HRP20030498A2

HRP20030498A2 - Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism

Info

Publication number: HRP20030498A2
Application number: HR20030498A
Authority: HR
Inventors: Glombik Heiner; Kramer Werner; Flohr Stefanie; Frick Wendelin; Heuer Hubert; J�hne Gerhard; Lindenschmidt Andreas; Schaefer Hans-Ludwig
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date: 2000-12-21
Filing date: 2001-12-11
Publication date: 2005-04-30
Also published as: US7576200B2; US7488829B2; US20020137689A1; BR0116325A; US20080281092A1; NZ526593A; DK1345895T3; NO325496B1; ATE349425T1; MXPA03005155A; JP4605990B2; KR100833089B1; EP1345895B1; SK7822003A3; CY1106383T1; AU1609702A; YU45403A; HUP0401081A3; IL156550A0; DE50111751D1

Description

Izum se odnosi na supstituirane difenilazetidinone, na njihove fiziološki prihvatljive soli i na njihove derivate koji imaju fiziološku funkciju.

Difenilazetidinoni (kao što je, na primjer, ezetimib) i njihova upotreba za liječenje hiperlipidemije i arterio-skleroze i hiperholesterolemije su već bili opisani [vidi Drugs of the Future 2000, 25 (7) : 679-685 i U.S. pat. br. 5,756,470].

Izum se temelji na zadatku da se osiguraju daljnji spojevi koji imaju terapeutski korisno hipolipidemijsko djelovanje. Posebno, predmet izuma su novi spojevi koji se, u usporedbi sa spojevima koji su opisani u stanju tehnike, apsorbiraju u vrlo niskoj mjeri. Kao vrlo niska apsorpcija podrazumijeva se intestinalna apsorpcija manja od 10%, ponajprije manja ili jednaka 5%.

Posebno, apsorpcija novih spojeva mora biti manja nego u slučaju ezetimiba.

Farmaceutski aktivni spojevi koji se apsorbiraju u vrlo niskoj mjeri imaju općenito značajno manje sporedne efekte.

S tim u skladu izum se odnosi na spojeve formule I,

[image]

u kojoj

R1, R2, R3, R4, R5, R6 međusobno neovisno

predstavljaju skupinu (C0-C30)-alkilen- (LAG), u kojoj jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-alkilom)-, -N((C1-C6)-alkilfenilom) - ili -NH-; ili

H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO (C1-C6)-alkil, CONH2, CONH(C1-C6)-alkil, CON[(C1-C6)-alkil]2, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil ili O-(C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnim radikalima jedan, više ili svi vodikovi atomi mogu biti zamijenjenu s fluorom; ili

SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-alkil, SO2N[(C1-C6)-alkil]2, S-(C1-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C1-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SO2-(C1-C6)-alkil ili SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni radikal može biti supstituiran do dvostruko s F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkil ili NH2; ili

NH2, NH-(C1-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil)2, NH(C1-C7)-acil, fenil ili O-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6, i pri čemu fenilni prsten može biti mono- do trisupstituiran s F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom, NH2, NH(C1-C6)-alkilom, N((C1-C6)-alkil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alkilom ili CONH2;

(LAG) je šećerni ostatak, dišećerni ostatak, trišećerni ostatak, tetrašećerni ostatak; šećerna kiselina, amino šećer; aminokiselinski ostatak, oligopeptidni ostatak koji sadrži 2 do 9 amino kiselina; trialkilamonij alkilni radikal; ili -O-(SO2)-OH;

pri čemu uvijek najmanje jedan od radikala R1 do R6 mora imati značenje skupine (C0-C30)-alkilen-(LAG), i pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-alkilom)-, -N((C1-C6)-alkilfenilom) - ili -NH-, i pri čemu radikali R1 i R2 ne smiju imati značenje -O-šećernog ostatka ili -O-šećerne kiseline, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Prednost se daje onim spojevima formule I, u kojoj najmanje jedan od radikala R1 do R6 predstavlja skupinu (C0-C30)-alkilen-(LAG), u kojoj jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -N((C1-C6)-alkilom)- ili -NH-.

Posebnu prednost se daje onim spojevima formule I, u kojoj jedan od radikala R1 ili R3 predstavlja skupinu (C0-C30)-alkilen- (LAG), u kojoj jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -N(CH3)- ili -NH-.

Posve posebnu prednost daje se onim spojevima formule I, u kojoj jedan radikala R1 ili R3 predstavlja skupinu - (CH2)0-1-NH- (C=O)0-1-(C0-C25)-alkilen-(C=O)0-1-N (R7)0-1-(LAG), u kojoj jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s kisikovim atomima i u kojoj R7 predstavlja H ili CH3.

Daljnji prednosni spojevi formule I su oni u kojima skupina LAG predstavlja monošećerni ostatak.

Kao trialkilamonijev alkilni radikal podrazumijeva se slijedeća skupina

[image]

u kojoj n je 0 do 10 i Alk1, Alk2 i Alk3 međusobno neovisno predstavljaju alkil ravnog ili razgranatog lanca koji ima od l do 20 ugljikovih atoma.

Zbog njihove povećanosti topivosti u vodi, u usporedbi s polaznim, odnosno bazičnim spojevima, farmaceutski prihvatljive soli su posebno prikladne za medicinske primjene. Te soli moraju imati farmaceutski prihvatljiv anion ili kation. Prikladne farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli spojeva prema izumu su soli anorganskih kiselina, kao što je solna kiselina, bromo-vodična kiselina, fosforna kiselina, metafosforna kiselina, dušična kiselina, sulfonska kiselina i sumporna kiselina, i organske kiseline, kao na primjer, octena kiselina, benzensulfonska kiselina, benzojeva kiselina, limunska kiselina, etansulfonska kiselina, fumarna kiselina, glukonska kiselina, glikolna kiselina, izotionska kiselina, mliječna kiselina, laktobionska kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, metansulfonska kiselina, sukcinska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, vinska kiselina i trifluoroctena kiselina. Za medicinske svrhe, vrlo posebnu prednost daje se upotrebi kloridne soli. Prikladne farmaceutski prihvatljive bazične soli su amonijeve soli, soli alkalijskih metala (kao natrijeve i kalijeve soli) i soli zemno alkalijskih metala (kao magnezijeve i kalcijeve soli).

Izum također obuhvaća soli koje imaju farmaceutski neprihvatljiv anion, koje soli se mogu biti korisne kao intermedijati za pripravu ili čišćenje farmaceutski prihvatljive soli i/ili za upotrebu u neterapeutskim, na primjer u vitro, aplikacijama.

Ovdje pojam "derivat koji ima fiziološku funkciju" znači bilo koji fiziološki prihvatljiv derivat spoja prema izumu, na primjer ester, koji nakon davanja sisavcu, na primjer čovjeku, može dati takav spoj ili njegov aktivan metabolit (izravno ili posredno).

Daljnji predmet ovog izuma su predlijekovi spojeva prema izumu. Takovi predlijekovi se mogu metabolizirati in vivo, čime nastaje spoj prema izumu. Ti predlijekovi kao takovi mogu ili ne moraju biti aktivni.

Spojevi prema izum mogu također postojati u raznim polimorfnim oblicima, na primjer kao amorfni i kristalinični polimorfni oblici. Izum obuhvaća sve polimorfne oblike spojeva prema izum, koji također predstavljaju daljnji oblik izuma.

Svi navodi "spoja (spojeva) formule I" u nastavku odnose se na spoj (spojeve) formule I, kako su prethodno opisani, na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate kako su ovdje opisani.

Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovi fiziološk funkcionalni derivati predstavljaju idealan lijek za liječenje pogoršanog metabolizma lipida, posebno hiperlipidemije. Spojevi formule I su također prikladni za moduliranje koncentracije holesterola u serumu kao i za prevenciju i liječenje arteriosklerotičnih pojava.

Spoj (spojevi) formule (I) mogu se također dati u kombinaciji s drugim aktivnim spojevima.

Količina spoja formule (I) potrebna za postizanje željenog biološkog učinka ovisi o brojnim faktorima, na primjer o specifičnom odabranom spoju, o predviđenoj upotrebi, o načinu aplikacije i o kliničkom stanju pacijenta. Općenito, dnevna doze je u rasponu od 0,1 mg do 100 mg (tipično od 0,1 mg do 50 mg) dnevno po kilogramu tjelesne težine, na primjer 0,1-10 mg/kg/dnevno. Tablete ili kapsule mogu sadržavati, na primjer, od 0,01 do 100 mg, tipično od 0,02 do 50 mg. U slučaju farmaceutski prihvatljive soli, gore navedeni težinski podaci se odnose na masu iona difenil-azetidinona deriviranog od soli. Za proflaksu ili terapiju gore navedenih stanja, spojevi formule (I) mogu se upotrijebiti samo kao takovi, ali se oni upotrebljavaju ponajprije u obliku farmaceutskih pripravaka zajedno s prihvatljivijem nosačem. Naravno, nosač mora biti prihvatljiv u smislu da je on kompatibilan s drugim sastojcima pripravka i da ne šteti zdravlju pacijenta. Nosač može biti krut ili tekuć ili oboje i on se ponajprije formulira sa spojem kao pojedinačna doza, na primjer kao tableta, koja može sadržavati od 0,05 do 95 mas. % aktivnog spoja. Nadalje, farmaceutski aktivne tvari mogu također biti prisutne zajedno s drugim spojevima formule (I). Farmaceutski pripravci prema izumu mogu se proizvesti nekim poznatim farmaceutskim postupkom, koji se uglavnom sastoji u miješanju sastojaka s farmakološki prihvatljivim nosačima i/ili pomoćnim tvarima.

Farmaceutski pripravci prema izumu su oni koji su prikladni za oralnu ili peroralnu (npr. suplingvalnu) aplikaciju, iako najprikladniji način aplikacije ovisi u svakom pojedinačnom slučaju, o naravi i ozbiljnosti stanja koje će se liječiti i o tipu spoja formule (I) upotrijebljenog u svakom slučaju. Prevučene formulacije i prevučene formulacije za usporeno oslobađanje su također obuhvaćene opsegom izuma. Prednost se daje formulacijama koje su otporne prema kiselini i želučanim sokovima. Prikladne enteričke prevkale uključuju celulozni acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksipropilmetil-celulozni ftalat i anionske polimere metakrilne kiseline i metilmetakrilat.

Prikladni farmaceutski spojevi za oralno davanje mogu biti u odvojenim jedinicama kao što su na primjer, kapsule, kasete, pastile ili tablete, koje u svakom slučaju sadrže specifičnu količinu spoja formule (I); kao prah ili granulat; kao otopina ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tekućini; ili kao emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Kao što je već spomenuto, ovi pripravci se mogu proizvesti u skladu s prikladnim farmaceutskim postupcima koji uključuju stupanj u kojem se aktivan spoj i nosač (koji se može sastojati od jednog ili više dodatnih sastojaka) se dovedu u dodir. Općenito, pripravci se proizvode ujednačenim i homogenim miješanjem aktivnog spoja s tekućim i/ili fino usitnjenim krutim nosačem, nakon čega se prema potrebi oblikuje proizvod. Na primjer, tablete se mogu proizvesti prešanjem ili oblikovanjem praškastog ili granuliranog spoja, prema potrebi zajedno s jednim ili više dodatnih sastojaka. Prešane tablete se mogu proizvesti na prikladnom stroju za tabletiranje spoja u sipkom obliku kao što je na primjer, prah ili granulat, prema potrebi pomiješanog s vezivom, lubrikantom, inertnim sredstvom za razrjeđivanje i/ili s jednim ili više površinski aktivnih sredstava ili disperzanata. Oblikovane tablete mogu se proizvesti s prikladnim strojem oblikovanjem praškastog spoja navlaženog s inertnim tekućim sredstvom za razrjeđivanje.

Farmaceutski pripravci koji su prikladni za peroralnu (suplingvalnu) aplikaciju uključuju pastile koje sadrže spoj formule (I) zajedno sa začinom, obično saharozom i gumom arabikom ili tragakantom, i pastile koje sadrže spoj u inertnoj osnovi kao što je želatina i glicerol ili saharoza i guma arabika.

Prikladni drugi aktivni spojevi za kombinirane pripravke uključuju sve antidijabetike koji su navedeni u Rote Liste 2001, poglavlje 12. Oni se mogu kombinirati sa spojevima formule I prema izumu posebno za postizanje sinergistički pojačanog djelovanja. Kombinacija aktivnih spojeva može se dati odvojenim davanjem aktivnih spojeva pacijentu ili u obliku kombiniranog pripravka koji sadrži više aktivnih spojeva u farmaceutskom pripravku.

Antidijabetici uključuju inzulin i derivate inzulina, kao što su na primjer, Lantus® ili HMR 1964, GLP-1 derivati, kao, na primjer, oni koji su opisali Novo Nordisk A/S u W0 98/08871, i oralni hipoglikemijski aktivni spojevi.

Oralni hipoglikemijski aktivni spojevi ponajprije uključuju sulfonil uree, bigvadine, meglitinide, oksadia-zolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukozidaze, glukagon antagoniste, GLP-1 agoniste, sredstva za otvaranje kalijevih kanala, kao na primjer, ona koja su opisali Novo Nordisk A/S u WO 97/26265 i WO 99/03861, sredstva za pojačavanje osjetljivosti prema inzulinu, inhibitore jetrenih enzima uključenih u stimulaciju glukoneogeneze i/ili glikogenolize, modulatore vezanja glukoze, spojeve koji moduliraju metabolizam lipida, kao što su antihiper-lipidemijski aktivni spojevi i antilipidemijski aktivni spojevi, spojevi koji reduciraju uzimanje hrane, PPAR i PKSR agonisti i aktivni spojevi djeluju u beta stanicama na kalijeve kanale ovisne o ATP-u.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom HMGCoA reduktaze kao što je simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom apsorpcije kolesterola, kao što su na primjer, ezetimib, tikvezid, pamakvezid.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s PPAR gama agonistom, kao što su na primjer, rosiglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s PPAR alfa agonistom, kao što je na primjer, GW 9578, GW 7647.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s miješanim PPAR alfa/gama agonistom, kao što je, na primjer, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s fibratom, kao što je, na primjer, fenofibrat, klofibrat, bezafibrat.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s MTP inhibitorom, kao što je, na primjer, Bai 13-9952, BMS-201038, R-103757.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom apsorpcije žučne kiseline, kao što je, na primjer, HMR 1453.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s CETP inhibitorom, kao što je, na primjer, Bai 194789.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s polimernim apsorberom žučne kiseline, kao što je, na primjer, holestiramin, kolesolvam.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inducerom LDL receptora, kao što je, na primjer, HMR1171, HMR1586.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s ACAT inhibitorom, kao što je, na primjer, avasimib.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s antioksidantom, kao što je, na primjer, OPC-14117.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom lipoprotein lipaze, kao što je, na primjer, NO-1886.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom ATP citrat liaze, kao što je, na primjer, SB-204990.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom skvualen sintetaze, kao što je, na primjer, BMS-188494.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s lipoprotein(a) antagonistom, kao što je, na primjer, C1-1027 ili nikotinska kiselina.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom lipaze, kao što je, na primjer, Orlistat.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inzulinom.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji sa sulfonil ureom, kao što je, na primjer, tolbutamid, glibenclamid, glipizid ili gliklazid.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s bigvanidom, kao što je, na primjer, metformin.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s meglitinidom, kao što je, na primjer, repaglinid.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s tiazolidinedionom, kao što je, na primjer, troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, ili spojevi koje su opisali Dr. Reddi's Research Foundation u W0 97/41097, posebno 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-kvinazolinilmetoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinedion.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom a-glukosidaze, kao što je, na primjer, miglitol ili akarboza.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s aktivnim spojem koji djeluje u beta stanicama na kalijeve kanale ovisne o ATP-u, kao što je, na primjer, tolbutamid, glibenclamid, glipizid, gliazid ili repaglinid.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s više no jednim od gore spomenutih spojeva, na primjer u kombinaciji sa sulfonil ureom i metforminom, sulfonil ureom i akarbozom, repaglinidom i metforminom, inzulinom i sulfonil ureom, inzulinom i metforminom, inzulinom i troglitazonom, inzulinom i lovastatinom, itd.

U daljnjoj izvedbi, spojevi formule I se daju u kombinaciji sredstvima kao što su CART agonisti, NPY agonisti, MC4 agonisti, oreksin agonisti, H3 agonisti, TNF agonisti, CRF agonisti, CRF BP antagonisti, urokortin agonisti, p3-agonisti, MSH (hormon koji stimulira melanocite) agonisti, CCK agonisti, inhibitori ponovnog vezanja serotonina, miješani serotoninski i noradrenergni spojevi, 5HT agonisti, bombesin agonisti, galanin antagonisti, hormon rasta, spojevi koji oslobađaju hormon rasta, TRH agonisti, modulatori oslobađanja protein 2- ili 3 modulatora, leptin agonisti, DA agonisti (bromokriptin, dopreksin), inhibitori lipaze/amilaze, PPAR modulatori, RXR modulatori ili TR-β agonisti.

U jednoj izvedbi izuma, daljnji aktivan spoj je leptin.

U jednoj izvedbi izuma, daljnji aktivan spoj je deksamfetamin ili amfetamin.

U jednoj izvedbi izuma, daljnji aktivan spoj je fenfluramin ili deksfenfluramin.

U drugoj izvedbi, daljnji aktivan spoj je sibutramin.

U jednoj izvedbi, daljnji aktivan spoj je Orlistat.

U jednoj izvedbi, daljnji aktivan spoj je mazindol ili fentermin.

U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s balastnim tvarima, ponajprije netopivim balastnim tvarima, kao što je, na primjer, Caromax®. Kombinacija sa Caromaxom® može se dati u jednom pripravku ili odvojenim davanjem spojeva formule I i Caromaxa®. Pri tome, Caromax® se također može dati u obliku hrane, kao što su, na primjer, pekarski proizvodi ili musli štapići. U usporedbi s pojedinačnim aktivnim spojevima, kombinacija spojeva formule I sa Caromaxom® je, osim pojačanog djelovanja, posebno što se tiče sniženja LDL holesterola, također karakterizirana s njezinom poboljšanom podnošljivošću.

Podrazumijeva se da je u opseg predloženog izuma uključena svaka prikladna kombinacija spojeva prema izumu s jednim ili više gore spomenutih spojeva i prema potrebi s jednom ili više daljnjih farmakološki aktivnih tvari.

Predmet izuma su nadalje stereoizomerne smjese formule I i čisti stereoizomeri formule I, i diastereomerne smjese formule I i čisti diastereomeri. Smjese se rastavljaju s kromatografskim postupcima.

Prednost se daje racemičnim i enantiomerno čistim spojevima formule I slijedeće strukture:

[image]

Kao šećerni ostatci se podrazumijevaju spojevi koji se deriviraju od aldoza i ketoza koje imaju 3 do 7 ugljikovih atoma i mogu spadati u D ili L nizove; također su uključeni i amino šećeri, šećerni alkoholi ili šećerne kiseline. Kao primjeri se mogu spomenuti glukoza, manoza, fruktoza, galaktoza, riboza, eritroza, glicerol aldehidi, sedoheptuloza, glukozamin, galaktozamin, glukuronska kiselina, galakturonska kiselina, glukonska kiselina, galaktonska kiselina, manonska kiselina, glukamin, 3-amino-1,2-propandiol, glukarinska kiselina i galaktarinska kiselina.

Pod dišećerima misli se na saharide koji se sastoje od dviju šećernih jedinica. Di-, tri- ili tetrasaharidi se dobiju acetalnim povezivanjem dvaju ili više šećera. Pri tome veze mogu biti u a ili u p obliku. Kao primjer se može spomenuti laktozu, maltozu i celobiozu.

Ako je šećer supstituiran, supstitucija se nalazi ponajprije na vodikovom atomu OH skupine šećera.

Prikladne zaštitne skupine za hidroksilne skupine šećera su uglavnom benzilne, acetilne, benzoilne, pivaloilne, tritilne, terc-butildimetilsililne, benzilidenske, cikloheksilidenske ili izopropilidenske zaštitne skupine.

Pojam "amino kiselina" ili "aminokiselinski ostaci" odnosi se, na primjer, na stereoizomerne oblike, tj. na D ili L oblike slijedećih spojeva:

alanin glicin prolin

cistein histidin glutamin

aspartinska kiselin izoleucin arginin

glutaminska kiselina lizin serin

fenilalanin leucin treonin

triptofan metionin valin

tirozin asparagin

2-aminoadipinska kiselina 2-aminoizomaslačna kiselina

3-aminoadipinska kiselina 3-aminoizomaslačna kiselina

beta-alanin 2-aminopimelinska kiselina

2-aminomaslačna kiselina 2,4-diaminomaslačna kiselina

4-aminomaslačna kiselina desmosin

piperidin karboksilna kiselina

2,2-diaminopimelinska kiselina

6-aminokaproinska kiselina

2,3-diaminopropionska kiselina

2-aminoheptanska kiselina N-etilglicin

2-(2-tienil)glicin 3-(2-tienil)alanin

penicilamin sarkozin

N-etilasparagin N-metilizoleucin

hidroksilizin 6-N-metillizin

allo-hidroksilizin N-metilvalin

3-hidroksiprolin norvalin

4-hidroksiprolin norleucin

izodesmozin ornitin

allo-izoleucin N-metilglicin

Kao kratice amino kiselina upotrebljavaju se uobičajene oznake (vidi Schröder, Lübke, The Peptides, svezak I, New York 1965, strane XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Postupci organske kemije], svezak XV/1 i 2, Stuttgart 1974). Amino kiselina pGlu označava piroglutamil, Nal je 3-(2-naftil)alanin, azagli-NH2 je spoj formule NH2-NH-CONH2 i D-Asp je D oblik aspartinske kiseline. Prema njihovoj kemijskoj naravi, peptidi su kiselinski amidi i oni se hidrolizom raspadaju na amino kiseline.

Kao oligopeptidi se podrazumijevaju peptidi koji se sastoje iz 2 do 9 gore spomenutih amino kiselina.

Prikladne zaštitne skupine (vidi, na primjer, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Svnthesis" (Zaštitne skupine u organskoj sintezi) za amino kiseline su u prvom redu Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(Obzl), Glu(Obut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) ili Tyr(But).

Amino zaštitne skupine čijoj upotrebi se daje prednost jesu benziloksikarbonilni (Z) radikal, koji se može odstraniti katalitičkim hidrogeniranjem, 2-(3,5-dimetil-oksifenil)propil(2)oksikarbonilni (Ddz) ili tritilni (Trt) radikal, koji se može odstraniti sa slabim kiselinama, i 9-fluorenilmetiloksikarbonilni (Fmoc) radikal, koji se može odstraniti upotrebom sekundarnih amina.

Izum se nadalje odnosi na postupke za pripravu derivata difenilazetidinona formule I.

[image]

Međusobno neovisno, x i y mogu biti od 0 do 10. U spoju II, skupina -(CH2)x-NH2 može alternativno također biti povezana na jedan od druga dva fenilna prstena.

Postupci za pripravu spojeva formule I uključuju reakciju amina formule II sa sredstvom za alkiliranje ili aciliranje, koje ponajprije u omega položaju nosi daljnju funkcionalnu skupinu, prema potrebi u zaštićenom obliku. Ta funkcionalna skupina se (nakon deprotekcije) upotrebljava za povezivanje (LAG), na primjer uz tvorbu eterske, aminske ili amidne veze.

Donji primjeri služe za prikaz izuma u više pojedinosti, bez namjere ograničenja izuma na proizvode i izvedbe opisane u primjerima.

PRIMJER I

N-4-[3-(3-hidroksi-3-fenilpropil)-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]-benzil-5-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil-amino)pentanamid (3)

[image]

a) N-4-[3-(3-hidroksi-3-fenilpropil) -2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]-benzil-5-bromopentanamid (2)

416 mg 1-(4-aminometilfenil)-3-(3-hidroksi-3-fenil-propil)-4-(4-metoksi-fenil)azetidin-2-ona (1) se otopi u 10 ml suhog diklormetana i doda se 0,2 ml trietilamina. Uz hlađenje s ledom doda se 200 mg 5-bromvaleril klorida, otopljenog u 2 ml diklormetana, i smjesu se miješa 5 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se 5 ml vode, smjesu se zakiseli upotrebom 0,5 N HC1 (pH 3), faze se rastave, vodenu fazu se ispere s malo diklormetana, sjedinjene organske otopine se osuše s natrijevim sulfatom i ostatak nakon odstranjivanja otapala se očisti filtracijom s na stupcu silika gela. Time se dobije spoj 2 kao ulje molekulske mase 579,54 (C31H35BrN2O4). MS (FAB): 581/579 (M+H).

b) N-4-[3-(3-hidroksi-3-fenilpropil)-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzil-5-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksilamino)pentanamid (3)

300 mg spoja 2 se otopi u 10 ml dimetilformamida i doda se 191 mg 6-aminoheksan-1,2,3,4,5-pentanola. Smjesu se miješa pri 80°C uglavnom do završetka reakcije (praćenje tankoslojnom kromatografijom) (otprilike 2 sata). Zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se kromatografira na silika gelu (mobilna faza: CH2Cl2/ metanol/konc. amonijak = 30:10:2). Time se dobije spoj 3_ molekulske mase 679,82 (C37H49N3O9).

MS (FAB) : 680 (M+H+).

PRIMJER II

N-4-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-1-oksoazetidin-2-il)benzil-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksan-amid (4)

[image]

a) 4-[5-(4-fluorfenil)-1-(4-fluorfenilamino)-5-hidroksi-2-(2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-karbonil)pentil]benzo-nitril (5)

[image]

Pod argonom se 2,5 g 3-[5-(4-fluorfenil)-5-hidroksi-pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-ona otopi u 30 ml diklor-metana i doda se 3,9 g 4-[(4-fluor-fenilimino)metil]benzo-nitrila i smjesu se ohladi na -10°C. U tu smjesu se doda 6,4 ml diizopropiletilamina i zatim se tijekom perioda od 3 minute doda 4,05 ml trimetilsilil klorida tako da temperatura ne prijeđe -5°C. Pri toj temperaturi smjesu se miješa još jedan sat i zatim se ohladi na -25°C. Polako se doda 0,8 ml titanovog tetraklorida. Tamnu smjesu se miješa pri -25 do -30°C preko noći i zatim se razgradi s 35 ml 7%-tne otopine vinske kiseline, i miješanje se nastavi l sat pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 15 ml 20%-tne otopine natrijevog bikarbonata i smjesu se miješa još jedan sat. Nakon rastavljanja faza, org. fazu se ispere s 30 ml vode, osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira na otprilike 10 ml. Nakon dodatka 2 ml bistrimetilsilil-acetamida, smjesu se grije 30 minuta pod refluksom i zatim se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak kristalizira s etil acetat/heptanom. Proizvod se odsisa i osuši pod smanjenim tlakom. Time se dobije spoj 5 molekulske mase 653, 81 (C37H37F2N3O4Si).

MS (ESI+) : 654,3 (M+H), 582,2 (M+H-Si(CH3)3).

b) {1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}benzonitril (6)

2 g spoja 5 s otopi u 20 ml metil terc-butil etera i sa 100 mg tetrabutilamonijevog fluorida trihidrata i 1,3 ml bistrimetilsililacetamida grije se otprilike l h pri 40°C. Reakciju se prati s tankoslojnom kromatografijom. Po završetku reakcije doda se najprije 0,2 ml ledene octene kiseline i smjesu se miješa 30 minuta i koncentrira. Ostatak se pomiješa s 20 ml mješavine izopropanola i 2N sumporne kiseline (10:1) i miješa se l sat. Doda se na vrhu noža kruti natrijev bikarbonat i smjesu se još jednom koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat, org. fazu se ispere s vodom i osuši. Ostatak nakon odstranjivanja otapala se očisti kromatografijom na stupcu (SiO2, CH2Cl2/metanol = 100:1). Time se dobije spoj 6 molekulske mase 418,45 (C25H20F2N2O2);

MS (DCl+): 419 (M+H).

c) 4-(4-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksipropil]azetidin-2-on (7)

200 mg spoja 6 se otopi u 20 ml etanola i s 0,5 ml konc. amonijaka se hidrogenira se 30 sati preko Raney nikla pod tlakom vodika od 75 bara i pri 25°C. Katalizator se odsisa, filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti s filtracijom na stupcu (SiO2, CH2Cl2/metanol/konc. NH3 = 100:10:1). Time se dobije spoj 7 molekulske mase 422,5 (C25H22F2N2O2).

MS (DCl+) : 423 (M+H), 405 (M+H-H2O).

d) N-4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzil-2,3,4,5,6-penta-hidroksiheksanamid (4)

50 mg spoja 2 i 25 mg 3,4,5-trihidroksi-6-hidroksi-metiltetrahidropiran-2-on se otopi u 5 ml metanola i zajedno s 10 mg Na2CO3 se miješaju preko noći. Smjesu se odsisa, filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti filtracijom na stupcu (SiO2, CH2Cl2/ metanol = 10:1). Time se dobije spoj 4 koji ima talište iznad 180°C i molekulsku masu 600,6 (C31H34F2N2O8);

MS (ESI+) : 601 (M+H), 583 (M+H-H2O).

PRIMJER III

N-4-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzil-12-(2,3,4,5,6-penta-hidroksiheksanoilamino)dodekanamid (8)

[image]

a) 12-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksanoilamino)dodekanska kiselina (9)

3,5 g 12-aminododekanske kiseline se otopi u 500 ml metanola i s 2,7 g finog, praškastog natrijevog karbonata i 4,8 g 3,4,5-trihidroksi-6-hidroksimetiltetrahidropiran-2-ona se miješa 30 sati pri sobnoj temperaturi. Smjesu se odfiltrira, filtrat se koncentrira i ostatak se otopi u 70 ml vode. Uz hlađenje s ledom postupno se dodaje 1N solnu kiselinu dok se dobije pH 1-2 (otprilike 50-55 ml). Slobodna kiselina se istaloži i odsisa, ispere s malo hladne vode i osuši pod visokim vakuumom pri 35°C. Time se dobije spoj 9 molekulske mase 393,48 (C18H35NO8);

MS (ESI+) : 394 (M+H+); (ESI-):392 (M-H)-.

b) N-4-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzil-12-(2,3,4,5,6-penta-hidroksiheksanoilamino) dodekanamid (8)

Ovaj spoj je proizveden slično spoju iz primjera II počevši od 1-(4-aminometilfenil)-3-(3-hidroksi-3-fenil-propil)-4-(4-metoksi-fenil)azetidin-2-ona. Time je dobiven N-4-[3-(3-hidroksi-3-fenilpropil)-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzil-12-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksanoilamino) dodekanamid s talištem pri 100°C i molekulskom masom 792 (C44H61N3O10). MS (ESI+) : 792 (M+H+).

3-[5-(terc-Butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorfenil)-pentanoil-4-feniloksazolidin-2-on (10)

[image]

30 g 3-[5-(4-fluorfenil)-5-hidroksipentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-ona se otopi u 50 ml DMF-a. Doda se 14,3 g imidazola i 19 g terc-butildimetilsilil klorida u 25 ml DMF-a i smjesu se zatim miješa pri sobnoj temperaturi do potpunog završetka reakcije (2-4 h). Reakcijsku otopinu se koncentrira, doda se vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira, čime se dobije spoj 10: C26H34FNO4Si (471,65).

MS (ESI) 494 (M+Na).

3-[(4-fluorfenilimino)metil]benzonitril (11)

88 ml para-fluoranilina se doda kap po kap k 12 g meta-cijanobenzaldehida u 60 ml izopropanola. Nakon l h pri 60°C, proizvod se istaloži. Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i odfiltrira se. Ostatak se ispere s izopropanolom. Sušenjem se dobije spoj 11 s talištem pri 101°C, C14H9FN2 (224,24).

3-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorfenil)-1-(4-fluorfenilamino)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)-pentil]benzonitril (12)

[image]

Pri 10°C k 14 g 3-[5-(terc-butildimetil-silaniloksi)-5-(4-fluorfenil)-pentanoil]-4-feniloksazolidin-2-ona (10) i 12,5 g 3-[(4-fluorfenilimino)metil]benzonitrila 11 u 200 ml metilen klorida doda se 24 ml diizopropiletilamina i kap po kap 7,1 ml trimetilsilil klorida. Nakon l h pri -10°C doda se kap po kap 3,4 ml titanovog tetraklorida. Smjesu se miješa 3 h pri -10°C i zatim se pusti stajati još 12 h pri -30°C. Doda se 8 ml octene kiseline i 140 ml 7%-tne vodene otopine vinske kiselina otopine i miješanje se nastavi pri sobnoj temperaturi još 2 h. Doda se 50 ml 20%-tne vodene otopine natrijevog hidrogen sulfita i smjesu se zatim miješa još jedan sat i ekstrahira se s metilen kloridom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, koncentrira i očisti kromatografijom na silika gelu (etil acetat/heptan = 1/3 → 1/1). Time se dobije spoj 12, C40H43F2N3O4Si (695,89).

MS (ESI) 696 (M+H).

3-[3-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-(4-fluorfenil)-propil]-1-(4-fluorfenil)~4-oksoazetidin-2-il]benzonitril (13)

[image]

Pod argonom i pri sobnoj temperaturi miješa se 10 h smjesu od 13 g 3-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorfenil)-1-(4-fluorfenilamino)-2-(2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-karbonil)pentil]benzonitrila 12, 50 ml bis-trimetilsililacetamida, 0,5 g tetrabutilamonijevog fluorida i 100 ml terc-butil metil etera. Po završetku reakcije polako se doda 5 ml octene kiseline uz hlađenje s ledom i smjesu se koncentrira. Ostatak se rastavi kromatografijom na silika gelu (etil acetat/heptan = 1/8). Time se dobije spoj 13: C31H34F2N2O2Si (532,71).

MS (ESI) 555 (M+Na)

3-{4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}-benzonitril (14)

[image]

10 ml 1N solne kiseline se doda k 7,8 g 3-[3-[3-(terc-butildimetil-silaniloksi)-3-(4-fluorfenil)propil]-1- (4-fluorfenil)-4-oksoazetidin-2-il]benzonitrila (13) u 200 ml metanola i smjesu se miješa 12 h. U reakcijsku smjesu se doda vodenu otopinu natrijevog bikarbonata i zatim se ekstrahira s metilen kloridom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, koncentrira i očisti kromatografijom na silika gelu (etil acetat/heptan = 1/3 → 1/1). Time se dobije spoj 14: C25H20F2N2O2 (418,45).

MS (ESI) 401 (M+H-H2O)

PRIMJER IV

4-(3-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-azetidin-2-on (15)

[image]

U autoklavu pod tlakom vodika od 75 bara reagira 2,5 g 3-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-

4-oksoazetidin-2-il}benzonitrila 5 u 100 ml etanola i 15 ml koncentriranog amonijaka s 1,0 g Raney nikla tijekom 20 h. Reakcijsku otopinu se profiltrira, koncentrira i rastavi kromatografijom na silika gelu (metilen klorid/metanol = 10/1). Time se dobije spoj 15: C25H24F2N2O2 (422,48).

MS (ESI) 405 (M+H-H2O)

PRIMJER V

2,3,4,5,6-penta-hidroksi-heksanska kiselina-3-{2-(4-fluorfenil) -4-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}-benzilamid (16)

[image]

K otopini od 100 mg 4-(3-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]azetidin-2-ona (6) i 46 mg 3,4,5-trihidoksi-6-hidoksimetil-tetrahidropiran-2-ona u 2 ml metilen klorida doda se 25 mg natrijevog karbonata i miješa se pri sobnoj temperaturi do potpune pretvorbe. Reakcijsku otopinu se profiltrira i koncentrira. Ostatak se očisti pomoću HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda (0,1% trifluoroctena kiselina)/acetonitril (0,1%-tna trifluoroctena kiselina) = 80/20 → 10/90). Time se dobije spoj 16: C31H34F2N2O8 (600,62).

MS (ESI) 551 (M+H)

PRIMJER VI

[3-(3-{2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzilkarbamoil)-propil]-trimetilamonijev 2,2,2-trifluoracetat (17)

[image]

Otopinu od 100 mg 4-(3-aminometilfenil)-1-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]azetidin-2-ona 15, 64 mg (3-karboksipropil)trimetilamonijevog klorida, 93 (il diizopropilkarbodiimida, 65 mg hidroksibenzotriazola i 60μl diizopropiletilamina u 2 ml metilen klorida miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu i ekstrahira se metilen kloridom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, koncentrira i očisti pomoću HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda (0,1% trifluoroctena kiselina)/acetonitril (0,1%-tna trifluor-octena kiselina) = 80/20 → 10/90). Time se dobije spoj 17: C32H38F2N3O4 (550,67).

MS (ESI) 551 (M+H)

PRIMJER VII

[3-(3-{2-(4-fluorfenil)-4-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzilkarbamoil)-2-hidroksi-propil]trimetilamonijev 2,2,2-trifluoracetate (18)

[image]

Spoj 18 je proizvedena slično spoju 17 počevši od 100 mg 4-(3-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil) -3-hidroksipropil] azetidin-2-ona 15, 64 mg (3-karboksi-2-hidroksipropil) trimetilamonijevog klorida, 93 μ1 diizopropilkarbodiimida i 65 mg hidroksibenzotriazola u 2 ml metilen klorida. Bez ikakve ekstrakcije, reakcijsku otopinu se koncentrira i zatim očisti pomoću HPLC (Merck-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, voda (0,1% trifluoroctena kiselina)/acetonitril (0,1% trifluoroctene kiseline) = 80/20 → 10/90). Time se dobije spoj 18: C32H38F2N3O4 (566,67).

MS (ESI) 567 (M+H)

PRIMJER VIII

N-[5-(3-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}fenilkarbamoil)pentil]-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksanamid (19)

[image]

Spoj 19 je proizveden slično spoju 18 počevši od 100 mg 4-(3-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]azetidin-2-ona 15, 108 mg 6-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksanoilamino)heksanske kiseline, 93 μl diizopropilkarbodiimida i 65 mg hidroksibenzotriazola u 2 ml metilen klorida. Time se dobije spoj 10: C37H45F2N2O9 (713,78).

MS (ESI) 714 (M+H).

{2-[2-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksanoilamino)etoksi]-etoksi}-octena kiselina (20)

[image]

172 mg natrijevog karbonata doda se u otopinu od 450 mg [2-(2-aminoetoksi)etoksi]octene kiseline i 318 mg 3,4,5-trihidroksi-6-hidroksimetiltetrahidropiran-2-ona u 10 ml metanola i smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi do potpunog završetka reakcije. Reakcijsku otopinu se profiltrira i koncentrira. Ostatak je preuzme u vodu i acetonitril (1/1), čime se dobiju 2 faze. Vodenu fazu se koncentrira, čime se dobije spoj 20: C12H23NO10 (341,32).

MS (ESI) 342 (M+H).

PRIMJER IX

N-(2-{2-[(3-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-ilJbenzilkarbamoil)-metoksi]etoksi]etil)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksanamid (21)

[image]

Spoj 21 je proizvedena slično spoju 18 počevši od 100 mg 4-(3-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidrksipropil] azetidrin-2-ona (15), 122 mg {2-[2-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksanoilamino)etoksi]etoksi}octene kiseline (20), 93 μl diizopropilkarbodiimida i 65 mg hidroksibenzotriazola u 2 ml dimetilformamida. Time se dobije spoj 21: C37H45F2N3O1111 (745,78).

MS (ESI) 746 (M+H)

PRIMJER X

N-(2-{2-[(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}benzilkarbamoil)-metoksi]etoksijetil)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksanamid (22)

[image]

Spoj 22 je proizvedena slično spoju 18 počevši od 100 mg 4-(4-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksipropil]azetidin-2-ona, 122 mg {2-[2-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksanoilamino)etoksi]etoksi}octene kiseline 20, 93 μl. diizopropilkarbodiimida i 65 mg hidroksibenzotriazola u 2 ml dimetilformamida i l ml acetonitrila. Time se dobije spoj 22: C37H45F2N3O11 (745,78).

MS (ESI) 746 (M+H).

2,3,4-triacetoksi-1-{2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]acetil}-5-hidroksipentil acetat (23)

[image]

Suspenziju od 1,12 g 2,3,4-triacetoksi-1-{2-[2- (2-azido-etoksi)etoksi]acetil}-5-hidroksipentil acetata i 1,0 g Raney nikla u 100 ml etanola mućka se 4 h u uređaju za hidrogeniranje pod atmosferom vodika. Reakcijsku otopinu se profiltrira i koncentrira. Ostatak sadrži spoj 23: C20H33NO12 (479,49);

MS (ESI) 480 (M+H).

{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6-tetraacetoksi-7-hidroksi-2-okso-heptiloksi)etoksi]etilkarbamoil}-metoksi)etoksi]etoksi}-octena kiselina (24)

[image]

Otopinu od 500 mg 2,3,4-triacetoksi-1-{2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]acetil}-5-hidroksipentil acetata 23, 1,15 g [2-(2-karboksimetoksietoksi)etoksi]octene kiseline, 400 μl diizopropilkarbodiimida i 288 mg hidroksibenzotri-azola u 20 ml metilen klorida se miješa 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se koncentrira i rastavi pomoću HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda (0,1% trifluoroctena kiselina)/acetonitril (0,1% trifluoroctene kiseline) 80/20 → 10/90). Time se dobije spoj 24: C28H45NO18 (683,67);

MS (ESI) 684 (M+H).

[2-({2-[2-(3,4,5,6-tetraacetoksi-7-hidroksi-2-oksoheptil-oksi)etoksi]etilkarbamoil}-metoksi)etoksi]octena kiselina (25)

[image]

Spoj 25 je proizveden slično spoju 24 počevši od 500 mg 2,3,4-triacetoksi-1-{2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]acetil}-5-hidroksipentil acetata 23, 927 mg (2-karboksimetoksietoksi) octene kiseline, 400 μ1 diizopropilkarbodiimida i 288 mg hidroksibenzotriazola u 20 ml metilen klorida. Time se dobije spoj 25: C26H41NO17 (639,61);

MS (ESI) 640 (M+H).

{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-oksoheptiloksi)-etoksi]etilkarbamoil}-metoksi)etoksi]etoksi]octena kiselina (26)

[image]

Otopinu od 200 mg {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6-tetraacetoksi-7-hidroksi-2-okso-heptiloksi)etoksi]etilkarbamoil}metoksi)-etoksi]-etoksi]octene kiseline (24) u 5 ml metanola pomiješa se sa 100 μl 5,4 M otopine natrijevog metoksida u metanolu i smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku otopinu se doda l g Amberlita IR 120 i smjesu se miješa još 10 minuta, profiltrira i koncentrira, čime se dobije spoj 26: C20H37NO14 (515,52);

MS (ESI) 516 (M+H).

[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-oksoheptiloksi)-etoksi]-etilkarbamoil}metoksi)-etoksi]octena kiselina (27)

[image]

Spoj 27 je proizveden slično spoju 26 počevši od 200 mg spoja 25, čime se dobije spoj 27: C26H41N1O17 (471,46).

MS (ESI) 472 (M+H)

PRIMJER XI

N-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}-benzil)-2-{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-oksoheptiloksi)etoksi]etilkarbamoil }metoksi)etoksi]etoksi}acetamid (28)

[image]

Spoj 28 je proizveden slično spoju 18 počevši od 62 mg 4-(4-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksipropil]azetidin-2-ona, 76 mg {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-oksoheptiloksi)etoksi]etil-karbamoil}metoksi) -etoksi] etoksi}octene kiseline 17, 57 μl diizopropilkarbodiimida i 40 mg hidroksibenzotriazola u 2 ml dimetilformamida. Time se dobije spoj 19: C45H59F2N3O14 (919,98);

MS (ESI) 920 (M+H).

PRIMJER XII

N-(3-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}-benzil)-2-{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-okso-heptiloksi)etoksi]etil-karbamoil}metoksi)etoksi]etoksi}acetamid (29)

[image]

Spoj 29 je proizveden slično spoju 18 počevši od 62 mg 4-(3-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksipropil]azetidin-2-ona 15, 76 mg {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-oksoheptiloksi)etoksi]etil-karbamoil}metoksi)-etoksi] etoksi }octene kiseline 26, 57 μl diizopropilkarbodiimida i 40 mg hidroksibenzotriazole u 2 ml dimetilformamida. Time se dobije spoj 29: C45H59F2N3O14 (919,98);

MS (ESI) 920 (M+H).

PRIMJER XIII

N-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-ropil]-4-oksoazetidin-2-il}-benzil)-2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-oksoheptiloksi) etoksi]-etilkarbamoil}-metoksi) etoksi] acetamid (30)

[image]

Spoj 30) je proizveden slično spoju 18 počevši od 68 mg 4-(4-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]azetidin-2-ona, 76 mg [2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-oksoheptiloksi)etoksi]etil-karbamoiljmetoksi)-etoksi]octene kiseline (27), 62 μl diizopropilkarbodiimida i 44 mg hidroksibenzotriazola u 2 ml dimetilformamida. Time se dobije spoj 30: C43H55F2N3O14 (875,93);

MS (ESI) 876 (M+H).

PRIMJER XIV

N-(3-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}-benzil)-2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-oksoheptiloksi)etoksi]etil-karbamoil}-metoksi)etoksi]acetamid (31)

[image]

Spoj 31 je proizveden slično spoju 18 počevši od 68 mg 4-(3-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksipropil]azetidin-2-ona (15), 76 mg [2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-oksoheptiloksi)etoksi]etil-karbamoiljmetoksi) -etoksi] octene kiseline (27), 62 jil diizopropilkarbodiimida i 44 mg hidroksibenzotriazola u 2 ml dimetilformamida. Time se dobije spoj 31: C43H55F2N3O14 (875,93);

MS (ESI) 876 (M+H).

PRIMJER XV

[3-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzilkarbamoil)propil]-trimetilamonijev trifluoracetat (32)

[image]

91 mg (3-karboksipropil)trimetilamonijevog klorida se otopi u 5 ml dimetilformamida i otopinu se ohladi na 0°C. Uzastopno se doda 0,055 ml N-metilmorfolina, 210 mg 4-(4-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]azetidin-2-ona, 77 mg N-hidroksibenzo-triazola i 96 mg l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorida i reakcijsku otopinu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa 12 h. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se preuzme u zas. otopinu natrijevog bikarbonata, promiješa se i koncentrira pod smanjenim tlakom. Taj ostatak se više puta promiješa u acetonu i suspenziju se profiltrira. Sjedinjeni filtrati se koncentriraju i očiste kromatografijom (RP18; acetonitril/voda 1/2, s 0,1% trifluoroctene kiseline). Time se dobije [3-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzilkarbamoil)propil]-trimetilamonij trifluoracetat, molekulske mase 550,67 (C32H38F2N3O3; kation);

MS (ESI): 551,24 (M+H).

PRIMJER XVI

Dodecil-[3-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}benzilkarbamoil)-propil]dimetilamonij trifluoracetat (33)

[image]

Spoj iz primjera XVI je dobiven kao onaj iz primjera XV, s tom razlikom da je umjesto (3-karboksipropil)-trimetilamonij klorida upotrijebljen (3-karboksipropil)-dodecildimetilamonije klorid. Time se dobije dodecil-[3-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}benzilkarbamoil)propil]dimetilamonij trifluoracetat molekulske mase 703,96 (C43H59F2N3O3; kation);

MS (ESI): 704,70 (M+H).

PRIMJER XVII

Dodecil-[10-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}benzilkarbamoil)decil]-dimetilamonij trifluoracetat (34)

Spoj iz primjera XVII je dobiven kao onaj iz primjera XV s tom razlikom da je umjesto (3-karboksipropil)-trimetilamonij klorida upotrijebljen (10-karboksidecil)-dodecildimetilamonij klorid. Time se dobije dodecil-[10-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}benzilkarbamoil)decil]dimetilamonij trifluoracetat molekulske mase 803,16 (C50H74F2N3O3; kation); MS (ESI): 803,77 (M).

PRIMJER XVIII

Benzi1-(4-{4-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzilkarbamoil}butil)-

(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amonij trifluoracetat (35)

[image]

a) Metil 5-[benzi1-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)-amino]-pentanoat (36)

1,37 g 6-benzilaminoheksan-1,2,3,4,5-pentanola se pri sobnoj temperaturi suspendira u 30 ml suhog dimetilform-amida i pomiješa se s 1,45 g kalijevog karbonata, 0,83 g kalijevog jodida i 0,86 ml metil 5-bromvalerata i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Slijedećeg dana reakcijsku smjesu se profiltrira i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom i za čišćenje se podvrgne kromatografiji (silica gel; etil acetat/metanol/voda 5/1/0,1). Time se dobije metil 5-[benzi1-(2,3,4,5,6-penta-hidroksiheksil) amino]-pentanoat molekulske mase 385,46 (C19H31NO7);

MS (ESI): 386,33 (M+H).

b) 5-[benzi1-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil) amino]pentanska kiselina (37)

0,46 g metil 5-[benzi1-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amino] pentanoata se pri sobnoj temperaturi otopi u mješavini od 5 ml etanola i 5 ml vode, i doda se 0,4 g kalijevog hidroksida i smjesu se miješa 2 h pri 80°C. Ohlađenu reakcijsku smjesu se zatim koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se preuzme u vodu, neutralizira se sa solnom kiselinom i ponovno se koncentrira. Sirov proizvod se suspendira u etanolu, suspenziju se profiltrira i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Time se dobije 5-[benzi1-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino]-pentansku kiselinu molekulske mase 371,43 (C18H29NO7);

MS (ESI): 372,2 (M+H).

c) 3-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorfenil)-pentanoil]-4-feniloksazolidin-2-on (38)

27 g 3-[5-(4-fluorfenil)-5-hidroksipentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-ona, 13,6 g terc-butildimetilsilil klorida i 10,2 g imidazola se otopi u 36 ml dimetilformamida i smjesu se miješa 90 minuta pri 60°C. Po završetku reakcije, smjesu se otopi u etil acetatu i ekstrahira dva puta s vodom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Time se dobije 3-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)-pentanoil]-4-feniloksazolidin-2-on molekulske mase 471,65 (C26H34FNO4Si);

MS (ESI): 340,28 (MH+-HOSi (CH3)2C(CH3)3).

d) 4-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorfenil)-1-(4-metoksifenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)pentilamino]benzonitril (39)

16,2 g 3-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-ona se otopi u 350 ml diklormetana. Doda se 19,8 ml Hünigove baze i 10,14 g 4-[(4-metoksifenilimino)metil]benzonitrila i otopinu se ohladi na -10°C. U ohlađenu otopinu doda se 85,2 ml trimetilsilil triflata i miješa se 30 minuta pri -10°C. Otopinu se zatim ohladi na -30°C i doda se 44 ml otopine titanovog tetraklorida. Reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri -30 do -40°C. Reakcijsku otopinu se zatim pusti zagrijati na sobnu temperaturu i ispere se uzastopce s 200 ml 2N sumporne kiseline, 300 ml 20%-tne otopine natrijevog hidrogen sulfita i sa zas. otopinom natrijevog klorida. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti na silika gelu upotrebom n-heptan/etil acetata 3/1. Time se dobije 4-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)-1-(4-metoksifenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)pentilamino]benzonitril molekulske mase 707,93 (C41H46FN3O5Si);

MS (ESI): 590,51 (MH+-C7H5N3).

e) 4-[3-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-(4-fluorfenil)-propil]-2-(4-metoksihenil)-4-okso-azetidin-1-il]benzo-nitril (40) 13,2 g 4-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)-1-(4-metoksifenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)pentilamino]benzonitrila se otopi u 380 ml metil terc-butil etera i doda se 18,6 ml N,O-bis(trimetilsilil)-acetamida i 1,86 ml l M otopine tetrabutilamonijevog fluorida u tetrahidrofuranu i smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije doda se 10 ml octene kiseline, reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti na silika gelu upotrebom toluen/etil acetata 50/1. Time se dobije 4-[3-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-(4-fluorfenil)propil]-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzonitril molekulske mase 544,75 (C32H37FN2O3Si);

MS (ESI): 545,56 (M+H+).

f) 4-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzonitril (41)

3,5 g 4-[3-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-(4-fluorfenil)propil]-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzonitrila se otopi u 65 ml tetrahidrofurana i pomiješa se s 0,74 ml octene kiselina i 8,03 ml IM otopine tetrabutilamonijevog fluorida u tetrahidrofuranu i smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda još 4,82 ml otopine tetrabutilamonijevog fluorida i smjesu se miješa još 3 h pod refluksom. Ohlađenu reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom n-heptan/etil acetata 2/1. Time se dobije 4-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksifenil)-4-okso-azetidin-1-il]-benzonitril molekulske mase 430,48 (C26H23FN2O3);

MS (ESI) : 431,24 (M+H+).

g) 1-(4-aminometilfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-(4-metoksi-fenil)azetidin-2-on (42)

1,22 g 4-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzonitrila se otopi u 90 ml etanola i doda se 10 ml konc. otopine amonijaka i suvišak Raney nikla i smjesu se miješa 8 h pri 60°C i pod tlakom vodika od 10 bara. Reakcijsku smjesu se preko noći ohladi na sobnu temperaturu i slijedećeg dana se katalizator odvoji, filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom diklormetan/metanol/otopine amonijaka 10/1/0,1. Time se dobije 1-(4-aminometilfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-metoksifenil)azetidin-2-on molekulske mase 434,51 (C26H27FN2O3);

MS (ESI): 418,2 (MH+-NH3).

h) Benzi1-(4-{4-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzilkarbamoil}-butil)-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amonij trifluoracetat (35)

100 mg 5-[benzi1-(2,3,4,5, 6-pentahidroksiheksil)-amino]-pentanske kiseline i 110 mg 1-(4-aminometilfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-metoksifenil)-azetidin-2-ona se pri sobnoj temperaturi otopi u 2 ml suhog dimetilformamida, doda se 42 mg N-hidroksibenzotriazola i 52 mg l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidro-klorida i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Slijedećeg dana se reakcijsku smjesu koncentrira pod smanjenim tlakom i za čišćenje se kromatografira na RP18 upotrebom acetonitril/vode s 0,1% trifluoroctene kiseline. Time se dobije benzi1-(4-{4-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksifenil)-4-okso-azetidin-1-il]benzilkarbamoil}butil)-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil) amonij trifluoracetat molekulske mase 787,92 (C44H54FN3O9; kation);

MS (ESI): 788,70 (M+H).

PRIMJER XIX

N-4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzil-5-[benzi1-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino]pentanamid (43)

[image]

Spoj iz primjera XIX je proizveden počevši od 5-[benzi1-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil) amino]pentanske kiseline i 4-(4-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropilazetidin-2-ona slično spoju iz primjera XVIII. Time se dobije N-4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}-benzil-5-[benzi1-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino]-pentanamid molekulske mase 775,89 (C43H51N3O8);

MS (ESI) : 776,4 (M+H+).

PRIMJER XX

N-{4-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzil}acetamid (44)

[image]

Spoj iz primjera XX je proizveden je slično primjeru XVIII reakcijom octene kiseline s 1-(4-aminometilfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-metoksifenil)-azetidin-2-onom. Time se dobije N-{4-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]-benzil}acet-amid molekulske mase 476,55 (C28H29FN2O4);

MS (ESI) : 477,22 (M+H+).

PRIMJER XXI

5-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-5-(4-{1-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksipropil]-4-okso-azetidin-2-il}benzilkarbamoil)pentil]trimetil-amonijev klorid (45)

[image]

Spoj iz primjera XXI je dobiven sličnim postupkom kao u primjeru XIX reakcijom 4-(4-aminometilfenil)-1-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]azetidin-2-ona s [5-karboksi-5-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonil-amino)-pentil]trimetilamonijevim kloridom. Time se dobije [5-(9H-fluoren-9-ilmetoksi-karbonilamino)-5-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}-benzilkarbamoil)pentil]trimetilamonijev klorid molekulske mase 815,99 (C49H53F2N4O5; kation);

MS (ESI): 815,81 (M+).

PRIMJER XXII

[5-amino-5-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}benzilkarbamoil)-pentil]trimetilamonijev klorid hidroklorid (46)

[image]

110 mg spoja iz primjera XXI se otopi u 2 ml suhog dimetilformamida i doda se 0,1 ml piperidina. Reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, koncentrira se pod smanjenim tlakom. Ostatak se promiješa u vodi, odsisa i ispere s vodom, i filtrat se zakiseli s 2 N solnom kiselinom. Smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se osuši pod visokim vakuumom. Sirov proizvod se suspendira u diklormetanu, organsku fazu se dekantira i ostatak se preuzme u metanol, koncentrira pod smanjenim tlakom i osuši pod visokim vakuumom. Time se dobije [5-amino-5-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}benzilkarbamoil)-pentil]trimetilamonijev klorid hidroklorid molekulske mase 593,74 (C34H43F2N4O3; kation);

MS (ESI): 593,37 (M+).

3-[2-[(4-bromfenil)-(4-fluorfenilamino)metil]-5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorfenil)pentanoil]-4-feniloksazolidin-2-on (47)

[image]

4,4 g 3-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluor-fenil) pentanoil]-4-feniloksazolidin-2-ona se otopi u 40 ml apsolutnog diklormetana. Doda se 5,2 g (4-brombenziliden)-(4-fluorfenil)amina i 8,6 ml etildiizopropilamina i otopinu se zatim ohladi na -10°C. Zatim se kap po kap doda 2,94 ml trimetilsilil klorida i tijekom dodavanja temperaturu reakcijske smjese se održava ispod -5°C. Reakcijsku otopinu se zatim miješa pola sata pri -10°C i zatim se ohladi na -30°C i kap po kap se doda 1,2 ml titanovog tetraklorida, pri čemu se temperaturu održava između -30°C i -15°C. Time se dobije crnu reakcijsku otopinu koju se miješa još 3 h pri -20°C i zatim se pusti zagrijati na 0°C. Zatim se navedenim redoslijedom u razmacima od 10 minuta i uz miješanje doda 10 ml ledene octene kiseline, 100 ml 7%-tne vodene otopine vinske kiseline i na kraju 100 ml 20%-tne vodene otopine natrijevog hidrogensulfita. Smjesu se zatim ekstrahira dva puta s diklormetanom i organsku fazu se ispere jednom sa zasićenom otopinom natrijevog klorida i osuši preko natrijevog sulfata. Otapalo se odstrani upotrebom rotacijskog isparivača i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (SiO2; etil acetat/heptan 1:4). Proizvod je dobiven iz dietil eter/pentana kao bijeli kristali. C39H43BrF2N2O4Si (749)

MS (ESI): M+

4-(4-brom-fenil)-3-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-(4-fluorfenil)propil]-1-(4-fluorfenil)azetidin-2-on (48)

[image]

3,34 g 3-[2-[(4-bromofenil)-(4-fluorfenilamino)metil]-5-(terc-butil-dimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorfenil)-pentanoil]-4-feniloksazolidin-2-ona se suspendirau 70 ml terc-butil metil etera. Zatim se doda 3,8 ml bis(trimetil-silil)acetamida i 144 mg tributilamonijevog fluorid tri-hidrata. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se doda 0,7 ml ledene octene kiseline. Reakcijsku smjesu se koncentrira upotrebom rotacijskog isparivača i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (SiO2; etil acetat/heptan 1:4). Proizvod je dobiven kao bistro ulje. C30H34BrF2NO2Si (586) MS (ESI): M+-131

3-{5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorfenil)-2-[(4-fluorfenilamino)-(4-hidroksifenil)metil]pentanoil}-4-fenil-oksazolidin-2-on (49)

[image]

10 g 3-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)pentanoil]-4-feniloksazolidin-2-ona se otopi u 80 ml apsolutnog diklormetana. Doda se 9,12 g 4-[(4-fluorfenil-imino)metil]fenola i 19,6 ml etildiizopropilamina i otopinu se zatim ohladi na -10°C. Zatim se, kap po kap, doda 6,7 ml trimetilsilil klorida pri čemu se temperaturu reakcijske smjese održava ispod -5°C. Reakcijsku otopinu je miješa pola sata pri -10°C i zatim se ohladi na -30°C i kap po kap se doda 2,7 ml titanovog tetraklorida, pri čemu se temperaturu održava između -30°C i -15°C. Time se dobije crnu reakcijsku otopinu koju se miješa još 3 sata pri -20°C i zatim se pusti zagrijati na 0°C. Zatim se navedenim redoslijedom u razmacima od 10 minuta i uz miješanje doda 6 ml ledene octene kiseline, 60 ml 7%-tne vodene otopine vinske kiseline i na kraju 100 ml 20%-tne vodene otopine natrijevog hidrogensulfita. Smjesu se zatim ekstrahira tri puta s diklormetanom i organsku fazu se ispere jednom sa zasićenom otopinom natrijevog klorida i osuši preko natrijevog sulfata. Otapalo se odstrani upotrebom rotacijskog isparivača i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (SiOa; etil acetat/heptan 1:4). Proizvod je dobiven iz dietil eter/pentana kao bijeli kristali. C39H44F2N2O5Si (686)

MS (ESI): M+-241

3-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-(4-fluorfenil)-propil]-1-(4-fluorfenil)-4-(4-hidroksifenil)azetidin-2-on (50)

[image]

2,63 g 3-{5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluor-fenil) -2-[(4-fluorfenil-amino)-(4-hidroksifenil)metil]-pentanoil}-4-feniloksazolidin-2-ona se suspendira u 60 ml terc-butil metil etera. Zatim se doda 3,22 ml bis(trimetil-silil)acetamida i 122 mg tributilamonijevog fluorida trihidrata. Reakcijsku smjesu se miješa 3 h pri sobnoj temperaturi i zatim se doda 0,6 ml ledene octene kiseline. Reakcijsku smjesu je koncentrira upotrebom rotacijskog isparivača i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (SiO2; etil acetat/heptan 1:4). Proizvod je dobiven u obliku bistrih kristala. C30H35F2NO3Si (523)

MS (ESI) : M-131.

[3-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}fenoksi)propil]trimetilamonijev bromid (51)

[image]

210 mg 3-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-(4-fluor-fenil)propil]-1-(4-fluorfenil)-4-(4-hidroksifenil)azetidin-2-ona se otopi u 4 ml apsolutnog acetonitrila. Zatim se doda 170 mg KF-kaolina (1,15 mol/100 g) i 200 mg (3-brom-propil)-trimetilamonijevog bromida. Reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi i zatim se profiltrira. Matičnicu se koncentrira upotrebom rotacijskog isparivača i ostatak se očisti upotrebom umetka od 5 g SiO2 (diklor-metan/metanol 5:1). Proizvod je dobiven kao ulje. C36H49BrF2N2O3Si (703)

MS (ESI) : M+-80

PRIMJER XXIII

[3-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}fenoksi)propiljtrimetilamonijev bromid (52)

[image]

180 mg (3-{4-[3-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-(4-fluorfenil)propil]-1-(4-fluorfenil)-4-oksoazetidin-2-il]fenoksi}propil)trimetilamonijevog bromida se otopi u 10 ml metanola. Zatim se doda l ml 0,l M vodene otopine HCl i reakcijsku otopinu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se neutralizira s razrijeđenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i koncentrira upotrebom rotacijskog isparivača. Ostatak se očisti upotrebom umetkom od 10 g SiO2 (diklormetan/metanol 5:1). Proizvod je dobiven kao higroskopna kruta tvar. C30H35BrF2N2O3 (589) MS (ESI) : M+-80

[5-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-4-oksoazetidin-2-il}fenoksi)-pentil]trimetilamonijev bromid (53)

[image]

370 mg 3-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-(4-fluor-fenil)propil]-1-(4-fluorfenil)-4-(4-hidroksifenil)azetidin-2-ona se otopi u 3 ml apsolutnog acetonitrila. Zatim se doda 300 mg KF-kaolina (1,15 mol/100 g) i 375 mg (3-brom-pentil)-trimetilamonijevog bromida. Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći i zatim se profiltrira. Matičnicu se koncentrira upotrebom rotacijskog isparivača i ostatak se očisti upotrebom umetka od 5 g SiO2 (diklormetan/metanol 4:1). Proizvod je dobiven kao ulje. C38H53BrF2N2O3Si (731)

MS (ESI): M+-80

PRIMJER XXIV

[5-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}fenoksi)pentil]trimetilamonijev bromid (54)

[image]

548 mg [5-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-(izopropildimetil-silaniloksi)propil]-4-oksoazetidin-2-il}-fenoksi)pentil]trimetilamonijevog bromida se otopi u 20 ml metanola. Zatim se doda l ml 0,1 M vodene otopine HCl i reakcijsku otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesu se neutralizira s razrijeđenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i koncentrira upotrebom rotacijskog isparivača. Ostatak se očisti upotrebom umetka od 10 g SiO2 (diklormetan/metanol 5:1). Proizvod je dobiven kao higroskopna kruta tvar. C32H39BrF2N2O3 (617)

MS (ESI) : M+-80

1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-[4-(4-jod-butoksi)-fenil]azetidin-2-on (55)

[image]

100 mg 1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-hidroksi-fenil)azetidin-2-ona se otopi u 10 ml apsolutnog dimetilformamida. Zatim se doda 80 mg praškastog kalijevog karbonata i 0,2 ml dijodbutana. Reakcijsku otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći. Ostatak nakon koncentriranja upotrebom rotacijskog isparivača i uljne vakuum pumpe pri 40°C se očisti upotrebom umetka SiO2 (n-heptan; n-heptane/etil acetat 4:1). Proizvod je dobiven kao ulje. C28H28F2JNO3 (591)

MS (ESI): M+-18

PRIMJER XXV

1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-{4-[meti1-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino]butoksi}-fenil)azetidin-2-on (56)

[image]

100 mg 1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-[4-(4-jodbutoksi)fenil]azetidin-2-ona se otopi u 5 ml apsolutnog dimetilformamida. Zatim se doda 132 mg 6-metilaminoheksan-l, 2, 3, 4, 5-pentanola i reakcijsku otopinu se miješa pri 50°C 2 h. Ostatak nakon koncentriranja upotrebom rotacijskog isparivača i uljne vakuum pumpe pri 40°C se očisti preparativnom HPLC. Proizvod (89 mg) je dobiven kao ulje. C35H44F2N2O8 (658)

MS (ESI) : M+

1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]azetidin-2-on (57)

[image]

150 mg 1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-hidroksifenil)azetidin-2-ona se otopi u 10 ml apsolutnog dimetilformamida. Zatim se doda 120 mg praškastog kalijevog karbonata i 0,33 ml dijodpentana. Reakcijsku otopinu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Ostatak nakon koncentriranja upotrebom rotacijskog isparivača i uljne vakuum pumpe pri 40°C se očisti upotrebom umetka SiO2 (n-heptan; n-heptan/etil acetat 4:1). Proizvod je dobiven kao ulje. C29H30F2JNO3 (605)

MS (ESI): M+-18

PRIMJER XXVI

1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-{5-[meti1-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)aminojpentil-oksi}fenil)azetidin-2-on (58)

[image]

170 mg 1-(4-fluorf enil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-[4-(5-jodpentiloksi)fenil]azetidin-2-ona se otopi u 5 ml apsolutnog dimetilformamida. Zatim se doda 220 mg 6-metilaminoheksan-1,2,3,4,5-pentanola i reakcijsku otopinu se miješa 2 h pri 50°C. Ostatak nakon koncentriranja upotrebom rotacijskog isparivača i uljne vakuum pumpe 40°C se očisti preparativnom HPLC. Proizvod je dobiven kao ulje. C36H46F2N2O8 (672)

MS (ESI): M+

1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-[4-(6-jodheksiloksi)-fenil]azetidin-2-on (59)

[image]

100 mg 1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-hidroksifenil)azetidin-2-ona se otopi u 10 ml apsolutnog dimetilformamida. Zatim se doda 80 mg praškastog kalijevog karbonata i 0,25 ml dijodheksana. Reakcijsku otopinu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon koncentriranja upotrebom rotacijskog isparivača i uljne vakuum pumpe pri 40°C se očisti upotrebom umetka SiO2 (n-heptan; n-heptan/etil acetat 4:1). Proizvod je dobiven kao ulje. C30H32F2JNO3 (619)

MS (ESI) : M+-18

PRIMJER XXVII

1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-{6-[meti1-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino]-heksil-oksi}fenil)azetidin-2-on (60)

[image]

136 mg 1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-[4-(6-jodheksiloksi)fenil]azetidin-2-ona se otopi u 10 ml apsolutnog dimetilformamida. Zatim se doda 172 mg 6-metilaminoheksan-1,2,3,4,5-pentanola i reakcijsku otopinu se miješa 2,5 h pri 50°C. Ostatak nakon koncentriranja .upotrebom rotacijskog ispativača i uljne vakuum pumpe pri 40°C se očisti preparativnom HPLC. Proizvod je dobiven kao ulje. C37H48F2N2O8 (686)

MS (ESI) : M+

1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-[4-(8-jodoktiloksi)-fenil]azetidin-2-on (61)

[image]

150 mg 1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-hidroksifenil)azetidin-2-ona se otopi u 10 ml apsolutnog dimetilformamida. Zatim se doda 120 mg praškastog kalijevog karbonata i 0,44 ml dijodoktana. Reakcijsku otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći. Ostatak nakon koncentriranja upotrebom rotacijskog isparivača i uljne vakuum pumpe pri 40°C se očisti upotrebom umetka SiO2 (n-heptan; n-heptan/etilacetat 4:1). Proizvod je dobiven kao ulje. C32H36F2JNO3 (647) MS (ESI) : M+-18

PRIMJER XXVIII

1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-{8-[meti1-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino]oktil-oksi}fenil)azetidin-2-on (62)

[image]

150 mg 1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-[4-(8-jodoktiloksi)fenil]azetidin-2-ona se otopi u 5 ml apsolutnog dimetilformamida. Zatim se doda 180 mg 6-metilaminoheksan-1,2,3,4,5-pentanola i reakcijsku otopinu se miješa 2 h pri 50°C. Ostatak nakon koncentriranja upotrebom rotacijskog isparivača i uljne vakuum pumpe pri 40° se očisti preparativnom HPLC. Proizvod je dobiven kao ulje. C39H52F2N2O8 (714)

MS (ESI): M+

1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil3-4-[4-(10-joddeciloksi)-fenil]azetidin-2-on (63)

[image]

150 mg 1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-hidroksifenil)azetidin-2-ona se otopi u 10 ml apsolutnog dimetilformamida. Zatim se doda 120 mg praškastig kalijevog karbonata i 865 mg dijododekana. Reakcijsku otopinu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Ostatak nakon koncentriranja upotrebom rotacijskog isparivača i uljne vakuum pumpe pri 40°C se očisti upotrebom umetka SiO2 (n-heptan; n-heptan/etil acetata 4:1). Proizvod je dobiven kao ulje. C34H40F2JNO3 (675) MS (ESI): M+-18

PRIMJER XXIX

1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-{10-[meti1-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino]decil-oksi}fenil)azetidin-2-on (64)

[image]

170 mg 1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-[4-(10-jododeciloksi)fenil]azetidin-2-ona se otopi u 5 ml apsolutnog dimetilformamida. Zatim se doda 200 mg 6-metilaminoheksan-1,2,3,4,5-pentanola i reakcijsku otopinu se miješa 2 h pri 50°C. Ostatak nakon koncentriranja upotrebom rotacijskog isparivača i tlaka uljne vakuum pumpe pri 40°C se očisti preparativnom HPLC. Proizvod je dobiven kao ulje. C41H56F2N2O8 (742)

MS (ESI) : M+

1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-{2-[2-(2-jodetoksi)etoksi]etoksijfenil)azetidin-2-on (65)

[image]

150 mg 1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-hidroksifenil)azetidin-2-ona se otopi u 10 ml apsolutnog dimetilformamida. Zatim se doda 120 mg praškastog kalijevog karbonata i 0,4 ml 1,2-bis(dijod-etoksi)etana. Reakcijsku otopinu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Ostatak nakon koncentriranja upotrebom rotacijskog isparivača i uljne vakuum pumpe pri 40°C se očisti upotrebom zmetka SiO2 (n-heptan; n-heptan/ etilacetat 4:1). Proizvod je dobiven kao ulje. C30H32F2JNO5 (651)

MS (ESI): M+-18

PRIMJER XXX

1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-[2-(2-{2-[meti1-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino]-etoksijetoksi)etoksi]fenil}azetidin-2-on (66)

[image]

230 mg 1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-{2-[jodoetoksi)etoksi]etoksi}fenil)-azetidin-2-ona se otopi u 5 ml apsolutnog dimetilformamida. Zatim se doda 280 mg 6-metilaminoheksan-1,2,3,4,5-pentanola i reakcijsku otopinu se miješa 2 h pri 50°C. Ostatak nakon koncentriranja upotrebom rotacijskog isparivača i uljne vakuum pumpe pri 40°C se očisti preparativnom HPLC. Proizvod je dobiven kao ulje. C37H48F2N2O10 (718)

MS (ESI) : M+

N-metil-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)heks-5-enamid (67)

[image]

1,11 g 5-heksenske kiseline se otopi u 3 ml apsolutnog metilen diklorida. Zatim se kap po. kap doda 1,4 ml tionil klorida. Smjesu se miješa 3 h pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira upotrebom rotacijskog isparivača. 1,09 g 6-metilaminoheksan-1,2,3,4,5-pentanola se suspendira u 5 ml apsolutnog metilen diklorida. Klorid 5-heksenake kiseline se otopi u 3 ml apsolutnog metilen diklorida i doda se kap po kap, i smjesu se zatim miješa 4 h pri sobnoj temperaturi. Dobiveni talog se odfiltrira od reakcijskog proizvoda, filtrat se koncentrira upotrebom rotacijskog isparivača i uljasti sirov proizvod reagira dalje bez ikakvog daljnjeg čišćenja. C13H25NO6 (291)

MS (ESI): M+

N-metil-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)-6-{4-[3-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-(4-fluorfenil)propil]-1-(4-fluorfenil)-4-oksoazetidin-2-il]fenil}heks-5-enamid (68)

[image]

110 mg 4-(4-bromofenil)-3-[3-(terc-butildimetil-silaniloksi)-3-(4-fluorfenil)propil]-1-(4-fluorfenil)-azetidin-2-ona i 136 mg N-metil-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil) -heks-5-enamida se najprije stavi u 300 μl trietil-amina u zatvorenu reakcijsku posudu pod argonom. Doda se 6 mg paladijevog acetata i 14 mg trifenilfosfina i smjesu se miješa 4 h pri 100°C. Zatim se reakcijsku smjesu preuzme u diklormetan, profiltrira i koncentrira upotrebom rotacijskog isparivača. Čišćenjem ostatka upotrebom umetka SiO2 (diklormetan/metanol 20:1-5:1) dobije se proizvod C43H58F2N2O8Si (796)

PRIMJER XXXI

N-metil-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)-6-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-okso-azetidin-2-il}fenil)heks-5-enamid (69)

[image]

70 mg N-metil-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)-6-{4-[3-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-(4-fluorfenil)-propil]-1-(4-fluorfenil)-4-oksoazetidin-2-il]fenil}heks-5-enamida se otopi u 6 ml metanola. Zatim se doda 0,1 N HC1 (aq.) i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se zatim neutralizira s l N vodenom otopinom natrijevog hidroksida i koncentrira upotrebom rotacijskog isparivača. Ostatak se pomiješa s diklormetanom i profiltrira i matičnicu se koncentrira upotrebom rotacijskog isparivača. Proizvod je dobiven nakon čišćenja preparativnom HPLC: C31H44F2N2O8 (682)

MS (ESI) : M+-18

PRIMJER XXXII

2-{[4-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}fenoksi)butil]metilamino}etan-sulfonska kiselina (70)

[image]

64,5 mg 1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-[4-(4-iodobutoksi)fenil]azetidin-2-ona se otopi u 3 ml metanola. Zatim se doda 60,7 mg 2-metil-amino-etansulfonske kiseline otopljene u l ml vode i 30,4 mg kalijevog karbonata. Reakcijsku otopinu se miješa 8 h pri 50°C. Ostatak nakon koncentriranja upotrebom rotacijskog isparivača pri 40°C se pusti preko umetka reverzne faze (metanol). Dobiveni sirov proizvod se otopi u vrućem metanolu. Nastali talog se ohladi i odfiltrira, a matičnicu se koncentrira upotrebom rotacijskog isparivača. Proizvod je dobiven kao ulje. C31H36F2N2O6S (602)

MS (ESI): M+-18

PRIMJER XXXIII

1-(4-fluorfenil)-3-[1-(4-fluorfenil)-2-okso-4-(4-sulfoksi-fenil)azetidin-3-il]propil acetat (71)

[image]

120 mg (0,27 mmola) l-(4-fluorfenil)-3-[1-(4-fluor-fenil)-2-(4-hidroksifenil)-4-oksoazetidin-3-il]propil acetata se otopi u 3 ml piridina i doda se 200 mg kompleksa MesNSOs (Aldrich). Suspenziju se miješa 30 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se smjesu razrijedi s 5 ml metilen klorid/metanol/konc. amonijaka (30/5/1) i očisti s vakuumskom kromatografijom upotrebom iste mješavine otapala. Proizvod je dobiven kao amorfna kruta tvar. C26H23F2NO7S (531,54)

MS (ESI): M= 532,2.

PRIMJER XXXIV

Mono-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}fenil) sulfat (72)

[image]

75 mg (0,14 mmol) 1-(4-fluorfenil)-3-[1-(4-fluorfenil)-2-okso-4-(4-sulfoksi-fenil)azetidin-3-il]propil acetata se otopi u 2 ml metanola i doda se 0,3 ml l N NaOMe/MeOH. Nakon 2 sata pri sobnoj temperature, smjesu se neutralizira s metanolnom solnom kiselinom i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom. Proizvod je dobiven kao amorfna kruta tvar. C24H21F2NO6S (489,50)

MS (ESI): M = 490,2

PRIMJER XXXV

2,3,4,5-tetraacetoksi-1-{3-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzil-karbamoil}pentil acetat (73)

[image]

112 mg (0,24 mmol) 1-(3-aminometilfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-metoksifenil)azetidin-2-ona se otopi u 5 ml metilen klorida i doda se 0,5 ml trietilamina. Pri 0°C doda se 0,5 g 2,3,4-triacetoksi-1-(acetoksiklorkarbonilmetil)butil acetata i smjesu se pusti topiti pri sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta, smjesu se razrijedi s etil acetatom i zatim se filtrira kroz silika gel. Otapalo se izdestilira i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom. Proizvod je dobiven kao amorfna kruta tvar. C42H47FN2O14 (822,84)

MS (ESI): M = 823,3,

PRIMJER XXXVI

N-3-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzil-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanamid (74)

[image]

90 mg (109 umolova) 2,3,4,5-tetraacetoksi-1-{3-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzilkarbamoil}pentil acetata se otopi u 7 ml metanola i doda se 0,5 ml l N NaOMe/MeOH. Nakon 2 sata pri sobnoj temperaturi, smjesu se neutralizira s metanolnom solnom kiselinom i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom. Proizvod je dobiven kao amorfna kruta tvar. C32H37FN2O9 (612,66)

MS (ESI): M = 613,2.

PRIMJER XXXVII

N-metil-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)-6-(4-{3-[1-(4-fluorfenil)-2-(4-metoksi-fenil)-4-oksoazetidin-3-il]-1-hidroksipropil}fenil)heks-5-enamid (75)

[image]

200 mg N-metil-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)heks-5-enamida i 72 mg 3-[3-(4-bromofenil)-3-hidroksipropil]-1-(4-fluorfenil)-4-(4-metoksifenil)-azetidin-2-ona je proizvedeno analogno sintezi iz primjera XXXI. Proizvod je dobiven kao amorfna kruta tvar.

Djelovanje spojeva formule I prema izumu ispitano je primjenom dolje opisanih postupaka.

Ispitivanje djelovanja na apsorpciju holesterola i izlučivanje 3H-tauroholne kiseline pomoću fekalnog izlučivanja na miševima, štakorima ili hrčcima

NMRI miševi, Wistar štakori ili zlatni sirijski hrčci (u skupinama od n = 4-6) držani su u kavezima za ispitivanje metabolizma u kojima su hranjeni standardnom hranom (Altromin, Lage (Lippe)). Poslije podne prije davanja radioaktivnog tragača (14C-holesterol), hrana je odstranjena i životinje su ostavljene da se prilagode na metalnu rešetku kaveza.

Osim toga, 24 sata prije peroralne aplikacije pokusne hrane (14C-holesterol u Intralipidu® 20, "Pharmacia-Upjohn), životinje su obilježene s.c. s 3H-TCA (tauroholna kiselina) (na primjer 1 μCi/mišu do 5 μCi/štakoru).

0,25 ml/mišu Intralipida® 20 (Pharmacia-Upjohn) ( (naboden s 0,25 μCi 14C-holesterola u 0,1 mg holesterola) je dato peroralno sa sondom kroz jednjak.

Ispitne tvari su pripravljene odvojeno u 0,5%-tnoj metilcelulozi (Sigma)/5% Solutolu (BASF, Ludwigshafen) ili u prikladnom nosaču. Volumen aplikacije ispitne tvari je 0,5 ml/mišu. Ispitna tvar je data neposredno prije pokusne hrane (Intralipid obilježen sa 14C-holesterolom) (ispitivanje apsorpcije holesterola).

Izmet je skupljan tijekom perioda od 24 h: fekalno izlučivanje 14C-holesterola i 3H-tauroholne kiseline (TCA) utvrđeno je nakon 24 sata.

Jetra je odstranjena i homogenizirana i alikvoti su spaljeni u oksimatu (Model 307, Packard) za utvrđivanje količine 14C-holesterola koji je bio preuzet/apsorbiran.

Ocjenjivanje

Uzorci izmetina

Utvrđena je ukupna masa, uzorak je nadopunjen s vodom na definirani volumen i zatim je homogeniziran i alikvot je isparen do suhog i spaljen u oksimatu (Model 307 tvrtke Packard za spaljivanje radioaktivno obilježenih uzoraka): količina radioaktivne 3H-H2O i 14C-CO2 je ekstrapolirana na količinu izlučene 3H-tauroholne kiseline, odnosno 14C-holesterola (dvojna tehnika s izotopima). Vrijednosti ED2oo su interpolirane kao doza iz krivulje doza-učinak kao one doze koje podvostručuju izlučivanje TCA ili holesterola u odnosu na istovremeno obrađenu kontrolnu skupinu.

Uzorci jetre

Količina 14C-holesterola preuzeta s jetrom odnosi se na apliciranu dozu. Vrijednosti ED50 su interpolirane iz krivulje doza-učinak kao doza s kojom je apsorpcija 14C-holesterola u jetri smanjena na polovicu (50%) izračunata prema kontrolnoj skupini.

Slijedeće vrijednosti ED50 pokazuju djelovanje spojeva formule I prema izumu.

[image]

Iz tablice se može vidjeti da spojevi formule I imaju vrlo dobro djelovanje u smislu sniženja holesterola.

Biološka apsorpcija

Biološka apsorpcija spojeva formule I može se ispitati upotrebom staničnog modela Caco [A.R. Hilgers et al., Caco-2 ćeli monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa (Caco-2 stanični monoslojevi kao model za transport lijeka kroz intestinalnu sluznicu) Pharm. Res. 1990, 7, 902).

Iz mjernih podataka se vidi sa spojevi prema izumu formule I, u usporedbi sa spojevima koji su opisani u stanju tehnike (usporedbena struktura), imaju uočljivo manju resopciju.

[image]

Procijenjena humana resorpcije: 100%.

Usporedbena struktura:

[image]

Claims

1. Spojevi formule I, [image] naznačeni time, da R1, R2, R3, R4, R5, R6 međusobno neovisno predstavljaju skupinu (C0-C30)-alkilen- (LAG), u kojoj jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-alkilom)-, -N((C1-C6)-alkilfenilom) - ili -NH-; ili H, F, Cl, Br, J, CF3/ NO2, CN, COOH, COO (C1-C6)-alkil, CONH2, CONH(C1-C6)-alkil, CON[(C1-C6)-alkil]2, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil ili O-(C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnim radikalima jedan, više ili svi vodikovi atomi mogu biti zamijenjenu s fluorom; ili SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-alkil, SO2N[(C1-C6)-alkil]2, S-(C1-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C1-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SO2-(C1-C6)-alkil ili SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni radikal može biti supstituiran do dvostruko s F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkil ili NH2; ili NH2, NH-(C1-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil) 2, NH(C1-C7)-acil, fenil ili O-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6, i pri čemu fenilni prsten može biti mono- do trisupstituiran s F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom, NH2, NH(C1-C6)-alkilom, N((C1-C6)-alkil) 2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alkilom ili CONH2; (LAG) je šećerni ostatak, dišećerni ostatak, trišećerni ostatak, tetrašećerni ostatak; šećerna kiselina, amino šećer; aminokiselinski ostatak, oligopeptidni ostatak koji sadrži 2 do 9 amino kiselina; trialkilamonij alkilni radikal; ili -O-(SO2)-OH; pri čemu uvijek najmanje jedan od radikala R1 do R6 mora imati značenje skupine (C0-C30)-alkilen- (LAG), i pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-alkilom)-, -N((C1-C6)-alkilfenilom) - ili -NH-, i pri čemu radikali R1 i R2 ne smiju imati značenje -O-šećernog ostatka ili -O-šećerne kiseline, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1, R2, R3, R4, R5, R6 međusobno neovisno predstavljaju skupinu (C0-C30)-alkilen-(LAG), u kojoj jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -N((C1-C6)-alkilom) - ili -NH-; ili H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-alkil, CONH2, CONH(C1-C6)-alkil, CON[(C1-C6)-alkil]2, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil ili O-(C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnim radikalima jedan, više ili svi vodikovi atomi mogu biti zamijenjeni s fluorom; ili SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-alkil, SO2N[(C1-C6)-alkil]2, S-(C1-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C1-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SO2-(C1-C6)-alkil ili SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni radikal može biti supstituiran do dvostruko s F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom ili NH2; ili NH2, NH-(C1-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil) 2, NH(C1-C7)-acil, fenil ili O-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni prsten može biti mono- do trisupstituiran s F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom, NH2, NH(C1-C6)-alkilom, N((C1-C6)-alkil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alkilom ili CONH2; (LAG) je šećerni ostatak, dišećerni ostatak, trišećerni ostatak, tetrašećerni ostatak; šećerna kiselina, amino šećer; aminokiselinski ostatak, oligopeptidni ostatak koji sadrži 2 do 9 amino kiselina; trialkilamonij alkilni radikal; ili -O-(SO2)-OH; pri čemu uvijek najmanje jedan od radikala R1 do R6 mora imati značenje skupine (C0-C30)-alkilen-(LAG), i pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -N((C1-C6)-alkilom) -ili -NH-, i pri čemu radikali R1 i R2 ne smiju imati značenje -O-šećernog ostatka ili -O-šećerne kiseline.

3. Spojevi formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da R1, R2, R3, R4, R5, R6 međusobno neovisno predstavljaju skupinu (C0-C30)-alkilen- (LAG), pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -N(C3)- ili -NH-; ili H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO (C1-C6)-alkil, CONH2, CONH(C1-C6)-alkil, CON[(C1-C6)-alkil]2, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil ili O-(C1-C6)-alkil, pri čemu jedan, više ili svi vodikovi atomi u alkilnim radikalima mogu biti zamijenjeni s fluorom; ili SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-alkil, SO2N[(C1-C6)-alkil]2, S-(C1-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C1-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SO2-(C1-C16)-alkil ili SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni radikal može biti supstituiran do dvostruko s F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom ili NH2; ili NH2, NH-(C1-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil)2, NH (C1-C7)-acil, fenil ili O-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni prsten može biti mono- do trisupstituiran s F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom, NH2, NH(C1-C6)-alkilom, N((C1-C6)-alkil) 2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alkilom ili CONH2; (LAG) je šećerni ostatak, dišećerni ostatak, trišećerni ostatak, tetrašećerni ostatak; šećerna kiselina, amino šećer; aminokiselinski ostatak, oligopeptidni ostatak koji sadrži 2 do 9 amino kiselina; trialkilamonij alkilni radikal; ili -O-(SO2)-OH; pri čemu uvijek jedan od radikala R1 ili R6 mora imati značenje skupine (C0-C30)-alkilen-(LAG), pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -N(CH3)- ili -NH-, i pri čemu radikali R1 i R2 ne smiju imati značenje -O-šećernog ostatka ili -O-šećerne kiseline.

4. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da R1, R2, R3, R4, R5, R6 međusobno neovisno predstavljaju skupinu -(CH2)0-1-NH-(C=O0-1-(C3-C25)-alkilen- (C=O)0-1-1-N(R7)0-1-LAG, pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s kisikovim atomima, ili H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-alkil, CONH2, CONH(C1-C6)-alkil, CON[(C1-C6)-alkil]2, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil ili O-(C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnim radikalima jedan, više ili svi vodikovi stomi mogu biti zamijenjeni s fluorom; ili SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-alkil, SO2N[(C1-C6)-alkil]2, S-(C1-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO- (C1-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SO2-(C1-C6)-alkil ili SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni radikal može biti supstituiran do dvostruko s F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom ili NH2; ili NH2, NH-(C1-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil)2, NH (C1-C7) -acil, fenil ili O-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni prsten može biti mono- do trisupstituiran s F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom, NH2, NH(C1-C6)-alkilom, N((C1-C6)-alkil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alkilom ili CONH2; R7 je H ili CH3; (LAG) je šećerni ostatak; u kojem jedan od radikala R1 ili R3 predstavlja - (CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-(C3-C25)-alkilen- (C=O)0-1-N(R7)0-1-LAG, pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s kisikovim atomima.

5. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4.

6. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva prema zahtjevu 1 i najmanje jedan daljnji aktivan spoj.

7. Lijek prema zahtjevu 6, naznačen time, da kao daljnji aktivan spoj sadrži jedan ili više spojeva koji normaliziraju metabolizam lipida.

8. Lijek prema zahtjevu 6 ili 7, naznačen time, da on kao daljnji aktivan spoj sadrži jedan ili više antidiabetika, hipoglicemijski aktivne spojeve, inhibitore HMGCoA reduktaze., inhibitore apsorpcije holesterola, PPAR gama agoniste, PPAR alfa agoniste, PPAR alfa/gama agoniste, fibrate, MTP inhibitore, inhibitore apsorpcije žučne kiseline, CETP inhibitore, polimerna sredstva za apsorpciju žučne kiseline, inducere LDL receptora, ACAT inhibitore, antioksidante, inhibitore lipoprotein lipaze, inhibitore ATP citrat liaze, inhibitore skvalen sintetaze, lipoprotein(a) antagoniste, inhibitore lipaze, inzuline, sulfonil uree, bigvanide, meglitinide, tiazolidindione, inhibitore oc-glukozidaze, aktivne spojeve koji djeluju na kalijev kanal beta stanica koji je ovisan o ATP, CART agoniste, NPY agoniste, MC4 agoniste, oreksin agoniste, H3 agoniste, TNF agoniste, CRF agoniste, CRF BP antagoniste, urokortin agoniste, β3 agoniste, MSH (e. melanocit-stimulating hormone = hormon koji stimulira melanocite) agoniste, CCK agoniste, inhibitore ponovnog vezanja serotonina (e. serotonin-reuptake inhibitor), miješane serotoninske i noradrenergne spojeve, 5HT agoniste, bombesin agoniste, galanin antagoniste, hormone rasta, spojeve koji oslobađaju hormon rasta, TRH agoniste, modulatore oslobađanja proteina 2 ili 3, leptin agoniste, DA agoniste, inhibitore lipaze/amilaze, PPAR modulatore, RXR modulatore ili TR-β-agoniste ili amfetamine.

9. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu 1 do 4, naznačen time, da se oni primjenjuju kao lijek za liječenje pogošanog metabolizma lipida.

10. Postupak za proizvodnju lijeka koji sadrži jedan ili više spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da se aktivnu tvar pomiješa s farmaceutski prikladnim nosačem i tu smjesu se preradi u oblik prikladan za aplikaciju.

11. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka liječenje hiperlipidemije.

12. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za smanjenje koncentracije holesterola u serumu.

13. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje arteriosklerotičnih pojava.

14. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje inzulinske rezistencije.