HRP20050560A2

HRP20050560A2 - Pyrrolopyrimidine derivatives

Info

Publication number: HRP20050560A2
Application number: HR20050560A
Authority: HR
Inventors: Thomas Arcari Joel; Chen Jinshan; Lagreca Susan; Arnold Marx Matthew; David Wessel Matthew
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2003-12-08
Publication date: 2006-02-28
Also published as: EP1578751A1; MA27568A1; ZA200504440B; US20050037999A1; EP1578751B1; AP2005003342A0; UA80171C2; AR042509A1; CA2510853A1; TNSN05165A1; BR0317524A; ATE512965T1; UY28132A1; NZ540456A; HN2003000416A; KR20050084402A; WO2004056830A1; KR20070087020A; PE20040914A1; OA12976A

Abstract

Ovaj izum odnosi se na spojeve formule 1, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove ili hidrate, gdje Q, A, L, R1, R2 i R3 su definirani kao u specifikaciji. Ovaj izum odnosi također se na farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve formule 1, te na postupke liječenja hiperproliferativnih poremećaja kod sisavca primjenom spojeva formule 1.

Description

POZADINA IZUMA

Ovaj izum odnosi se na nove pirolopirimidinske derivate korisne u liječenju hiperproliferativnih bolesti, poput raka, kod sisavaca. Ovaj izum također se odnosi na postupak upotrebe takvih spojeva u liječenju hiperproliferativnih bolesti kod sisavaca, osobito ljudi, te na farmaceutske pripravke koji sadrže takve spojeve.

Spojeve korisne u liječenju hiperproliferativnih bolesti navodi se u sljedeće patentnim prijavama: PCT međunarodna patentna prijava br. PCT/IB97/00675 (podnesena 11. lipnja 1997.), US privremena patentna prijava br. 60/041846 (podnesena 9. travnja 1997.), US privremena patentna prijava br. 60/031862 (podnesena 27. studenog 1996.), US privremena patentna prijava br. 60/028881 (podnesena 17. listopada 1996.), PCT međunarodna patentna prijava br. PCT/IB97/00584 (podnesena 22. svibnja 1997.), US patentna prijava br. 08/653,786 (podnesena 28. svibnja 1996.), PCT međunarodna patentna prijava objavljena kao WO 96/40142 (objavljen 19. prosinca 1996.), PCT međunarodna patentna prijava objavljena kao WO 97/13771 (objavljen 17. travnja 1997.), PCT međunarodna patentna prijava objavljena kao WO 95/23141 (objavljen 31. kolovoza 1995.) i US patentna prijava zastupničkog referentnog broja PC9882B (podnesena 10. veljače 2000.). Svaka od gore navedenih US i PCT međunarodnih patentnih prijava uključena je u ovu specifikaciju kao referenca u svojoj cijelosti.

Poznato je da stanica može postati kancerozna transformacijom dijela svoje DNA u onkogen (tj. gen koji prilikom aktivacije dovodi do nastanka zloćudnih tumorskih stanica). Mnogi onkogeni kodiraju proteine koji su aberantne tirozinske kinaze koje mogu uzrokovati staničnu transformaciju. Alternativno hiperekspresija normalnih protoonkogenih tirozinskih kinaza također može dovesti do proliferativnih poremećaja, što ponekad rezultira zloćudnim fenotipom.

Receptorske tirozinske kinaze su veliki enzimi koji prolaze kroz staničnu membranu i posjeduju izvanstaničnu domenu za vezanje čimbenike rasta, poput epidermalnog čimbenika rasta, transmembransku domenu, te unutarstanični dio, koji funkcionira kao kinaza koja fosforilira specifični tirozinski ostatak u proteinima, čime utječe na staničnu proliferaciju. Gore navedene tirozinske kinaze može se klasificirati kao kinaze koje su receptori čimbenika rasta (npr. TIE-2, TrkA, EGFR, PDGFR, FGFR i erbB2) ili nereceptorske (npr. c-src i bcr-abl) kinaze. Poznato je da se takve kinaze često aberantno eksprimiraju kod uobičajenih oblika raka kod ljudi, poput raka dojke, gastrointestinalnog raka, poput raka debelog crijeva, rektuma ili želuca, leukemije, te raka jajnika, bronha ili gušterače. Na aberantnu aktivnost erbB2 sumnja se kod raka dojke, jajnika, velikih stanica pluća, gušterače, želuca i debelog crijeva. Također se pokazalo da je receptor epidermalnog čimbenika rasta (EGFR) mutiran ili hipereksprimiran u mnogim oblicima raka kod ljudi, poput raka mozga, pluća, skvamoznih stanica, mokraćnog mjehura, želuca, dojke, glave i vrata, jednjaka, ginekoloških organa i štitnjače. Prema tome, vjeruje se da su inhibitori receptorskih tirozinskih kinaza, poput spojeva prema ovom izumu, korisni kao selektivni inhibitori rasta stanica raka kod sisavaca.

Tie-2 (TEK) je član nedavno otkrivene porodice receptorske tirozinske kinaze specifičnih za endotelne stanice koje sudjeluju u kritičnim angiogenim procesima, poput grananja krvnih žila, nicanja, pregrađivanja, zrenja i stabilnosti. Tie-2 je prva receptorska tirozinska kinaza kod sisavaca za koju su identificirani i agonistički ligandi (npr. Angiopoetini ("Ang1"), koji stimulusara autofosforilaciju receptora i prijenos signala) i antagonistički ligandi (npr. Angiopoetin2 ("Ang2")). Nokautiranje i transgenična manipulacija ekspresije Tie-2 i njegovih liganda ukazuje da je stroga prostorna i vremenska kontrola signaliziranja preko Tie-2 neophodna za pravilan razvoj nove vaskulature. Suvremeni model ukazuje da je stimulacija Tie-2 kinaze ligandom Ang1 izravno sudjeluje u grananju, nicanja i izrastanju novih krvnih žila, te novačenju i međudjelovanju periendotelnih pomoćnih stanica važna u održavanju cjelovitosti krvna žila i induciranju mirovanja. Odsutnost stimulacije Tie-2 s Ang1 ili inhibicije autofosforilacije Tie-2 s Ang2, kojeg se proizvodi u velikim količinama na mjestima povlačenja krvnih žila, može uzrokovati narušavanje strukture krvnih žila i kontakata u matriksu, što dovodi do smrti stanica endotela, osobito u odsutnosti stimulusa za rast/preživljenje.

Situacija je, međutim, složenija, stoga što su nedavno nađena najmanje još 2 liganda Tie-2 (Ang3 i Ang4), a dokazana je i sposobnost heterooligomerizacije različitih agonističkih i antagonističkih angiopoetina, čime se modificira njihova aktivnost. Ciljanje na međudjelovanja između liganda i receptora Tie-2 kao antiangiogeni terapijski pristup je stoga manje poželjan, a strategija inhibicije kinaza poželjnija.

Topiva izvanstanična domena Tie-2 ("ExTek") može tako djelovati da prekida nastajanje tumorske vaskulature u tumoru dojke kao ksenogenom presatku i modelima metastaza na plućima, te kod neovaskularizacija u oku pod djelovanjem tumorskih stanica. Kod adenovirusne infekcije in vivo proizvodnja ExTek u razinama od mg/ml kod glodavaca može se postići kroz 7-10 dana, bez ikakvih štetnih nuspojava. Ovi rezultati ukazuju da se prekidanje signaliziranja preko Tie-2 putova kod normalnih, zdravih životinja može dobrano tolerirati. Ovi inhibicijski odgovori na Tie-2 kod ExTek mogu biti posljedica sekvestriranja jednog ili više liganda i/ili generiranja neproduktivnog heterodimera s Tie-2 pune duljine.

Nedavno je opažena značajna regulacija na gore ekspresije Tie-2 u sinovijalnom panusu krvnih žila artritičnih zglobova kod ljudi, što je u skladu s ulogom kod neodgovarajuće neovaskularizacije. Ovo opažanje ukazuje da Tie-2 ima ulogu u napredovanju reumatoidnog artritisa. Točkaste mutacije koje dovode do konstitutivno aktiviranih oblika Tie-2 identificirane su u sprezi s malformacijskim poremećajima ljudskih vena. Inhibitori Tie-2 su, stoga, korisni u liječenju takvih poremećaja, kao i u drugim slučajevima neodgovarajuće neovaskularizacije. Prema tome, poželjno je identificirati djelotvorne male spojeve koji specifično inhibiraju prijenos signala i staničnu proliferaciju moduliranjem aktivnosti receptorskih i nereceptorskih tirozinskih i serinskih/treoninskih kinaza radi regulacije i modulacije abnormalne ili neodgovarajuće stanične proliferacije, diferencijacije ili metabolizma. Sredstva koja se mogu, poput spojeva prema ovom izumu, vezati na ili modulirati receptor Tie-2, može se upotrijebiti u liječenju poremećaja povezanih s vaskulogenezom ili angiogenezom, poput dijabetesa, dijabetične retinopatije, hemangioma, glioma, melanoma, Kaposijevog sarkoma i raka jajnika, dojke, pluća, gušterače, prostate, debelog crijeva, te epidermoidnog raka.

Poznato je da čimbenici rasta poput neurotrofinske porodice aktiviraju receptorske tirozinske kinaze poput trk. Neurotrofinska porodica čimbenika rasta uključuje čimbenik rasta živaca (NGF), neurotrofni čimbenik iz mozga (BDNF), neurotrofin-3 (NT-3) i neurotrofin 4/5 (NT-4/5). Ovi bazični proteini dugi su približno 120 aminokiselina, dijele približno 50 % homologije slijeda i visoko su konzervirani između vrsta sisavaca (Issackson i suradnici: FEBS Lett., 285, 260-64, (1991.)). NGF je bio prvi otkriveni čimbenik rasta, a i dalje je najbolje karakterizirani neurotrofin. NGF je nužan za normalni razvoj senzoričkih i simpatičkih neurona, te za normalno funkcioniranje tih stanice u kod odraslih (Levi-Montalcini: Annu. Rev. Neurosci., 5, 341-362, (1982.); Yankner i suradnici: Annu. Rev. Biochem., 51, 845-868, (1982.);.

Vezanje neurotrofina i aktiviranje niza visokoafinitetnih receptora (trk) nužno je i dovoljno za posredovanje većine bioloških učinaka neurotrofina. Trk su transmembranski proteini, koji sadrže izvanstanična domenu koja veže ligand, transmembranski slijed, te citoplazmatski tirozin-kinaznu domenu. Trk je porodica strukturno srodnih proteina s preferencijalnim specifičnostima vezanja na pojedine neurotrofine. TrkA, kojeg se ponekad navodi kao trk, visoko je afinitetni receptor za NGF, no u određenim uvjetima također može posredovati i biološke odgovore na NT-3 (Kaplan i suradnici: Science, 252, 554-558, (1991.); Klein i suradnici: Cell, 65, 189-197, (1991.); Cordon-Cardo i suradnici: Cell, 66, 173-183, (1991.)). TrkB se veže i posreduje funkcije BDNF, NT-3 i NT4/5 (Klein i suradnici: Cell, 66, 395-403, (1991.); Squinto i suradnici: Cell, 65, 885-893, (1991.); Klein i suradnici: Neuron, 8, 947-956, (1992.)). TrkC je relativno specifičan za NT-3 (Lamballe i suradnici: Cell, 66, 967-979, (1991.)).

Trk porodica receptorskih tirozinskih kinaza često se eksprimira u raku pluća, dojke, gušterače i prostate. Vidjeti: Endocrinol., 141, 118, (2000.); Cancer Res., 59, 2395, (1999.); Clin. Cancer Res., 5, 2205, (1999.); i Oncogene, 19, 3032, (2000.). Vjeruje se da tirozin-kinazna aktivnost Trk potiče nereguliranu aktivaciju stanične proliferacijske mašinerije. Nedavni pretklinički podaci ukazuju da inhibitori Trk suprimiraju rast ksenogenih presadaka tumora dojke, gušterače i prostate. Nadalje, vjeruje se da se inhibiciju Trk može tolerirati kod pacijenata s rakom. Stručnjaci u ovom području tehnike također vjeruju da su inhibitori bilo TrkA ili TrkB kinaza korisni protiv nekih od najuobičajenijih oblika raka, poput raka mozga, melanoma, skvamoznih stanica, mokraćnog mjehura, želuca, gušterače, dojke, glave, vrata, jednjaka, prostate, kolorektalne regije, pluća, bubrežnog, bubrega, jajnika, ginekoloških organa, te štitnjače. Također se vjeruje da daljnje terapijske upotrebe inhibitora Trk uključuju bol, neuropatiju i pretilost.

BIT IZUMA

Ovaj izum odnosi se na spojeve formule 1

[image] ,

ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove, solvate ili hidrate, gdje:

Q se bira iz skupine koju čine CO, CR11R12, NR11 i S(O)n, gdje n je cijeli broj od 0 do 2;

A je veza, C6-C10 aril, 5-13-eročlani heteraromatski prsten, C3-C8 alkil i 3-8-eročlani heteroalkilni prsten, a svaka od gore navedenih skupina A je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5;

L je -(CH2)p-, gdje p je cijeli broj od 0 do 5; -O-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -C(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; -N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; -N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(ORX)O-; -N(R)P(ORX)-; -N(R)P(O)(ORX)O-; -N(R)P(O)(ORX)-; -N(C(O)R)P(ORX)O-; -N(C(O)R)P(ORX)-; -N(C(O)R)P(O)(ORX)O-; -N(C(O)R)P(ORX)-, -CH(R)S(O)-; -CH(R)S(O)2; -CH(R)N(C(O)OR)-; -CH(R)N(C(O)R)-; -CH(R)N(SO2R); -CH(R)O-; -CH(R)S-; -CH(R)N(R)-; -CH(R)N(C(O)R))-; -CH(R)N(C(O)OR)-; -CH(R)N(SO2R)-; -CH(R)C(=NOR)-; -CH(R)C(O)-; -CH(R)CH(OR)-; -CH(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)-; CH(R)N(R)S(O)2; -CH(R)OC(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)O-; -CH(R)S(O)N(R)-; -CH(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)N(C(O)R)S(O)-; CH(R)N(C(O)R)S(O)2-; -CH(R)N(R)S(O)N(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)N(R)C(O)-; -CH(R)S(O)N(R)C(O)-; CH(R)S(O)2N(R)C(O)-; -CH(R)OS(O)N(R)-; -CH(R)OS(O)2N(R)-; CH(R)N(R)S(O)O-; -CH(R)N(R)S(O)2O-; -CH(R)N(R)S(O)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)2C(O)-; -CH(R)SON(C(O)R)-; -CH(R)S(O)2N(C(O)R)-; -CH(R)N(R)SON(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)O-; -CH(R)N(R)P(OR')O-; -CH(R)N(R)P(ORX)-; -CH(R)N(R)P(O)(ORX)O-; -CH(R)N(R)P(O)(ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)O-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)P(O)(ORX)O- ili -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-, gdje se svaki R i RX neovisno bira između H, C1-C6 acila, C1-C6 alkila, C6-aromatske skupine i 5- ili 6-eročlane heteroaromatske skupine, gdje je svaka od gore navedenih skupina R i RX neovisno izborno supstituirana s 1-3 atoma halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi;

R1 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, supstituirani bicikloalkil, 5-8-eročlani cikloalkenil, 6-10-eročlana aromatska skupina, 5-13-eročlana heteroaromatska skupina, 3-8-eročlana heterocikloalkilna skupina, te heterobicikloalkilna skupina, a svaka od gore navedenih skupina R1 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R10;

R2 je H, halogen, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, 6-10-eročlana aromatska skupina, 5-13-eročlana heteroaromatska skupina, 3-8-eročlani heterocikloalkil, -(CH2)0-3NR6R7 i -(CH2)0-3C(O)NR6R7, a svaka od gore navedenih skupina R2 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5;

R3 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, -(CH2)tC6-C10 aromatska skupina, -(CH2)t(5-13-eročlana heteroaromatska skupina) i 3-8-eročlani heterocikloalkil, a svaka od gore navedenih skupina R3 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5;

svaki R5 se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, cijano, trifluormetoksi, trifluormetil, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6 alkil), -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10-eročlani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)q(5-10-eročlani heterocikl), -C(O)(CH2)t(5-10-eročlani heterocikl), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6 alkil), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10 aril), te -SO2(CH2)t(5-10-eročlani heterocikl), gdje j je cijeli broj od 0 do 2, t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6, ostaci -(CH2)q- i -(CH2)t- u gore navedenim skupinama R5 izborno sadrže dvostruku ili trostruku vezu ugljik-ugljik, gdje t je cijeli broj od 2 do 6, a alkilni, arilni i heterociklički ostaci u gore navedenim skupinama R5 su izborno supstituirani s 1-3, supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 alkila, -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6;

svaki R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C6 alkila, -(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, q je cijeli broj od 2 do 6, a alkilni, arilni i heterociklički ostaci u gore navedenim skupinama R6 i R7 su izborno supstituirani s 1-3, supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6 alkila, -(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6, uz uvjet da kada su R6 i R7 oba vezani na isti dušik, R6 i R7 nisu oba vezani na dušik izravno preko kisika;

svaki R8 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, -(CH2)t(C6-C10 arila) i -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), gdje t je cijeli broj od 0 do 6;

svaki R9 i R10 se neovisno bira između H i C1-C6 alkila; i

R11 i R12 se neovisno bira iz skupine koju čine H, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, C1-C6 alkoksi ili R11 i R12, uzetih zajedno tako da tvore 3-7-eročlani alkilni ili heteroalkilni prsten.

Specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se Q bira iz skupine koju čine CO, CR11R12 i NR11.

Sljedeće specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se Q bira iz skupine koju čine CO i CR11R12.

Jedna poželjna izvedba spojeva formule 1 uključuje one gdje Q je CO.

Jedna poželjna izvedba spojeva formule 1 uključuje one gdje Q je CR11R12.

Jedna poželjna izvedba spojeva formule 1 uključuje one gdje Q je NR11.

Jedna poželjna izvedba spojeva formule 1 uključuje one gdje Q je S(O)n.

Sljedeće specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje A je C6-C10 aril, 5-13-eročlani heteraromatski prsten, C3-C8 alkil i 3-8-eročlani heteroalkilni prsten, a svaka od gore navedenih skupina A je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje A je C6-C10 arilni ili 5-13-eročlani heteraromatski prsten, a svaka od gore navedenih skupina A je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

U jednoj poželjnoj izvedbi ovog izuma spojevi formule 1 uključuju one gdje A je C6-C10 aril, gdje je navedeni arilni prsten izborno supstituiran s 1-5 skupina R5.

U sljedećoj poželjnoj izvedbi ovog izuma spojevi formule 1 uključuju one gdje A je 5-13-eročlani heteraromatski prsten, gdje je navedeni prsten izborno supstituiran s 1-5 skupina R5.

Specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se svaki R5 neovisno bira iz skupine koju čine halogen, cijano, trifluormetoksi, trifluormetil, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 alkil, -(CH2)tOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)JNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(Ch2)tR6, gdje j je cijeli broj od 0 do 2, t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6, ostaci -(CH2)q- i -(CH2)t- u gore navedenim skupinama R5 izborno sadrže dvostruku ili trostruku vezu ugljik-ugljik, gdje t je cijeli broj od 2 do 6, a alkilni, arilni i heterociklički ostaci u gore navedenim skupinama R5 su izborno supstituirani s 1-3, supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 alkila, -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6.

Sljedeće specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se svaki R5 neovisno bira iz skupine koju čine halogen, cijano, trifluormetoksi, trifluormetil, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 alkil, -(CH2)tOR9, a alkilni ostaci u gore navedenim skupinama R5 su izborno supstituirani s 1-3, supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 alkila, -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6; gdje se svaki R6 i R7 neovisno bira između H, C1-C6 alkila, a alkilni ostaci u gore navedenim skupinama R6 i R7 su izborno supstituirani s 1-3, supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10 i C1-C6 alkila.

Sljedeće specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se svaki R5 neovisno bira iz skupine koju čine halogen, trifluormetoksi, trifluormetil, C1-C6 alkil i -(CH2)tOR9, a alkilni ostaci u gore navedenim skupinama R5 su izborno supstituirani s 1-3, supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 alkila, -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6.

U jednim poželjnim specifičnim izvedbama spojeva formule 1 uključuje se one gdje L je -(CH2)p-, gdje p je cijeli broj od 0 do 5; -O-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-, gdje se svaki R neovisno bira između H, C1-C6 acila, C1-C6 alkila, C6-aromatske skupine i 5- ili 6-eročlane heteroaromatske skupine, gdje je svaka od gore navedenih skupina R neovisno izborno supstituirana s 1-3 atoma halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi.

Sljedeće poželjne specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje L je -O-; -S-; -S(O)2; -N(R)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)2-; -N(R)C(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)2; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)2NR-; -N(R)S(O)2O-; N(R)S(O)2C(O)-; SO2N(C(O)R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-, gdje se svaki R neovisno bira između H, C1-C6 acila, C1-C6 alkila, C6-aromatske skupine i 5- ili 6-eročlane heteroaromatske skupine, gdje je svaka od gore navedenih skupina R neovisno izborno supstituirana s 1-3 atoma halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi.

Sljedeće poželjne specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje L je -N(SO2R)- ili -N(R)C(O)N(R)-, gdje se svaki R neovisno bira između H, C1-C6 acila, C1-C6 alkila, C6-aromatske skupine i 5- ili 6-eročlane heteroaromatske skupine, gdje je svaka od gore navedenih skupina R neovisno izborno supstituirana s 1-3 atoma halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje L je -N(R)C(O)N(R)-, gdje se svaki R neovisno bira iz skupine koju čine H ili C1-C6 alkil.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje L je -N(SO2R)-, gdje se svaki R neovisno bira iz skupine koju čine H ili C1-C6 alkil.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje je supstituent Q vezan na pirolopirimidinski prsten na položaju 5.

Sljedeće poželjne specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se R1 bira iz skupine koju čine H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, te 3-8-eročlana heterocikloalkilna skupina, a svaka od gore navedenih skupina R1 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se R1 bira iz skupine koju čine H, C1-C6 alkil, i C3-C8 cikloalkil, a svaka od gore navedenih skupina R1 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se R1 bira iz skupine koju čine C1-C6 alkil i C3-C8 cikloalkil, a svaka od gore navedenih skupina R1 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće najpoželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje R1 je C3-C8 cikloalkil, a navedena C3-C8 cikloalkilna skupina je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće poželjne specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se svaki R5 neovisno bira iz skupine koju čine halogen, cijano, trifluormetoksi, trifluormetil, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 alkil, -(CH2)tOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, gdje j je cijeli broj od 0 do 2, t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6, ostaci -(CH2)q- i -(CH2)t- u gore navedenim skupinama R5 izborno sadrže dvostruku ili trostruku vezu ugljik-ugljik, gdje t je cijeli broj od 2 do 6, a alkilni, arilni i heterociklički ostaci u gore navedenim skupinama R5 su izborno supstituirani s 1-3, supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 alkila, -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6.

Sljedeće poželjne specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se svaki R5 neovisno bira iz skupine koju čine halogen, cijano, trifluormetoksi, trifluormetil, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 alkil, -(CH2)tOR9, a alkilni ostaci u gore navedenim skupinama R5 su izborno supstituirani s 1-3, supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 alkila, -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6; gdje se svaki R6 i R7 neovisno bira između H i C1-C6 alkila, a alkilni ostaci u gore navedenim skupinama R6 i R7 su izborno supstituirani s 1-3, supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6 alkil.

Sljedeće poželjne specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se svaki R5 neovisno bira iz skupine koju čine halogen, trifluormetoksi, trifluormetil, C1-C6 alkil i -(CH2)tOR9, a alkilni ostaci u gore navedenim skupinama R5 su izborno supstituirani s 1-3, supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 alkila, -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6.

Sljedeće poželjne specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje R2 je H, halogen, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, -(CH2)0-3NR6R7 i -(CH2)0-3C(O)NR6R7, a svaka od gore navedenih skupina R2 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje R2 je H, halogen i C1-C6 alkil, a svaka od gore navedenih skupina R2 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće najpoželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje je supstituent R2 vezan na pirolopirimidinski prsten na položaju 6.

Sljedeće poželjne specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje R3 je C3-C8 cikloalkil, -(CH2)tC6-C10 aril, -(CH2)t(5-13-eročlana heteroaromatska skupina) i 3-8-eročlani heterocikloalkil, a svaka od gore navedenih skupina R3 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje R3 je C3-C8 cikloalkil, -(CH2)tC6-C10 aril i -(CH2)t(5-13-eročlana heteroaromatska skupina), a svaka od gore navedenih skupina R3 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće najpoželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje R3 je -(CH2)tC6-C10 aril i -(CH2)t(5-13-eročlana heteroaromatska skupina), a svaka od gore navedenih skupina R3 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se Q bira iz skupine koju čine CO, CR11R12 i NR11; A je C6-C-10 aril, 5-13-eročlani heteraromatski prsten, C3-C8 alkil i 3-8-eročlani heteroalkilni prsten, a svaka od gore navedenih skupina A je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje L je -(CH2)p-, gdje p je cijeli broj od 0 do 5; -O-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-, gdje se svaki R neovisno bira između H, C1-C6 acila, C1-C6 alkila, C6-aromatske skupine i 5- ili 6-eročlane heteroaromatske skupine, gdje je svaka od gore navedenih skupina R neovisno izborno supstituirana s 1-3 atoma halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se R1 bira iz skupine koju čine H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, te 3-8-eročlana heterocikloalkilna skupina, a svaka od gore navedenih skupina R1 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje R2 je H, halogen, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, -(CH2)0-3NR6R7 i -(CH2)0-3C(O)NR6R7, a svaka od gore navedenih skupina R2 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće poželjne specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se svaki R5 neovisno bira iz skupine koju čine halogen, cijano, trifluormetoksi, trifluormetil, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 alkil, -(CH2)tOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, gdje j je cijeli broj od 0 do 2, t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6, ostaci -(CH2)q- i -(CH2)t- u gore navedenim skupinama R5 izborno sadrže dvostruku ili trostruku vezu ugljik-ugljik, gdje t je cijeli broj od 2 do 6, a alkilni, arilni i heterociklički ostaci u gore navedenim skupinama R5 su izborno supstituirani s 1-3, supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 alkila, -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se Q bira iz skupine koju čine CO, CR11R12 i NR11; A je C6-C10 arilni ili 5-13-eročlani heteraromatski prsten, a svaka od gore navedenih skupina A je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5; L je -(CH2)p-, gdje p je cijeli broj od 0 do 5; -O-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-, gdje se svaki R neovisno bira između H, C1-C6 acila, C1-C6 alkila, C6-aromatske skupine i 5- ili 6-eročlane heteroaromatske skupine, gdje je svaka od gore navedenih skupina R neovisno izborno supstituirana s 1-3 atoma halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi.

Sljedeće poželjne specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje A je C6-C10 aril, gdje je navedeni arilni prsten izborno supstituiran s 1-5 skupina R5.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje A je C6-C8 aril, gdje je navedeni arilni prsten izborno supstituiran s 1-5 skupina R5.

Sljedeće najpoželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje A je C6-aril, gdje je navedeni arilni prsten izborno supstituiran s 1-5 skupina R5.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje A je 5-13-eročlani heteraromatski prsten, gdje je navedeni prsten izborno supstituiran s 1-5 skupina R5.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje R3 je C3-C8 cikloalkil, -(CH2)tC6-C10 aril, -(CH2)t(5-13-eročlana heteroaromatska skupina) i 3-8-eročlani heterocikloalkil, a svaka od gore navedenih skupina R3 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće najpoželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje R3 je C3-C8 cikloalkil, -(CH2)tC6-C10 aril, -(CH2)t(5-13-eročlana heteroaromatska skupina) i 3-8-eročlani heterocikloalkil, a svaka od gore navedenih skupina R3 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se svaki R5 neovisno bira iz skupine koju čine halogen, cijano, trifluormetoksi, trifluormetil, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 alkil, -(CH2),OR9, -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, gdje j je cijeli broj od 0 do 2, t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6, ostaci -(CH2)q- i -(CH2)t- u gore navedenim skupinama R5 izborno sadrže dvostruku ili trostruku vezu ugljik-ugljik, gdje t je cijeli broj od 2 do 6, a alkilni, arilni i heterociklički ostaci u gore navedenim skupinama R5 su izborno supstituirani s 1-3, supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 alkila, -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6.

Sljedeće poželjnije specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje se Q bira iz skupine koju čine CO i CR11R12; A je C6-C10 arilni ili 5-13-eročlani heteraromatski prsten, a svaka od gore navedenih skupina A je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5; L je -N(SO2R)- ili -N(R)C(O)N(R)-, gdje se svaki R neovisno bira između H, C1-C6 acila, C1-C6 alkila, C6-aromatske skupine i 5- ili 6-eročlane heteroaromatske skupine, gdje je svaka od gore navedenih skupina R neovisno izborno supstituirana s 1-3 atoma halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; R1 se bira iz skupine koju čine C1-C6 alkil i C3-C8 cikloalkil, a svaka od gore navedenih skupina R1 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5; R2 je H, halogen i C1-C6 alkil, a svaka od gore navedenih skupina R2 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5; a R3 je C3-C8 cikloalkil, -(CH2)tC6-C10 aril i -(CH2)t(5-13-eročlana heteroaromatska skupina), a svaka od gore navedenih skupina R3 je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

Sljedeće poželjne specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one gdje L je -N(R)C(O)N(R)-, gdje se svaki R neovisno bira iz skupine koju čine H ili C1-C6 alkil.

Sljedeće specifične izvedbe spojeva formule 1 uključuju one koje se bira iz skupine koju čine:

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-metoksi-5-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-fluor-5-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-m-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-etilfenil)urea;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-klor-4-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,4-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,6-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,4-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(5-fluor-2-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-fluor-4-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-fenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,5-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-p-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-etilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-izopropilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-izopropilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-metoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-metoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-etoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-metilsulfanilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-metilsulfanilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-cijanofenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,5-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,4-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,5-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,3-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,4-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-tiofen-2-ilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-tiofen-3-ilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-cikloheksilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-o-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-etilfenil)urea;

1-(3-acetilfenil)-3-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]urea;

1-(4-acetilfenil)-3-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-dimetilaminofenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-etoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-metoksi-2-metilfenil)urea;

metilni ester 4-{3-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]ureido}benzojeve kiseline;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-metilsulfanilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-klorbenzil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-klor-5-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-klor-2-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-klor-6-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(5-klor-2-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-klor-4-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-klor-2-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-klor-4-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-tert-butilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-izopropilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-fenilurea;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-fluorbenzensulfonamid;

[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid 2-feniletensulfonske kiseline;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-etilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-klor-2-metilbenzensulfonamid;

[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid naftalen-2-sulfonske kiseline;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-tert-butilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-5-klor-2-metoksibenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-butoksibenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,4-diklor-5-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3,4-difluorbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(2-fluor-5-metilfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(2-klorfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3,5-diklorfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-m-tolilurea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(2,4-diklorfenil)urea;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-2-klorbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(2,4-diklorfenil)urea;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(2-klorfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-m-tolilurea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(2-fluor-5-metilfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-cikloheksilurea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(2,4-diklorbenzil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(4-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(2-klorfenil)urea;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(2,4-diklorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-klor-4-metilbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-2-klorbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3-klor-4-metilbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3-(2,4-diklorfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(4-klorfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3-(2-klorfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3-(4-klorfenil)urea;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-klor-4-metilbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3,5-difluorbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-C-(3,5-diklorfenil)metansulfonamid;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(3,5-diklorfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-2-klorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(piridin-2-iloksi)-benzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-klor-4-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3,5-difluorbenzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-klorfenil]-3-(2-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-klorfenil]-3-(4-klor-2-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-klorfenil]-3-(4-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-klorfenil]-3-m-tolilurea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-fenilurea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-p-tolilurea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-o-tolilurea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(2-fluorfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3-fluorfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(4-fluorfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3-cijanofenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(4-cijanofenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(2-metoksifenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3-metoksifenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(4-metoksifenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3-fluor-4-metilfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3-klorfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(4-klorfenil)urea;

1-(4-acetilfenil)-3-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(4-dimetilaminofenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3-trifluormetilfenil)urea;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-2-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(3,5-diklorfenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(3-klorfenil)urea;

i farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek, hidrat ili solvat gore navedenih spojeva.

66. Spoj prema patentnom zahtjevu 65, gdje navedeni spoj se bira iz skupine koju čine:

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]:3-(4-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-fenil]-3-(2,4-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolot2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-etoksifenil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolot2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(4-fluorfenil)urea;

Sljedeće specifične izvedbe spojeva formule 1, uključuju one koje se bira iz skupine koju čine:

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3-klor-4rfluorbenzensulfonamid;

Ovaj izum također se odnosi na postupak dobivanja spoja formule 1A

[image] ,

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka, solvata ili hidrata, gdje supstituenti 1A imaju istu definiciju kao spoj formule 1, gore, koji se sastoji u obradi spoja formule 8, gdje Z je halogen,

[image] ,

spojem formule H3N.

Ovaj izum također se odnosi na postupak dobivanja spoja formule 1B

[image] ,

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka, solvata ili hidrata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka, solvata ili hidrata, gdje supstituenti 1B imaju istu definiciju kao spoj formule 1, gore, koji se sastoji u obradi spoja formule 9, gdje Z je halogen,

[image] ,

spojem formule H3N.

U jednoj poželjnoj izvedbi postupaka prema ovom izumu Z je Cl.

Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, te farmaceutski prihvatljivu podlogu. U jednoj izvedbi navedeni farmaceutski pripravak je namijenjen liječenju raka, gdje se navedeni rak bira između raka pluća, raka kostiju, raka gušterače, želuca, raka kože, raka glave ili vrata, kutanog ili intraokularnog melanoma, raka maternice, raka jajnika, ginekoloških organa, raka rektuma, raka analne regije, raka želuca, raka debelog crijeva, raka dojke, raka maternice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrija, karcinoma vrata maternice, karcinoma vagine, karcinoma vulve, Hodgkinove bolesti, raka jednjaka, raka tankog crijeva, raka endokrinog sustava, raka štitnjače, raka nusštitnjače, raka nadbubrežne žlijezde, sarkoma mekih tkiva, raka mokraćne cijevi, raka penisa, skvamoznih stanica, raka prostate, kronične ili akutne leukemije, limfocitnih limfoma, raka mokraćnog mjehura, raka bubrega ili mokraćovoda, karcinoma bubrežnih stanica, karcinoma nakapnice, novotvorina središnjeg živčanog sustava (CNS), primarnog limfoma CNS-a, tumora kralježnične moždine, mozga, adenoma hipofize, ili kombinacija jednog ili više od gore navedenih oblika raka.

U jednoj poželjnoj izvedbi rak se bira iz skupine koju čine rak mozga, skvamoznih stanica, mokraćnog mjehura, želuca, gušterače, dojke, glave, vrata, jednjaka, prostate, kolorektalne regije, pluća, bubrežni, bubrega, jajnika, ginekoloških organa i štitnjače.

U poželjnijoj izvedbi rak se bira iz skupine koju čine rak prostate, dojke, pluća, debelog crijeva i jajnika.

U još poželjnijoj izvedbi rak se bira iz skupine koju čine rak prostate, dojke i pluća.

U najpoželjnijoj izvedbi rak dojke je metastatski rak dojke.

U najpoželjnijoj izvedbi rak pluća je rak velikih stanica pluća.

U sljedećoj izvedbi navedeni farmaceutski pripravak je namijenjen liječenju nekanceroznog hiperproliferativnog poremećaja, poput dobroćudne hiperplazije kože (npr. psorijaza) ili prostate (npr. dobroćudna hipertrofija prostate (BPH)).

Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje pankreatitisa ili bolesti bubrega (uključujući proliferativni glomerulonefritis i dijabetesom uzrokovanu bubrežnu bolest) kod sisavca, koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, te farmaceutski prihvatljivu podlogu.

Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za sprječavanje usađivanja blastociste kod sisavca koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, te farmaceutski prihvatljivu podlogu.

Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje bolesti povezane s vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisavca koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, te farmaceutski prihvatljivu podlogu. U jednoj izvedbi navedeni farmaceutski pripravak je namijenjen liječenju bolesti koju se bira iz skupine koju čine tumorska angiogeneza, kronična upalna bolest, poput reumatoidnog artritisa, ateroskleroze, bolesti kože, poput psorijaze, ekcema i skleroderme, dijabetes, dijabetična retinopatija, retinopatija u mlađoj dobi, makularna degeneracija uzrokovana starenjem, hemangiom, gliom, melanom, Kaposijev sarkom, te rak jajnika, dojke, pluća, gušterače, prostate, debelog crijeva i epidermoidni rak.

Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata. U jednoj izvedbi navedeni postupak se odnosi na liječenje raka, poput rak mozga, skvamoznih stanica, mokraćnog mjehura, želuca, gušterače, dojke, glave, vrata, jednjaka, prostate, kolorektalne regije, pluća, bubrežnog, bubrega, jajnika, ginekoloških organa ili štitnjače. U sljedećoj izvedbi navedeni postupak se odnosi na liječenje nekanceroznog hiperproliferativnog poremećaja, poput dobroćudne hiperplazije kože (npr. psorijaza) ili prostate (npr. dobroćudna hipertrofija prostate (BPH)).

Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, u kombinaciji s antitumorskim sredstvom, koje se bira iz skupine koju čine, no ne ograničuju se na inhibitore mitoze, alkilacijska sredstva, antimetabolite, interkalacijska sredstva, inhibitore čimbenika rasta, inhibitore staničnog ciklusa, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, antihormone, inhibitore kinaza, inhibitore matričnih metaloproteaza, genetske terapeutike i antiandrogene.

Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja pankreatitisa ili bolesti bubrega kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata.

Ovaj izum također se odnosi na postupak sprječavanja usađivanja blastociste kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata.

Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja bolesti povezanih s vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata. U jednoj izvedbi navedeni postupak je namijenjen liječenju bolesti, koju se bira iz skupine koju čine tumorska angiogeneza, kronična upalna bolest, poput reumatoidnog artritisa, ateroskleroze, bolesti kože, poput psorijaze, ekcema i skleroderme, dijabetes, dijabetična retinopatija, retinopatija u mlađoj dobi, makularna degeneracija uzrokovana starenjem, hemangiom, gliom, melanom, Kaposijev sarkom, te rak jajnika, dojke, pluća, gušterače, prostate, debelog crijeva i epidermoidni rak.

Pacijenti koje se može liječiti spojevima formule 1, i farmaceutski prihvatljivim solima, predlijekovima i hidratima navedenih spojeva, postupcima prema ovom izumu uključuju, primjerice, pacijente s dijagnozom psorijaze, BPH, raka pluća, raka kostiju, raka gušterače, raka kože, raka glave i vrata, kutanog ili intraokularnog melanoma, raka maternice, raka jajnika, raka rektuma, raka analne regije, raka želuca, raka debelog crijeva, raka dojke, tumora ginekoloških organa (npr. sarkoma maternice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrija, karcinoma vrata maternice, karcinoma vagine ili karcinoma vulve), Hodgkinove bolesti, raka jednjaka, raka tankog crijeva, raka endokrinog sustava (npr. raka štitnjače, nusštitnjače ili nadbubrežnih žlijezda), sarkoma mekih tkiva, raka mokraćne cijevi, raka penisa, raka prostate, kronične ili akutne leukemija, čvrstih tumora u dječjoj dobi, limfocitnih limfoma, raka mokraćnog mjehura, raka bubrega ili mokraćovoda (npr. karcinoma bubrežnih stanica, karcinoma nakapnice) ili novotvorina središnjeg živčanog sustava (npr. primarnih limfoma CNS-a, tumora kralježnične moždine, glioma moždanog debla ili adenoma hipofize).

Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za inhibiranje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji sadrži količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili predlijeka, u kombinaciji s količinom terapeutika, gdje su količine spoja, soli, solvata ili predlijeka, te kemoterapeutika zajedno djelotvorne u inhibiranju abnormalnog staničnog rasta. Danas su u struci poznati mnogi kemoterapeutici. U jednoj izvedbi kemoterapeutik se bira iz skupine koju čine inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbenika rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, te antihormoni, npr. antiandrogeni.

Ovaj izum također se odnosi na postupak inhibiranja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, gdje se navedeni postupak sastoji u primjeni na sisavcu količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili predlijeka, u kombinaciji s radijacijskom terapijom, gdje je količina spoja, soli, solvata ili predlijeka u kombinaciji s radijacijskom terapijom djelotvorna u inhibiranju abnormalnog staničnog rasta kod sisavca. U struci su poznate tehnike primjene radijacijske terapije, a te tehnike može se upotrijebiti u kombinacijskoj terapiji opisanoj u ovoj specifikaciji. Primjenu spoja prema ovom izumu u ovoj kombinacijskoj terapiji može se odrediti kao što je opisano u ovoj specifikaciji.

Vjeruje se da spojevi formule 1 mogu učiniti abnormalne stanice osjetljivijima na liječenje zračenjem u svrhu ubijanja i/ili sprječavanja rasta takvih stanica. Prema tome, ovaj izum se također odnosi na postupak sensibiliziranja abnormalnih stanica kod sisavca na liječenje zračenjem, koji se sastoji u primjeni na sisavcu količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili solvata, gdje je navedena količina djelotvorna u senzibiliziranju abnormalnih stanica na liječenje zračenjem. Količinu spoja, soli ili solvata u ovom postupku može se odrediti načinima za određivanje djelotvornih količina takvih spojeva opisanim u ovoj specifikaciji.

Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za inhibiranje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, uključujući čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule 1 kao što je definirano gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili solvata, djelotvornu u inhibiranju farnezil-protein-transferaze, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za inhibiranje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca koji sadrži količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili predlijeka, djelotvornu u inhibiranju abnormalnog staničnog rasta, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

Ovaj izum također se odnosi na postupak i farmaceutski pripravak za inhibiranje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji sadrži količinu spoja formule 1, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, njegovog predlijeka, ili njegovih izotopno obilježenih derivata, te količinu jedne ili više tvari koje se bira između antiangiogenetskih sredstava, inhibitora prijenosa signala, te antiproliferativnih sredstava.

Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za inhibiranje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, uključujući čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule 1 kao što je definirano gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, djelotvornu u inhibiranju farnezil-protein-transferaze, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

Antiangiogenetska sredstva, poput inhibitora MMP-2 (matrična metaloprotienaza 2), inhibitora MMP-9 (matrična metaloprotienaza 9), te inhibitora COX-II (ciklooksigenaza II), može se upotrijebiti zajedno sa spojem formule 1 i farmaceutskim pripravcima opisanim u ovoj specifikaciji. Primjeri korisnih inhibitora COX-II uključuju CELEBREX? (alekoksib), valdekoksib, te rofekoksib. Primjeri korisnih inhibitora matričnih metaloproteinaza opisani su u dokumentima WO 96/33172 (objavljen 24. listopada 1996.), WO 96/27583 (objavljen 7. ožujka 1996.), Europskoj patentnoj prijavi br. 97304971.1 (podnesena 8. srpnja 1997.), Europskoj patentnoj prijavi br. 99308617.2 (podnesena 29. listopada 1999.), WO 98/07697 (objavljen 26. veljače 1998.), WO 98/03516 (objavljen 29. siječnja 1998.), WO 98/34918 (objavljen 13. kolovoza 1998.), WO 98/34915 (objavljen 13. kolovoza 1998.), WO 98/33768 (objavljen 6. kolovoza 1998.), WO 98/30566 (objavljen 16. srpnja 1998.), Europskom patentu 606,046 (objavljen 13. srpnja 1994.), Europskom patentu 931,788 (objavljen 28. srpnja 1999), WO 90/05719 (objavljen 331. svibnja 1990.), WO 99/52910 (objavljen 21. listopada 1999.), WO 99/52889 (objavljen 21. listopada 1999.), WO 99/29667 (objavljen 17. lipnja 1999.), PCT međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/IB98/01113 (podnesena 21. srpnja 1998.), Europskoj patentnoj prijavi br. 99302232.1 (podnesena 25. ožujka 1999.), GB patentnoj prijavi br. 9912961.1 (podnesena 3. lipnja 1999.), US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/148,464 (podnesena 12. kolovoza 1999.), US patentu 5,863,949 (objavljen 26. siječnja 1999.), US patentu 5,861,510 (objavljen 19. siječnja 1999.), te Europskom patentu 780,386 (objavljen 25. lipnja 1997.), od kojih su svi uključeni u ovu specifikaciju u svojoj cijelosti kao reference. Poželjni inhibitori MMP su oni koji ne dovode do artralgija. Poželjniji su oni koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili MMP-9 u odnosu na druge matrične metaloproteinaze (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, te MMP-13).

Neki specifični primjeri inhibitora MMP korisnih u ovom izumu su AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, te spojevi nabrojani u sljedećem spisku:

3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](1-hidroksikarbamoilciklopentil)amino]propionska kiselina;

hidroksiamid 3-exo-3-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline;

hidroksiamid (2R,3R)-1-[4-(2-klor-4-fluorbenziloksi)benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metilpiperidin-2-karboksilne kiseline;

hidroksiamid 4-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline;

3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](1-hidroksikarbamoilciklobutil)amino]propionska kiselina;

hidroksiamid 4-[4-(4-klorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline;

hidroksiamid (R) 3-[4-(4-klorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-3-karboksilne kiseline;

hidroksiamid (2R,3R)-1-[4-(4-fluor-2-metilbenziloksi)benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metilpiperidin-2-karboksilne kiseline;

3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](1-hidroksikarbamoil-1-metiletil)amino]propionska kiselina;

3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](4-hidroksikarbamoiltetrahidropiran-4-il)amino]propionska kiselina;

hidroksiamid 3-exo-3-[4-(4-klorfenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline;

hidroksiamid 3-endo-3-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline; i

hidroksiamid (R) 3-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidrofuran-3-karboksilne kiseline;

i farmaceutski prihvatljive soli i solvatu navedenih spojeva.

Spoj formule 1 također se može upotrijebiti s inhibitorima prijenosa signala, poput sredstava koja mogu inhibirati odgovore EGFR (receptor epidermalnog čimbenika rast), poput protutijela na EGFR, protutijela na EGF, te molekula koje su inhibitori EGFR; inhibitori VEGF (čimbenik rasta vaskularnog endotela), poput receptora VEGF i molekula koje mogu inhibirati VEGF; te inhibitora receptora erbB2, poput organskih molekula ili protutijela koja se vežu na receptor erbB2, primjerice HERCEPTIN? (Genentech, Inc., Južni San Francisco, California, SAD).

Inhibitori EGFR opisani su, primjerice, u dokumentima WO 95/19970 (objavljen 27. srpnja 1995.), WO 98/14451 (objavljen 9. travnja 1998.), WO 98/02434 (objavljen 22. siječnja 1998.), te US patentu 5,747,498 (objavljen 5. svibnja 1998.), a takve tvari može se upotrijebiti u ovom izumu kao što je opisano u ovoj specifikaciji. Sredstva za inhibiranje EGFR uključuju, no ne ograničuju se na monoklonska protutijela C225 i anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, New York, New York, SAD), ABX-EGF (Abgenix/Cell Genesys), EMD-7200 (Merck KgaA), EMD-5590 (Merck KgaA), MDX-447/H-477 (Medarex Inc., Annandale, New Jersey, SAD i Merck KgaA), te spojeve ZD-1834, ZD-1838 i ZD-1839 (AstraZeneca), PKI-166 (Novartis), PKI-166/CGP-75166 (Novartis), PTK 787 (Novartis), CP 701 (Cephalon), leflunomid (Pharmacia/Sugen), CI-1033 (Warner Lambert Parke Davis), CI-1033/PD 183,805 (Warner Lambert Parke Davis), CL-387,785 (Wyeth-Ayerst), BBR-1611 (Boehringer Mannheim GmbH/Roche), Naamidin A (Bristol Myeri Squibb), RC-3940-II (Pharmacia), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, SAD), VRCTC-310 (Ventech Research), EGF fuzijski toksin (Seragen Inc., Hopkinton, Massachusettes), DAB-389 (Seragen/Lilgand), ZM-252808 (Imperical Cancer Research Fund), RG-50864 (INSERM), LFM-A12 (Parker Hughes Cancer Center), WHI-P97 (Parker Hughes Cancer Center), GW-282974 (Glaxo), KT-8391 (Kyowa Hakko) i EGFR cjepivo (York Medical/Centro de Immunologia Molecular (CIM)). Ova i druga sredstva za inhibiranje EGFR može se upotrijebiti u ovom izumu.

Inhibitore VEGF, primjerice CP-547,632 i AG-13736 (Pfizer Inc.), SU-5416 i SU-6668 (Sugen Inc., Južni San Francisco, California, SAD), SH-268 (Schering), i NX-1838 (NeXstar) također se može kombinirati sa spojem prema ovom izumu. Inhibitori VEGF opisani su, primjerice, u dokumentima WO 99/24440 (objavljen 20. svibnja 1999.), PCT međunarodnoj patentnoj prijavi PCT/IB99/00797 (podnesena 3. svibnja 1999.), u dokumentima WO 95/21613 (objavljen 17. kolovoza 1995.), WO 99/61422 (objavljen 2. prosinca 1999.), US patentu 5,834,504 (objavljen 10. studenog 1998.), WO 98/50356 (objavljen 12. studenog 1998.), US patentu 5,883,113 (objavljen 16. ožujka 1999.), US patentu 5,886,020 (objavljen 23. ožujka 1999.), US patentu 5,792,783 (objavljen 11. kolovoza 1998.), WO 99/10349 (objavljen 4. ožujka 1999.), WO 97/32856 (objavljen 12. rujna 1997.), WO 97/22596 (objavljen 26. lipnja 1997.), WO 98/54093 (objavljen 3. prosinca 1998.), WO 98/02438 (objavljen 22. siječnja 1998.), WO 99/16755 (objavljen 8. travnja 1999.), te WO 98/02437 (objavljen 22. siječnja 1998.), od kojih su svi uključeni u ovu specifikaciju u svojoj cijelosti kao reference. Drugi primjeri nekih specifičnih inhibitora VEGF korisnih u ovom izumu su IM862 (Cytran Inc., Kirkland, Washington, SAD); anti-VEGF monoklonsko protutijelo od strane firme Genentech, Inc., Južni San Francisco, California; te angiozim, sintetski ribozim odstrane firme Ribozyme (Boulder, Colorado), te Chiron (Emeryville, California). Ove i druge inhibitore VEGF može se upotrijebiti u ovom izumu kao što je opisano u ovoj specifikaciji.

Inhibitore receptora erbB2, poput CP-724,714 (Pfizer, Inc.), GW-2016 i GW-282974 (Glaxo Wellcome pic), te monoklonska protutijela AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, SAD) i 2B-1 (Chiron), može se nadalje kombinirati sa spojevima prema ovom izumu, primjerice onima naznačenim u dokumentima WO 98/02434 (objavljen 22. siječnja 1998.), WO 99/35146 (objavljen 15. srpnja 1999.), WO 99/35132 (objavljen 15. srpnja 1999.), WO 98/02437 (objavljen 22. siječnja 1998.), WO 97/13760 (objavljen 17. travnja 1997.), WO 95/19970 (objavljen 27. srpnja 1995.), US patentu 5,587,458 (objavljen 24. prosinca 1996), te US patentu 5,877,305 (objavljen 2. ožujka 1999.), koji su svi uključeni u ovu specifikaciju u svojoj cijelosti kao reference. Inhibitori receptora erbB2 korisni u ovom izumu također su opisani u US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/117,341, podnesenoj 27. siječnja 1999., te u US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/117,346, podnesenoj 27. siječnja 1999., od kojih su obje uključene u svojoj cijelosti u ovu specifikaciju kao reference. Spojeve i tvari koje su inhibitori receptora erbB2 opisani u gore navedenim PCT patentnim prijavama, US patentima i US privremenim patentnim prijavama, kao i drugi spojevi i tvari koje inhibiraju receptor erbB2, može se upotrijebiti sa spojem prema ovom izumu, u skladu s ovim izumom.

Spoj prema ovom izumu također se može upotrijebiti s drugim sredstvima korisnim u liječenju abnormalnog staničnog rasta ili raka, uključujući, no ne ograničavajući se na sredstva koja mogu pojačati antitumorski imunosni odgovor, poput CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4) protutijela, i druga sredstva koja mogu blokirati CTLA4; te antiproliferativna sredstva poput drugih inhibitora farnezil-protein-transferaze i slično. Specifična CTLA4 protutijela koja može se upotrijebiti u ovom izumu uključuju ona opisana u US privremenoj patentnoj prijavi 60/113,647 (podnesena 23. prosinca 1998.), uključenoj kao referenca u svojoj cijelosti, no u ovom izumu se može upotrijebiti i druga CTLA4 protutijela.

U ovom izumu se također može upotrijebiti i druga antiangiogenetska sredstva, uključujući, no ne ograničavajući se na CI-1040, CI-1030 i Cl-994 (svi gore nabrojani su od strane firme Pfizer, Inc.) druge inhibitore COX-II, druge inhibitore MMP, druga anti-VEGF protutijela ili inhibitore drugih efektora vaskularizacije.

Ovaj izum također uključuje izotopno obilježene spojeve, istovjetne onima nabrojanim za formulu 1, s tim što su jedan ili više atoma zamijenjeni atomom atomske mase ili masenog broja koji se razlikuju od onih uobičajenih u prirodi. Primjeri izotopa koje se može ugraditi u spojeve prema ovom izumu uključuju izotope vodika, ugljika, dušik, kisika, fosfora, fluora i klora, poput 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, odnosno 36Cl. Spojevi prema ovom izumu, njihovi predlijekovi, te farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova koji sadrže gore navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma ulaze u opseg zaštite ovog izuma. Izvjesni izotopno obilježeni spojevi prema ovom izumu, primjerice oni u koje se ugrađuju radioaktivni izotopi poput 3H i 14C, korisni su u ispitivanjima raspodjele lijeka i/ili supstratnog tkiva. Zbog lakoće svog dobivanja i detektibilnosti osobito poželjni izotopi su tricij, tj. 3H, i ugljik-14, tj. 14C. Nadalje, zamjena težim izotopima, poput deuterija, tj. 2H, može omogućiti izvjesne terapijske pogodnosti, koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, primjerice produljen poluvijek in vivo, ili smanjena potrebna doza, te stoga može biti poželjna u nekim slučajevima. Izotopno obilježene spojeve formule 1 prema ovom izumu i njihove predlijekove općenito se može dobiti provođenjem postupaka opisanih u Shemama i/ili Primjerima, niže, zamjenom izotopno neobilježenog reagensa lako dostupnim izotopno obilježenim.

Spojevi formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate može se također svakog neovisno nadalje upotrebljavati u palijativnoj neoadjuvantnoj/adjuvantnoj terapiji kod ublažavanja simptoma koje uzrokuju bolesti nabrojane u ovoj specifikaciji, kao i simptoma koje uzrokuje abnormalni stanični rast. Takva terapija može biti monoterapija, ili može biti u kombinaciji s kemoterapijom i/ili imunoterapijom.

Termine "abnormalni stanični rast" i "hiperproliferativni poremećaj" upotrebljava se međusobno zamjenjivo u ovoj patentnoj prijavi.

"Abnormalni stanični rast", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, odnosi se na stanični rast koji ne ovisi o normalnim regulacijskim mehanizmima (npr. gubitak kontaktne inhibicije), uključujući abnormalni rast normalnih stanica i rast abnormalnih stanica. To uključuje, no ne ograničuje se na abnormalni rast: (1) tumorskih stanica (tumora), i dobroćudnih i zloćudnih, u kojima se eksprimira aktivirani Ras onkogen; (2) tumorskih stanica, i dobroćudnih i zloćudnih, u kojima se Ras protein aktivira zbog onkogene mutacije u drugom genu; (3) dobroćudnih i zloćudnih stanica kod drugih proliferativnih bolesti kod kojih dolazi do aberantne aktivacije Ras. Primjeri takvih dobroćudnih proliferativni bolesti su psorijaza, dobroćudna hipertrofija prostatne, humani papilomavirus (HPV), te restenoza. "Abnormalni stanični rast" također se odnosi na, te uključuje, abnormalni rast stanica, i dobroćudni i zloćudni, koji je rezultat aktivnosti enzima farnezil-protein-transferaze.

Termin "liječiti", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, znači povlačenje, ublažavanje, kočenje napredovanja ili sprječavanje poremećaja ili stanja na koje se takav termin odnosi, ili jedan ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "liječenje", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, odnosi se na čin liječenja, kao što je "liječiti" definirano neposredno gore.

Termin "halogen", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, znači fluor, klor, brom ili jod. Poželjne halogene skupine su fluor, klor i brom.

Termin "alkil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, znači zasićeni jednovalentni ugljikovodični radikali s nerazgranatim, cikličkim ili razgranatim ostacima. Navedena "alkilna" skupina može izborno sadržavati dvostruku ili trostruku vezu ugljik-ugljik, gdje navedena alkilna skupina sadrži najmanje 2 atoma ugljika. Treba imati na umu da je za cikličke ostatke potrebno najmanje 3 atoma ugljika u navedenoj alkilnoj skupini.

Termin "alkenil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, znači nerazgranati ili razgranati alkilni ostaci s najmanje 1 dvostrukom vezom ugljik-ugljik. Primjeri alkenilnih skupina, bez ograničenja, uključuju 1-propenil, 1- i 2-butenil, itd.

Termin "alkinil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, znači nerazgranati ili razgranati alkilni ostaci s najmanje 1 trostrukom vezom ugljik-ugljik. Primjeri alkinilnih skupina, bez ograničenja, uključuju 1-propinil, 1- i 2-butinil, itd.

Termin "alkoksi", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, znači O-alkilne skupine, gdje je "alkil" definiran kao gore.

Termin "aril" ili "aromatski", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, znači organski radikal izveden iz aromatskog ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, poput fenila ili naftila.

Termin "cikloalkil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, znači čisto ugljični monociklički prsten. Primjeri cikloalkilnih skupina, bez ograničenja, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

Termin "arilalkil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, znači alkilni ostatak, kao što je definiran gore, supstituiran arilnim prstenom.

Termin "acil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, odnosi se na vrstu koja sadrži dvostruku vezu ugljik-kisik.

Termini "heteroaromatski" ili "heteroaril", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, odnosi se na aromatske ostatke koji sadrže atome kisika, dušika ili sumpora kao dio aromatskog sustava.

Termin "heteroalkil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, odnosi se na zasićene jednovalentne ugljikovodične radikale koji sadrže atome dušika, kisika ili sumpora, te s nerazgranatim, cikličkim ili razgranatim ostacima. Navedena "alkilna" skupina može izborno sadržavati dvostruku ili trostruku vezu ugljik-ugljik, gdje navedena alkilna skupina sadrži najmanje 2 atoma ugljika.

Termin "5-10-eročlani heterocikl" ili "5-13-eročlani heterocikl", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, znači aromatske i nearomatske heterocikličke skupine koje sadrže 1-4 heteroatomi, od kojih se svakog bira između O, S i N, gdje svaka heterociklička skupina ima 5-10 ili 5-13 atoma u svom prstenastom sustavu. Heterocikličke skupine uključuju benzo-kondenzirane prstenaste sustave i prstenaste sustave supstituirane s 1 ili 2 ostataka okso (=O), poput pirolidin-2-ona. Primjer 5-eročlane heterocikličke skupine je tiazolil, primjer 10-eročlane heterocikličke skupine je kinolinil, a primjer 13-eročlane heterocikličke skupine je karbazolna skupina.

Primjeri nearomatskih heterocikličkih skupina su pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil i kinolizinil. Primjeri aromatskih heterocikličkih skupina su imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzo[1,3]dioksolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Prethodne skupine, kao što su izvedene iz spojeva nabrojanih gore, mogu biti C-vezane ili N-vezane, gdje je to moguće. Kao primjer, skupina izvedena iz pirola može biti pirol-1-il (N-vezan) ili pirol-3-il (C-vezan).

Fraza "farmaceutski prihvatljiva sol (ili soli)", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje soli kiselih ili bazičnih skupina koje mogu biti prisutne u spojevima formule 1. Spojevi formule 1 bazične prirode mogu tvoriti niz različitih soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se može upotrijebiti u dobivanju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijski soli takvih bazičnih spojeva formule 1 su one koje tvore netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, poput hidrokloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, nitratne, sulfatne, bisulfatne, fosfatne, kisele fosfatne, izonikotinatne, acetatne, laktatne, salicilatne, citratne, kisele citratne, tartaratne, pantotenatne, bitartaratne, askorbatne, sukcinatne, maleatne, gentizinatne, fumaratne, glukonatne, glukuronatne, glukaratne, formijatne, benzoatne, glutamatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, p-toluenesulfonatne i pamoatne [tj. 1,1'-metilen-bis(2-hidroksi-3-naftoatne)] soli.

Spojevi formule 1 kisele prirode mogu tvoriti bazične soli s različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, a osobito, natrijeve i kalijeve soli.

Spojevi prema ovom izumu imaju asimetrične centre, te stoga postoje u različitim enantiomernim i dijastereomernim oblicima. Ovaj izum odnosi se na upotrebu svih optičkih izomera i stereoizomera spojeva prema ovom izumu, te njihovih smjesa, te na sve farmaceutske pripravke i postupke liječenja u kojima ih se može upotrijebiti ili ih sadrže. Spojevi formule 1 također mogu postojati kao tautomeri. Ovaj izum odnosi se na upotrebu svih takvih tautomera i njihovih smjesa.

Ovaj izum također obuhvaća farmaceutske pripravke koji sadrže i postupke liječenje proliferativnih poremećaja ili abnormalnog staničnog rasta primjenom predlijekova spojeva formule 1. Spojevi formule 1 sa slobodnim amino, amido, hidroksi ili karboksilnim skupina može se prevesti u predlijekove. Predlijekovi uključuju spojeve u kojima je aminokiselinski ostatak, ili polipeptidni lanac od 2 ili više (npr. 2, 3 ili 4) aminokiselinskih ostataka kovalentno vezan preko amidne ili esterske veze na slobodnu amino, hidroksi ili karboksilnu skupinu u spojevima formule 1. Aminokiselinski ostaci uključuju, no ne ograničuju se na 20 prirodnih aminokiselina, koje se uobičajeno označuje troslovnim simbolima, a također uključuju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, ?-alanin, ?-aminomaslačnu kiselinu, citrulin homocistein, homoserin, ornitin i metionin-sulfon. Također su obuhvaćeni daljnji tipovi predlijekova. Kao primjer, slobodne karboksilne skupine može se derivirati kao amide ili alkilne estere. Slobodne hidroksi skupine može se derivirati pomoću skupina koje uključuju, no ne ograničuju se na hemisukcinate, fosfatne estere, dimetilaminoacetate i fosforiloksimetiloksikarbonile, kao što je opisno u: Advanced Drug Delivery Reviews, 19, 115, (1996.). Također su uključeni i karbamatni predlijekovi hidroksi i amino skupina, poput karbonatnih predlijekova, sulfonatnih estera i sulfatnih estera hidroksi skupina. Također je obuhvaćeno i deriviranje hidroksi skupina kao (aciloksi)metil i (aciloksi)etil eteri, gdje acilna skupina može biti alkilni ester, izborno supstituiran skupinama koje uključuju, no ne ograničuju se na eterske, aminske i karboksilne funkcionalne skupine, ili gdje acilna skupina je aminokiselinski ester, kao što je opisano gore. Predlijekovi ovog tipa opisani su u: J. Med. Chem., 39, 10, (1996.). Slobodne amine također se može derivirati kao amide, sulfonamide ili fosfonamide. Svi ovi ostaci za predlijekove mogu obuhvaćati skupine koje uključuju, no ne ograničuju se na eterske, aminske i karboksilne funkcionalne skupine.

Detaljni opis izuma

Spojeve prema ovom izumu (1) lako se dobije postupcima sinteze poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Shema 1 prikazuje opći slijed sinteze u dobivanju spojeva prema ovom izumu gdje Q je karbonilna skupina (C=O), a R2 je atom vodika (H).

Shema 1

[image]

Spoj 2 (X = H, Br ili I) može se dobiti postupcima opisanim u literaturi, primjerice onima opisanim u Townsend i suradnici: J. Med. Chem., 33 (7), 1984-1992, (1990.) ili Ugarkar i suradnici: J. Med. Chem., 43 (15), 2883, (2000.). Skupina R1 u spoju 3 mogu biti H, alkilni, cikloalkilni, heteroalkilni, heterociklički, aromatski ili heteroaromatski ostaci uz ili bez dodatnih supstituenata, koje se bira između jednog ili više od sljedećih entiteta: hidroksila, alkoksila, amino, supstituiranog amino, alkilnih, cikloalkilnih ili heterocikličkih ostataka. Spoj 3 obično se dobiva jednostavnom alkilacijom 2, primjerice uz upotrebu smjese NaH/DMF u prisutnosti alkil-halogenida, ili Mitsunobuovom reakcijom. Uvođenje atoma halogen može se provesti kod bilo 2 ili 3, postupcima opisanim u literaturi, primjerice onima opisanim u Townsend i suradnici: J. Med. Chem., 33 (7), 1984-1992, (1990.). Spoj 3 (X = Br) može se prevesti u 4 (Q je C=O) obradom 3 primjerice n-butillitijem u neprotonskom otapalu, poput tetrahidrofurana (THF), na temperaturi od približno –78 °C, u trajanju od 30 minuta do 1 sat, a zatim obradom acil-kloridom (BCOCl) ili Wenreibovim amidom. Poželjni acil-kloridi ili Wenreibovi amidi obično imaju acilnu skupinu vezanu izravno na aromatski ostatak (A = Ar). Nadalje, nitro skupina ili zaštićena amino skupina može biti vezana izravno na arilni ostatak na različitim položajima, ili posredno vezana preko C1-C3 zasićenog ili nezasićenog ugljičnog lanca na različitim položajima. Arilni ostatak u acil-kloridu obično je nesupstituirani 5- ili 6-eročlani aromatski prsten, ili je supstituiran s halogenom, alkoksilom ili malim alkilnim skupinama na različitim položajima u prstenu.

Atom klor u spoju 4 može se zamijeniti amino skupinom obradom spoja amonijevim hidroksidom na povišenoj temperaturi i pod povišenim tlakom. Nitro skupinu se zatim reducira u amino skupinu kako bi se dobilo 5, postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

Spojeve prema ovom izumu može se dobiti obradom 5 kiselinskim kloridom, sulfonil-kloridom, izocijanatom, ili podvrgavanjem 5 uvjetima reduktivne alkilacije s aldehidom ili ketonom, ili uvjetima kondenzacije s karboksilnom kiselinom. Protokoli za svaku takvu kemijsku obradu ili prevođenje su općeprihvaćeni i poznati su praktičarima u ovom području tehnike. Reagensi upotrijebljeni u ovim postupcima mogu imati svoju reaktivnu funkcionalnu skupinu vezanu izravno na aromatski ostatak, ili posredno preko C1-C3 zasićenog ili nezasićenog ugljičnog lanca, ili mogu biti vezani na nearomatski ostatak. U slučajevima gdje je aromatski ostatak dio ovih reagensa, aromatski ostatak može biti 5- ili 6-eročlani prsten, s jednim ili više supstituenata: halogen, niži alkili, niži alkoksili, dodatno supstituirani ili nesupstituirani arili. Ovaj aromatski ostatak također može biti kondenziran s drugim aromatskin prstenastim strukturama. U slučajevima gdje ovi reagensi nisu lako dostupni na tržištu može ih se dobiti prema protokolima opće prihvaćenim u ovom području tehnike, ili se spojeve prema ovom izumu može specifično sintetizirati alternativnim postupcima poznatim praktičarima u ovom području tehnike, primjerice prevođenjem 5 u njegov fenil-karbamat, a zatim prevođenjem karbamata u uree.

Alternativno se acil-kloride ili Wenreibove amide upotrijebljene u koraku 1 može funkcionalizirati s jodom ili bromom kao supstituentom na različitim položajima u arilu. U tom slučaju spojeve prema ovom izumu može se dobiti Suzukijevom kondenzacijom uz upotrebu aril- i heteroarilboronskih kiselina, ili Castro-Stevensovom kondenzacijom uz upotrebu supstituiranih terminalnih alkina. Boronske kiseline i alkini mogu biti vezani na odgovarajuće funkcionalne skupine, primjerice amid, sulfonamid, ureu ili amin.

Spojeve prema ovom izumu gdje Q je metilenska skupina (Q = CH2) može se dobiti redukcijom odgovarajućeg karbonilnog spoja (Q = CO) prema protokolima dobro poznatim praktičarima u ovom području tehnike, primjerice u Wolff-Kishnerovim uvjetima ili njihovoj modificiranoj verziji, Huang-Minionovim uvjetima.

Spojeve prema ovom izumu gdje Q je sumporna spojnica (Q = S) može se dobiti modificiranom tio-Ullmanovom kondenzacijom 2 s različiti aromatskim tiolima. Upotrijebljene aromatske tiole može se funkcionalizirati nitro skupinom na različitim položajima u aromatskom ostatku, a nitro skupinu se zatim manipulira u slijedu sinteze sličnom onom opisanom u Shemi 1 kako bi se dobilo spojeve prema ovom izumu; ili se aromatske tiole može funkcionalizirati odgovarajućim ostacima koji su već na mjestu, tako da se tio-Ullmanovom kondenzacijom izravno dobije spojeve prema ovom izumu.

Spojeve prema ovom izumu gdje Q je sulfoksid (Q = SO) ili sulfon (Q = SO2) može se dobiti oksidacijom odgovarajućih spojeva sa sumpornom spojnicom (Q = S), uz upotrebu primjerice "Oxone" kao oksidansa.

Alternativno se spojeve prema ovom izumu može dobiti prema shemi 2, gdje se spoj 2 može litiirati s n-BuLi, te ugasiti supstituiranim benzaldehidom kako bi se dobilo alkohol 6. Alkohol se može zatim oksidirati u odgovarajući keton 7 postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Tako dobiveni keton 7 može se prevesti u bisamino spoj 8 prema protokolima sličnim onima za prevođenje 4 u 5, kao što je opisan u shemi 1. Amino skupina u fenilnom prstenu bisamino spoja 8 može se selektivno funkcionalizirati prema protokolima sličnim onima upotrijebljenim za prevođenje 5 u 1, čime se dobije niz analoga gdje R1 je vodik. Ovaj niz analoga 8 također se može selektivno alkilirati na N7 u Mitsunobuovim uvjetima kako bi se dobilo spojeve 1 prema ovom izumu.

Shema 2

[image]

Spojevi prema ovom izumu mogu imati asimetrične atome ugljika. Takvu dijastereomernu smjesu može se razdvojiti na svoje pojedinačne dijastereomere na osnovu svojih fizičko-kemijskih razlike postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, primjerice kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom. Enantiomere se može razdvojiti prevođenjem enantiomerne smjese u dijastereomernu reakcijom s odgovarajućim optički aktivnim spojem (npr. alkoholom), razdvajanjem dijastereomera, te prevođenjem (npr. hidrolizom) pojedinačnih dijastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Svi takvi izomeri, uključujući dijastereomernu smjesu i čiste enantiomere, smatra dijelom ovog izuma.

Spojevi formule 1 bazične prirode mogu tvoriti širok raspon različitih soli s različit anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama, često je u praksi poželjno najprije izdvojiti spoj formule 1 iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, te zatim samo prevesti istu natrag u slobodni bazični spoj obradom alkalnim reagensom i zatim prevesti potonju slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli bazičnih spojeva prema ovom izumu lako se dobije obradom bazičnog spoja uglavnom ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom otapalu kao mediju ili u pogodnom organskom otapalu, poput metanola ili etanola. Pažljivim otparavanjem otapala lako se dobije željena čvrst sol. Željenu kiselu sol također se može istaložiti iz otopine slobodne baze u organskom otapalu dodavanjem u otopinu odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.

Spojevi formule 1 kisele prirode mogu tvoriti bazične soli s različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, a osobito soli natrija i kalija. Sve ove soli dobije se konvencionalnim tehnikama. Kemijske baze koje se upotrebljava kao reagense u dobivanju farmaceutski prihvatljivih bazičnih soli prema ovom izumu su one koje tvore netoksične bazične soli s kiselim spojevima formule 1. Takve netoksične bazične soli uključuju one koje se dobiva iz farmakološki prihvatljivih kationa poput natrija, kalija, kalcija i magnezija, itd. Ove soli lako se dobije obradom odgovarajućih kiselih spojeva vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, te zatim otparavanjem dobivene otopine do suhog, po mogućnosti pod sniženim tlakom. Alternativno ih se također može dobiti miješanjem otopina kiselih spojeva u nižim alkanolima s onima alkoksida željenog alkalnog metala, te zatim otparavanjem dobivene otopine do suhog na jednak način kao ranije. Bez obzira na slučaj, po mogućnosti se upotrebljava stehiometrijske količine reagensa kako bi se osiguralo potpunost reakcije i maksimalne prinosa željenog gotovog produkta.

Spojevi prema ovom izumu su inhibitori/antagonisti različitih enzimi/receptori. Aktivni su protiv niza različitih kinaza kao meta koje sudjeluju u angiogenezi/vaskulogenezi, prijenosu onkogenog i protoonkogenog signala i regulacijama staničnog ciklusa. Kao takvi, spojevi prema ovom izumu su korisni u sprječavanju i liječenju niza različitih hiperproliferativnih poremećaja kod ljudi, poput zloćudnih i dobroćudnih tumora jetre, bubrega, mokraćnog mjehura, dojke, želuca, jajnika, kolorektalne regije, prostate, gušterače, pluća, stidnice, štitnjače, hepatokarcinoma, sarkoma, glioblastoma, glave i vrata, te drugih hiperplastičnih stanja, poput dobroćudne hiperplazije prostate (npr. BPH). Uz to se očekuje da bi spoj prema ovom izumu mogao posjedovati aktivnost protiv niza leukemija i limfoidnih zloćudnih tvorbi.

Spojevi prema ovom izumu također mogu biti korisni u liječenju daljnjih poremećaja kod kojih je u pitanju aberantna ekspresija liganda/receptora, međudjelovanje, aktivacija ili signalni događaji povezani s različitim proteinskim kinazama. Takvi poremećaji mogu uključivati one neuronske, glijalne, astrocitne, hipotalamične i druge žljezdane, makrofagne, epitelne, stromalne i blastocelne prirode, kod kojih je u pitanju aberantna funkcija, ekspresija, aktivacija ili signaliziranje protein-kinazama. Uz to, spojevi prema ovom izumu mogu biti upotrebljivi terapijski u upalnim, angiogenetskim i imunološkim poremećajima kod kojih su u pitanju i identificirane i za sad neidentificirane kinaze koje inhibiraju spojevi prema ovom izumu.

Spojevi prema ovom izumu također mogu biti korisni u liječenju daljnjih poremećaja kod kojih je u pitanju aberantna ekspresija liganda/receptora, međudjelovanjakcije ili aktivacija ili signalni događaji povezani s različitim proteinskim tirozinskim kinazama. Takvi poremećaji mogu uključivati one neuronske, glijalne, astrocitne, hipotalamičke i druge žljezdane, makrofagne, epitelne, stromalne i blastocelne prirode, kod kojih je u pitanju aberantna funkcija, ekspresija, aktivacija ili signaliziranje tirozinskim kinazama. Uz to, spojevi prema ovom izumu mogu biti upotrebljivi terapijski u upalnim, angiogenim i imunološkim poremećajima kod kojih su u pitanju i identificirane i za sad neidentificirane tirozinske kinaze koje inhibiraju spojevi prema ovom izumu.

Opaženo je da su spojevi prema ovom izumu selektivni inhibitori tirozinskih kinaza, Tie-2, TrkA i srodnog člana obitelji TrkB. Potentnost spojeva prema ovom izumu naspram tirozinskih kinaza može se odrediti u sljedećim ispitivanjima.

Aktivnost spojeva formule 1 in vitro u inhibiranju Tie-2 receptora može se odrediti sljedećim postupkom.

Inhibiciju aktivnosti tirozinske kinaze Tie-2 mjeri se na Maxisorp pločama s 96 jažica (Nunc), obloženim s poli-Glu-Tyr (PGT 4:1, Sigma), uz dodavanje 100 µl po jažici 25 µg/ml otopine PGT u PBS. Ploče se inkubira preko noći na 37°C, te prebaci na 4°C do upotrebe. Prije ispitivanja spoja na polipropilenskim pločama s 96 jažica se načini odgovarajuća razrjeđenja spojeva. Spojeve se razrijedi do 60 × od željene konačne koncentracije u DMSO-u, a zatim ih se razrijedi 4 × od željene konačne koncentracije u fosforilacijskom puferu-DTT (PB-DTT), gdje je taj pufer sastavljen od 50 mM HEPES, pH 7,4, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2, te 2 mM svježe dodanog ditiotreitola (DTT; Sigma). Ploče obložene PGT-om makne se s 4°C, te ispere 5 × TBST-om, puferom za ispiranje sastavljenog od 1 × Trisom puferirane fiziološke otopine dobivene iz praha (Sigma), koji sadrži 0,1 % polioksietilensorbitan-monolaurat (Tween-20, Sigma). Na ispranu ploču obloženu PGT-om doda se po 25 µl od svakog razrjeđenja spoja po jažici. Na ploče se zatim doda po 50 µl po jažici otopine 200 mM ATP (Sigma), svježe razrijeđenog u PB-DTT iz smrznute 50 mM matične otopine. U kontrolne jažice doda se po 50 µl po jažici PB-DTT bez ATP. Reakcije se započne dodavanjem 25 µl pročišćenog fuzijskog proteina GST-Tie2 u PB-DTT. GST-Tie2 se najprije izdvoji iz stanica kukca inficiranih GST-Tie2 bakulovirusima, te upotrijebi u koncentracijama za koje je utvrđeno da osiguravaju OD450 signale od približno 1,0 u prisutnosti ATP, u odsutnosti kemijskih inhibitora. Reakcije se pusti da protječu 15 minuta na temperaturi okoliša, uz tresenje, te prekine ispiranjem 5 × TBST-om. Kako bi se detektiralo fosfotirozin pufer za ispiranje se ukloni, a u svaku jažicu doda 75 µl peroksidaze iz hrena konjugirane na monoklonsko protutijelo na fosfotirozin (HRP-PY20; Signal Transduction Laps), razrijedi 1:2000 u blok-puferu, gdje je taj pufer sastavljen od pufera za ispiranje i 5 % goveđeg seralbumina (BSA: Sigma). Ploče se inkubira 30 minuta, uz tresenje na temperaturi okoliša, te ispere 5 × puferom za ispiranje. Vezano HRP-PY20 protutijelo detektira se dodavanjem po 70 µl po jažici ?B supstrata za mikrojažice (KPL), a razvijanje boje se prekine dodavanjem jednakog volumena 0,9 M H2SO4. Pozadinski signal iz jažice bez ATP oduzme se od svih jažica stimuliranih ATP-om, a vrijednosti IC50 se izračuna.

U staničnom ispitivanju upotrebljava se NIH/3T3 fibroblaste koji eksprimiraju kimerni receptor sastavljen od izvanstanične domene ljudskog EGFR-a i unutarstanične domena ljudskog Tie-2. Kako bi se izmjerilo staničnu aktivnost 15.000 stanica se nasadi na ploče s 96 jažica s U-dnom (Falcon) u Dulbeccovom modificiranom esencijalnom mediju (DMEM) koji sadrži 2 mM l-glutamin, 0,1 i.j./ml penicilina, 0,1 µg/ml streptomicina i 10 % fetalni teleći serum (FCS; sve je dobavljeno od strane firme Gibco). Stanice se ostavi da se vežu 6 sati na 37°C, 5 % CO2, zatim se medij zamjeni s 190 µl po jažici medija za izgladnjivanje (svježi medij koji sadrži 0,1 % FCS). Ploče sa stanicama se vrati u inkubator do idućeg dana. Prije ispitivanja spojeva na polipropilenskim pločama s 96 jažica se načini odgovarajuća razrjeđenja spojeva. Početna serija razrjeđenja počinje dodavanjem 15 µl 4 mM matične otopine spoja u DMSO-u u 45 µl DMSO-a; dobivenu koncentraciju od 1 mM razrijedi se serijski 1:4 u DMSO-u kako bi se dobilo koncentracije od 1000, 250, 62,5, 15,63, 3,91, 0,98, 0,25, te 0 µM. U odvojenoj ploči s 96 jažica po 20 µl svakog razrjeđenja spoja se zatim doda u 80 µl medija za izgladnjivanje kako bi se dobilo koncentracije spoja od 200, 50, 12,5, 3,13, 0,78, 0,20, 0,049, te 0 µM u konačnoj koncentraciji DMSO-a od 20 %. Stanicama se dozira po 10 µl različitih razrjeđenja spoja na ploče sa stanicama kako bi se dobilo konačne koncentracije spoja od 10, 2,5, 0,63, 0,16, 0,039, 0,01, 0,002, te 0 µM u 1 % DMSO-a. Ploče sa stanicama se ostavi 60 minuta inkubirati sa spojevima na 37°C, 5 % CO2. Kako bi se aktiviralo kimerne receptore doda se rekombinantni EGF (Sigma) u konačnoj koncentraciji od 200 ng/ml, a ploče se inkubira za još 10 minuta na 37°C, 5 % CO2. Medij se zatim ukloni, a stanice fiksira 5 minuta na ledu s 100 µl hladnog metanola koji sadrži 200 µM NaVO4 po jažici. Fiksativ se ukloni, a ploče ostavi da se osuše na temperaturi okoliša. Razine fosfotirozina mjeri se u vremenski ovisnom imuno-ispitivanju s Eu-N1-obilježenim antifosfotirozinskim protutijelom DELFIA (PT66), od strane firme Perkin Elmer™. Protutijelo se razrijedi do konačne koncentracije od 0,5 µg/ml u puferu za ispitivanje DELFIA (Perkin Elmer™), te se 60 minuta dodaje 100 µl po jažici na temperaturi okoliša, uz tresenje. Otopinu protutijelo se ukloni, a ploče ispere 6 × s 300 µl po jažici pufera za ispiranje DELFIA (Perkin Elmer™). Nakon konačnog ispiranja doda se 100 µl po jažici pojačivačke otopine DELFIA (Perkin Elmer™) u svaku jažicu. Pojačivačka otopina DELFIA (Perkin Elmer™) djeluje tako da odvaja europijeve ione, koji tvore visokofluorescentne kelate. Nakon 5-minutne inkubacije na temperaturi okoliša, uz tresenje, ploče se očita na brojaču Victor 2 Multilabel HTS (Perkin Elmer™). Pozadinski signal iz lažno stimuliranih jažica oduzme se od EGF-om stimuliranih jažica, a vrijednosti IC50 se izračuna.

Aktivnost spojeva formule 1 in vitro u inhibiranju TrkA receptora može se odrediti sljedećim postupkom.

Sposobnost spojeva prema ovom izumu da inhibiraju aktivnost tirozinske kinaze TrkA može se mjeriti pomoću rekombinantnog enzima u ispitivanju kojim se mjeri sposobnost spojeva da inhibiraju fosforilaciju egzogenog supstrata, poliGluTyr (PGT, Sigma?, 4:1). Kinazna domena ljudskog NGF/TrkA receptora eksprimira se u Sf9 stanicama kukca kao glutation-S-transferazni (GST) fuzijski protein pomoću bakulovirusnog ekspresijskog sustava. Protein se pročisti iz lizata ovih stanica na agaroznim afinitetnim stupacima s glutationom. Enzimsko ispitivanje se provede u ploče s 96 jažica obloženim PGT-om kao supstratom (10 µg PGT po jažici). Konačna koncentracija ATP na pločama je 40 µM. Ispitivane spojeve se najprije razrijedi u dimetil-sulfoksidu (DMSO), te zatim serijski razrijedi na ploči s 96 jažica. Prilikom dodavanja na PGT ploče konačna koncentracija DMSO-a u ispitivanju je 0,06 %. Rekombinantni enzim se razrijedi u fosforilacijskom puferu (50 mM HEPES, pH 7,4, 0,14 M NaCl, 2,2 mM MgCl2, 2,5 mM MnCl2, 0,1 mM DTT, 0,2 mM Na3VO4). Reakciju se započne dodavanjem rekombinantnog enzima na ATP i na ispitivane spojeve. Nakon 30-minutne inkubacije na sobnoj temperaturi, uz tresenje, reakciju se zaustavi s 0,5 M EDTA, pH 8,0, te zatim odsiše. Ploče se ispere puferom za ispiranje (1 × imidazolni pufer za ispiranje). Količinu fosforiliranog PGT-a kvantificira se inkubacijom s HRP-konjugiranim (HRP je peroksidaza iz hrena) PY-54 protutijelom (Transdukcija Laps), uz razvijanje s ABTS-om kao supstratom, a reakcijsku smjesu kvantificira na čitaču ploča Wallac Victor2 na 405 nm. Inhibiciju enzimske aktivnosti kinaze ispitivanim spojem detektira se kao smanjenje apsorbancije, a koncentracija spoja potrebna za 50 %-tno inhibiranje signala bilježi se kao vrijednost IC50 za ispitivani spoj.

Kako bi se izmjerilo sposobnost spojeva da inhibiraju aktivnost tirozinske kinaze TrkA za protein pune duljine kakav postoji unutar stanice može se upotrijebiti stanice endotela svinjske aorte (PAE) transficirane ljudskim TrkA. Stanice se nasadi na ploče, te ostavi da se vežu na posude s 96 jažica u istom mediju (Hamov F12) s 10 % FBS (fetalni goveđi serum). Ispitivane spojeve, otopljene u DMSO-u, se serijski razrijedi u blokovima za ispitivanje s 96 jažica s medijem bez seruma koji sadrži 0,1 % masnih kiselina bez goveđeg seralbumina (BSA). Stanice se zatim ispere, ponovno im se doda medij bez seruma sa odnosno bez ispitivanih spojeva, te ostavi inkubirati 2 sata. Na kraju 2-satne inkubacije, NGF (150 ng/ml, konačno) se doda u medij za 10-minutnu inkubaciju. Stanice se ispere i lizira u Tris puferu za liziranje (50 mM Tris, pH 7,4, 150 mM NaCl, 1 % NP-40, 10 % glicerol, 2 mM Na3VO4, 0,5 mM EDTA, tablete s kompletnim koktelom inhibitora proteaza bez EDTA). TBS se upotrijebi kao otopina za razrjeđivanje za miješanje staničnih lizata. Doseg fosforilacije TrkA mjeri se ELISA-ispitivanjem. Crne ploče s 96 jažica Maxisorb se obloži kozjim protukunićjim protutijelom (Pierce). Protutijelo Trk(C-14)sc-11 (Santa Cruz) u koncentraciji od 0,4 ng po jažici veže se na ploče 2 sata u puferu za blokiranje SuperBlock u TBS-u (Pierce). Sva nevezana protutijela se ispere s ploča prije dodavanja staničnog lizata. Nakon 2-satne inkubacije lizata s protutijelom Trk(C-14)sc-11, TrkA vezani fosfotirozin se kvantificira razvijanjem s HRP-konjugiranim PY54 protutijelom i SuperSignal ELISA Femto supstratom (Pierce). Sposobnost spojeva da 50 % inhibiraju NGF-om stimuliranu autofosforilacijsku reakciju u odnosu na NGF-om stimulirane kontrole bilježi se kao vrijednost IC50 za ispitivani spoj.

Aktivnost spojeva formule 1 in vitro u inhibiranju TrkB receptora može se odrediti sljedećim postupkom.

Sposobnost spojeva prema ovom izumu da inhibiraju aktivnost tirozinske kinaze TrkB može se mjeriti pomoću rekombinantnog enzima u ispitivanju kojim se mjeri sposobnost spojeva da inhibiraju fosforilaciju egzogenog supstrata, poliGluTyr (PGT, Sigma?, 4:1). Kinazna domena ljudskog BDNF/TrkB receptora eksprimira se u Sf9 stanicama kukca kao glutation-S-transferazni (GST) fuzijski protein pomoću bakulovirusnog ekspresijskog sustava. Protein se pročisti iz lizata ovih stanica na agaroznim afinitetnim stupacima s glutationom. Enzimsko ispitivanje se provede na pločama s 96 jažica obloženim PGT-om kao supstratom (1,0 µg PGT po jažici). ATP se razrijedi u fosforilacijskom puferu (50 mM HEPES, pH 7,4, 0,14 M NaCl, 0,56 mM MnCl2, 0,1 mM DTT, 0,2 mM Na3VO4). Konačna koncentracija ATP na pločama je 300 µM. Ispitivane spojeve se najprije razrijedi u dimetil-sulfoksidu (DMSO), te zatim serijski razrijedi na ploči s 96 jažica. Prilikom dodavanja na PGT ploče konačna koncentracija DMSO-a u ispitivanju je 0,06 %. Rekombinantni enzim se razrijedi u fosforilacijskom puferu bez MnCl2. Reakciju se započne dodavanjem rekombinantnog enzima na ATP i na ispitivane spojeve. Nakon 2,5 sati inkubacije na 30°C, uz tresenje, reakciju se zaustavi s 0,5 M EDTA, pH 8,0, te zatim odsiše. Ploče se ispere puferom za ispiranje (1 × imidazolni pufer za ispiranje). Količinu fosforiliranog PGT-a kvantificira se inkubacijom s HRP-konjugiranim antifosfotirozinskim protutijelom, uz razvijanje s ABTS-om kao supstratom, a reakcijsku smjesu kvantificira na čitaču ploča Wallac Victor2 na 405 nm. Inhibiciju enzimske aktivnosti kinaze ispitivanim spojem detektira se kao smanjenje apsorbancije, a koncentracija spoja potrebna za 50 %-tno inhibiranje signala bilježi se kao vrijednost IC50 za ispitivani spoj.

Kako bi se izmjerilo sposobnost spojeva da inhibiraju aktivnost tirozinske kinaze TrkB za protein pune duljine kakav je prisutan unutar stanice može se upotrijebiti stanice endotela svinjske aorte (PAE) transficirane ljudskim TrkB. Stanice se nasadi na ploče, te ostavi da se vežu na posude s 96 jažica u istom mediju (Hamov F12) s 10 % FBS (fetalni goveđi serum). Ispitivane spojeve, otopljene u DMSO-u, se serijski razrijedi u blokovima za ispitivanje s 96 jažica s medijem bez seruma s 0,1 % masnih kiselina, bez goveđeg seralbumina (BSA). Stanice se zatim ispere, ponovno im se doda medij bez seruma sa odnosno bez ispitivanih spojeva, te ostavi inkubirati 2 sata. Na kraju 2-satne inkubacije se u medij za 10-minutnu inkubaciju doda BDNF (100 ng/ml, konačno). Stanice se ispere i lizira u Tris puferu za liziranje (50 mM Tris, pH 7,4, 150 mM NaCl, 1 % NP-40, 10 % glicerol, 2 mM Na3VO4, 0,5 mM EDTA, tablete s kompletnim koktelom inhibitora proteaza bez EDTA). TBS se upotrijebi kao otopina za razrjeđivanje, za miješanje staničnih lizata. Doseg fosforilacije TrkB mjeri se ELISA-ispitivanjem. Crne ploče s 96 jažica Maxisorb se obloži kozjim protukunićjim protutijelom (Pierce). Protutijelo alfa-Trk(C-14)sc-11 (Santa Cruz) u koncentraciji od 0,4 µg po jažici veže se na ploče 2 sata u puferu za blokiranje SuperBlock u TBS (Pierce). Sva nevezana protutijela se ispere s ploča prije dodavanja staničnog lizata. Nakon 2-satne inkubacije lizata s protutijelom Trk(C-14)sc-11, TrkB-vezani fosfotirozin se kvantificira razvijanjem s HRP-konjugiranim antifosfotirozinskom protutijelom i SuperSignal ELISA Femto supstratom (Pierce). Sposobnost spojeva da 50 % inhibiraju BDNF-om stimuliranu autofosforilacijsku reakciju u odnosu na BDNF-om stimulirane kontrole bilježi se kao vrijednost IC50 za ispitivani spoj.

Primjenu spojeva prema ovom izumu (nadalje "aktivni spoj(evi)") može se ostvariti bilo kojim postupkom koji omogućuje unos spojeva na mjesto djelovanja. Ovi postupci uključuju oralnu primjenu, intraduodenalnu primjenu, parenteralnu injekciju (uključujući intravensku, supkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu primjenu ili infuzijz), topikalnu, te rektalnu primjenu.

Primijenjena količina aktivnog spoja ovisit će o subjekt kojeg se liječi, težini poremećaja ili stanja, brzini primjene, te procjeni nadležnog liječnika (koji propisuje terapiju). Međutim, djelotvorna doza je u rasponu od približno 0,001-100 mg/kg tjelesne težine dnevno, po mogućnosti približno 1-35 mg/kg dnevno, u jednoj ili podijeljenim dozama. Za čovjeka teškog 70 kg to bi bilo 0,05-7 g dnevno, po mogućnosti približno 0,2-2,5 g dnevno. U nekim slučajevima, razine doze ispod niže granice gore navedenog raspona mogu biti više no adekvatne, dok se u drugim slučajevima može upotrijebiti i veće doze bez uzrokovanja ikakvih štetnih nuspojava, uz uvjet da se takve veće doze najprije podijeli na nekoliko malih doza za primjenu tijekom dana.

Aktivni spoj može se primijeniti kao zasebna terapija ili može uključivati i još jednu ili više drugih antitumorskih tvari, primjerice one koje se, primjerice, bira između inhibitora mitoze, primjerice vinblastina; alkilacijskih sredstava, primjerice cisplatin, karboplatin i ciklofosfamid; antimetabolite, primjerice 5-fluoruracil, citozin-arabinozid i hidroksiurea, ili, primjerice, jedan od poželjnih antimetabolita otkrivenih u Europskoj patentnoj prijavi br. 239362, poput N-{5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksokinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil}-l-glutaminske kiseline; inhibitor čimbenika rasta; inhibitore staničnog ciklusa; interkalacijske antibiotike, primjerice adriamicin i bleomicin; enzime, primjerice interferon; te antihormone, primjerice antiestrogene, kako što su Nolvadex? (tamoksifen) ili, primjerice antiandrogene, kao što su Canatrex? [4'-cijano-3-(4-fluorfenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3'-trifluormetil]propionanilid). Takvo objedinjeno liječenje može se postići istodobnom, uzastopnom ili odvojenom primjenom pojedinih komponenata liječenja.

Farmaceutski pripravak može, primjerice, biti u obliku pogodnom za oralnu primjenu u obliku tablete, kapsule, pilule, praška, formulacija s produljenim otpuštanjem, otopine i suspenzije za parenteralnu injekciju kao sterilna otopina, suspenzija ili emulzija, za topikalnu primjenu kao mast ili krema, ili za rektalnu primjenu kao supozitorij. Farmaceutski pripravak može biti u jediničnim oblicima doziranja pogodnim za jednu primjenu preciznih doza. Farmaceutski pripravak sadržavat će konvencionalnu farmaceutsku podlogu ili pomoćnu tvar, te spoj prema ovom izumu kao aktivni sastojak. Uz to, može sadržavati i druga medicinska ili farmaceutska sredstva, podloge, adjuvanse, itd.

Primjeri oblika za parenteralnu primjenu uključuju otopine ili suspenzije aktivnih spojeva u sterilnim vodenim otopinama, primjerice vodenim otopinama propilen-glikola ili dekstroze. Takve oblike doziranja može se, po želji, pogodno puferirati.

Pogodne farmaceutske podloge uključuju inertne razrjeđivače ili punila, vodu i različita organska otapala. Farmaceutski pripravci mogu, po želji, sadržavati i dodatne sastojke, poput aroma, veziva, pomoćnih tvari i slično. Stoga se prilikom oralne primjene tablete koje sadrže različite pomoćne tvari, poput limunske kiseline, može upotrijebiti zajedno s različitim sredstvima za raspadanje, poput škroba, alginske kiseline i izvjesnih složenih silikata, te s vezivima, poput saharoze, želatine i arapske gume. Uz to, prilikom tabletiranja su često korisna i maziva, poput magnezijevog stearata, natrijevog lauril-sulfata i talka. Čvrste pripravke sličnog tipa također se može upotrijebiti i u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama. Poželjni materijali, prema tome, uključuju laktozu, odnosno mliječni šećer, i visokomolekulske polietilen-glikole. Kada se prilikom oralne primjene želi upotrijebiti vodene suspenzije ili ljekovite napitke aktivni spoj koji sadrže može se pomiješati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, te, po želji, emulgatorima ili suspendirajućim sredstvima, zajedno s razrjeđivačima poput vode, etanola, propilen-glikola, glicerola, ili njihovim kombinacijama.

Poznati su postupci oblikovanja različitih farmaceutskih pripravaka sa specifičnom količinom aktivnog spoja, ili će biti očigledni stručnjacima u ovom području tehnike. Kao primjer, vidjeti "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easter, PA., 15. izdanje, (1975.).

Primjeri i dobivanja iznijeti niže daljnje ilustriraju i prikazuju spojeve prema ovom izumu i postupke dobivanja takvih spojeva. Treba imati na umu da opseg sljedećih primjera i dobivanja ni na koji način ne ograničuje opseg zaštite ovog izuma.

Detaljni analitički i preparativni postupci HPLC kromatografije koje se navodi u dobivanjima i primjerima niže opisani su kao što slijedi.

Analitički HPLC prema postupcima 1, 2 i 3: Gilson HPLC opremljen detektorom s poljem dioda i stupcem MetaChem Polaris 5 µm C18-A 20 × 2,0 mm; detekcija zabilježene vršne vrijednosti obično je uz ukupni intenzitet kromatograma i valnu duljinu od 210 nm; otapalo A: voda s 2 % acetonitrila i 0,01 % mravlje kiseline, otapalo B: acetonitril s 0,05 % mravlje kiseline; brzina protoka: 1 ml/min.

Gradijent prema postupku 1: 5-20 % otapala B kod 1 minute, penje se do 100 % otapala B kod 2,25 minute, drži na 100 % B do 2,5 minute, te natrag do 5 % B kod 3,75 minute.

Gradijent prema postupku 2: 5-20 % otapala B kod 1,25 minute, penje se do 50 % kod 2,5 minute, te do 100 % B kod 3,25 minute, drži na 100 % B do 4,25 minute, te natrag do 5 % B kod 4,5 minute.

Gradijent prema postupku 3: drži na 0 % otapala B do kod 1,0 minute, penje se do 20 % kod 2,0 minute, do 100 % B kod 3,5 minute, te natrag do 0 % B kod 3,75 minute.

Analitički HPLC prema postupku 4: Hewlett Packard-1050 opremljen detektorom s poljem dioda i stupcem 150 × 4 mm Hewlett Packard ODS Hypersil; detekcija zabilježene vršne vrijednosti je na valnoj duljini od 254 i 300 nm; otapalo A: voda s puferom amonijev acetat/octena kiselina (0,2 M), otapalo B: acetonitril; brzina protoka: 3 ml/min.

Gradijent prema postupku 4: 0-100 % B kod 10 minute, drži na 100 % B 1,5 minuta.

Postupak preparativnog HPLC-a: Shimadzu HPLC opremljen detektorom s poljem dioda i stupcem Waters Symmetry ili Extera C8, 19 × 50 mm ili 30 × 50 mm; detekcija zabilježene vršne vrijednosti obično je na valnoj duljini od 210 nm; otapalo A: voda s 2 % acetonitrila i 0,1 % mravlje kiseline, otapalo B: acetonitril s 0,1 % mravlje kiseline; brzina protoka: između 18 i 40 ml/min.

Opći gradijentni postupci kod preparativnog HPLC-a su obično linearni od 0-5 % B do 100 % B u trajanju od 10-25 minuta. Za neke spojeve upotrijebljeni su specijalni gradijentni postupci s užim gradijentnim rasponom, prilagođenim postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

Primjer 1

1A. 4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

NaH (3,8 g, 95,3 mmol) doda se u otopinu 4-klor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (10 g, 63,5 mmol) u DMF-u (50 ml) na 0°C. Dobivenu smjesu miješa se na 0°C 30 minuta, te grije do sobne temperature. Zatim se doda ciklopentil-bromid (18,9 g, 127 mmol), a reakcijsku smjesu grije do 60°C. Nakon 4 sata reakcijsku smjesu se ohladi do 0°C, te ugasi vodom. Vodeni sloj ekstrahira se s EtOAc (3 ×), pomiješane organske slojeve ispere vodom (1 ×), osuši preko Na2SO4, te koncentrira. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (heksani/etil-acetat 9:1) dobije se naslovni spoj u obliku bistrog ulja (10,6 g, 75 %).

MS: 222,1/224,1 [MH+]; HPLC Rf: 5,77 minuta (HPLC postupak 4).

Također su upotrijebljeni slični alkilacijski postupci uz Cs2CO3 ili K2CO3 kao baza, ili u Mitsunobuovim uvjetima.

1B. 5-brom-4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

N-bromsukcinimid (15,4 g, 86,8 mmol) doda se u otopinu 4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (15,4 g, 69,5 mmol) u CH2Cl2 (100 ml). Nakon 12 sati reakcijsku smjesu se ugasi zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (100 ml). Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ekstrahira s CH2Cl2 (2 × 100 ml). Pomiješane organske slojeve osuši se preko Na2SO4, te koncentrira. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (heksani/etil-acetat 9:1) dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (12,8 g, 61 %).

MS: 300,1/302,0/304,1 [MH+]; HPLC Rf: 6,68 minuta (HPLC postupak 4).

1C. (4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-nitrofenil)metanon

n-BuLi (22 ml, 2,5 M u heksanu, 55,0 mmol) ukapa se u otopinu 5-brom-4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidina (15,0 g, 50,0 mmol) u THF-u (200 ml) na –78 °C. Nakon 1 sata dobivenu otopinu se doda kroz kanilu u otopinu 3-nitrobenzoil-klorida u THF-u (100 ml) na –78 °C. Nakon 30 minuta reakcijsku smjesu se ugasi zasićenom vodenom otopinom NH4Cl, te zagrije do sobne temperature. Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ekstrahira s EtOAc (1 × 200 ml). THF se koncentrira pod sniženim tlakom, a dobiveni organski sloj razrijedi s EtOAc. Organski sloj ispere se s 1 N NaOH (2 ×) i vodom (1 ×), osuši preko Na2SO4, te koncentrira. Prekristalizacijom iz EtOAc dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (12,1 g, 65 %).

MS: 371,2/373,1 [MH+]; HPLC Rf: 6,59 minuta (HPLC postupak 4).

1D. (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-nitrofenil)metanon

Otopinu (4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-nitrofenil)metanona (11,3 g, 30,5 mmol) i NH4OH (200 ml) u 1,4-dioksanu (300 ml) grije se do 50 °C u tlačnom reaktoru. Nakon 2 sata reakcijsku smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u CH2Cl2, te ispere vodom. Organski sloj osuši se preko MgSO4, te koncentrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute krutine (10,37 g, 97 %).

MS: 352,1 [MH+]; HPLC Rf: 5,56 minuta (HPLC postupak 4).

1E. (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanon

Fe (8,24 g, 147,55 mmol) doda se u otopinu (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-nitrofenil)metanona (10,37 g, 29,51 mmol) i NH4Cl (6,31 g, 118,0 mmol) u 1,4-dioksanu (200 ml), EtOH (150 ml) i vodi (100 ml). Dobivenu suspenziju grije se do refluksa 2 sata, a zatim se reskcijsku smjesu ohladi do sobne temperature, te filtrira kroz Celite, uz eluiranje s EtOAc. Filtrat se osuši preko MgSO4, te koncentrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute krutine (9,48 g, 100 %).

MS: 322,3 [MH+]; HPLC Rf: 4,55 minuta (HPLC postupak 4).

Primjer 2

(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(2-aminofenil)metanon

Naslovni spoj dobije se iz 2-nitrobenzoil-klorida i 5-brom-4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina postupcima analognim onima opisanim za dobivanje (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanona.

MS: 322,3 [MH+]; HPLC Rf: 5,52 minuta (HPLC postupak 4).

Primjer 3

(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(4-aminofenil)metanon

Naslovni spoj dobije se iz 4-nitrobenzoil-klorida i 5-brom-4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina postupcima analognim onima opisanim za dobivanje (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanona.

MS: 322,3 [MH+]; HPLC Rf: 4,45 minuta (HPLC postupak 4).

Primjer 4

N-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-klor-4-fluorbenzensulfonamid

2-klor-4-fluorbenzensulfonil-klorid (85,7 mg, 0,37 mmol) doda se u otopinu (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanona (80 mg, 0,25 mmol) u piridinu (3 ml). Dobivenu otopinu grije se 3 sata do 120 °C. Reakcijsku smjesu ugasi se vodom, te koncentrira. Ostatak se otopi u EtOAc, te ispere s 1 N NaOH (1 ×) i vodom (1 ×). Organski sloj osuši se preko Na2SO4, te koncentrira. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (CH2Cl2/MeOH 98:2) dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (32 mg, 25 %).

MS: 514,1/516,1 [MH+]; HPLC Rf: 6,12 minuta (HPLC postupak 4).

Primjeri 5-24

Primjere 5-24 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 4.

[image]

Primjer 25

1-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,6-difluorfenil)urea

2,6-difluorfenil-izocijanat (36,1 mg, 0,233 mmol) doda se u otopinu (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanona (50 mg, 0,15 mmol) u piridinu (3 ml). Dobivenu otopinu grije se do 3 sata 90 °C. Reakcijsku smjesu ugasi se vodom, te koncentrira. Ostatak se otopi u EtOAc, te ispere vodom. Organski sloj osuši se preko Na2SO4, te koncentrira. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (CH2Cl2/MeOH 98:2) dobije se naslovni spoj u obliku žute krutine (21 mg, 28 %).

MS: 477,2/322,2 [MH+]; HPLC Rf: 5,66 minuta (HPLC postupak 4).

Primjeri 26-38

Primjere 26-38 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 25.

[image] Primjer 39

N-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,6-difluorbenzamid

2,6-difluorbenzoil-klorid (82,1 mg, 0,47 mmol) doda se u otopinu (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanona (100 mg, 0,31 mmol) u piridinu (3 ml). Dobivenu otopinu grije se 1 sat do 120 °C, zatim se reakcijsku smjesu ugasi vodom, te koncentrira. Ostatak se otopi u EtOAc, te ispere s 1 N NaOH i vodom. Organski sloj osuši se preko Na2SO4, te koncentrira. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (CH2Cl2/MeOH 97:3) dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (105 mg, 73 %).

MS: 462,2 [MH+]; HPLC Rf: 5,70 minuta (HPLC postupak 4).

Primjeri 40-47

Primjere 40-47 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 39.

[image]

Primjer 48

(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)[3-(2,5-difluorbenzilamino)fenil]metanon

2,5-difluorbenzaldehid (88,1 mg, 0,62 mmol) doda se u otopinu (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanona (100 mg, 0,31 mmol) i AcOH (18,6 mg, 0,31 mmol) u MeOH (10 ml). Nakon 5 minuta doda se NaCNBH3. Nakon 3 sata reakcijsku smjesu se ugasi s 1 N NaOH. Vodeni sloj ekstrahira se s EtOAc (2 ×). Pomiješane organske slojeve ispere se vodom, osuši preko MgSO4, te koncentrira. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (CH2Cl2/MeOH 98:2) dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (80 mg, 58 %).

MS: 448,1 [MH+]; HPLC Rf: 6,59 minuta (HPLC postupak 4).

Primjeri 49-56

Primjere 49-56 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 48.

[image]

Primjer 57

N-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-klorbenzensulfonamid

U smjesu 0,062 mmol supstrata i 400 µl piridina doda se 0,093 do 0,186 mmol sulfonil-klorida. Dobivenu smjesu trese se 2-14 sati na 100 °C. Piridin se ukloni u vakuumu, a ostatak otopi u 2 ml DMSO-a, te pročisti preparativnim HPLC-om s reverznom fazom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavobijele krutine (18 mg, 59 %).

MS: 496,2 [MH+]; HPLC Rf: 1,9 minuta (HPLC postupak 2).

Primjeri 58-132

Primjere 58-132 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 57.

[image] [image] [image]

Primjer 133

1-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,4-diklorbenzil)urea

U smjesu 0,062 mmol supstrata i 500 µl piridina doda se 0,075 mmol izocijanata. Dobivenu smjesu trese se 2-3 sata na 80 °C. Piridin se ukloni u vakuumu, a ostatak otopi u 2 ml DMSO-a, te pročisti preparativnim HPLC-om s reverznom fazom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavobijele krutine (21 mg, 65 %).

MS: 498 [MH+]; HPLC Rf: 2,4 minuta (HPLC postupak 2).

Primjeri 134-226

Primjere 134-226 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 133.

[image] [image] [image] [image]

Primjer 227

Fenilni ester [3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]karbaminske kiseline

NaH (0,21 g, 5,1 mmol) doda se u otopinu (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanona (1,5 g, 4,7 mmol) u THF-u (35 ml). Nakon 1 sata miješanja na sobnoj temperaturi doda se fenil-klorformijat (0,82 g, 5,4 mmol). Dobivenu reakcijsku smjesu miješa se još 3,5 sati, ugasi vodom (15 ml), te ekstrahira etil-acetatom (3 × 25 ml). Pomiješane organske ekstrakte ispere se zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata (20 ml) i slanom vodom (20 ml), osuši (MgSO4), filtrira, te koncentrira u vakuumu. Sirovu reakcijsku smjesu se triturira (CH2Cl2), te filtrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (1,78 g, 87 %).

MS: 442,3 [MH+]; HPLC Rf: 2,5 minuta (HPLC postupak 2).

Primjer 228

1-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-ciklopropilurea

Ciklopropilamin (130 mg, 2,3 mmol) dodaje se u otopinu fenilnog estera [3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]karbaminske kiseline (50 mg, 0,11 mmol) u THF-u (3 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi, te koncentrira u vakuumu. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (silikagel, 4:96?15:85 MeOH:CH2Cl2) dobije se naslovni spoj u obliku blijedožute krutine (44 mg, 95 %).

MS: 405,2 [MH+]; HPLC Rf: 4,73 minuta (HPLC postupak 4); HPLC čistoća: 100 %.

Primjeri 229-238

Primjere 229-238 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 228.

[image] Primjer 239

239A. 3-jod-N-metoksi-N-metilbenzamid

Otopinu 3-jodbenzojeve kiseline (5,0 g, 20,15 mmol), tionil-klorida (3,6 g, 30,2 mmol) i DMF-a (10 ml) u CH2Cl2 (100 ml) grije se 3 sata do refluksa. Reakcijsku smjesu se zatim koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak otopi u CH2Cl2 (100 ml). Doda se O,N-dimetilhidroksilamin-hidroklorid (2,16 g, 22,2 mmol), a otopinu ohladi do 0 °C. Ukapa se N,N-diizopropiletilamin (2,6 g, 20,2 mmol). Reakcijsku smjesu zagrije se do sobne temperature. Nakon 4 sata reakcijsku smjesu se ugasi vodom, slojeve razdvoji , a vodeni sloj ekstrahira s CH2Cl2 (1 ×). Pomiješane organske slojeve osuši se preko Na2SO4. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (heksani/etil-acetat 6:4) dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (3,69 g, 63 %).

MS: 291,8 [MH+]; HPLC Rf: 4,87 minuta (HPLC postupak 4).

239B. (4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-jodfenil)metanon

n-BuLi (3,65 ml, 2,5 M u heksanima, 9,14 mmol) ukapava se u otopinu 5-brom-4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (2,5 g, 8,31 mmol) u THF-u (50 ml) na –78 °C. Nakon 30 minuta doda se otopina 3-jod-N-metoksi-N-metilbenzamida (2,29 g, 7,8 mmol) u THF-u (10 ml). Nakon 30 minuta reakcijsku smjesu se ugasi vodom, te ostavi da se ugrije do sobne temperature. Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ekstrahira s EtOAc (2 ×). Pomiješane organske slojeve ispere se vodom i osuši preko Na2SO4. Prekristalizacijom iz MeOH dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (1,74 g, 49 %).

MS: 451,9/453,9 [MH+]; HPLC Rf: 7,44 minuta (HPLC postupak 4).

239C. tert-butilni ester prop-2-inilkarbaminske kiseline

Propargilamin (9,6 g, 174,4 mmol) ukapa se u otopinu di-tert-butil-dikarbonata (46,1 g, 211,0 mmol) u THF-u (70 ml). Nakon 12 sati reakcijsku smjesu se koncentrira, ostatak se otopi u dietil-eteru, te ispere vodom (1 ×) i slanom vodom (1 ×). Organski sloj osuši se preko Na2SO4, te koncentrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žutog ulja (26 g, 97 %).

239D. tert-butilni ester {3-[3-(4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]prop-2-inil} karbaminske kiseline

Otopinu (4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-jodfenil)metanona (500 mg, 1,1 mmol), tert-butilnog estera prop-2-inilkarbaminske kiseline (341 mg, 2,2 mmol), bakrenog jodida (21 mg, 0,11 mmol), PdCl2(PPh3)2 (77 mg, 0,11 mmol) i diizopropilamina (111 mg, 1,1 mmol) u THF-u (25 ml) miješa se na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Nakon 24 sata reakcijsku smjesu se ugasi zasićenom vodenom otopinom NH4Cl, a vodeni sloj ekstrahira s EtOAc (3 ×). Pomiješane organske slojeve osuši se preko Na2SO4, te koncentrira. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (heksani/etil-acetat 7:3) dobije se naslovni spoj u obliku žute krutine (452 mg, 86 %). %).

MS: 479,2/481,2 [MH+]; HPLC Rf: 7,26 minuta (HPLC postupak 4).

239E. tert-butilni ester {3-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]prop-2-inil} karbaminske kiseline

Naslovni spoj dobije se iz tert-butilnog estera {3-[3-(4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]prop-2-inil}karbaminske kiseline (452 mg, 0,94 mmol) postupkom analognim onom opisanom za (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-nitrofenil)metanon.

MS: 460,3/360,3 [MH+]; HPLC Rf: 6,45 minuta (HPLC postupak 4).

239F. (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)[3-(3-aminoprop-1-inil)fenil]metanon

Plinoviti HCl uvodi se u otopinu tert-butilnog estera {3-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]prop-2-inil}karbaminske kiseline (421 mg, 0,92 mmol) u MeOH (50 ml). Nakon 5 minuta reakcijsku smjesu se koncentrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku smeđe krutine (376 mg, 100 %).

MS: 360,2 [MH+]; HPLC Rf: 4,05 minuta (HPLC postupak 4).

Primjer 240

240A. (4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(4'-dimetilaminobifenil-3-il)metanon

Otopinu (4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-jodfenil)metanona (100 mg, 0,22 mmol), 4-(dimetilamino)fenilboronske kiseline (42,9 mg, 0,26 mmol), PdCl2(PPh3)2 (7,7 mg, 0,011 mmol) i K2CO3 (45,6 mg, 0,33 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) i vodi (0,5 ml) grije se do 90 °C. Nakon 24 sata reakcijsku smjesu se razrijedi s EtOAc, te filtrira kroz Celite. Filtrat se ispere vodom, osuši preko Na2SO4, te koncentrira. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (heksani/etil-acetat 8:2) dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (46 mg, 47 %).

MS: 445,1/447,1 [MH+]; HPLC Rf: 8,05 minuta (HPLC postupak 4).

240B. (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(4'-dimetilaminobifenil-3-il)metanon

Otopinu (4-klor-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(4'-dimetilaminobifenil-3-il)metanona (40 mg, 0,089 mmol) i NH4OH (2 ml) u 1,4-dioksanu (2 ml) grije se do 50 °C u zatvorenoj epruveti. Nakon 12 sati reakcijsku smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, te pročisti flash-kromatografijom na stupcu (CH2Cl2/MeOH 95:5) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute krutine (28 mg, 74 %).

MS: 426,0 [MH+]; HPLC Rf: 7,38 minuta (HPLC postupak 4).

Primjeri 241-246

Primjere 241-246 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 240.

[image]

Primjer 247

247A. 7-ciklopentil-5-jod-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamin

U tlačnu epruvetu s dioksanom (5 ml) doda se 4-klor-7-ciklopentil-5-jod-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, te amonijev hidroksid (5 ml). Tlačnu epruvetu se zatvori, te preko noći grije na 120 °C. Sva otapala ukloni se pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kroz flash-stupac (metilen-klorid/metanol: 97:3). Produkt se dobije u obliku bijele krutine (300 mg, 92 %).

MS: 329,1 [MH+]; HPLC Rf: 5,018 minute; HPLC čistoća: 99 %.

247B. tert-butilni ester (3-merkaptofenil)karbaminske kiseline

U tikvicu okruglog dna s acetonom (8 ml) doda se 3-aminobenzentiol (501 mg, 4 mmol), di-tert-butil-dikarbonat (1,75 gram, 8 mmol) i 3 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata. Dobivenu otopinu miješa se preko noći na sobnoj temperaturi, te ekstrahira s EtOAc (150 ml) i 1 N HCl (100 ml). Organski sloj se ispere vodom, te slanom vodom, osuši preko natrijevog sulfata, te koncentrira. Pročišćavanjem kroz flash-stupac (EtOAc/Heksani:1/3) dobije se produkt u obliku bistrog bezbojnog ulja (730 mg, 81 %).

MS: 226,1 [MH+]; HPLC Rf: 6,152 minute; HPLC čistoća: 99 %.

247C. tert-butilni ester [3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil)fenil]karbaminske kiseline

U tikvicu okruglog dna s DMF-om (5 ml), doda se 7-ciklopentil-5-jod-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamin, CuI, N-metilmorfolin i tert-butilni ester (3-merkaptofenil)karbaminske kiseline. Reakcijsku smjesu grije se preko noći na 110 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature reakcijsku smjesu se ekstrahira s EtOAc (80 ml) i zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata otopina (60 ml). Organski sloj se ispere vodom, te slanom vodom, osuši preko natrijevog sulfata, te koncentrira. Pročišćavanjem kroz flash-stupac dobije se produkt u obliku svijetložute krutine (108 mg, 85 %).

MS: 426,1 [MH+]; HPLC Rf: 6,332 minute; HPLC čistoća: 96 %.

247D. 5-(3-aminofenilsulfanil)-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamin

Kroz otopinu tert-butilnog estera [3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil)fenil]karbaminske kiseline (108 mg, 0,25 mmol) u smjesi MeOH i metilen-klorida (4 ml/2 ml) 20 minuta se propuhuje plinoviti HCl. Dobivenu otopinu miješa se 20 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu ekstrahira s EtOAc (50 ml) i zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata (50 ml). Organski sloj ispere se slanom vodom, osuši preko natrijevog sulfata, te koncentrira. Naslovni spoj dobije se u obliku žute krutine (79 mg, 96 %).

MS: 326,2 [MH+]; HPLC Rf: 5,332 minute; HPLC čistoća: 90 %.

247E. 1-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil)fenil]-3-(2,6-difluorfenil)urea

U tikvicu okruglog dna s piridinom (3 ml) doda se 5-(3-aminofenilsulfanil)-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamin (16,3 mg, 0,05 mmol) i 1,3-difluor-2-izocijanatobenzen (15,5 mg, 0,1 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se preko noći na sobnoj temperaturi, te ekstrahira s EtOAc (40 ml) i vodom (40 ml). Organski sloj ispere se slanom vodom, osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata, te koncentrira. Pročišćavanjem kroz flash-stupac (metilen-klorid/metanol: 96/4) dobije se naslovni spoj u obliku svijetložute krutine (9,8 mg, 41 %).

MS: 481,1 [MH+]; HPLC Rf: 7,559 minute; HPLC čistoća: 96 %.

Primjeri 248-252

Primjere 248-252 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 247.

[image]

Primjeri 253-256

Primjere 253-256 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 4 i Primjer 247E kao polazni materijal.

[image]

Primjer 257

257A. 4-klor-7-ciklopropilmetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

(Brommetil)ciklopropan (7,6 ml, 78 mmol) doda se u otopinu 4-klor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (10,0 g, 65 mmol) i cezijevog karbonata (25,4 g, 78 mmol) u DMF-u (100 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 12 sati na sobnoj temperaturi, filtrira, te koncentrira u vakuumu. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (silikagel, 1:9?2:8 EtOAc:heksani) dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (12,9 g, 95 %).

MS: 208,5 [MH+]; HPLC Rf: 5,21 minuta (HPLC postupak 4); HPLC čistoća: 100 %.

257B. (4-amino-7-ciklopropilmetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanon

Naslovni spoj dobije se iz 4-klor-7-ciklopropilmetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina postupcima analognim onima opisanim za dobivanje (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanona.

MS: 308,4 [MH+]; HPLC Rf: 4,17 minuta (HPLC postupak 4); HPLC čistoća: 100 %.

Primjeri 258-260

Primjere 258-260 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 4, uz Primjer 257B kao polazni materijal.

[image]

Primjeri 261-268

Primjere 261-268 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 25, uz Primjer 257B kao polazni materijal.

[image]

Primjer 269

N-[3-(4-amino-7-ciklopropilmetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-klorbenzamid

Naslovni spoj dobije se iz (4-amino-7-ciklopropilmetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanona postupcima analognim onima opisanim za dobivanje N-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,6-difluorbenzamida.

MS: 447 [MH+]; HPLC Rf: 5,56 minuta (HPLC postupak 4); HPLC čistoća: 100 %.

Primjer 270

270A. 4-klor-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

Jodmetan (12,2 ml, 195 mmol) doda se u otopinu 4-klor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (15,0 g, 97,7 mmol) i cezijevog karbonata (47,7 g, 146,5 mmol) u DMF-u (200 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi, ugasi s H2O (500 ml), te ekstrahira s EtOAc (3 × 200ml). Pomiješane organske ekstrakte se osuši (Na2SO4), filtrira, te koncentrira u vakuumu. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (silikagel, 2:8?3:7 EtOAc:heksani) dobije se naslovni spoj u obliku prljavobijele krutine (15,4 g, 94 %).

MS: 168,5 [MH+]; HPLC Rf: 3,45 minuta (HPLC postupak 4); HPLC čistoća: 96 %.

270B. (4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanon

Naslovni spoj dobije se iz 4-klor-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina postupcima analognim onima opisanim za dobivanje (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanona.

MS: 268,1 [MH+]; HPLC Rf: 3,17 minuta (HPLC postupak 4); HPLC čistoća: 92 %.

Primjeri 271-272

Primjeri 271-272 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 4, uz Primjer 270B kao polazni materijal.

[image]

Primjeri 273-274

Primjere 273-274 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 25, uz Primjer 270B kao polazni materijal.

[image]

Primjer 275

275A. N-metoksi-2,N-dimetil-3-nitrobenzamid

Karbonildiimidazol (9,8 g, 60,7 mmol) doda se u otopinu 2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline (10 g, 55 mmol) u CH2Cl2 (200 ml) na 0 °C, te miješa 30 minuta. Reakcijsku smjesu zagrije se do sobne temperature, miješa 2 sata, te ohladi do 0 °C. N,O-dimetilhidroksilamin-hidroklorid doda se u reakcijsku smjesu na 0 °C, miješa 30 minuta, te 1 sat grije do 45 °C. Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature, miješa 12 sati, te ugasi vodenom otopinom K2CO3 (10 %, 200 ml). Reakcijsku smjesu ekstrahira se s CH2Cl2 (3 × 200 ml), a pomiješane ekstrakte osuši (MgSO4), filtrira, te koncentrira u vakuumu. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (silikagel, 6:4 heksani:EtOAc) dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (2,6 g, 21 %).

MS: 225 [MH+]; HPLC Rf: 3,96 minuta (HPLC postupak 4); HPLC čistoća: 98 %.

275B. (4-klor-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(2-metil-3-nitrofenil)metanon

n-butillitij (2,5 M u heksanima, 14,3 mmol) ukapa se u suspenziju 5-brom-4-klor-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidina (3,7 g, 13,6 mmol) i etil-etera (75 ml), ohladi do –78 °C, te miješa 1 sat. N-metoksi-2,N-dimetil-3-nitrobenzamid (4,0 g, 17,7 mmol) doda se u reakcijsku smjesu, miješa 2 sata, ugasi vodenom otopinom NH4Cl (100ml), te ekstrahira s EtOAc (3 × 100 ml). Pomiješane organske ekstrakte se osuši (Na2SO4), filtrira, te koncentrira u vakuumu. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (silikagel, 3:7 EtOAc:heksani) dobije se naslovni spoj u obliku žute krutine (1,84 g, 38 %).

MS: 357,5 [MH–]; HPLC Rf: 2,0 minuta (HPLC postupak 2); HPLC čistoća: 100 %.

275C. (4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-amino-2-metilfenil)metanon

Naslovni spoj dobije se iz (4-klor-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(2-metil-3-nitrofenil)metanona postupcima analognim onima opisanim za dobivanje (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanona.

MS: 310,1 [MH+]; HPLC Rf: 1,3 minuta (HPLC postupak 2); HPLC čistoća: 100 %.

Primjeri 276-281

Primjere 276-281 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 4, uz Primjer 275C kao polazni materijal.

[image] Primjeri 282-286

Primjere 282-286 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 25, uz Primjer 275C kao polazni materijal.

[image]

Primjer 287

(3-amino-2-klorfenil)(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanon

Naslovni spoj dobije se iz 5-brom-4-klor-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina i 2-klor-N-metoksi-N-metil-3-nitrobenzamida postupcima analognim onima opisanim za dobivanje (4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-5-il)(3-amino-2-metilfenil)metanona.

MS: 330,3 [MH+]; HPLC Rf: 1,6 minuta (HPLC postupak 2); HPLC čistoća: 99 %.

Primjeri 288-293

Primjere 288-293 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 4, uz Primjer 287 kao polazni materijal.

[image]

Primjeri 294-299

Primjere 294-299 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 25, uz Primjer 287 kao polazni materijal.

[image]

Primjer 300

300A. tert-butilni ester 4-(4-klorpirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-karboksilne kiseline

Dietil-azodikarboksilat (14,4 g, 82,7 mmol) ukapava se u trajanju od 1 sata (egzotermno) u otopinu 4-klor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (6,4 g, 41,4 mmol), tert-butilnog estera 4-hidroksipiperidin-1-karboksilne kiseline (25,0 g, 124 mmol) i trifenilfosfina (21,7 g, 82,7 mmol) u THF-u (500 ml). Reakcijsku smjesu miješa se na sobnoj temperaturi 3 sata, te koncentrira u vakuumu. Sirovu reakcijsku smjesu se ispere s EtOAc, filtrira, te koncentrira u vakuumu. Pročišćavanjem flash-kromatografijom na stupcu (silikagel, 5:95?15:85 EtOAc:heksani) dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (6,5 g, 93 %).

MS: 338 [MH+]; HPLC Rf: 6,21 minuta (HPLC postupak 4); HPLC čistoća: 91 %.

300B. tert-butilni ester 4-[4-amino-5-(3-aminobenzoil)pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il]piperidin-1-karboksilne kiseline

Naslovni spoj dobije se iz tert-butilnog estera 4-(4-klorpirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-karboksilne kiseline postupcima analognim onima opisanim za dobivanje (4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-aminofenil)metanona.

MS: 437,5 [MH+]; HPLC Rf: 5,18 minuta (HPLC postupak 4); HPLC čistoća: 100 %.

300C. tert-butilni ester 4-(4-amino-5-{3-[3-(3,5-diklorfenil)ureido]benzoil}pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-karboksilne kiseline

3,5-diklorfenil-izocijanat (0,26 g, 1,37 mmol) doda se u otopinu tert-butilnog estera 4-[4-amino-5-(3-aminobenzoil)pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il]piperidin-1-karboksilne kiseline (0,5 g, 1,15 mmol) u piridinu (13 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 4,5 sati na 75 °C, te12 sati na sobnoj temperaturi u zatvorenoj epruveti, ugasi s H2O (13 ml), te ekstrahira s EtOAc (4 × 15 ml). Pomiješane organske ekstrakte ispere se s CuSO4 (3 × 15 ml), H2O (20 ml) i slanom vodom (30 ml), osuši (MgSO4), filtrira, te koncentrira u vakuumu. Sirovu reakcijsku smjesu se triturira u CH2Cl2, te filtrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (0,45 g, 63 %).

MS: 625,5 [MH+]; HPLC Rf: 7,48 minuta (HPLC postupak 4); HPLC čistoća: 100 %.

300D. 1-[3-(4-amino-7-piperidin-4-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,5-diklorfenil)urea

Otopinu TFA/CH2Cl2 (0,49 ml/3,5 ml) doda se u otopinu tert-butilnog estera 4-(4-amino-5-{3-[3-(3,5-diklorfenil)ureido]benzoil}pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-karboksilne kiseline (0,2 g, 0,32 mmol) u CH2Cl2 (1 ml) na 0 °C. Reakcijsku smjesu zagrije se do sobne temperature, miješa 12 sati, te koncentrira u vakuumu. Sirovu reakcijsku smjesu ugasi se s H2O (5 ml) i Na2CO3 (5 ml), te ekstrahira s CH2Cl2 (4 × 5 ml). Pomiješane organske ekstrakte se osuši (MgSO4), filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute krutine (0,16 g, 93 %).

MS: 525,5 [MH+]; HPLC Rf: 5,35 minuta (HPLC postupak 4); HPLC čistoća: 84 %.

300E. 1-{3-[4-amino-7-(1-etilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-(3,5-diklorfenil)urea

Otopinu 1-[3-(4-amino-7-piperidin-4-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,5-diklorfenil)uree (100 mg, 0,19 mmol) i acetaldehida (8,4 mg, 0,19 mmol) u smjesi DMF/THF (20 %, 10 ml) miješa se 30 minuta na sobnoj temperaturi. Natrijev triacetoksiborohidrid (61 mg, 0,29 mmol) doda se u reakcijsku smjesu, miješa 3,5 sati, te koncentrira u vakuumu. Pročišćavanjem preparativnim HPLC-om s reverznom fazom (HPLC postupak 2) dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (11 mg, 10 %).

MS: 553,5 [MH+]; HPLC Rf: 1,7 minuta (HPLC postupak 2); HPLC čistoća: 100 %.

Primjeri 301-309

Primjere 301-309 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 300C-E, uz Primjer 300B kao polazni materijal.

[image]

Primjer 310

1-{3-[4-amino-7-(1-benzoilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,5-diklorfenil)urea

Otopinu 1-[3-(4-amino-7-piperidin-4-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,5-diklorfenil)uree (100 mg, 0,19 mmol), HATU (73 mg, 0,19 mmol) i benzojeve kiseline (24 mg, 0,19 mmol) u DMF-u (5 ml) miješa se 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu koncentrira u vakuumu. Pročišćavanjem preparativnim HPLC-om s reverznom fazom (HPLC postupak 2) dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (17 mg, 14 %).

MS: 629,5 [MH+]; HPLC Rf: 2,5 minuta (HPLC postupak 2); HPLC čistoća: 100 %.

Primjeri 311-315

Primjere 311-315 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 300C-D i 310, uz Primjer 300B kao polazni materijal.

[image]

Primjer 316

tert-butilamid 4-(4-amino-5-{3-[3-(3,5-diklorfenil)ureido]benzoil}pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-karboksilne kiseline

Otopinu 1-[3-(4-amino-7-piperidin-4-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,5-diklorfenil)uree (50 mg, 0,091 mmol) i t-butil-izocijanata (9 mg, 0,091 mmol) u piridinu (2 ml) miješa se u zatvorenoj epruveti za 4 sati na 40 °C. Reakcijsku smjesu koncentrira u vakuumu. Pročišćavanjem preparativnim HPLC-om s reverznom fazom (HPLC postupak 2) dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (18 mg, 31 %).

MS: 624,5 [MH+]; HPLC Rf: 2,6 minuta (HPLC postupak 2); HPLC čistoća: 100 %.

Primjer 317

tert-butilamid 4-(4-amino-5-{3-[3-(2-fluor-5-metilfenil)ureido]benzoil}pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-karboksilne kiseline

tert-butilamid 4-(4-amino-5-{3-[3-(2-fluor-5-metilfenil)ureido]benzoil}pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-karboksilne kiseline dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 300C-D i 316, uz Primjer 300B kao polazni materijal.

[image]

Primjer 318

1-{3-[4-amino-7-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-(3,5-diklorfenil) urea

Otopinu 1-[3-(4-amino-7-piperidin-4-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,5-diklorfenil)uree (100 mg, 0,19 mmol) i metansulfonil-klorida (22 mg, 0,19 mmol) u smjesi DMF/CH2Cl2 (2:3, 5 ml) miješa se u zatvorenoj epruveti 1,5 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu koncentrira u vakuumu. Pročišćavanjem preparativnim HPLC-om s reverznom fazom (HPLC postupak 2) dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (21,8 mg, 19 %).

MS: 603,5 [MH+]; HPLC Rf: 2,3 minuta (HPLC postupak 2); HPLC čistoća: 100 %.

Primjer 319

1-{3-[4-amino-7-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-(2-fluor-5-metilfenil)urea

1-{3-[4-amino-7-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-(2-fluor-5-metilfenil)ureu dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 300C-D i 318, uz Primjer 300B kao polazni materijal.

[image]

Primjer 320

320A. tert-butilni ester 4-{4-amino-5-[3-(3,5-diklorbenzensulfonilamino)benzoil]pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il} piperidin-1-karboksilne kiseline

3,5-diklorfenilsulfonil-klorid (2,8 g, 11,5 mmol) doda se u otopinu tert-butilnog estera 4-[4-amino-5-(3-aminobenzoil)pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il]piperidin-1-karboksilne kiseline (2,5 g, 5,7 mmol) u piridinu (55 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 12 sati na 40 °C u zatvorenoj epruveti, ugasi s H2O (45 ml), te ekstrahira s EtOAc (3 × 50 ml). Pomiješane organske ekstrakte ispere se s CuSO4 (3 × 150 ml), H2O (200 ml) i slanom vodom (200 ml), osuši (MgSO4), filtrira, te koncentrira u vakuumu. Sirovu reakcijsku smjesu se filtrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavobijele krutine (1,5 g, 41 %).

MS: 646,5 [MH+]; HPLC Rf: 6,95 minuta (HPLC postupak 4); HPLC čistoća: 100 %.

320B. N-[3-(4-amino-7-piperidin-4-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]3,5-diklorbenzensulfonamid

Naslovni spoj dobije se iz tert-butilnog estera 4-{4-amino-5-[3-(3,5-diklorbenzensulfonilamino)benzoil]pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il}piperidin-1-karboksilne kiseline postupcima analognim onima opisanim za dobivanje 1-[3-(4-amino-7-piperidin-4-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,5-diklorfenil)uree.

MS: 546,5 [MH+]; HPLC Rf: 4,91 minuta (HPLC postupak 4); HPLC čistoća: 100 %.

Primjeri 321-324

Primjere 321-324 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 300E, uz Primjer 320B kao polazni materijal.

[image]

Primjeri 325-328

Primjere 325-328 nabrojane u sljedećoj tablici dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 310, uz Primjer 320B kao polazni materijal.

[image]

Primjer 329

tert-butilamid 4-(4-amino-5-[3-(3,5-diklorbenzensulfonilamino)benzoil]pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il}piperidin-1-karboksilne kiseline

tert-butilamid 4-{4-amino-5-[3-(3,5-diklorbenzensulfonilamino)benzoil]pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il}piperidin-1-karboksilne kiseline dobije se postupcima analognim onima opisanim za Primjer 316, uz Primjer 320B kao polazni materijal.

[image]

Sljedeće spojeve također se dobije postupcima opisanim u ovoj patentnoj prijavi:

7-ciklopentil-5-(1H-indol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamin;

5-[1-(2-klorbenzensulfonil)-1H-indol-5-il]-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamin;

7-ciklopentil-5-[1-(2,6-difluorbenzensulfonil)-1H-indol-5-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamin;

7-ciklopentil-5-[1-(2,4-difluorbenzensulfonil)-1H-indol-5-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamin;

7-ciklopentil-5-[1-(2,3-diklorbenzensulfonil)-1H-indol-5-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamin;

7-ciklopentil-5-[1-(3-metoksibenzensulfonil)-1H-indol-5-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamin;

7-ciklopentil-5-[1-(2-fluorbenzensulfonil)-1H-indol-5-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamin;

7-ciklopentil-5-[1-(toluen-2-sulfonil)-1H-indol-5-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamin;

N-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)fenil]-2-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)fenil]-2-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)fenil]-3-metoksibenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)fenil]-2,3-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)fenil]-2,4-difluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)fenil]-2,6-difluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)fenil]-2-klorbenzensulfonamid;

5-(3-aminobenzil)-7-ciklopentil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamin;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-C-(3,5-diklorfenil) metansulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3,5-difluorbenzensulfonamid;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(2-fluor-5-metilfenil) urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-cikloheksilurea;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-klor-4-metilbenzensulfonamid;

Etilni ester 2-{2-[2-(3,5-difluorfenil)acetilamino]butirilamino}-4-trifluormetiloksazol-5-karboksilne kiseline;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,4-diklorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,5-diklorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,4-diklorbenzil)urea;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-klorbenzensulfonamid;

1-{3-[4-amino-7-(2-hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-(3,5-difluorfenil)urea;

N-{3-[4-amino-7-(2-hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3,5-diklorbenzensulfonamid;

N-{3-[4-amino-7-(2-hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-klor-4-metilbenzensulfonamid;

N-{3-[4-amino-7-(2-hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

N-{3-[4-amino-7-(2-hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-2,4-diklorbenzensulfonamid;

N-{3-[4-amino-7-(2-hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3,5-difluorbenzensulfonamid;

1-{3-[4-amino-7-(2-hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-(3,5-diklorfenil)urea;

{3-[4-amino-7-(2-hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}amid tiofen-2-sulfonske kiseline;

1-{3-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-(2-klorfenil)urea;

1-{3-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-(2-metoksi-5-metilfenil)urea;

N-{3-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3,5-diklorbenzensulfonamid;

N-{3-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-2,4-diklorbenzensulfonamid;

1-{3-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-(2-fluor-4-metilfenil) urea;

1-{3-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-m-tolilurea;

1-{3-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-(3-etilfenil)urea;

N-{3-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-klor-4-metilbenzensulfonamid;

N-{3-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

1-(3-{4-amino-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)cikloheksil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil}fenil)-3-(2,4-diklorfenil)urea;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,6-difluorbenzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,4-diklorbenzil)urea;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,4-difluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-C-(3,5-diklorfenil)metansulfonamid;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-fluor-5-metilfenil)urea;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-cikloheksilurea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-m-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-metoksi-5-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-benzil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-fluor-5-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-benzil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-metoksi-5-metilfenil)urea;

N-[3-(4-amino-7-benzil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,3-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-benzil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,6-difluorbenzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-metilbenzil)urea;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3,5-difluorbenzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7-sec-butil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-sec-butil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-metoksi-5-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-sec-butil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-fluor-5-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-sec-butil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-m-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7-sec-butil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-etilfenil)urea;

N-[3-(4-amino-7-sec-butil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-sec-butil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-klor-4-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-sec-butil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-sec-butil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-ciklobutil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-klor-4-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-ciklobutil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-ciklobutil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-ciklobutil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7-ciklobutil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-metoksi-5-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-ciklobutil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-fluor-5-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-ciklobutil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-m-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7-ciklobutil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-etilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-ciklobutil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-klorfenil)urea;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]benzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-cijanobenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,6-difluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,6-diklorbenzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-propilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-butilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-benzilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-cijanofenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-benzoilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-metilbenzil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-metilbenzil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,6-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-fluorbenzil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-fluorbenzil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-fluorbenzil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-metoksibenzil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-metoksifenil)urea;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-C-fenilmetansulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-trifluormetilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3,4-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,3-diklorbenzensulfonamid;

[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid etansulfonske kiseline;

[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,4-difluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-metilbenzensulfonamid;

[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid 3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonske kiseline;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-cijanobenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-cijanobenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,5-dimetilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-klorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-klorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-klorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,5-difluorbenzensulfonamid;

4-acetil-N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]benzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-izopropilbenzensulfonamid;

[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid kinolin-8-sulfonske kiseline;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,5-dimetoksibenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3,4-dimetoksibenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-klor-2,5-dimetilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-trifluormetilbenzensulfonamid;

[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid 5-izoksazol-3-iltiofen-2-sulfonske kiseline;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-C-(7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]hept-1-il)metansulfonamid;

[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid bifenil-4-sulfonske kiseline;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-metansulfonilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-metansulfonilbenzensulfonamid;

[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid 2-naftalen-1-iletansulfonske kiseline;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3,5-diklor-2-hidroksibenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,5-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-metoksibenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-izopropilurea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-propilurea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-fenilurea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-tiofen-2-ilurea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-cikloheksilurea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-p-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-o-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-m-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-benzilurea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-cijanofenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-metilbenzil)urea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-metoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-metoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-metoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-fluor-5-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(5-fluor-2-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-klorfenil)urea;

1-(4-acetilfenil)-3-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]urea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-trifluormetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,4-diklorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,6-diklorfenil)urea;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]metansulfonamid;

[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid propan-2-sulfonske kiseline;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]benzensulfonamid;

[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline;

[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid tiofen-2-sulfonske kiseline;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-C-fenilmetansulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-fluorbenzensulfonamid;

[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-cijanobenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-cijanobenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-cijanobenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,5-dimetilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-etilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-metoksibenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-metoksibenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-5-fluor-2-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-C-(4-fluorfenil)metansulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-klorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-klorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-klor-4-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-C-(3,4-diklorfenil)metansulfonamid;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-p-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-metoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,4-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,3-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,5-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-fluor-4-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-klor-4-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,5-diklorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,6-diklorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,4-diklorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,4-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,5-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,4-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,4-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,5-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-klor-2-metilfenil)urea;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-fluorbenzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-tiofen-2-ilurea;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-klorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-klorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,5-difluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3,4-difluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,5-dimetilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-metoksi-5-metilbenzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-o-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-metoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,6-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(5-fluor-2-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,3-diklorfenil)urea;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-4-(piridin-2-iloksi) benzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(piridin-2-iloksi) benzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-4-(piridin-4-iloksi) benzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-4-(piridin-3-iloksi) benzensulfonamid;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-izopropilurea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-propilurea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-tiofen-2-ilurea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-benzilurea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3-metilbenzil)urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3-fluor-4-metilfenil) urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(4-dimetilaminofenil) urea;

1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(2-trifluormetilfenil)urea;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]metansulfonamid;

[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]amid propan-2-sulfonske kiseline;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]benzensulfonamid;

1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline [5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]amid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-4-metilbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-C-fenilmetansulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-2-metilbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-metilbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-2-fluorbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-fluorbenzensulfonamid;

[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]amid 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-4-cijanobenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-2-cijanobenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-cijanobenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-2,5-dimetilbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-4-etilbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-4-metoksibenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-metoksibenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-5-fluor-2-metilbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-C-(4-fluorfenil) metansulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-4-klorbenzensulfonamid;

N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-C-(3,4-diklorfenil) etansulfonamid;

[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid tiofen-2-sulfonske kiseline;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,3-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,5-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3,4-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-5-fluor-2-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,6-diklorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-(piridin-3-iloksi)benzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-fenoksibenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-(piridin-2-iloksi)benzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-metoksifenil)urea;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-metoksibenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(piridin-2-iloksi)benzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-fenoksibenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-(piridin-4-iloksi)benzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]benzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-metoksibenzensulfonamid;

N-{3-[4-amino-7-(4-metoksibenzensulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-4-metoksibenzensulfonamid;

N-{3-[4-amino-7-(2,4-difluorbenzensulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-2,4-difluorbenzensulfonamid;

N-{3-[4-amino-7-(4-fluorbenzensulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]fenil}-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]benzensulfonamid;

[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]amid tiofen-2-sulfonske kiseline;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-4-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-C-fenilmetansulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-2-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-2-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-fluorbenzensulfonamid;

[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]amid 3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonske kiseline;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-4-cijanobenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-2,5-dimetilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-4-etilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-4-metoksibenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-metoksibenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-5-fluor-2-metilbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-C-(4-fluorfenil) metansulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-4-klorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-2-klor-4-fluorbenzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-C-(3,4-diklorfenil) metansulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(piridin-2-iloksi) benzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-4-(piridin-4-iloksi) benzensulfonamid;

N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-4-(piridin-3-iloksi) benzensulfonamid;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-propilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-fenilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-p-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-o-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-benzilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(2-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(3-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(4-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(3-cijanofenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(2-cijanofenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(4-cijanofenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(3-metilbenzil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(2-metoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(3-metoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(4-metoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(2-fluor-5-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(3-fluor-4-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(3-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(4-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(3,4-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(2,5-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(2,6-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(2,4-difluorfenil)urea;

1-(4-acetilfenil)-3-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(4-dimetilaminofenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(4-klor-2-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(3-trifluormetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(3-klor-4-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-izopropilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-fenilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-tiofen-2-ilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(3-etilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(3-cijanofenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2-metoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-o-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-m-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-p-tolilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(3-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2-cijanofenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2-etilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2,5-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(3,4-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(3,5-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2,3-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2,4-dimetilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(3-metoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(4-metoksifenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(3-fluor-4-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(5-fluor-2-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2-fluor-5-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(3-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(4-klorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2,4-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2,6-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2,5-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(3,4-difluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea;

1-(3-acetilfenil)-3-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]urea;

1-(4-acetilfenil)-3-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(4-metoksi-2-metilfenil) urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2-metoksi-5-metilfenil) urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(3-metilsulfanilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(4-metilsulfanilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2-metilsulfanilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2-klor-6-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metil-fenil]-3-(3-klor-2-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(2-klor-5-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(3-klor-4-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(5-klor-2-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(4-klor-2-metilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(3-klor-4-fluorfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-(4-tert-butilfenil)urea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-cikloheksilurea;

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metilfenil]-3-benzilurea; i

1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-metil-fenil]-3-(4-fluorfenil)urea.

Claims

1. Spoj formule 1 [image] , ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek, solvat ili hidrat, naznačen time što: Q se bira iz skupine koju čine CO, CR11R12, NR11 i S(O)n, gdje n je cijeli broj od 0 do 2; A je veza, C6-C10 aril, 5-13-eročlani heteraromatski prsten, C3-C8 alkil i 3-8-eročlani heteroalkilni prsten, gdje je svaka od prethodnih skupina A izborno supstituirana s 1-5 skupina R5; L je -(CH2)p-, gdje p je cijeli broj od 0 do 5; -O-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -C(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; -N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; -N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(ORX)O-; -N(R)P(ORX)-; -N(R)P(O)(ORX)O-; -N(R)P(O)(ORX)-; -N(C(O)R)P(ORX)O-; -N(C(O)R)P(ORX)-; -N(C(O)R)P(O)(ORX)O-; -N(C(O)R)P(ORX)-, - CH(R)S(O)-; -CH(R)S(O)2; -CH(R)N(C(O)OR)-; -CH(R)N(C(O)R)-; -CH(R)N(SO2R); -CH(R)O-; -CH(R)S-; -CH(R)N(R)-; -CH(R)N(C(O)R))-; -CH(R)N(C(O)OR)-; -CH(R)N(SO2R)-; -CH(R)C(=NOR)-; -CH(R)C(O)-; -CH(R)CH(OR)-; -CH(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)-; CH(R)N(R)S(O)2; -CH(R)OC(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)O-; -CH(R)S(O)N(R)-; -CH(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)N(C(O)R)S(O)-; -CH(R)N(C(O)R)S(O)2-; -CH(R)N(R)S(O)N(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)N(R)C(O)-; -CH(R)S(O)N(R)C(O)-; CH(R)S(O)2N(R)C(O)-; -CH(R)OS(O)N(R)-; -CH(R)OS(O)2N(R)-; CH(R)N(R)S(O)O-; -CH(R)N(R)S(O)2O-; -CH(R)N(R)S(O)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)2C(O)-; -CH(R)SON(C(O)R)-; -CH(R)S(O)2N(C(O)R)-; -CH(R)N(R)SON(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)O-; -CH(R)N(R)P(OR')O-; -CH(R)N(R)P(ORX)-; -CH(R)N(R)P(O)(ORX)O-; -CH(R)N(R)P(O)(ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)O-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)P(O)(ORX)O- ili -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-, gdje se svaki R i RX neovisno bira između H, C1-C6 acila, C1-C6 alkila, C6-aromatske skupine i 5 ili 6-eročlane heteroaromatske skupine, gdje je svaka od prethodnih skupina R i RX neovisno izborno supstituirana s 1-3 atoma halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; R1 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, supstituirani bicikloalkil, 5-8-eročlani cikloalkenil, 6-10-eročlana aromatska skupina, 5-13-eročlana heteroaromatska skupina, 3-8-eročlana heterocikloalkilna skupina i heterobicikloalkilna skupina, gdje je svaka od prethodnih skupina R1 izborno supstituirana s 1-5 skupina R10; R2 je H, halogen, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, 6-10-eročlana aromatska skupina, 5-13-eročlana heteroaromatska skupina, 3-8-eročlani heterocikloalkil, -(CH2)0-3NR6R7 i -(CH2)0-3C(O)NR6R7, gdje je svaka od prethodnih skupina R2 izborno supstituirana s 1-5 skupina R5; R3 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, -(CH2)tC6-C10 aromatska skupina, -(CH2)t(5-13-eročlana heteroaromatska skupina) i 3-8-eročlani heterocikloalkil, gdje je svaka od prethodnih skupina R3 izborno supstituirana s 1-5 skupina R5; svaki R5 neovisno se bira iz skupine koju čine halogen, cijano, trifluormetoksi, trifluormetil, -C(O)R8, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6 alkil), -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10-eročlani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)q(5-10-eročlani heterocikl), -C(O)(CH2)t(5-10-eročlani heterocikl), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6 alkil), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10 aril) i -SO2(CH2)t(5-10-eročlani heterocikl), gdje j je cijeli broj od 0 do 2, t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6, ostaci -(CH2)q- i -(CH2)t- u prethodnim skupinama R5 izborno sadrže dvostruku ili trostruku vezu ugljik-ugljik, gdje t je cijeli broj od 2 do 6, a alkilni, arilni i heterociklički ostaci u prethodnim skupinama R5 su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 alkila, -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6; svaki R6 i R7 neovisno se bira između H, C1-C6 alkila, -(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, q je cijeli broj od 2 do 6, a alkilni, arilni i heterociklički ostaci prethodnih skupina R6 i R7 su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, NR9R10, C1-C6 alkila, -(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6 i q je cijeli broj od 2 do 6, uz uvjet da kada su R6 i R7 oba vezana na isti dušik, R6 i R7 nisu oba vezana na dušik izravno preko kisika; svaki R8 neovisno se bira između H, C1-C10 alkila, -(CH2)t(C6-C10 arila) i -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), gdje t je cijeli broj od 0 do 6; svaki R9 i R10 neovisno se bira između H i C1-C6 alkila; i R11 i R12 se neovisno bira iz skupine koju čine H, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, C1-C6 alkoksi ili R11 i R12 uzeti zajedno tvore 3-7-eročlani alkilni ili heteroalkilni prsten.

2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što Q se bira iz skupine koju čine CO, CR11R12 i NR11.

3. Spoj prema patentnom zahtjevu 2, naznačen time što Q se bira iz skupine koju čine CO i CR11R12.

4. Spoj prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time što Q je CO.

5. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što A je C6-C10 aril, 5-13-eročlani heteraromatski prsten, C3-C8 alkil i 3-8-eročlani heteroalkilni prsten, a svaka od prethodnih skupina A je izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

6. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što svaki R5 se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, cijano, trifluormetoksi, trifluormetil, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 alkil, -(CH2)tOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, gdje j je cijeli broj od 0 do 2, t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6, ostaci -(CH2)q- i -(CH2)t- u prethodnim skupinama R5 izborno sadrže dvostruku ili trostruku vezu ugljik-ugljik, gdje t je cijeli broj od 2 do 6, a alkilni, arilni i heterociklički ostaci u prethodnim skupinama R5 su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 alkila, -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6.

7. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što L je -(CH2)p-, gdje p je cijeli broj od 0 do 5; -O-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-, gdje se svaki R neovisno bira između H, C1-C6 acila, C1-C6 alkila, C6-aromatske skupine i 5 ili 6-eročlane heteroaromatske skupina, te gdje je svaka od prethodnih skupina R neovisno izborno supstituirana s 1-3 atoma halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi.

8. Spoj prema patentnom zahtjevu 7, naznačen time što L je -N(SO2R)- ili -N(R)C(O)N(R)-, gdje se svaki R neovisno bira između H, C1-C6 acila, C1-C6 alkila, C6-aromatske skupine i 5 ili 6-eročlane heteroaromatske skupine, te gdje je svaka od prethodnih skupina R neovisno izborno supstituirana s 1-3 atoma halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi.

9. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 se bira iz skupine koju čine H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil i 3-8-eročlana heterocikloalkilna skupina, gdje je svaka od prethodnih skupina R1 izborno supstituirana s 1-5 skupina R5.

10. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što navedeni spoj se bira iz skupine koju čine: 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-klorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-metoksi-5-metilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-fluor-5-metilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-m-tolilurea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-etilfenil)urea; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-klor-4-metilbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-fluorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,4-difluorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,6-difluorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,4-difluorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-fluorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(5-fluor-2-metilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-fluorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-fluor-4-metilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,5-difluorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-klorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-klorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-p-tolilurea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-etilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-izopropilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-izopropilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-metoksifenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-metoksifenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-etoksifenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-metilsulfanilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-metilsulfanilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-cijanofenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,5-dimetilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3,4-dimetilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,5-dimetilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,3-dimetilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2,4-dimetilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-tiofen-2-ilurea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-tiofen-3-ilurea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-cikloheksilurea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-o-tolilurea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-etilfenil)urea; 1-(3-acetilfenil)-3-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]urea; 1-(4-acetilfenil)-3-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-dimetilaminofenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-etoksifenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-metoksi-2-metilfenil)urea; metilni ester 4-{3-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]ureido}benzojeve kiseline; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-metilsulfanilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-klorbenzil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-klor-5-metilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-klor-2-metilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(2-criloro-6-metilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(5-criloro-2-metilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-klor-4-metilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-klor-2-metilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(3-klor-4-fluorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(4-tert-butilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-izopropilurea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-fenilurea; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-metilbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-metilbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-fluorbenzensulfonamid; [3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid 2-feniletensulfonske kiseline; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-etilbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-klor-2-metilbenzensulfonamid; [3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]amid naftalen-2-sulfonske kiseline; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-tert-butilbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-5-klor-2-metoksibenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-4-butoksibenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2,4-diklor-5-metilbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-fluorbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-2-fluorbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3,4-difluorbenzensulfonamid; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(2-fluor-5-metilfenil) urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(2-klorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3,5-diklorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-m-tolilurea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2metoksifenil]-3-(2,4-diklorfenil)urea; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-2-klorbenzensulfonamid; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(2,4-diklorfenil)urea; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(2-klorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-m-tolilurea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(2-fluor-5-metilfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-cikloheksilurea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(2,4-diklorbenzil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(4-klorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(2-klorfenil)urea; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(2,4-diklorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-klor-4-metil-benzensulfonamid; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-2-klorbenzensulfonamid; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3-klor-4-metilbenzensulfonamid; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3-(2,4-diklorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(4-klorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3-(2-klorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-3-(4-klorfenil)urea; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-klor-4-metilbenzensulfonamid; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3,5-difluorbenzensulfonamid; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-fluorfenil]-C-(3,5-diklorfenil) metansulfonamid; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(3,5-diklorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-2,4-diklorbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-2-klorbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)fenil]-3-(piridin-2-iloksi)benzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3,5-diklorbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-klor-4-fluorbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3-klor-4-metilbenzensulfonamid; N-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-klorfenil]-3,5-difluorbenzensulfonamid; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(2,4-diklorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3,5-difluorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-klorfenil]-3-(2-klorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-klorfenil]-3-(4-klor-2-metilfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-klorfenil]-3-(4-klorfenil)urea; 1-[3-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-4-klorfenil]-3-m-tolilurea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-fenilurea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-p-tolilurea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-o-tolilurea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(2-fluorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3-fluorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(4-fluorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3-cijanofenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(4-cijanofenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(2-metoksifenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3-metoksifenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(4-metoksifenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3-fluor-4-metilfenil) urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3-klorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(4-klorfenil)urea; 1-(4-acetilfenil)-3-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(4-dimetilaminofenil) urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-3-(3-trifluormetilfenil)urea; N-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metoksifenil]-2-klor-4-fluorbenzensulfonamid; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(3,5-diklorfenil)urea; 1-[5-(4-amino-7-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-2-metilfenil]-3-(3-klorfenil)urea; i farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek, hidrat ili solvat gore navedenih spojeva.

11. Postupak liječenja abnormalnog stanična rasta kod sisavaca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema patentnom zahtjevu 1 djelotvorne u liječenju abnormalnog staničnog rasta.

12. Postupak prema patentnom zahtjevu 11, naznačen time što navedeni abnormalni stanični rast je rak.

13. Postupak liječenja hiperproliferativnog poremećaja kod sisavaca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, u kombinaciji s antitumorskim sredstvom, koje se bira iz skupine koju čine inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbenika rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni, inhibitori angiogeneze, te antiandrogeni.

14. Farmaceutski pripravak za liječenje abnormalnog stanična rasta kod sisavaca, naznačen time što sadrži količinu spoja prema patentnom zahtjevu 1, djelotvornu u liječenju abnormalnog staničnog rasta, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

15. Postupak dobivanja spoja formule 1A [image] , ili njegove farmaceutski prihvatljive sol, predlijeka, solvata ili hidrata, gdje: Q se bira iz skupine koju čine CO, CR11R12, NR11 i S(O)n, gdje n je cijeli broj od 0 do 2; A je veza, C6-C10 aril, 5-13-eročlani heteraromatski prsten, C3-C8 alkil i 3-8-eročlani heteroalkilni prsten, gdje je svaka od prethodnih skupina A izborno supstituirana s 1-5 skupina R5; L je -(CH2)p-, gdje p je cijeli broj od 0 do 5; -O-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -C(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; -N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; -N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(ORX)O-; -N(R)P(ORX)-; N(R)P(O)(ORX)O-; -N(R)P(O)(ORX)-; -N(C(O)R)P(ORX)O-; -N(C(O)R)P(ORX)-; -N(C(O)R)P(O)(ORX)O-; -N(C(O)R)P(ORX)-, - CH(R)S(O)-; -CH(R)S(O)2; -CH(R)N(C(O)OR)-; -CH(R)N(C(O)R)-; -CH(R)N(SO2R); -CH(R)O-; -CH(R)S-; -CH(R)N(R)-; -CH(R)N(C(O)R))-; -CH(R)N(C(O)OR)-; -CH(R)N(SO2R)-; -CH(R)C(=NOR)-; -CH(R)C(O)-; -CH(R)CH(OR)-; -CH(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)-; CH(R)N(R)S(O)2; -CH(R)OC(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)O-; -CH(R)S(O)N(R)-; -CH(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)N(C(O)R)S(O)-; -CH(R)N(C(O)R)S(O)2-; -CH(R)N(R)S(O)N(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)N(R)C(O)-; -CH(R)S(O)N(R)C(O)-; CH(R)S(O)2N(R)C(O)-; -CH(R)OS(O)N(R)-; -CH(R)OS(O)2N(R)-; CH(R)N(R)S(O)O-; -CH(R)N(R)S(O)2O-; -CH(R)N(R)S(O)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)2C(O)-; -CH(R)SON(C(O)R)-; -CH(R)S(O)2N(C(O)R)-; -CH(R)N(R)SON(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)O-; -CH(R)N(R)P(OR')O-; -CH(R)N(R)P(ORX)-; -CH(R)N(R)P(O)(ORX)O-; -CH(R)N(R)P(O)(ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)O-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)P(O)(ORX)O- ili -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-, gdje se svaki R i RX neovisno bira između H, C1-C6 acila, C1-C6 alkila, C6-aromatske skupine i 5 ili 6-eročlane heteroaromatske skupina, gdje je svaka od prethodnih skupina R i RX neovisno izborno supstituirana s 1-3 atoma halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; R1 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, supstituirani bicikloalkil, 5-8-eročlani cikloalkenil, 6-10-eročlana aromatska skupina, 5-13-eročlana heteroaromatska skupina, 3-8-eročlana heterocikloalkilna skupina i heterobicikloalkilna skupina, gdje je svaka od prethodnih skupina R1 izborno supstituirana s 1-5 skupina R10; R2 je H, halogen, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, 6-10-eročlana aromatska skupina, 5-13-eročlana heteroaromatska skupina, 3-8-eročlani heterocikloalkil, -(CH2)0-3NR6R7 i -(CH2)0-3C(O)NR6R7, gdje je svaka od prethodnih skupina R2 izborno supstituirana s 1-5 skupina R5; R3 je H, C1-C6 alkil, C3-Ca cikloalkil, -(CH2)tC6-C10 aromatska skupina, -(CH2)t(5-13-eročlana heteroaromatska skupina) i 3-8-eročlani heterocikloalkil, gdje je svaka od prethodnih skupina R3 izborno supstituirana s 1-5 skupina R5; svaki R5 neovisno se bira iz skupine koju čine halogen, cijano, trifluormetoksi, trifluormetil, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6 alkil), -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(5-10-eročlani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)q(5-10-eročlani heterocikl), -C(O)(CH2)t(5-10-eročlani heterocikl), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6 alkil), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10 aril) i -SO2(CH2)t(5-10-eročlani heterocikl), gdje j je cijeli broj od 0 do 2, t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6, ostaci -(CH2)q- i -(CH2)t- u prethodnim skupinama R5 izborno sadrže dvostruku ili trostruku vezu ugljik-ugljik, gdje t je cijeli broj od 2 do 6, a alkilni, arilni i heterociklički ostaci u prethodnim skupinama R5 su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, C1-C6 alkil, -(CH2)t(5-10-eročlani heterocikl), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6; svaki R6 i R7 neovisno se bira između H, C1-C6 alkila, -(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, q je cijeli broj od 2 do 6, a alkilni, arilni i heterociklički ostaci prethodnih skupina R6 i R7 su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, cijano, trifluormetila, -C(O)R8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, NR9R10, C1-C6 alkila, -(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(5-10-eročlanog heterocikla), -(CH2)tO(CH2)qOR9 i -(CH2)tOR9, gdje t je cijeli broj od 0 do 6, a q je cijeli broj od 2 do 6, uz uvjet da kada su R6 i R7 oba vezana na isti dušik, R6 i R7 nisu oba vezana na dušik izravno preko kisika; svaki R8 neovisno se bira između H, C1-C10 alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril) i -(CH2)t(5-10-eročlani heterocikl), gdje t je cijeli broj od 0 do 6; svaki R9 i R10 neovisno se bira između H i C1-C6 alkila; i R11 i R12 se neovisno bira iz skupine koju čine H, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, C1-C6 alkoksi ili R11 i R12 uzeti zajedno tvore 3-7-eročlani alkilni ili heteroalkilni prsten, naznačen time što se sastoji u obradi spoja formule 8 gdje Z je halogen [image] , spojem formule H3N.