-om, timom, timusni karcinom, fungoidna mikoza, sindrom Alibert-Bazin, fungoidni granulom, Sézarijev sindrom, leukemija vlasastih stanica, T-stanična prolimfocitna leukemija (T-PLL), velika granularna limfocitna leukemija, meningealna leukemija, leukemijski leptomeningitis, leukemijski meningitis, multipli mijelom, Hodgkinov limfom, ne Hodgkinov limfom (maligni limfom), ili Waldenstromova makroglobulinemija.
14. Spoj, farmaceutski prihvatljiva sol, ili kristalni oblik prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-11, ili pripravak prema zahtjevu 12, naznačen time što se koristi u liječenju inzulinske rezistencije, predijabetesa, dijabetesa ili rizika od dijabetesa.
15. Spoj, njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili kristalni oblik prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-11, ili pripravak prema zahtjevu 12, naznačen time što se koristi u liječenju hiperglikemije.
HRP20201771TT 2016-06-10 2020-11-03 Inhibitori interakcije menin-mll HRP20201771T1 (hr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662348496P 2016-06-10 2016-06-10
PCT/US2017/036506 WO2017214367A1 (en) 2016-06-10 2017-06-08 Inhibitors of the menin-mll interaction
EP17739383.2A EP3468966B1 (en) 2016-06-10 2017-06-08 Inhibitors of the menin-mll interaction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20201771T1 true HRP20201771T1 (hr) 2021-02-19

Family

ID=59325631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20201771TT HRP20201771T1 (hr) 2016-06-10 2020-11-03 Inhibitori interakcije menin-mll

Country Status (21)

Country Link
US (3) US10683302B2 (hr)
EP (2) EP3805215A1 (hr)
JP (3) JP7007302B2 (hr)
KR (2) KR20220123727A (hr)
CN (1) CN109743875B (hr)
AU (3) AU2017278950B2 (hr)
BR (1) BR122024002146A2 (hr)
CA (1) CA3024180A1 (hr)
CY (1) CY1124834T1 (hr)
DK (1) DK3468966T3 (hr)
ES (1) ES2831084T3 (hr)
HR (1) HRP20201771T1 (hr)
HU (1) HUE051451T2 (hr)
IL (3) IL298381A (hr)
LT (1) LT3468966T (hr)
MX (3) MX381228B (hr)
PL (1) PL3468966T3 (hr)
PT (1) PT3468966T (hr)
SI (1) SI3468966T1 (hr)
WO (1) WO2017214367A1 (hr)
ZA (1) ZA201900150B (hr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016040330A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 The Regents Of The University Of Michigan Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
EP3302057A4 (en) 2015-06-04 2018-11-21 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
SG11201807834WA (en) 2016-03-16 2018-10-30 Kura Oncology Inc Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use
BR112018068703B1 (pt) 2016-03-16 2024-02-06 Kura Oncology, Inc. Inibidores substituídos de menin-mll e métodos de uso
MX2018013433A (es) 2016-05-02 2019-07-18 Univ Michigan Regents Piperidinas como inhibidores de menina.
DK3468966T3 (da) 2016-06-10 2020-11-09 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibitorer af menin-mll-interaktionen
JP7033141B2 (ja) 2016-09-14 2022-03-09 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． メニン－ｍｌｌ相互作用の縮合二環式阻害剤
US12084462B2 (en) 2016-09-14 2024-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Spiro bicyclic inhibitors of menin-MLL interaction
CN109689663B (zh) 2016-09-14 2023-04-14 詹森药业有限公司 Menin-mll相互作用的螺二环抑制剂
JP7142010B2 (ja) 2016-12-15 2022-09-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． メニン－ｍｌｌ相互作用のアゼパン阻害剤
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
KR20190133224A (ko) 2017-03-31 2019-12-02 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 공유 메닌 억제제로서의 피페리딘
EP3611164B1 (en) * 2017-04-10 2024-08-28 Mitsui Chemicals Crop & Life Solutions, Inc. Pyridone compound, and agricultural and horticultural fungicide having this as active component
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
EP3684361A4 (en) * 2017-09-20 2021-09-08 Kura Oncology, Inc. MENINE-MLL SUBSTITUTE INHIBITORS AND METHODS OF USE
US11396517B1 (en) 2017-12-20 2022-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Exo-aza spiro inhibitors of menin-MLL interaction
MA51337A (fr) * 2017-12-20 2020-10-28 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibiteurs spiro exo-aza de l'interaction ménine-mll
JP7239562B2 (ja) 2018-03-30 2023-03-14 住友ファーマ株式会社 光学活性な架橋型環状２級アミン誘導体
JP6671574B1 (ja) 2018-08-27 2020-03-25 大日本住友製薬株式会社 光学活性なアザビシクロ環誘導体
US10815241B2 (en) 2018-08-27 2020-10-27 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Optically active azabicyclo ring derivative
CN111285875B (zh) * 2018-12-06 2023-02-03 苏州信诺维医药科技股份有限公司 一种杂环化合物、其应用及含其的药物组合物
BR112021007421A2 (pt) 2018-12-06 2021-08-03 Daiichi Sankyo Company, Limited derivado de cicloalcano-1,3-diamina
MX2021007925A (es) 2018-12-31 2021-10-26 Biomea Fusion Llc Inhibidores irreversibles de la interaccion menina-mll.
TW202043205A (zh) * 2018-12-31 2020-12-01 美商拜歐米富士恩有限公司 Menin-mll相互作用之抑制劑
EP4041389A1 (en) 2019-10-09 2022-08-17 Novartis AG 2-azaspiro[3.4]octane derivatives as m4 agonists
AR120169A1 (es) * 2019-10-09 2022-02-02 Novartis Ag Derivados de 2-azaespiro[3.4]octano como agonistas de m4
KR20220118500A (ko) * 2019-12-19 2022-08-25 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환 직쇄 스피로 유도체
JP7454520B2 (ja) 2020-02-26 2024-03-22 住友ファーマ株式会社 光学活性なアザビシクロ環誘導体からなる医薬
CN111297863B (zh) * 2020-03-30 2021-06-25 四川大学华西医院 menin-MLL抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用
JP2023522166A (ja) * 2020-04-07 2023-05-29 シンダックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド メニン阻害剤とｃｙｐ３ａ４阻害剤との組合せ、およびその使用方法
CN114516873A (zh) * 2020-11-18 2022-05-20 苏州优理生物医药科技有限公司 一种螺环类化合物、包含其药物组合物及其应用
RU2752079C1 (ru) * 2020-12-01 2021-07-22 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (Е)-(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонан-9-илиден)(4-метоксифенил)метаноат, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения
MX2023013176A (es) 2021-05-08 2023-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados espiro sustituidos.
MX2023013174A (es) 2021-05-08 2023-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados espiro sustituidos.
PH12023552974A1 (en) * 2021-05-11 2024-03-11 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapies
CA3214861A1 (en) * 2021-05-11 2022-11-17 Nikki DASKALAKIS Combination therapies
CA3213074A1 (en) * 2021-05-14 2022-11-17 Salvacion Cacatian Inhibitors of the menin-mll interaction
CA3218479A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Wei Cai Substituted phenyl-1h-pyrrolo[2, 3-c]pyridine derivatives
WO2022253309A1 (zh) * 2021-06-03 2022-12-08 首药控股(北京)股份有限公司 取代的杂环化合物及其应用
JP2024521902A (ja) 2021-06-03 2024-06-04 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． スピロ環状アミンで置換されたピリダジン又は１，２，４－トリアジン
WO2022257047A1 (en) * 2021-06-09 2022-12-15 Acerand Therapeutics (Hong Kong) Limited Diazaspirobicylic compounds as protein-protein interaction inhibitors and applications thereof
KR20240021808A (ko) 2021-06-17 2024-02-19 얀센 파마슈티카 엔브이 암과 같은 질환의 치료를 위한 (r)-n-에틸-5-플루오로-n-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 베실레이트 염
WO2023011446A1 (zh) * 2021-08-04 2023-02-09 成都苑东生物制药股份有限公司 一种新型磺酰胺类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途
CN115515958B (zh) * 2021-08-04 2023-09-29 成都苑东生物制药股份有限公司 一种新型磺酰胺类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途
WO2023018825A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Biomea Fusion, Inc. Covalent inhibitors of menin-mll interaction for diabetes mellitus
TW202313004A (zh) 2021-08-20 2023-04-01 美商拜歐米富士恩股份有限公司 Ｍｅｎｉｎ－ｍｌｌ相互作用之不可逆抑制劑的結晶形式
CN113769098B (zh) * 2021-09-22 2022-09-30 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 MLL-menin抑制剂组合物在制备抗肝癌药物中的应用
WO2023098876A1 (en) * 2021-12-03 2023-06-08 Bionova Pharmaceuticals (Shanghai) Limited Carbonyl substituted diazaspiro compounds and its use
EP4458823A1 (en) * 2021-12-31 2024-11-06 Hitgen Inc. Menin inhibitor and use thereof
WO2023178035A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
WO2024046457A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-07 Hutchmed Limited Triazine compounds and uses thereof
WO2024110649A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer
WO2024140798A1 (zh) * 2022-12-30 2024-07-04 成都先导药物开发股份有限公司 Menin抑制剂及其用途
WO2024155719A1 (en) 2023-01-18 2024-07-25 Biomea Fusion, Inc. Crystalline forms of n-[4-[4-(4-morpholinyl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(l-oxo-2-propen-l-yl)amino]-l-piperidinyl]methyl]-2- pyridinecarboxamide as a covalentinhibitor of menin-mll interaction
WO2024213101A1 (zh) * 2023-04-13 2024-10-17 首药控股(北京)股份有限公司 取代的杂环化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090281114A1 (en) 2008-05-08 2009-11-12 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. Indolylalkyl derivatives of pyrimidinylpiperazine and metabolites thereof for treatment of anxiety, depression, and sexual dysfunction
AR071717A1 (es) 2008-05-13 2010-07-07 Array Biopharma Inc Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer.
SG194219A1 (en) 2011-06-10 2013-11-29 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
EP2968342B1 (en) * 2013-03-13 2018-10-03 The Regents of the University of Michigan Compositions comprising thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
US20170119769A1 (en) * 2014-06-10 2017-05-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Scaffolds for inhibitors of menin-mll interactions
CN105732636B (zh) 2014-12-30 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN108779116A (zh) 2015-12-22 2018-11-09 生命医药公司 多发性内分泌瘤蛋白-mll相互作用的抑制剂
DK3468966T3 (da) 2016-06-10 2020-11-09 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibitorer af menin-mll-interaktionen

Also Published As

Publication number Publication date
CN109743875A (zh) 2019-05-10
AU2021258089A1 (en) 2021-11-25
BR122024002146A2 (pt) 2024-03-05
RU2019100040A3 (hr) 2020-07-15
CN109743875B (zh) 2022-04-29
CY1124834T1 (el) 2022-07-22
JP2019517548A (ja) 2019-06-24
EP3468966B1 (en) 2020-08-05
IL263586B (en) 2021-06-30
HUE051451T2 (hu) 2021-03-01
EP3805215A1 (en) 2021-04-14
WO2017214367A1 (en) 2017-12-14
ES2831084T3 (es) 2021-06-07
US10683302B2 (en) 2020-06-16
JP7007302B2 (ja) 2022-01-24
PT3468966T (pt) 2020-11-10
JP2022058514A (ja) 2022-04-12
KR20190017012A (ko) 2019-02-19
PL3468966T3 (pl) 2021-04-06
JP2024045176A (ja) 2024-04-02
BR112018075260A2 (pt) 2019-03-12
KR102436430B1 (ko) 2022-08-24
IL283267B2 (en) 2023-04-01
AU2017278950A1 (en) 2019-01-03
MX381228B (es) 2025-03-12
JP7461390B2 (ja) 2024-04-03
DK3468966T3 (da) 2020-11-09
US20210053974A1 (en) 2021-02-25
AU2017278950B2 (en) 2021-07-29
AU2021258089B2 (en) 2024-01-25
AU2024202700A1 (en) 2024-05-16
ZA201900150B (en) 2023-04-26
IL298381A (en) 2023-01-01
LT3468966T (lt) 2021-02-25
IL283267B (en) 2022-12-01
CA3024180A1 (en) 2017-12-14
KR20220123727A (ko) 2022-09-08
IL263586A (en) 2019-01-31
RU2019100040A (ru) 2020-07-13
MX2021003939A (es) 2021-05-27
US20230174541A1 (en) 2023-06-08
EP3468966A1 (en) 2019-04-17
MX2023002982A (es) 2023-04-10
SI3468966T1 (sl) 2021-03-31
US20190144459A1 (en) 2019-05-16
US11479557B2 (en) 2022-10-25
IL283267A (en) 2021-07-29
MX2018015252A (es) 2019-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20201771T1 (hr) Inhibitori interakcije menin-mll
JP2019517548A5 (hr)
JP5129812B2 (ja) ビシクロアニリン誘導体
AU2024200464A1 (en) Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds as ehmt1 and ehmt2 inhibitors
CN111417394B (zh) 苯并咪唑衍生物及其用途
RU2443706C2 (ru) Фармацевтические соединения
IL310992A (en) NLRP3 inhibitors
JP2012511535A (ja) Ｖｅｇｆ−ｒ２のピリジルオキシインドール類阻害剤および疾患の処置のためのその使用
WO2017223414A1 (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
CA2623982A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as cannabinoid receptor antagonists
JP2013500975A5 (hr)
JP2007520559A (ja) 治療薬としてのアミノベンゾオキサゾール類
EP2213673A1 (en) Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative
US8288396B2 (en) Pyrimidopyrimidoindazole derivative
US10000484B2 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassim channel
WO2022033430A1 (zh) 一种杂三环类化合物及其制备方法和应用
KR20200100687A (ko) 치환된 인돌 에테르 화합물
WO2011149827A1 (en) Compounds and methods
KR20150023799A (ko) 치환 모르폴린을 포함한 신규 2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온 및 1,2,3,4-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-6-온 유도체, 그의 제조 방법 및 약학적 용도
RU2758669C2 (ru) Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк
EP4419529A1 (en) Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof
CA3216863A1 (en) Heteroaryl compounds useful in the treatment of cognitive disorders
EP3876928A2 (en) Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of hiv infection
WO2023196409A1 (en) Discovery of covalent egfr inhibitor through cysteine 775
CA3195035A1 (en) Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof