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HK1243718A1 - Fgfr3融合基因和以其作為標靶的藥物 - Google Patents

Fgfr3融合基因和以其作為標靶的藥物 Download PDF

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HK1243718A1
HK1243718A1 HK18103128.9A HK18103128A HK1243718A1 HK 1243718 A1 HK1243718 A1 HK 1243718A1 HK 18103128 A HK18103128 A HK 18103128A HK 1243718 A1 HK1243718 A1 HK 1243718A1
Authority
HK
Hong Kong
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radical
alkyl
group
aryl
haloalkyl
Prior art date
Application number
HK18103128.9A
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English (en)
Inventor
中西義人
中西义人
秋山貫則
秋山贯则
西藤由佳里
Original Assignee
中外制药株式会社
中外制藥株式會社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50388416&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HK1243718(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 中外制药株式会社, 中外制藥株式會社 filed Critical 中外制药株式会社
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Description

FGFR3融合基因和以其作为标靶的药物
本申请是国际申请号PCT/JP2013/076200，国际申请日为20130927，中国申请号201380061499.0，进入中国国家阶段日期为20150526，发明名称为“FGFR3融合基因和以其作为标靶的药物”的分案申请。
技术领域
本发明涉及：癌细胞等非正常细胞中表达的新型融合多肽、编码该多肽的多核苷酸、含有该多核苷酸的载体、含有该载体的细胞、与该多肽特异性结合的抗体及其片段、与该多核苷酸杂交的寡核苷酸引物、切断该多核苷酸的寡核苷酸、含有该抗体或该寡核苷酸的药物组合物、该融合多肽或该多核苷酸的检测方法以及检测用试剂盒、以该融合多肽或该多核苷酸的存在与否作为基准的针对患癌容易程度、是否患有癌症、或癌症是否发展的试验方法、选择适用FGFR抑制剂的癌症患者的方法、其特征在于将具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐以对表达该融合多肽或具有该多核苷酸的患者进行给药的方式使用的癌症治疗用药物组合物、包括将有效量的具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐给予表达该融合多肽或具有该多核苷酸的患者的癌症的治疗或预防方法、具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于给予表达该融合多肽或具有该多核苷酸的患者的癌症治疗用药物组合物中的用途、用于表达该融合多肽或具有该多核苷酸的患者的治疗或预防中的用途的具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐、以及鉴定FGFR抑制剂的方法等。
背景技术
以往以来，癌症这一疾病在所有脏器和组织中发生，毋容置疑是难治性且致死性极高的麻烦疾病，在最近的统计数据中，状况是2人中会有1人在一生中被诊断为癌症，另外对男性而言，4人中会有1人因癌症而死亡，对女性而言6人中会有1人因癌症而死亡，是极其危险的疾病。
迄今为止，大量的抗癌剂被开发并被开药方给许多癌症患者，虽然可实现一定的治疗效果，但另一方面，抗癌剂的副作用大也是周知的事实。此外，相对于抗癌剂的反应，即，治疗效果和副作用中存在个体差异也是历来就为人所知的，但其原因还未被阐明。
由于近年来科学技术的发展，特别是基因组药理学(Pharmacogenomics：PGx)的快速进步，以癌症为代表的各种疾病(癌症、糖尿病、高血压等)变得可以在分子水平上阐明，已表明在具有相同症状的患者间确认到的各种个体差异，即，给药药物的吸收、分布、代谢和排泄的差异、作用部位的反应性差异、病态的差异、和对疾病的感受性的差异有时会涉及遗传多态性(包括基因突变)。
藉此，例如对于已经患有癌症的患者来说，可以期待在给予抗癌剂之前，事先分析该患者的基因组信息，以特定的遗传多态性的存在与否为基准，选择应给予的药剂，并且通过确定处方的方案来减小副作用，同时实现治疗效果的增大。
此外，同样对正常人而言，使用该基因组药理学来分析各人的基因组信息，以特定的遗传多态性的存在与否为基准，不仅可事先预测对于药物的反应性，而且可以事先预测疾病敏感性(罹患疾病的容易程度)。
继而，将如此发现的特定的遗传多态性或源自其的突变体多肽作为生物标志物(bio-marker)的该新型治疗方法被称为定制医疗(order-made medicine)、特定医疗(tailor-made medicine)、个体化医疗(personalized medicine)或定做医疗(custom-made medicine)，并已在各国被用于医药品的临床开发和医疗实践当中。
此外，相同地，将如此发现的该特定的遗传多态性或源自其的突变体多肽作为标靶的药剂被称为分子靶向治疗药，并已开始进行积极的开发。
成纤维细胞增殖因子受体(FGFR)是属于受体型络氨酸激酶家族的激酶，由FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4构成FGFR家族。配体是成纤维细胞增殖因子(FGF)，22种结构类似的蛋白构成家族。
通过FGFR传导的信号流入MAPK通路、PI3K/AKT通路，据报道该信号传导在癌症中与细胞增殖、血管新生、细胞迁移、浸润、转移等相关，另外据报道FGFR通过过量表达、基因过度扩增、突变、易位而活化(非专利文献1)。例如，已知FGFR3在多发性骨髓瘤中有基因易位(非专利文献2)、在膀胱癌中有基因突变(非专利文献3)、在卵巢癌、非小细胞性肺癌、肝细胞癌中有过量表达。
这暗示了FGFR与癌症的关联性，因此正尝试开发具有抑制FGFR的活性的化合物来作为抗癌剂(非专利文献4、非专利文献5)。
此外，时下最近，据报道在极少见的脑肿瘤多形性胶质母细胞瘤(brain tumorglioblastoma multiforme(GBM))病例(97个样本中的3个样本；3.1％)中发现了可推定FGFR3与转化酸性卷曲螺旋蛋白3(transforming acidic coiled-coil；TACC3)的融合多肽、以及FGFR1与TACC1的融合多肽的存在的基因的易位(非专利文献6)、但FGFR与其它蛋白的融合多肽和各种癌症类型的关联性依然不明。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Cytokine&Growth Factor Reviews，2005，16：139-149
非专利文献2：Blood，2003，101：4569-4575
非专利文献3：Nature Genetics，1999Sep.，23(1)：18-20
非专利文献4：Cancer Research，2012，72：2045-2056
非专利文献5：J.Med.Chem.，2011，54：7066-7083
非专利文献6：Science，Vol.337，Issue 6099，7September 2012：1231-1235。
发明内容
发明要解决的技术问题
鉴于上述状况，本发明的目的是鉴定并提供可用作能实现利用FGFR抑制剂的癌症治疗中的个体化医疗(personalized medicine)的生物标志物的癌细胞特异性分子，以及可用于以FGFR作为标靶的分子靶向治疗药物的开发的癌细胞特异性分子，同时还提供使用该分子作为生物标志物或分子标靶的个体化医疗以及分子靶向治疗药物的开发中使用的各种材料和方法。
用于解决技术问题的方法
如上所述，虽然暗示了FGFR与癌症的关联性，但还不清楚FGFR与其它蛋白的融合多肽和各种癌症类型的关联性。
本发明人为了解决上述课题而对各种癌细胞中的FGFR编码基因的表达、过量扩增、突变和易位等进行了大力研究，在大量膀胱癌细胞和肺癌细胞中发现了FGFR3多肽基因与其它多肽基因融合得到的新型融合多肽基因、具体为FGFR3多肽基因与BAIAP2L1多肽基因的融合多肽基因、以及FGFR3多肽基因与TACC3多肽基因的融合多肽基因，从而完成了本申请发明。
即，本发明具体涉及以下记载的在癌细胞等非正常细胞表达的新型融合多肽、编码该多肽的多核苷酸、含有该多核苷酸的载体、含有该载体的细胞、与该多肽特异性结合的抗体及其片段、与该多核苷酸杂交的寡核苷酸引物、切断该多核苷酸的寡核苷酸、含有该抗体或该寡核苷酸的药物组合物、该融合多肽或该多核苷酸的检测方法以及检测用试剂盒、以该融合多肽或该多核苷酸的存在与否为基准的患癌容易程度、是否患有癌症、或癌症是否发展的试验方法、选择适用FGFR抑制剂的癌症患者的方法、其特征在于以对表达该融合多肽或具有该多核苷酸的患者进行给药的方式使用的癌症治疗用药物组合物、以及鉴定FGFR抑制剂的方法等。
〔1〕
融合多肽，其含有FGFR3多肽、以及BAIAP2L1多肽或TACC3多肽：
这里，该FGFR3多肽是由SEQ ID NO：6或7所记载的氨基酸序列组成的野生型多肽的一部分或全部、或该野生型多肽中1个或多个氨基酸经替换、缺失或插入的突变体多肽的一部分或全部，
该BAIAP2L1多肽是由SEQ ID NO：8所记载的氨基酸序列组成的野生型多肽的一部分或全部、或该野生型多肽中1个或多个氨基酸经替换、缺失或插入的突变体多肽的一部分或全部，
该TACC3多肽是由SEQ ID NO：9所记载的氨基酸序列组成的野生型多肽的一部分或全部、或该野生型多肽中1个或多个氨基酸经替换、缺失或插入的突变体多肽的一部分或全部。
〔2〕
前述〔1〕所述的融合多肽，其中，该FGFR3多肽是由SEQ ID NO：6或7所记载的氨基酸序列组成的野生型多肽。
〔3〕
前述〔1〕或〔2〕所述的融合多肽，其中，该融合多肽是含有FGFR3多肽与BAIAP2L1多肽的融合多肽。
〔4〕
前述〔3〕所述的融合多肽，其中，该融合多肽是由SEQ ID NO：32或38所记载的氨基酸序列组成的多肽。
〔5〕
前述〔1〕或〔2〕所述的融合多肽，其中，该融合多肽是含有FGFR3多肽与TACC3多肽的融合多肽。
〔6〕
前述〔5〕所述的融合多肽，其中，该融合多肽是由SEQ ID NO：28、30、34或36所记载的氨基酸序列组成的多肽。
〔7〕
前述〔1〕至〔5〕中任一项所述的融合多肽，其中，该融合多肽源自膀胱癌或肺癌。
〔8〕
多核苷酸，其编码前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽。
〔9〕
前述〔8〕所述的多核苷酸，其含有SEQ ID NO：14、15或16所记载的核苷酸序列。
〔10〕
前述〔9〕所述的多核苷酸，其含有SEQ ID NO：27、29、31、33、35或37所记载的核苷酸序列。
〔11〕
载体，其含有前述〔8〕至〔10〕中任一项所述的多核苷酸。
〔12〕
重组细胞，其含有前述〔11〕所述的载体。
〔13〕
抗体或其抗原结合片段，其与前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽特异性地结合。
〔14〕
各自与编码前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽的多核苷酸杂交的、由正义引物和反义引物组成的用于该多核苷酸的检测或扩增的一对寡核苷酸引物。
〔15〕
寡核苷酸，其与编码前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽的mRNA多核苷酸结合，并具有抑制将该mRNA多核苷酸翻译为蛋白的活性。
〔16〕
前述〔15〕所述的寡核苷酸，该寡核苷酸是切断mRNA多肽的siRNA。
〔17〕
药物组合物，其含有前述〔13〕所述的抗体或其抗原结合片段。
〔18〕
药物组合物，其含有前述〔15〕或〔16〕所述的寡核苷酸。
〔19〕
含有FGFR3多肽、以及BAIAP2L1多肽或TACC3多肽的融合多肽的检测方法，该方法包括：使用与前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽结合的抗体或其抗原结合片段，在分离自被检者的试样中检测该融合多肽的步骤。
〔20〕
编码含有FGFR3多肽、以及BAIAP2L1多肽或TACC3多肽的融合多肽的多核苷酸的检测方法，该方法包括：使用各自与编码前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽的多核苷酸杂交的、由正义引物和反义引物组成的用于该多核苷酸的检测或扩增的一对寡核苷酸引物，在分离自被检者的试样中检测编码该融合多肽的多核苷酸的步骤。
〔21〕
编码含有FGFR3多肽、以及BAIAP2L1多肽或TACC3多肽的融合多肽的多核苷酸的检测用试剂盒，该试剂盒含有：各自与编码前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽的多核苷酸杂交的、由正义引物和反义引物组成的用于该多核苷酸的检测或扩增的一对寡核苷酸引物。
〔22〕
含有FGFR3多肽、以及BAIAP2L1多肽或TACC3多肽的融合多肽的检测用试剂盒，该试剂盒含有：与前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽结合的抗体或其抗原结合片段。
〔23〕
对被检者的患癌容易程度、是否患有癌症、或癌症是否发展进行试验的方法，该方法是在分离自被检者的试样中，确定编码前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽的存在与否，在检测到该融合多肽时，基于容易罹患癌症、患有癌症、或癌症正在发展的基准来进行。
〔24〕
对被检者的患癌容易程度、是否患有癌症、或癌症是否发展进行试验的方法，该方法是在分离自被检者的试样中，确定编码前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽的多核苷酸的存在与否，在检测到编码该融合多肽的多核苷酸时，基于容易罹患癌症、患有癌症、或癌症正在发展的基准来进行。
〔25〕
前述〔23〕或〔24〕所述的方法，其中，该癌症是膀胱癌、脑肿瘤、头颈部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮肤黑色素瘤、食道癌、胃癌或肝癌。
〔26〕
选择适用下述抗癌剂的患者的方法，该抗癌剂含有具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐，该方法包括以下的步骤：
(a)在分离自被检者的试样中，确定前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽的存在与否的步骤；
(b)将确认到该融合多肽的存在的患者选择作为适用该抗癌剂的患者的步骤。
〔27〕
选择适用下述抗癌剂的患者的方法，该抗癌剂含有具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐，该方法包括以下的步骤：
(a)在分离自被检者的试样中，确认编码前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽的多核苷酸的存在与否的步骤；
(b)将确认到编码该融合多肽的多核苷酸的存在的患者选择作为适用该抗癌剂的患者的步骤。
〔28〕
前述〔26〕或〔27〕所述的方法，其中，该癌症是膀胱癌、脑肿瘤、头颈部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮肤黑色素瘤、食道癌、胃癌或肝癌。
〔29〕
前述〔26〕至〔28〕中任一项所述的方法，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是下式所示的任一化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
式中，R1～R4各自独立地表示以下的基团；
R1表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
或者R1和R2与它们所键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基可以被卤素取代；
R3表示氢、C1-5烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R4表示氢、卤素、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-(CH2)nZ1、-NR6R7、-OR5、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、NR17SO2R18、COOH、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30-SO3R31或-Si(R32)3；
A为5～10元杂芳基环或C6-10芳基环；
R5表示C1-5烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基；
R6和R7可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或氰基(C1-3烷基)，或者R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
n表示1～3；
R8和R9可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基或卤素，或者R8和R9可以与它们所键合的碳原子一起形成脂环族环；
Z1表示氢、NR10R11、-OH、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R10和R11可以相同或不同，各自表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、氰基(C1-3烷基)或C1-3烷基磺酰基C1-4烷基，或者R10和R11可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R12和R13可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、3～10元脂环族环、5～10元杂芳基或3～10元杂环基，或者R12和R13可以与它们所键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R14表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R15表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R16表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R17表示氢或C1-4烷基；
R18表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R19表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R20表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R21表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R22表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R23表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R24表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R25表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R26和R27可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R26和R27可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R28和R29可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R28和R29可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R30表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R31表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R32表示C1-4烷基或C6-10芳基；
<P组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、3～10元杂环基氨基、-SO2R16、-CN、-NO2、和3～10元杂环基；
<Q组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基胺、-SO2R16、-CN、-NO2、C3-7环烷基、-COR19、和可被C1-4烷基取代的3～10元杂环基；
[化2]
[化3]
[化4]
[化5]
、
或
[化6]
〔30〕
前述〔29〕所述的方法，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是式(I)所示的化合物，且是A为吲哚，R3和R4均为氢的化合物或其药学上可接受的盐。
〔31〕
包含具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐的癌症治疗用药物组合物，其特征在于，将该化合物或其药学上可接受的盐以对表达前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽或具有编码该融合多肽的多核苷酸的患者进行给药的方式使用。
〔32〕
前述〔31〕所述的癌症治疗用药物组合物，其中，该患者是通过前述〔26〕至〔30〕中任一项所述的方法选择的患者。
〔33〕
前述〔31〕或〔32〕所述的癌症治疗用药物组合物，其中，该癌症是膀胱癌、脑肿瘤、头颈部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮肤黑色素瘤、食道癌、胃癌或肝癌。
〔34〕
前述〔31〕或〔32〕所述的癌症治疗用药物组合物，其中，该癌症是膀胱癌。
〔35〕
前述〔34〕所述的癌症治疗用药物组合物，其中，该膀胱癌在TNM病期分类中被分类为3期以上的病期。
〔36〕
前述〔31〕至〔35〕中任一项所述的癌症治疗用药物组合物，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是下式所示的任一化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
式中，R1～R4各自独立地表示以下的基团；
R1表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
或者R1和R2与它们所键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基可以被卤素取代；
R3表示氢、C1-5烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R4表示氢、卤素、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-(CH2)nZ1、-NR6R7、-OR5、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、NR17SO2R18、COOH、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30-SO3R31或-Si(R32)3；
A为5～10元杂芳基环或C6-10芳基环；
R5表示C1-5烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基；
R6和R7可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或氰基(C1-3烷基)，或者R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
n表示1～3；
R8和R9可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基或卤素，或者R8和R9可以与它们所键合的碳原子一起形成脂环族环；
Z1表示氢、NR10R11、-OH、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R10和R11可以相同或不同，各自表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、氰基(C1-3烷基)或C1-3烷基磺酰基C1-4烷基，或者R10和R11可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R12和R13可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、3～10元脂环族环、5～10元杂芳基或3～10元杂环基，或者R12和R13可以与它们所键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R14表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R15表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R16表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R17表示氢或C1-4烷基；
R18表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R19表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R20表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R21表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R22表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R23表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R24表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R25表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R26和R27可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R26和R27可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R28和R29可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R28和R29可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R30表示C14烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R31表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R32表示C1-4烷基或C6-10芳基；
<P组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、3～10元杂环基氨基、-SO2R16、-CN、-NO2、和3～10元杂环基；
<Q组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基胺、-SO2R16、-CN、-NO2、C3-7环烷基、-COR19、和可被C1-4烷基取代的3～10元杂环基；
[化2]
[化3]
[化4]
[化5]
、
或
[化6]
〔37〕
前述〔36〕所述的癌症治疗用药物组合物，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是式(I)所示的化合物，且是A为吲哚，R3和R4均为氢的化合物或其药学上可接受的盐。
〔38〕
治疗或预防癌症的方法，其包括：对表达前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽或具有编码该融合多肽的多核苷酸的癌症患者给予有效量的具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐。
〔39〕
前述〔38〕所述的方法，其中，该患者是通过前述〔26〕至〔30〕中任一项所述的方法选择的患者。
〔40〕
前述〔38〕或〔39〕所述的方法，其中，该癌症是膀胱癌、脑肿瘤、头颈部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮肤黑色素瘤、食道癌、胃癌或肝癌。
〔41〕
前述〔38〕或〔39〕所述的方法，其中，该癌症是膀胱癌。
〔42〕
前述〔41〕所述的方法，其中，该膀胱癌在TNM病期分类中被分类为3期以上的病期。
〔43〕
前述〔38〕至〔42〕中任一项所述的方法，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是下式所示的任一化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
式中，R1～R4各自独立地表示以下的基团；
R1表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
或者R1和R2与它们所键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基可以被卤素取代；
R3表示氢、C1-5烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R4表示氢、卤素、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-(CH2)nZ1、-NR6R7、-OR5、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、NR17SO2R18、COOH、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30-SO3R31或-Si(R32)3；
A为5～10元杂芳基环或C6-10芳基环；
R5表示C1-5烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基；
R6和R7可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或氰基(C1-3烷基)，或者R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
n表示1～3；
R8和R9可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基或卤素，或者R8和R9可以与它们所键合的碳原子一起形成脂环族环；
Z1表示氢、NR10R11、-OH、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R10和R11可以相同或不同，各自表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、氰基(C1-3烷基)或C1-3烷基磺酰基C1-4烷基，或者R10和R11可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R12和R13可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、3～10元脂环族环、5～10元杂芳基或3～10元杂环基，或者R12和R13可以与它们所键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R14表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R15表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R16表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R17表示氢或C1-4烷基；
R18表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R19表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R20表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R21表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R22表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R23表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R24表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R25表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R26和R27可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R26和R27可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R28和R29可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R28和R29可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R30表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R31表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R32表示C1-4烷基或C6-10芳基；
<P组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、3～10元杂环基氨基、-SO2R16、-CN、-NO2、和3～10元杂环基；
<Q组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基胺、-SO2R16、-CN、-NO2、C3-7环烷基、-COR19、和可被C1-4烷基取代的3～10元杂环基；
[化2]
[化3]
[化4]
[化5]
、
或
[化6]
〔44〕
前述〔43〕所述的方法，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是式(I)所示的化合物，且是A为吲哚，R3和R4均为氢的化合物或其药学上可接受的盐。
〔45〕
具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于给予表达前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽或具有编码该融合多肽的多核苷酸的患者的癌症治疗用药物组合物中的用途。
〔46〕
前述〔45〕所述的用途，其中，该患者是通过前述〔26〕至〔30〕中任一项所述的方法选择的患者。
〔47〕
前述〔45〕或〔46〕所述的用途，其中，该癌症是膀胱癌、脑肿瘤、头颈部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮肤黑色素瘤、食道癌、胃癌或肝癌。
〔48〕
前述〔45〕或〔46〕所述的用途，其中，该癌症是膀胱癌。
〔49〕
前述〔48〕所述的用途，其中，该膀胱癌在TNM病期分类中被分类为3期以上的病期。
〔50〕
前述〔45〕至〔49〕中任一项所述的用途，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是下式所示的任一化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
式中，R1～R4各自独立地表示以下的基团；
R1表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
或者R1和R2与它们所键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基可以被卤素取代；
R3表示氢、C1-5烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R4表示氢、卤素、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-(CH2)nZ1、-NR6R7、-OR5、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、NR17SO2R18、COOH、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30-SO3R31或-Si(R32)3；
A为5～10元杂芳基环或C6-10芳基环；
R5表示C1-5烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基；
R6和R7可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或氰基(C1-3烷基)，或者R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
n表示1～3；
R8和R9可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基或卤素，或者R8和R9可以与它们所键合的碳原子一起形成脂环族环；
Z1表示氢、NR10R11、-OH、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R10和R11可以相同或不同，各自表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、氰基(C1-3烷基)或C1-3烷基磺酰基C1-4烷基，或者R10和R11可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R12和R13可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、3～10元脂环族环、5～10元杂芳基或3～10元杂环基，或者R12和R13可以与它们所键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R14表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R15表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R16表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R17表示氢或C1-4烷基；
R18表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R19表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R20表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R21表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R22表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R23表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R24表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R25表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R26和R27可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R26和R27可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R28和R29可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R28和R29可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R30表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R31表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R32表示C1-4烷基或C6-10芳基；
<P组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、3～10元杂环基氨基、-SO2R16、-CN、-NO2、和3～10元杂环基；
<Q组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基胺、-SO2R16、-CN、-NO2、C3-7环烷基、-COR19、和可被C1-4烷基取代的3～10元杂环基；
[化2]
[化3]
[化4]
[化5]
、
或
[化6]
〔51〕
前述〔50〕所述的用途，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是式(I)所示的化合物，且是A为吲哚，R3和R4均为氢的化合物或其药学上可接受的盐。
〔52〕
具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐，其用于表达前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽或具有编码该融合多肽的多核苷酸的癌症患者的治疗或预防中的用途。
〔53〕
前述〔52〕所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该患者是通过前述〔26〕至〔30〕中任一项所述的方法选择的患者。
〔54〕
前述〔52〕或〔53〕所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该癌症是膀胱癌、脑肿瘤、头颈部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮肤黑色素瘤、食道癌、胃癌或肝癌。
〔55〕
前述〔52〕或〔53〕所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该癌症是膀胱癌。
〔56〕
前述〔55〕所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该膀胱癌在TNM病期分类中被分类为3期以上的病期。
〔57〕
前述〔52〕至〔56〕中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是下式所示的任一化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
式中，R1～R4各自独立地表示以下的基团；
R1表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
或者R1和R2与它们所键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基可以被卤素取代；
R3表示氢、C1-5烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R4表示氢、卤素、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-(CH2)nZ1、-NR6R7、-OR5、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、NR17SO2R18、COOH、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30-SO3R31或-Si(R32)3；
A为5～10元杂芳基环或C6-10芳基环；
R5表示C1-5烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基；
R6和R7可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或氰基(C1-3烷基)，或者R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
n表示1～3；
R8和R9可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基或卤素，或者R8和R9可以与它们所键合的碳原子一起形成脂环族环；
Z1表示氢、NR10R11、-OH、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R10和R11可以相同或不同，各自表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、氰基(C1-3烷基)或C1-3烷基磺酰基C1-4烷基，或者R10和R11可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R12和R13可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、3～10元脂环族环、5～10元杂芳基或3～10元杂环基，或者R12和R13可以与它们所键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R14表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R15表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R16表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R17表示氢或C1-4烷基；
R18表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R19表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R20表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R21表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R22表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R23表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R24表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R25表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R26和R27可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R26和R27可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R28和R29可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R28和R29可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R30表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R31表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R32表示C1-4烷基或C6-10芳基；
<P组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、3～10元杂环基氨基、-SO2R16、-CN、-NO2、和3～10元杂环基；
<Q组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基胺、-SO2R16、-CN、-NO2、C3-7环烷基、-COR19、和可被C1-4烷基取代的3～10元杂环基；
[化2]
[化3]
[化4]
[化5]
、
或
[化6]
〔58〕
前述〔57〕所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是式(I)所示的化合物，且是A为吲哚，R3和R4均为氢的化合物或其药学上可接受的盐。
〔59〕
鉴定具有FGFR抑制活性的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)在被检化合物的存在下和不存在下，分别培养表达前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽的细胞，并确定细胞增殖水平的步骤；
(b)将在被检化合物的存在下培养该细胞时的细胞增殖水平与在被检化合物的不存在下培养该细胞时的细胞增殖水平进行比较的步骤；和
(c)当在被检化合物的存在下培养该细胞时的细胞增殖水平比在被检化合物的不存在下培养该细胞时的细胞增殖水平低时，判定该被检化合物具有FGFR抑制活性的步骤。
〔60〕
鉴定具有FGFR抑制活性的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)对移植有表达前述〔1〕至〔7〕中任一项所述的融合多肽的细胞的非人哺乳动物给予被检化合物，并确定该细胞的增殖水平的步骤；
(b)将步骤(a)中确定的细胞增殖水平与未接受该被检化合物的给予的移植有该细胞的非人哺乳动物中所确定的该细胞的细胞增殖水平进行比较的步骤；和
(c)当步骤(a)中确定的细胞增殖水平比未接受该被检化合物的给予的移植有该细胞的非人哺乳动物中所确定的该细胞的细胞增殖水平低时，判定该被检化合物具有FGFR抑制活性的步骤。
〔61〕
前述〔59〕或〔60〕所述的方法，其中，该细胞是癌细胞。
〔62〕
前述〔61〕所述的方法，其中，该癌细胞是膀胱癌细胞、脑肿瘤细胞、头颈部扁平上皮癌细胞、肺癌细胞、肺腺癌细胞、肺扁平上皮癌细胞、皮肤黑色素瘤细胞、食道癌细胞、胃癌细胞或肝癌细胞。
发明效果
本发明的FGFR3多肽与其它另一多肽组成的融合多肽在以膀胱癌细胞为代表的各种癌细胞中可见特异性表达，此外，表达该融合多肽的细胞被具有FGFR抑制活性的化合物显著抑制增殖，由此可通过将本发明的融合多肽用作利用FGFR抑制剂的癌症治疗中的生物标志物，从而确定对于各患者该FGFR抑制剂是否适用和适用的方式，可以将利用该药剂的治疗中的副作用的出现防止于未然，并且控制治疗方式以获得最好的治疗效果，从而可实现个体化医疗(personalized medicine)。
进而，通过将本发明的融合多肽用作以FGFR为标靶的癌症治疗药即分子靶向治疗药的开发中的标靶，可以提供对标靶癌细胞具有高特异性和高抗肿瘤活性的FGFR抑制剂和含有该抑制剂的癌症治疗剂。
这样得到的FGFR抑制剂对标靶癌细胞具有高特异性，因而可以提供副作用少、且具有高抗肿瘤活性的癌症治疗药。
进而，本发明的融合多肽与各种癌症具有密切的关联性，因而不限于癌症患者，通过在包括正常人的被检者的试样中确定该融合多肽或编码该融合多肽的多核苷酸的存在与否，可以对该被检者的患癌容易程度(对癌症的敏感性)、是否患有癌症、或癌症是否发展进行试验。
进而，本发明的融合多肽与各种癌症具有密切的关联性，因而通过将被检化合物作用于表达本发明的融合多肽的细胞(癌细胞等)的情形与不作用的情形中各自的该细胞的增殖水平进行比较，鉴定诱导该细胞的增殖抑制的被检化合物，由此可以提供对FGFR具有高特异性的FGFR抑制剂。
附图说明
[图1]是示出对来源于采集自罹患膀胱癌的患者(20人)的各膀胱癌试样的cDNA和由RT112/84的RNA合成的cDNA使用PCR(聚合酶链反应)进行试验得到的编码FGFR3-TACC3融合多肽的多核苷酸v1的扩增结果的图。
[图2]是示出对来源于采集自罹患膀胱癌的患者(20人)的各膀胱癌试样的cDNA和由RT4的RNA合成的cDNA使用PCR(聚合酶链反应)进行试验得到的编码FGFR3-TACC3融合多肽的多核苷酸v2的扩增结果的图。
[图3]是示出对来源于采集自罹患膀胱癌的患者(20人)的各膀胱癌试样的cDNA和由SW780的RNA合成的cDNA使用PCR(聚合酶链反应)进行试验得到的编码FGFR3-BAIAP2L1多肽的多核苷酸的扩增结果的图。
[图4]是示出对来源于采集自罹患肺癌的患者(40人)的各膀胱癌试样的cDNA和由SW780的RNA合成的cDNA使用PCR(聚合酶链反应)进行试验得到的编码FGFR3-BAIAP2L1多肽的多核苷酸的扩增结果的图。分图A示出使用一对寡核苷酸引物(SEQ ID NO：3和SEQ IDNO：4)的试验中的结果。上部和下部的各凝胶的左端泳道是分子量标志物的结果。分图B示出使用一对寡核苷酸引物(SEQ ID NO：17和SEQ ID NO：18)的试验中的结果。上部和下部的各凝胶的左端泳道是分子量标志物的结果。
[图5]是示出使用FISH分析进行试验得到的各种膀胱癌细胞株中的编码FGFR3-BAIAP2L1多肽的多核苷酸的检测结果的图。分图A1是示出使用Split signal probe的针对细胞株RT112/84的试验中的结果的图。分图A2是示出使用Split signal probe的针对细胞株SW780的试验中的结果的图。分图B1是示出使用Fusion signal probe的针对细胞株RT112/84的试验中的结果的图。分图B2是示出使用Fusion signal probe的针对细胞株SW780的试验中的结果的图。
[图6]是示出使用分别针对FGFR3和BAIAP2L1的siRNA进行试验得到的各种膀胱癌细胞株的增殖有无FGFR3依赖性的结果的图。分图A是示出针对细胞株BFTC-905的试验中的结果的图。分图B是示出针对细胞株UM-UC-14的试验中的结果的图。分图C是示出针对细胞株RT4的试验中的结果的图。分图D是示出针对细胞株SW780的试验中的结果的图。
[图7]是示出FGFR抑制剂对表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的各种癌细胞的细胞凋亡诱导效果的试验结果的图。
[图8]是示出通过细胞的单层培养进行试验得到的FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的正常细胞的转化能力的研究结果的图。上部的图示出表达野生型FGFR3的细胞的单层培养的结果。下部的图示出表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的细胞的单层培养的结果。
[图9]是示出通过细胞的球体培养进行试验得到的FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的正常细胞的转化能力和肿瘤形成能力的研究结果的图。上部的图示出未处置的亲本细胞的培养的结果。中部的图示出表达野生型FGFR3的细胞的培养的结果。下部的图示出表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的细胞的培养的结果。
[图10]是示出以FGFR3的自磷酸化能力为指标进行试验得到的FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的正常细胞的转化能力和BAIAP2L1对该转化能力的贡献的研究结果的图。
[图11]是示出以细胞的支架非依赖性细胞增殖为指标进行试验得到的FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的正常细胞的转化能力和BAIAP2L1对该转化能力的贡献的研究结果的图。
[图12]是示出使用裸鼠进行试验得到的FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的体内肿瘤形成能力的研究结果的图。以从左侧起的顺序，示出将表达野生型FGFR3的细胞、表达野生型BAIAP2L1的细胞、表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的细胞、和表达FGFR3与缺失了BAR结构域的BAIAP2L1的融合多肽的细胞分别皮下接种至裸鼠的鼠腹股沟区15天后的状态。
[图13]是示出使用裸鼠进行试验得到的FGFR抑制剂针对FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的体内肿瘤形成的肿瘤增殖抑制效果的研究结果的图。
具体实施方式
本发明提供如上述〔1〕～〔62〕中例示性地所记载的发明，即：癌细胞等非正常细胞中表达的新型融合多肽、编码该多肽的多核苷酸、含有该多核苷酸的载体、含有该载体的细胞、与该多肽特异性地结合的抗体及其片段、与该多核苷酸杂交的寡核苷酸引物、切断该多核苷酸的寡核苷酸、含有该抗体或该寡核苷酸的药物组合物、该融合多肽或该多核苷酸的检测方法以及检测用试剂盒、以该融合多肽或该多核苷酸的存在与否作为基准的针对患癌容易程度、是否患有癌症、或癌症是否发展的试验方法、选择适用FGFR抑制剂的癌症患者的方法、以及其特征在于以对表达该融合多肽或具有该多核苷酸的患者进行给药的方式使用的癌症治疗用药物组合物、包括将有效量的具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐给予表达该融合多肽或具有该多核苷酸的患者的癌症的治疗或预防方法、具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于给予表达该融合多肽或具有该多核苷酸的患者的癌症治疗用药物组合物中的用途、用于表达该融合多肽或具有该多核苷酸的患者的治疗或预防中的用途的具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐等。
本发明中的“FGFR”是指属于受体型络氨酸激酶家族的激酶即成纤维细胞增殖因子受体(fibroblast growth factor receptor；FGFR)，并且通过FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4意指属于FGFR家族的任意FGFR(Cytokine&Growth Factor Reviews，2005，16：139-149)。此外，本发明的FGFR意指任何来源的FGFR，优选哺乳动物(人、鼠、大鼠、豚鼠、兔、绵羊、猴、山羊、驴、牛、马、猪等)的FGFR，进一步优选人的FGFR，特别优选由SEQ ID NO：6或7所记载的氨基酸序列组成的人FGFR3(cDNA序列：分别为SEQ ID NO：10、11/GenBankAccession No.：分别为NM_001163213.1、NM_000142.4)。人FGFR3基因的基因座为4p16.3。
本发明中的“人FGFR3”是由SEQ ID NO：6或7所记载的氨基酸序列组成的人FGFR3的野生型多肽、或该野生型多肽中1个或多个(优选1至10个氨基酸、特别优选1至5个氨基酸)氨基酸经替换、缺失或插入的突变体多肽。
此外，该突变体多肽还包括与该野生型多肽的氨基酸序列具有70％以上的同源性的多肽、优选具有80％以上的同源性的多肽、进一步优选具有90％以上的同源性的多肽、更优选具有95％以上的同源性的多肽。
本发明中的“BAIAP2L1”意指(脑特异性血管生成抑制剂1相关蛋白2样蛋白1(brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 2-like protein1)；BAIAP2L1/别称：胰岛素受体酪氨酸激酶底物(insulin receptor tyrosine kinasesubstrate)(IRTKS))(Journal of cell science，2007，120：1663-1672)。此外，本发明的BAIAP2L1意指任意来源的BAIAP2L1，优选哺乳动物的BAIAP2L1，进一步优选人的BAIAP2L1，特别优选由SEQ ID NO：8所记载的氨基酸序列组成的人BAIAP2L1(cDNA序列：SEQ ID NO：12/GenBank Accession No.NM_018842.4)。人BAIAP2L1基因的基因座是7q22.1，与FGFR3基因存在于不同的染色体。
本发明中的“人BAIAP2L1”是由SEQ ID NO：8所记载的氨基酸序列组成的人BAIAP2L1的野生型多肽、或该野生型多肽中1个或多个(优选1至10个氨基酸、特别优选1至5个氨基酸)氨基酸经替换、缺失或插入的突变体多肽。
此外，该突变体多肽还包括与该野生型多肽的氨基酸序列具有70％以上的同源性的多肽、优选具有80％以上的同源性的多肽、进一步优选具有90％以上的同源性的多肽、更优选具有95％以上的同源性的多肽。
本发明中的“TACC3”意指转化酸性卷曲螺旋蛋白3(transforming acidiccoiled-coil；TACC3)(Genomics.1999Jun 1；58(2)：165-70)。此外，本发明的TACC3意指任意来源的TACC3，优选哺乳动物的TACC3，进一步优选人的TACC3，特别优选由SEQ ID NO：9所记载的氨基酸序列组成的人TACC3(cDNA序列：SEQ ID NO：13/GenBank Accession No.NM_006342.2)。人TACC3基因的基因座是4p16.3，其在与FGFR3基因存在的染色体相同的染色体的上游存在。
本发明中的“人TACC3”是由SEQ ID NO：9所记载的氨基酸序列组成的人TACC3的野生型多肽、或该野生型多肽中1个或多个(优选1至10个氨基酸、特别优选1至5个氨基酸)氨基酸经替换、缺失或插入的突变体多肽。
此外，该突变体多肽还包括与该野生型多肽的氨基酸序列具有70％以上的同源性的多肽、优选具有80％以上的同源性的多肽、进一步优选具有90％以上的同源性的多肽、更优选具有95％以上的同源性的多肽。
氨基酸序列(或碱基序列)的同一性可以通过Karlin和Altschul的算法BLAST(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90：5873-7)来确定。基于该算法，开发有被称为BLASTN和BLASTX的程序(Altschul et al.，J.Mol.Biol.(1990)215：403-10)。基于BLAST，通过BLASTN分析碱基序列时，参数例如设为score＝100、wordlength＝12。另外，基于BLAST，通过BLASTX分析氨基酸序列时，参数例如设为score＝50、wordlength＝3。使用BLAST和Gapped BLAST程序时，使用各程序的默认参数。这些分析方法的具体方法是公知的(可参照NCBI(National Center for Biotechnology Information)的BLAST(Basic LocalAlignment Search Tool)网站的信息。
本发明中的“融合多肽”意指上述FGFR3野生型多肽的一部分或全部或FGFR3突变体多肽的一部分或全部与上述TACC3野生型多肽的一部分或全部或TACC3突变体多肽的一部分或全部融合而成的多肽；或者上述FGFR3野生型多肽的一部分或全部或FGFR3突变体多肽的一部分或全部与上述BAIA2P2L1野生型多肽的一部分或全部或BAIAP2L1突变体多肽的一部分或全部融合而成的多肽。
此外，本发明的融合多肽还包括下述融合多肽，该融合多肽中，在2种多肽的各自全部或一部分之间的融合部位含有由编码FGFR3野生型多肽或FGFR3突变体多肽的基因组DNA(genomic DNA)(包括外显子和内含子)中的内含子序列的一部分所编码的氨基酸序列。
作为这样的融合多肽，可举出例如具有SEQ ID NO：30和36所示的氨基酸序列的多肽，第761～793位的氨基酸序列和第759～791位的氨基酸序列分别由FGFR3基因的内含子序列的一部分(各自为SEQ ID NO：29的第2281～2379位的碱基序列、和SEQ ID NO：35的第2275～2373位的碱基序列)所编码。
这里，“多肽的一部分”是指由野生型多肽或突变体多肽的全长氨基酸序列中的任意的部分序列组成多肽。
作为具体的方案，可举出：含有SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列的FGFR3与TACC3的融合多肽、含有SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列的FGFR3与TACC3的融合多肽、含有SEQID NO：32所示的氨基酸序列的FGFR3与BAIAP2L1的融合多肽、含有SEQ ID NO：34所示的氨基酸序列的FGFR3与TACC3的融合多肽、含有SEQ ID NO：36所示的氨基酸序列的FGFR3与TACC3的融合多肽、或含有SEQ ID NO：38所示的氨基酸序列的FGFR3与BAIAP2L1的融合多肽。
如上所述，具有SEQ ID NO：30和36所示的氨基酸序列的融合多肽各自在其融合部位包含由FGFR3基因的内含子序列的一部分所编码的氨基酸序列。
本发明的多核苷酸是编码前述本发明的融合多肽的多核苷酸，并且还包含能够编码本发明的融合多肽的任意多核苷酸，也包含基因组DNA或cDNA的任一者。基因组DNA含有外显子和内含子。另外，cDNA也可以含有来源于内含子序列的一部分的核酸序列(编码的氨基酸序列的核酸序列)。
另外，对于该多核苷酸，只要是编码相同氨基酸的密码子，则也包含由任何密码子构成的缩聚多核苷酸。
此外，本发明中的多核苷酸包含编码来源于哺乳动物的融合多肽的多核苷酸，作为优选方案，可举出编码来源于人的融合多肽的多核苷酸。
作为具体的方案，是编码下述融合多肽的多核苷酸：FGFR3野生型多肽(SEQ IDNO：6或SEQ ID NO：7)的一部分或全部或FGFR3突变体多肽的一部分或全部、与上述TACC3野生型多肽(SEQ ID NO：9)的一部分或全部或TACC3突变体多肽的一部分或全部融合而成的多肽；或者FGFR3野生型多肽的一部分或全部或FGFR3突变体多肽的一部分或全部、与BAIA2P2L1野生型多肽(SEQ ID NO：8)的一部分或全部或BAIAP2L1突变体多肽的一部分或全部融合而成的多肽中的任一融合多肽。
作为更具体的方案，可举出：包含与SEQ ID NO：14、15或16中记载的该融合多肽中的2个多肽的接合位点对应的核苷酸序列的多核苷酸。
作为进一步具体的方案，可举出：包含编码含有SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列的FGFR3与TACC3的融合多肽的SEQ ID NO：27所示的核酸序列的多核苷酸；包含编码含有SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列的FGFR3与TACC3的融合多肽的SEQ ID NO：29所示的核酸序列的多核苷酸；包含编码含有SEQ ID NO：32所示的氨基酸序列的FGFR3与BAIAP2L1的融合多肽的SEQ ID NO：31所示的核酸序列的多核苷酸；包含编码含有SEQ ID NO：34所示的氨基酸序列的FGFR3与TACC3的融合多肽的SEQ ID NO：33所示的核酸序列的多核苷酸；包含编码含有SEQ ID NO：36所示的氨基酸序列的FGFR3与TACC3的融合多肽的SEQ ID NO：35所示的核酸序列的多核苷酸；或包含编码含有SEQ ID NO：38所示的氨基酸序列的FGFR3与BAIAP2L1的融合多肽的SEQ ID NO：37所示的核酸序列的多核苷酸。
这里，如上所述，SEQ ID NO：29的第2281～2379位的碱基序列是来源于FGFR3基因的内含子的核酸序列，并且编码具有SEQ ID NO：30的氨基酸序列的多肽中的第761～793位氨基酸序列。
相同地，SEQ ID NO：35的第2275～2373位的碱基序列是来源于FGFR3基因的内含子的核酸序列，并且编码具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的多肽中的第759～791位氨基酸序列。
本发明的多核苷酸可以通过任意方法得到。例如包含下述全部：由mRNA制备的互补DNA(cDNA)、由基因组DNA制备的DNA、通过化学合成得到的DNA、以RNA或DNA为模板通过PCR法扩增得到的DNA和适当组合上述方法构建的DNA。
编码本发明的融合多肽的多核苷酸可以通过下述方法获得：依照常法由编码本发明的融合多肽的mRNA克隆cDNA的方法；分离基因组DNA并进行剪接处理的方法；进行化学合成的方法等。
例如，作为由编码本发明的融合多肽的mRNA克隆cDNA的方法，首先，依照常法由表达、产生本发明的融合多肽的任意的组织或细胞制备编码该本发明的融合多肽的mRNA。例如，可以通过使用异硫氰酸胍法、热酚法或AGPC法等方法制备总RNA，并对该总RNA施以利用寡聚(dT)纤维素、多聚尿苷酸琼脂糖(poly(U)Sepharose)等的亲和色谱法来进行。
接着，将所得mRNA作为模板，通过例如使用反转录酶等的公知方法(Mol.Cell.Biol.，Vol.2，p.161，1982；Mol.Cell.Biol.，Vol.3，p.280，1983；Gene，Vol.25，p.263，1983)等合成cDNA链，将cDNA转换为双链cDNA，将该cDNA插入质粒载体、噬菌体载体或黏粒载体等中，转化大肠杆菌，或者在体外包装后转染(transfect)大肠杆菌，由此制备cDNA文库。
此外，本发明还涉及含有编码上述本发明的融合多肽的多核苷酸的载体(重组载体)。
作为本发明的载体，只要是在原核细胞和/或真核细胞的各种宿主内能够复制保持或自增殖则没有特别限制，包含质粒载体和噬菌体载体。
作为克隆用载体，例示有例如：pUC19、λgt10、λgt11等。应予说明，分离能够在宿主细胞内表达本发明的融合多肽的细胞时，优选具有能够表达该多核苷酸的启动子的载体。
作为本发明的重组载体，可以通过利用常法将编码本发明的融合多肽的多核苷酸与能够在本领域容易获得的重组用载体(质粒DNA和噬菌体DNA)进行连接来制备。
作为所用的重组用载体，例示有例如：来源于大肠杆菌的质粒(pBR322、pBR325、pUC12、pUC13、pUC19等)、来源于酵母的质粒(pSH19、pSH15等)、来源于枯草杆菌的质粒(pUB110、pTP5、pC194等)。
此外，作为噬菌体，例示有：λ噬菌体等噬菌体，以及反转录病毒、牛痘病毒、核型多角体病毒、慢病毒等动物或昆虫的病毒(pVL1393，Invitrogen制)。
在使编码本发明的融合多肽的多核苷酸表达以生产本发明的融合多肽的目的中，表达载体是有用的。作为表达载体，只要具有在原核细胞和/或真核细胞的各种宿主细胞中表达编码本发明的融合多肽的多核苷酸、并产生上述多肽的功能，则没有特别限制。
可举出例如，pMAL C2、pEF-BOS(NucleicAcid Research，Vol.18，1990，p.5322、等)或pME18S(实验医学分册“基因工程手册”，1992年等)等。
此外，本发明的融合多肽也可以制造为与其它蛋白的融合蛋白。例如，在制备为与GST(Glutathione S-transferase)的融合蛋白的情形中，可以通过将编码本发明的融合多肽的cDNA亚克隆至例如质粒pGEX4T1(Pharmacia制)中，转化大肠杆菌DH5α，并培养该转化体来制备。
或者也可以制备为与HA(流感血凝素)、免疫球蛋白恒定区、β-半乳糖苷酶、MBP(麦芽糖结合蛋白)等的融合体。进而，还可以制备与例如FLAG(Hopp，T.P.et al.，BioTechnology(1988)6，1204-1210)、由6个His(组氨酸)残基组成的6×His、10×His、流感血凝素(HA)、人c-myc的片段、VSV-GP的片段、p18HIV的片段、T7-tag、HSV-tag、E-tag、SV40T抗原的片段、lck tag、α-微管蛋白的片段、B-tag、Protein C的片段、Stag、StrepTag、HaloTag等公知的肽的融合体。
对于本发明的载体，在使用细菌、特别是大肠杆菌作为宿主细胞时，该载体优选至少含有启动子-操纵基因区、起始密码子、编码本发明的融合多肽的多核苷酸、终止密码子、终止子区和复制子。
在使用酵母、动物细胞或昆虫细胞作为宿主时，表达载体优选至少含有启动子、起始密码子、编码本发明的融合多肽的多核苷酸、终止密码子。
另外，该载体还可以含有编码信号肽的DNA、增强子序列、编码本发明的蛋白的基因的5′端和3′端的非翻译区、剪接接合部、多聚腺苷酸位点、选择标志区或复制子等。
此外，根据期望，还可以含有能够筛选经基因扩增和转化的宿主的标志物基因(基因扩增基因、药物抗性基因等)。
可例示例如：二氢叶酸还原酶(DHFR)基因、胸苷激酶基因、新霉素抗性基因、谷氨酸合成酶基因、腺苷脱氨酶基因、鸟氨酸脱羧酶基因、潮霉素-B-磷酸转移酶基因、天冬氨酸转氨甲酰酶基因等。
用于在细菌中表达本发明的融合多肽的启动子-操纵基因区可以含有启动子、操纵基因和Shine-Dalgarno(SD)序列(例如，AAGG等)。
例如宿主为埃希氏菌属菌的情形中，可例示包含例如Trp启动子、lac启动子、recA启动子、λPL启动子、lpp启动子、tac启动子等的那些。
作为用于在酵母中表达本发明的融合多肽的启动子，可举出：PH05启动子、PGK启动子、GAP启动子、ADH启动子。
在宿主为芽孢杆菌属菌的情形中，可举出：SL01启动子、SP02启动子、penP启动子等。
此外，在宿主为哺乳动物细胞等真核细胞的情形中，可举出：来源于SV40的启动子、反转录病毒的启动子、热休克启动子等。优选为SV40、反转录病毒。但是并不特别受它们限定。此外，表达中利用增强子也是有效的方法。
作为适宜的起始密码子，可例示蛋氨酸密码子(ATG)。作为终止密码子，可例示常用的终止密码子(例如，TAG、TGA、TAA)。作为终止子区，可使用通常所用的天然或合成的终止子。
复制子是指具有可在宿主细胞中复制其全部DNA序列的能力的DNA，包含天然质粒、人工修饰质粒(由天然质粒制备的DNA片段)和合成质粒等。作为适宜的质粒，对于E.coli而言可举出质粒pBR322、或其人工修饰物(将pBR322用适当的限制酶处理而得的DNA片段)，对于酵母而言可举出酵母2μ质粒、或酵母染色体DNA，而对于哺乳动物细胞而言则可举出质粒pRSVneo ATCC 37198、质粒pSV2dhfr ATCC 37145、质粒pdBPV-MMTneo ATCC37224、质粒pSV2neo ATCC 37149等。
对于增强子序列、多聚腺苷酸位点和剪接接合位点，例如分别可以使用来源于SV40的增强子序列、多聚腺苷酸位点和剪接接合位点等本领域技术人员所通常使用的增强子序列、多聚腺苷酸位点和剪接接合位点。
本发明的表达载体可以通过连续且环状地将至少上述的启动子、起始密码子、编码本发明的融合多肽的多核苷酸、终止密码子和终止子区与适当的复制子连接而制备。另外此时可以根据期望，通过经限制酶消化或使用T4DNA连接酶的连接作用等常规方法而使用适当的DNA片段(例如，接头、其他限制酶切断位点等)。
此外，本发明涉及经上述本发明的载体转化的重组细胞，本发明的重组细胞可以通过将上述表达载体导入宿主细胞来制备。
作为本发明中所用的宿主细胞，只要是适合于前述表达载体并能进行转化则没有特别限定，例示有：在本发明的技术领域中所通常使用的天然细胞或者人工建立的重组细胞等各种细胞(例如，细菌(埃希氏菌属菌、芽孢杆菌属菌)、酵母(酵母菌属、毕赤酵母属等)、动物细胞或昆虫细胞等。
优选大肠杆菌或动物细胞，例示有例如：大肠杆菌(DH5α、TB1、HB101等)、来源于小鼠的细胞(COP、L、C127、Sp2/0、NS-1或NIH3T3等)、来源于大鼠的细胞(PC12，PC12h)、来源于仓鼠的细胞(BHK和CHO等)、来源于猴的细胞(COS1、COS3、COS7、CV1和Velo等)和来源于人的细胞(Hela、来源于2倍体成纤维细胞的细胞、骨髓瘤细胞和HepG2等)等。
将表达载体导入(转化(转染))至宿主细胞中可依照常法进行([E.coli、Bacillussubtilis等的情形]：Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，Vol.69，p.2110，1972；Mol.Gen.Genet.，Vol.168，p.111，1979；J.Mol.Biol.，Vol.56，p.209，1971；[Saccharomyces cerevisiaeの埸合]：Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，Vol.75，p.1927，1978；J.Bacteriol.，Vol.153，p.163，1983)；[动物细胞的情形]：Virology，Vol.52，p.456，1973；[昆虫细胞的情形]：Mol.Cell.Biol.，Vol.3，p.2156-2165，1983)。
本发明的融合多肽可通过将含有如上所述制备的表达载体的转化重组细胞(以下，以包括包涵体的含义使用)依照常法用营养培养基培养来制造。
本发明的融合多肽可通过培养如上所述的重组细胞、特别是动物细胞，并使之分泌于培养上清中来制造。
将所得培养物以过滤或离心分离等方法得到培养滤液(上清)，由该培养滤液，依照通常用于纯化和分离天然或合成蛋白的常规方法纯化、分离该本发明的融合多肽。
作为分离、纯化方法，可举出例如：利用盐析、溶剂沉淀法等利用溶解度的方法、透析、超滤、凝胶过滤、十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳等利用分子量差异的方法、离子交换色谱或羟基磷灰石层析等利用电荷的方法、亲和色谱等利用特异性亲和性的方法、反相高效液相色谱等利用疏水性差异的方法、等电点电泳等利用等电点差异的方法等。
另一方面，本发明的融合多肽在所培养的重组细胞(大肠杆菌等)的周质或细胞质内存在时，对培养物施以过滤或离心分离等常规方法，收集菌体或细胞，悬浮于适当的缓冲液中，通过例如超声波或溶菌酶和冷冻溶解等方法将细胞等的细胞壁和/或细胞膜破坏后，通过离心分离或过滤等方法获得含有本发明的蛋白的膜级分。将该膜级分用Triton-X100等表面活性剂溶解而得到粗溶液。继而，通过使用之前例示的常规方法，可以对该粗溶液进行分离、纯化。
此外，本发明还涉及与上述编码本发明的融合多肽的多核苷酸(cDNA或基因组DNA)杂交的任意的寡核苷酸。
本发明的寡核苷酸具有与该cDNA或基因组DNA的碱基序列的任意的部分碱基序列互补的碱基序列，可用作聚合酶链反应(polymerase chain reaction；PCR)中的由正义引物和反义引物组成的一对寡核苷酸引物。通过使用该一对寡核苷酸引物的PCR，可以对编码本发明的融合多肽的多核苷酸的任意的一部分或全部碱基序列进行扩增。
作为本发明的寡核苷酸引物，包含与本发明的多核苷酸的碱基序列互补的任意的碱基长度的寡核苷酸，优选可举出具有连续的至少12个碱基、优选12-50个碱基、更优选12-20个碱基的序列的寡核苷酸。
此外，本发明的寡核苷酸还可用作DNA杂交或RNA杂交的操作中的探针。在将该DNA作为探针使用的目的中，可举出与本发明的多核苷酸杂交的连续的20个碱基以上的部分碱基序列，优选可举出连续的50个碱基以上的部分碱基序列、进一少优选连续的100个碱基以上的部分碱基序列、更优选连续的200个碱基以上的部分碱基序列、特别优选连续的300个碱基以上的部分碱基序列。
此外，本发明还涉及与编码本发明的融合多肽的mRNA多核苷酸结合，并具有抑制该mRNA翻译成蛋白的活性的寡核苷酸。特别优选可举出与编码本发明的融合多肽的mRNA多核苷酸结合并切断该mRNA的siRNA。
该寡核苷酸是与编码本发明的融合多肽的mRNA结合并抑制其表达的寡核苷酸，例如，意指反义寡核苷酸、核酶或siRNA(短干扰RNA，short interfering RNA)。它们与该mRNA结合后抑制该mRNA翻译成蛋白。
反义寡核苷酸意指与基因组DNA和/或mRNA特异性地杂交，抑制其转录和/或翻译，由此抑制其蛋白的表达的寡核苷酸。
与标靶多核苷酸(mRNA等)的结合可以利用通常的碱基对互补性，或者例如在与DNA双链结合的情形中，可以利用双螺旋的大沟中的特异性相互作用。作为反义寡核苷酸的标靶部位，可举出mRNA的5′末端，例如直至AUG起始密码子和含有其的5′非翻译序列或mRNA的3′非翻译序列或编码区的序列。
在用作本发明中的反义寡核苷酸的目的中，可举出：连续的5至100个碱基的部分碱基序列，优选可举出连续的5至70个碱基的部分碱基序列，进一步优选可举出连续的5至50个碱基的部分碱基序列，更优选可举出连续的5至30个碱基的部分碱基序列。
此外，对于本发明的反义寡核苷酸，为了给予至患者体内时的血中半衰期的增大(稳定性)、细胞内膜的透过性的增大、或口服给予时消化器官中的耐分解性的增大或吸收的增大等目的，可以对该寡核苷酸的一部分实施化学修饰。作为化学修饰，可举出例如：寡核苷酸的结构中的磷酸键、核糖、核酸碱基、糖部位、3′和/或5′末端等的化学修饰。
作为磷酸键的修饰，可举出：将1个以上的该键转变为磷酸二酯键(D-寡聚)、硫代磷酸酯键、二硫代磷酸酯键(S-寡聚)、甲基膦酸酯键(MP-寡聚)、磷酰胺键、非磷酸键和甲基硫代膦酸酯键中的任一者或它们的组合。作为核糖的修饰，可举出：转变为2′-氟核糖或2′-O-甲基核糖。作为核酸碱基的修饰，可举出：转变为5-丙炔基尿嘧啶或2-氨基腺嘌呤等。
核酶意指具有切断mRNA的催化活性的寡核苷酸。核酶通常显示核酸内切酶、连接酶或聚合酶活性，包含各种类型的反式作用性核酶，例如，锤头和发夹型的核酶。
siRNA意指能够进行RNA干涉(RNA interference)的双链寡核苷酸(例如，Bass，2001，Nature，411，428-429；Elbashir et al.，2001，Nature，411，494-498)。
siRNA序列特异性地切断mRNA，结果抑制mRNA翻译成蛋白。siRNA可举出含有标靶多核苷酸序列的互补序列的20-25个碱基对长度的双链RNA。本发明的siRNA还包括包含经化学修饰的核苷酸和非核苷酸的寡核苷酸。
此外，本发明还涉及与上述本发明的融合多肽结合的抗体或其抗原结合片段。
本发明的抗体并不受其来源、形状、功能等限定，可以是任意抗体。本发明的抗体可以是单克隆抗体也可以是多克隆抗体，优选为单克隆抗体。本发明的抗体可以是人抗体、小鼠抗体、大鼠抗体等来源于任何动物的抗体。此外，也可以是嵌合(chimeric)抗体或人源化(humanized)抗体等重组抗体。作为本发明的优选抗体，可举出嵌合抗体、人抗体或人源化抗体。
本发明的人源化抗体可以采用本领域技术人员已知的方法来制作。抗体的可变区通常由夹在4个框架(FR)中的3个互补决定区(complementarity determining region；CDR)构成。CDR是实质上决定抗体结合特异性的区域。CDR的氨基酸序列富有多样性。另一方面，构成FR的氨基酸序列即便是在具有不同结合特异性的抗体之间也多显示高度的同源性。因此，通常认为可以通过CDR的移植来将某抗体的结合特异性移植到其它抗体。
人源化抗体也被称作重构(reshaped)人抗体，其是将人以外的哺乳动物，例如小鼠的抗体的CDR移植到人抗体的互补决定区而成的，其通常的基因重组方法也是为人所知的(参照欧州专利申请公开号EP 125023号公报，WO 96/02576号公报)。
具体地，例如CDR是来源于小鼠抗体时，以将小鼠抗体的CDR与人抗体的框架区(framework region；FR)连接的方式设计DNA序列，并使用以与CDR和FR两者的末端区域具有重叠部分的方式制作的数个寡核苷酸作为引物，通过PCR法合成该DNA序列(参照WO98/13388号公报中记载的方法)。将所得DNA与编码人抗体恒定区的DNA连接，接着插入表达载体，将其导入宿主并使之产生而得到(参照欧州专利申请公开号EP 239400、国际专利申请公开号WO 96/02576参照)。
要与CDR连接的人抗体的框架区选择互补决定区形成良好抗原结合位点的那些。根据需要，可以依照重构人抗体的互补决定区形成适合的抗原结合位点的方式，对抗体可变区中的框架区的氨基酸进行替换、缺失、添加和/或插入等。例如，可以应用将小鼠CDR移植到人FR中使用的PCR法，向FR导入氨基酸序列的突变。具体地，可以向会与FR发生退火的引物中导入部分碱基序列的突变。通过这类引物合成的FR中导入了碱基序列的突变。通过用上述方法测定并评价进行了氨基酸替换的突变型抗体对抗原的结合活性，可以选择具有所期望性质的突变FR序列(Sato，K.etal.，CancerRes.(1993)53，851-856)。
人源化抗体的恒定区通常使用人抗体的恒定区。
所用人抗体的恒定区没有特别限定，例如重链恒定区的情形中，可使用人IgG1的恒定区、人IgG2的恒定区、人IgG3的恒定区、人IgG4的恒定区、人IgM、IgA、IgE、IgD的恒定区等。另外，轻链恒定区的情形中，可以使用人κ链恒定区、人λ链恒定区等。进而，来源于人抗体的恒定区可以是具有天然来源序列的恒定区，也可以是具有在天然来源序列中1个或多个氨基酸被改变(替换、缺失、添加和/或插入)的序列的恒定区。
应予说明，制作人源化抗体后，可以对可变区(例如，CDR、FR)、恒定区中的氨基酸用其它氨基酸进行替换、缺失、添加和/或插入等，本发明的人源化抗体也包括这种进行了氨基酸替换等的人源化抗体。
人源化抗体中的CDR的来源没有特别限定，可以来源于任何动物。例如，可以使用小鼠抗体、大鼠抗体、兔抗体、骆驼抗体等的序列，优选小鼠抗体的CDR序列。
人源化抗体由于在人体内的免疫原性降低，因而在为了治疗目的等而给予人的情形中有用。
嵌合抗体是包含人以外的哺乳动物，例如，小鼠抗体的重链、轻链的可变区与人抗体的重链、轻链的恒定区的抗体。嵌合抗体可以采用已知的方法制作。例如，可以通过从杂交瘤克隆抗体基因，插入适当的载体，并将其导入宿主来进行(参照例如，Carl，A.K.Borrebaeck，James，W.Larrick，THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES，Published inthe United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD，1990)。具体地，使用反转录酶由杂交瘤的mRNA合成抗体的可变区(V区)的cDNA。若得到编码目标抗体的V区的DNA，则将其与编码所期望的人抗体恒定区(C区)的DNA连接，并将连接物插入表达载体。或者也可以将编码抗体的V区的DNA插入含有人抗体C区的DNA的表达载体。以在表达调控区，例如，增强子、启动子的调控下进行表达的方式插入表达载体。接着，可以通过该表达载体转化宿主细胞来表达嵌合抗体。
此外，人抗体也可以通过本领域技术人员公知的方法获得。例如，在体外用所期望的抗原或表达所期望的抗原的细胞来敏化人淋巴细胞，并将敏化淋巴细胞与人骨髓瘤细胞、例如U266融合，也可以得到具有抗原结合活性的所期望的人抗体(参照特公平1-59878)。此外，还可通过用所期望的抗原免疫具有人抗体基因的全部组成成分的转基因动物，来获得所期望的人抗体(参照国际专利申请公开号WO 93/12227，WO 92/03918，WO 94/02602，WO 94/25585，WO 96/34096，WO 96/33735)。
此外，只要从人淋巴细胞池中，使用流式细胞术或细胞阵列等分离表达具有抗原结合活性的抗体的B细胞，并对所选择的B细胞的抗体基因进行分析，则可以确定与抗原结合的人抗体的DNA序列(Jin，A.et al.，Nature Medicine(2009)15，1088-92，Scheid，J.F.et al.，Nature(2009)458，636-640，Wrammert，J.et al.，Nature(2008)453，667-672，Tiller，T.et al，Journal of Immunological Methods(2008)329，112-124)。只要清楚与抗原结合的抗体的DNA序列，则可制作具有该序列的适当的表达载体而获得人抗体。这些方法是公知的，可以参考WO 92/01047，WO 92/20791，WO 93/06213，WO 93/1t236，WO 93/19172，WO 95/01438，WO 95/15388等。
进而，使用人抗体噬菌体文库通过淘选法获得人抗体的技术也是已知的。例如，通过噬菌体展示法使人抗体的可变区以单链抗体(scFv)的形式表达于噬菌体的表面，可以选择与抗原结合的噬菌体。只要分析所选择的噬菌体的基因，则可确定编码与抗原结合的人抗体的可变区的DNA序列。只要清楚与抗原结合的scFv的DNA序列，则可制作具有该序列的适当的表达载体而获得人抗体。这些方法是公知的，可以参考WO 92/01047，WO 92/20791，WO 93/06213，WO 93/11236，WO 93/19172，WO 95/01438，WO 95/15388等。
本发明的抗体不仅包括以IgG为代表的二价抗体，也包括单价抗体、或以IgM为代表的多价抗体。另外，本发明的抗体还包括能够与不同的抗原结合的双特异性抗体。
本发明的抗体不限于抗体的全长分子，也包括低分子化抗体等任意的抗原结合片段。
进而，本发明的抗体还包括结合有细胞毒性物质等的修饰抗体。进而，本发明的抗体中，抗体的糖链可被改变。
本发明的抗原结合片段中所含的低分子化抗体(minibody)是含有全长抗体(whole antibody，例如全长IgG等)的一部分缺失了的抗体片段的抗体，只要对本发明的融合多肽具有结合活性则没有特别限定。
本发明中，低分子化抗体只要含有全长抗体的一部分则没有特别限定，优选包含抗原结合位点。抗原结合位点通常为抗体的CDR，优选为抗体的6个CDR。因此，作为抗原结合位点的优选实例，可举出：抗体的6个CDR或可变区(重链可变区和/或轻链可变区)。
本发明中的低分子化抗体优选分子量较全长抗体减小，但例如也有形成二聚体、三聚体、四聚体等多聚体的情形等，分子量也可以较全长抗体增大。
作为本发明的抗原结合片段的其它具体例，可举出例如：Fab、Fab′、F(ab′)2、FV等。此外，作为低分子化抗体的具体例，可举出例如：Fab、Fab′、F(ab′)2、FV、scFv(singlechain Fv)、Diabody、sc(Fv)2(single chain(FV)2)等。这些抗体的多聚体(例如，二聚体、三聚体、四聚体、多聚体)也包含在本发明的低分子化抗体中。
抗原结合片段例如可通过用酶处理抗体而生成抗体片段来获得。作为生成抗体片段的酶，例如木瓜蛋白酶、胃蛋白酶或纤溶酶等是公知的。或者，也可以构建编码这些抗体片段的基因，并将其导入表达载体后，通过适当的宿主细胞来表达(参照例如Co，M.S.etal.，J.Immunol.(1994)152，2968-2976、Better，M.&Horwitz，A.H.Methods in Enzymology(1989)178，476-496、Plueckthun，A.&Skerra，A.Methods in Enzymology(1989)178，476-496、Lamoyi，E.，Methods in Enzymology(1989)121，652-663、Rousseaux，J.et al.，Methods in Enzymology(1989)121，663-669、Bird，R.E.et al.，TIBTECH(1991)9，132-137)。
消化酶切断抗体片段的特定位置，而提供如下所述的特定结构的抗体片段。对于这种酶学获得的抗体片段，若利用基因工程手法则可以使抗体的任意部分缺失。
使用上述消化酶时得到的抗体片段如下所述。
木瓜蛋白酶消化：F(ab)2或Fab
胃蛋白酶消化：F(ab′)2或Fab′
纤溶酶消化：Facb
本发明中的低分子化抗体只要具有对本发明的融合多肽的结合活性，则可以含有缺失了任意区域的抗体片段。
双抗体是指通过基因融合构建的二价(bivalent)的抗体片段(Holliger P etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448(1993)、EP404，097号、WO93/11161号等)。双抗体是由2条多肽链构成的二聚体。通常，对于构成二聚体的各多肽链，VL和VH在相同链中通过接头结合。双抗体中的接头通常短至VL与VH无法相互结合的程度。具体地，构成接头的氨基酸残基为例如5个残基左右。因此，编码在同一多肽链上的VL和VH无法形成单链可变区片段，而与其它的单链可变区片段形成二聚体。结果双抗体变得具有2个抗原结合位点。
scFv抗体是将重链可变区([VH])和轻链可变区([VL])用接头等结合而形成了单链多肽的抗体(Huston，J.S.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1988)85，5879-5883、Plickthun“The Pharmacology of Monoclonal Antibodies”Vol.113，Resenburg和Moore编，Springer Verlag，New York，pp.269-315，(1994))。scFv中的H链V区和L链V区可以来源于本说明书中记载的任一抗体。连接V区的肽接头没有特别限制。例如，可以使用由3至25个残基左右组成的任意的单链肽作为接头。具体地，可以使用例如后述的肽接头等。
两条链的V区可以通过例如上述的PCR法来进行连接。为了利用PCR法来连接V区，首先将编码下述DNA中的全部或所期望的部分氨基酸序列的DNA用作模板。
编码抗体的H链或H链V区的DNA序列、和编码抗体的L链或L链V区的DNA序列
通过使用具有对应于要扩增的DNA的两端序列的序列的一对引物的PCR法，分别扩增编码H链与L链的V区的DNA。接着，准备编码肽接头部分的DNA。编码肽接头的DNA也可以利用PCR来合成。此时利用的引物的5′端可以添加另外合成的能够与各V区的扩增产物连接的碱基序列。接着，利用[H链V区DNA]-[肽接头DNA]-[L链V区DNA]的各DNA、以及装配PCR用的引物来进行PCR反应。
装配PCR用的引物由会退火于[H链V区DNA]的5′端的引物、以及会退回于[L链V区DNA]的3′端的引物的组合构成。即装配PCR用引物是指能够扩增编码要合成的scFv的全长序列的DNA的引物组。另一方面，[肽接头DNA]上添加有能够与各V区DNA连接的碱基序列。结果，这些DNA被连接，进而通过装配PCR用的引物，最终作为扩增产物生成scFv的全长。一旦制作编码scFv的DNA，则含有它的表达载体、和由该表达载体转化的重组细胞可通过常法获得。此外，通过培养所得重组细胞并表达编码该scFv的DNA，可以获得该scFv。
要结合的重链可变区与轻链可变区的顺序没有特别限定，可以按照任意顺序排列，例如，可举出如下所述的配置。
[VH]接头[VL]
[VL]接头[VH]
sc(Fv)2是通过接头等将2个VH和2个VL结合成为单链的低分子化抗体(Hudson et al、J Immunol.Methods 1999；231：177-189)。sc(Fv)2例如可通过将scFv用接头连接来制作。
另外，优选的是其特征在于2个VH和2个VL以单链多肽的N末端侧为基点按照VH、VL、VH、VL([VH]接头[VL]接头[VH]接头[VL])的顺序排列的抗体，但2个VH和2个VL的顺序并不特别限于上述配置，也可以按照任意顺序排列。例如还可举出如下所述的配置。
[VL]接头[VH]接头[VH]接头[VL]
[VH]接头[VL]接头[VL]接头[VH]
[VH]接头[VH]接头[VL]接头[VL]
[VL]接头[VL]接头[VH]接头[VH]
[VL]接头[VH]接头[VL]接头[VH]
低分子抗体中的重链可变区或轻链可变区的氨基酸序列可以有替换、缺失、添加和/或插入。进而，使重链可变区和轻链可变区缔合时，只要具有抗原结合活性，则可以缺失一部分，也可以添加其它的多肽。另外，可变区可以被嵌合化或人源化。
本发明中，结合抗体的可变区的接头可以使用能够通过基因工程导入的任意肽接头或合成化合物接头，例如，ProteinEngineering，9(3)，299-305，1996中公开的接头。
本发明中优选的接头是肽接头。肽接头的长度没有特别限定，本领域技术人员可以根据目的适宜选择，通常为1～100个氨基酸、优选3～50个氨基酸、更优选5～30个氨基酸、特别优选12～18个氨基酸(例如15个氨基酸)。
作为肽接头的氨基酸序列，可举出例如如下所述的序列。
Ser
Gly·Ser
Gly·Gly·Ser
Ser·Gly·Gly
Gly·Gly·Gly·Ser(SEQ ID NO：：19)
Ser·Gly·Gly·Gly(SEQ ID NO：：20)
Gly·Gly·Gly·Gly·Ser(SEQ ID NO：：21)
Ser·Gly·Gly·Gly·Gly(SEQ ID NO：：22)
Gly·Gly·Gly·Gly·Gly·Ser(SEQ ID NO：：23)
Ser·Gly·Gly·Gly·Gly·Gly(SEQ ID NO：：24)
Gly·Gly·Gly·Gly·Gly·Gly·Ser(SEQ ID NO：：25)
Ser·Gly·Gly·Gly·Gly·Gly·Gly(SEQ ID NO：：26)
(Gly·Gly·Gly·Gly·Ser(SEQ ID NO：：21))n
(Ser·Gly·Gly·Gly·Gly(SEQ ID NO：：22))n
[n为1以上的整数]等。
对于肽接头的氨基酸序列，本领域技术人员可以根据目的适宜选择。例如，确定上述肽接头的长度的n通常为1～5、优选为1～3、更优选为1或2。
合成化合物接头(化学交联剂)是通常用于肽的交联的交联剂，例如，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、辛二酸二琥珀酰亚胺酯(DSS)、辛二酸双(磺基琥珀酰亚胺基)酯(BS3)、二硫代双(丙酸琥珀酰亚胺酯)(DSP)、二硫代双(丙酸磺基琥珀酰亚胺酯)(DTSSP)、乙二醇双(琥珀酸琥珀酰亚胺酯)(EGS)、乙二醇双(琥珀酸磺基琥珀酰亚胺酯)(磺基-EGS)、酒石酸二琥珀酰亚胺酯(DST)、酒石酸二磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-DST)、双[2-(琥珀酰亚胺氧基羰基氧基)乙基]砜(BSOCOES)、双[2-(磺基琥珀酰亚胺氧基羰基氧基)乙基]砜(磺基-BSOCOES)等，这些交联剂有市售。
结合4个抗体可变区时，通常需要3个接头。多个接头可以相同，也可以使用不同的接头。
此外，本发明的抗体还包括在本发明的抗体的氨基酸序列中添加了1个或多个氨基酸残基的抗体。此外，也包括这些抗体与其它肽或蛋白融合而成的融合蛋白。对于制作融合蛋白的方法，只要将编码本发明的抗体的多核苷酸与编码其它肽或多肽的多核苷酸以框架一致的方式连接，将其插入表达载体，并用宿主表达即可，可以采用本领域技术人员公知的手法。作为供于与本发明的抗体进行融合的其它肽或多肽，可以使用例如：FLAG(Hopp，T.P.et al.，BioTechnology(1988)6，1204-1210)、由6个His(组氨酸)残基组成的6×His、10×His、流感血凝素(HA)、人c-myc的片段、VSV-GP的片段、p18HIV的片段、T7-tag、HSV-tag、E-tag、SV40T抗原的片段、lck tag、α-微管蛋白的片段、B-tag、Protein C的片段、Stag、StrepTag、HaloTag等公知的肽。此外，作为供于与本发明的抗体进行融合的其它多肽，可举出例如：GST(谷胱甘肽-S-转移酶)、HA(流感血凝素)、免疫球蛋白恒定区、β-半乳糖苷酶、MBP(麦芽糖结合蛋白)等。将市售的编码这些肽或多肽的多核苷酸与编码本发明的抗体的多核苷酸融合，并使藉此制备的融合多核苷酸表达，由此可以制备融合多肽。
另外，本发明的抗体还可以是结合有聚乙二醇(PEG)或透明质酸等高分子物质、放射性物质、荧光物质、发光物质、酶、毒素等各种分子的缀合物抗体。这种缀合物抗体可以通过对所得抗体施以化学修饰而得到。应予说明，抗体的修饰方法已经在本领域中得到确立(例如，US5057313、US5156840)。本发明中的“抗体”也包含这些缀合物抗体。
进而，本发明中使用的抗体还可以是双特异性抗体(bispecific antibody)。双特异性抗体是指在同一抗体分子内具有识别不同表位的可变区的抗体。本发明中，双特异性抗体可以是识别本发明的融合多肽分子的不同表位的双特异性抗体，也可以是一抗原结合位点识别本发明的融合多肽，另一抗原结合位点识别其它物质的双特异性抗体。
用于制造双特异性抗体的方法是公知的。例如，通过使识别抗原不同的2种抗体结合，可以制作双特异性抗体。结合的抗体可以是分别具有H链和L链的1/2分子，也可以是仅由H链组成的1/4分子。或者也可以使产生不同单克隆抗体的杂交瘤融合，从而制作产生双特异性抗体的融合细胞。进而，还可通过基因工程手法制作双特异性抗体。
本发明的抗体取决于后述产生抗体的细胞、宿主或纯化方法，可以在氨基酸序列、分子量、等电点或糖链的有无、形态等方面不同。然而，只要所得抗体与本发明的抗体具有同等的功能，则包含在本发明中。例如，用原核细胞例如大肠杆菌来表达本发明的抗体时，则会在本来的抗体的氨基酸序列的N末端添加蛋氨酸残基。本发明的抗体也包括这种抗体。
本发明的抗体可以是糖链被改变的抗体。改变抗体的糖链的方法是本领域技术人员公知的，已知例如：通过修饰抗体的糖基化来改良ADCC活性的方法；根据抗体的糖链中的岩藻糖的存在与否来调节ADCC活性的方法；通过在YB2/0细胞中产生抗体来制备具有不含α-1，6核心岩藻糖的糖链的抗体的方法；添加具有平分型GlcNAc的糖链的方法等
(WO 99/54342、WO 00/61739、WO 02/31140、WO 02/79255等)。
本发明的抗体可以将本发明的融合多肽(来源于人、小鼠等哺乳动物)或其片段肽作为免疫原，通过公知方法来制作。即，使用所期望的抗原或表达所期望的抗原的细胞作为敏化抗原，将其依照通常的免疫方法对非人哺乳动物进行免疫。使由被免疫动物得到的免疫细胞通过通常的细胞融合法与公知的亲本细胞融合，通过通常的筛选法挑选产生单克隆抗体的细胞(杂交瘤)，培养该细胞，由此可以制作单克隆抗体。
作为待免疫的非人哺乳动物，可举出例如：小鼠、大鼠、兔、绵羊、猴、山羊、驴、牛、马、猪。抗原的制备可以使用编码本发明的融合多肽的多核苷酸，依照公知的方法，例如使用杆状病毒的方法(WO98/46777等)等来进行。
杂交瘤的制作可以依照例如Milstein等人的方法(Kohler.G.and Milstein，C.，Methods Enzymol.(1981)73：3-46)等来进行。抗原的免疫原性低时，可以与白蛋白等具有免疫原性的巨大分子结合而进行免疫。
作为与本发明的融合多肽结合的抗体的一个方案，可举出与本发明的融合多肽结合的单克隆抗体。作为用于制作对本发明的融合多肽具有结合活性的单克隆抗体的免疫原，只要可以制作对本发明的融合多肽具有结合活性的抗体，则没有特别限定。例如，可以将野生型的融合多肽或其片段肽、或对该野生型的融合多肽施加了人工突变的多肽等作为免疫原。
此外，抗体对本发明的融合多肽的结合活性的测定可以通过本领域技术人员公知的方法来进行。
此外，单克隆抗体也可通过DNA免疫(DNA Immunization)来获得。DNA免疫是指将以能够在免疫动物中表达编码抗原蛋白的基因的方式构建的载体DNA给予该免疫动物，并在免疫动物的机体内表达免疫抗原，由此赋予免疫刺激的方法。与给予蛋白抗原的通常的免疫方法相比，DNA免疫可以期待如下优越性。
-可以维持膜蛋白的结构而赋予免疫刺激
-无需纯化免疫抗原
通过DNA免疫得到单克隆抗体时，首先，将编码本发明的融合多肽的多核苷酸给予免疫动物。编码本发明的融合多肽的多核苷酸可以依照上述方法通过PCR等公知方法来合成。将所得DNA(多核苷酸)插入适当的表达载体，给予免疫动物。作为表达载体，可以利用如上所述的任意载体(例如，pcDNA3.1等市售的表达载体)。将载体给予机体的方法也可以利用通常所用的方法。例如，可以将吸附了表达载体的金粒子以基因枪(gene gun)打入细胞内，由此进行DNA免疫。DNA免疫后，利用表达本发明的融合多肽的细胞进行追加免疫(boost)是获得单克隆抗体的优选方法。
如此将哺乳动物免疫，确认到血清中的所期望的抗体量的上升后，从哺乳动物采集免疫细胞，供于细胞融合。作为优选的免疫细胞，尤其可使用脾细胞。
作为与上述免疫细胞融合的细胞，可使用哺乳动物的骨髓瘤细胞。骨髓瘤细胞优选具备用于筛选的适当的选择标志物。选择标志物是指能够(或者不能)在特定培养条件下存活的形态。选择标志物中，公知的是次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖基转移酶缺陷(以下简称为HGPRT缺陷)、或胸苷激酶缺陷(以下简称为TK缺陷)等。具有HGPRT或TK缺陷的细胞具有次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷敏感性(以下简称为HAT敏感性)。HAT敏感性的细胞不能在HAT选择培养基中进行DNA合成而会死亡，但若与正常细胞发生融合，则可利用正常细胞的补救途径继续DNA的合成，因此在HAT选择培养基中也会增殖。
HGPRT缺陷或TK缺陷的细胞各自可通过含有6-硫代鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤(以下简称为8AG)、或5’-溴脱氧尿苷的培养基来选择。正常细胞由于将这些嘧啶类似物摄入DNA中而会死亡，缺乏这些酶的细胞由于不会摄入这些嘧啶类似物而能够在选择培养基中存活。此外，被称为G418抗性的选择标志物可通过新霉素抗性基因赋予针对2-脱氧链霉胺系抗生素(庆大霉素类似物)的抗性。细胞融合中优选的各种骨髓瘤细胞是公知的。
基本上，根据公知的方法，例如，Kohler和Milstein等人的方法(Kohler.G.andMilstein，C.、Methods Enzymol.(1981)73，3-46)等，进行免疫细胞和骨髓瘤细胞的细胞融合。
更具体地，例如，可以在细胞融合促进剂的存在下、在通常的营养培养液中实施细胞融合。作为融合促进剂，可以使用例如聚乙二醇(PEG)、仙台病毒(HVJ)等。进而，为了提高融合效率，也可以根据期望加入二甲基亚砜等辅助剂。
免疫细胞与骨髓瘤细胞的使用比例可以任意设定。例如，相对于骨髓瘤细胞，优选使免疫细胞达到1至10倍。作为细胞融合中使用的培养液，可以利用例如：适于骨髓瘤细胞株的增殖的RPMI1640培养液、MEM培养液、以及可用于此种细胞培养的通常的培养液。进而，可以将胎牛血清(FCS)等血清补液添加至培养液中。
细胞融合是通过将免疫细胞与骨髓瘤细胞的规定量在培养液中充分混合，并混合预先加温至37℃左右的PEG溶液，由此形成目标融合细胞(杂交瘤)。细胞融合法中，例如，可以将平均分子量1000至6000左右的PEG以通常30至60％(w/v)的浓度添加。接着，通过重复进行依次添加上述列举的适当的培养液并离心除去上清的操作，除去对杂交瘤的生长不利的细胞融合剂等。
如此操作得到的杂交瘤可通过使用对应于用于细胞融合的骨髓瘤所具有的选择标志物的选择培养液来进行选择。例如，具有HGPRT或TK缺陷的细胞可以通过用HAT培养液(含有次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷的培养液)培养来进行选择。即，在细胞融合中使用HAT敏感性的骨髓瘤细胞时，在HAT培养液中，可以选择性地增殖与正常细胞的细胞融合成功了的细胞。使用上述HAT培养液的培养可持续足够目标杂交瘤以外的细胞(非融合细胞)死亡的时间。具体地，通常通过数天至数周的培养，可以选择目标杂交瘤。接着，通过实施通常的有限稀释法，可以实施产生目标抗体的杂交瘤的筛选和单克隆。
目标抗体的筛选和单克隆可通过公知的基于抗原抗体反应的筛选方法适宜地实施。例如，使抗原与用聚苯乙烯等制备的珠或市售的96孔的微量滴定板等载体结合，与杂交瘤的培养上清反应。接着，洗涤载体，然后与用酶标记的二次抗体等反应。如果培养上清中含有与敏化抗原反应的目标抗体时，二次抗体会通过该抗体与载体结合。最终，通过检测与载体结合的二次抗体，可以确定目标抗体在培养上清中是否存在。可以将产生对抗原具有结合能力的所期望的抗体的杂交瘤通过有限稀释法等进行克隆。
此外，通过将抗原免疫人以外的动物而获得上述杂交瘤的方法以外，还可以对人淋巴细胞进行抗原敏化来获得目标抗体。具体地，首先在体外用本发明的融合多肽敏化人淋巴细胞。接着，将免疫敏化的淋巴细胞与适当的融合对象融合。融合对象可以可以利用例如来源于人并且具有永久分裂能力的骨髓瘤细胞(参照日本特公平1-59878号公报)。通过该方法得到的抗体是对本发明的融合多肽具有结合活性的人抗体。
编码通过上述方法等获得的与本发明的融合多肽结合的抗体的碱基序列、氨基酸序列可以通过本领域技术人员公知的方法获得。
基于所得与本发明的融合多肽结合的抗体的序列，使用本领域技术人员公知的基因重组技术，可以制作与本发明的融合多肽结合的抗体。具体地，基于识别本发明的融合多肽的抗体的序列，构建编码抗体的多核苷酸，将其导入表达载体后，以适当的宿主细胞表达即可(参照例如，Co，M.S.et al.，J.Immunol.(1994)152，2968-2976；Better，M.andHorwitz，A.H..Methods Enzymol.(1989)178，476-496；Pluckthun，A.and Skerra，A.，Methods Enzymol.(1989)178，497-515；Lamoyi，E.，Methods Enzymol.(1986)121，652-663；Rousseaux，J.et al.，Methods Enzymol.(1986)121，663-669；Bird，R.E.and Walker，B.W.，Trends Biotechnol.(1991)9，132-137)。
作为载体的实例，可举出：M13系载体、pUC系载体、pBR322、pBluescript、pCR-Script等。此外，当目的在于cDNA的亚克隆、切出时，除了上述载体之外，还可举出例如：pGEM-T、pDIRECT、pT7等。在产生本发明的抗体的目的中使用载体时，表达载体特别有用。作为表达载体，例如，当目的在于大肠杆菌中的表达时，除了具有载体在大肠杆菌中被扩增的上述特征之外，在宿主为JM109、DH5α、HB101、XL1-Blue等大肠杆菌的情形中，还需要具有能够在大肠杆菌中高效地表达的启动子，例如，lacZ启动子(Ward等人，Nature(1989)341，544-546；FASEB J.(1992)6，2422-2427)、araB启动子(Better等人，Science(1988)240，1041-1043)、或T7启动子等。作为这种载体，除了上述载体之外，还可举出pGEX-5X-1(Pharmacia制)、“QIAexpress system”(Qiagen制)、pEGFP、或pET(此时，优选宿主表达T7RNA聚合酶的BL21)等。
此外，载体中还可含有用于抗体分泌的信号序列。作为用于抗体分泌的信号序列，在产生于大肠杆菌的周质的情形，可以使用pelB信号序列(Lei，S.P.et al J.Bacteriol.(1987)169，4379)。向宿主细胞导入载体可以采用例如氯化钙法、电穿孔法来进行。
除了大肠杆菌以外，例如，作为用于制造本发明的抗体的载体，还可举出：来源于哺乳动物的表达载体(例如，pcDNA3(Invitrogen社制)或pEF-BOS(NucleicAcids.Res.1990，18(17)，p5322)、pEF、pCDM8)、来源于昆虫细胞的表达载体(例如“Bac-to-BAC baculovirus expression system”(Gibco-BRL制)、pBacPAK8)、来源于植物的表达载体(例如pMH1、pMH2)、来源于动物病毒的表达载体(例如，pHSV、pMV、pAdexLcw)、来源于反转录病毒的表达载体(例如，pZIPneo)、来源于酵母的表达载体(例如，“Pichia ExpressionKit”(Invitrogen制)、pNV11、SP-Q01)、来源于枯草杆菌的表达载体(例如，pPL608、pKTH50)。
当目的在于CHO细胞、COS细胞、NIH3T3细胞等动物细胞中的表达时，需要具有在细胞内进行表达所需的启动子，例如SV40启动子(Mulligan等人，Nature(1979)277，108)、MMLV-LTR启动子、EF1α启动子(Mizushima等人，Nucleic Acids Res.(1990)18，5322)、CMV启动子等，若具有用于挑选进行了转化的细胞的基因(例如，能够通过药剂(新霉素、G418等)来判断的药物抗性基因)则进一步优选。作为具有这种特性的载体，可举出例如：pMAM、pDR2、pBK-RSV、pBK-CMV、pOPRSV、pOP13等。
进而，当目的在于稳定地表达基因、并且扩增细胞内的基因的拷贝数时，可举出向缺乏核酸合成通路的CHO细胞导入具有补偿该缺陷的DHFR基因的载体(例如，pSV2-dhfr(“Molecular Cloning 2nd edition”Cold Spring Harbor Laboratory Press，(1989))等)，通过甲氨蝶呤(MTX)进行扩增的方法，此外，在目的在于基因的瞬时表达时，可举出使用在染色体上具有表达SV40T抗原的基因的COS细胞，用具有SV40的复制起点的载体(pcD等)进行转化的方法。此外，作为复制起点，也可以使用来源于多瘤病毒、腺病毒、牛乳头状瘤病毒(BPV)等的复制起点。进而，为了在宿主细胞系中扩增基因拷贝数，表达载体可以含有作为选择标志物的氨基糖苷转移酶(APH)基因、胸苷激酶(TK)基因、大肠杆菌黄嘌呤鸟嘌呤磷酸转移酶(Ecogpt)基因、二氢叶酸还原酶(dhff)基因等。
由此得到的本发明的抗体可以从宿主细胞内或细胞外(培养基等)分离，并纯化为实质上纯净且均一的抗体。抗体的分离、纯化可以使用通常的抗体纯化中所用的分离、纯化方法，并无任何限定。只要适宜选择例如，色谱柱、过滤器、超滤、盐析、溶剂沉淀、溶剂提取、蒸馏、免疫沉降、SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、等电点电泳法、透析、重结晶等，并进行组合，则可分离、纯化抗体。
作为色谱，可举出例如：亲和色谱、离子交换色谱、疏水性色谱、凝胶过滤、反相色谱、吸附色谱等(Strategies for Protein Purification and Characterization：ALaboratory Course Manual.Ed Daniel R.Marshak et al.，Cold Spring HarborLaboratory Press，1996)。这些色谱可以使用液相色谱，例如HPLC、FPLC等液相色谱来进行。作为用于亲和色谱的柱子，可举出蛋白质A柱、蛋白质G柱。例如，作为使用蛋白质A的柱，可举出Hyper D，POROS，Sepharose FF(GE Amersham Biosciences)等。本发明还包含使用这些纯化方法，进行了高度纯化的抗体。
所得抗体对本发明的融合多肽的结合活性的测定可以通过本领域技术人员公知的方法来进行。例如，作为测定抗体的抗原结合活性的方法，可使用ELISA(酶联免疫吸附检验法)、EIA(酶免疫测定法)、RIA(放射免疫测定法)或荧光抗体法。例如，使用酶免疫测定法时，向包被有抗原的板中，加入含有抗体的试样，例如，抗体产生细胞的培养上清或纯化抗体。添加用碱性磷酸酶等酶标记的二次抗体，孵育板，洗涤后，加入对硝基苯基硫酸等酶底物，测定吸光度，由此可以评价抗原结合活性。
本发明中的“癌”通常用于表示恶性新生物，其可以是转移性或非转移性。例如，作为由消化道、皮肤等上皮组织产生的癌症的非限定性实例，可例示：脑肿瘤、皮肤癌、头颈部癌、食道癌、肺癌、胃癌、十二指肠癌、乳腺癌、前立腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌、大肠癌、结肠癌、膀胱癌、和卵巢癌等。此外，作为由肌肉等非上皮性组织(间质)产生的肉瘤的非限定性实例，可例示：骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、和血管肉瘤等。进而，作为来源于造血器官的血液肿瘤的非限定性实例，可例示：包括霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)和非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin′s lymphoma)的恶性淋巴瘤、包括急性髓细胞性白血病(acute myelocytic leukemia)或慢性髓细胞性白血病(chronicmyelocytic leukemia)、和急性淋巴性白血病(acute lymphatic leukemia)或慢性淋巴性白血病(chronic lymphatic leukemia)的白血病、以及多发性骨髓瘤(multiplemyeloma)。
本发明中的癌还包括新产生的任意病理组织肿瘤(新生物)。本发明中，新生物引起肿瘤的形成，其部分地以血管形成作为特征。新生物可以是良性，例如血管瘤、神经胶质瘤、畸胎瘤等，或者是恶性，例如癌肿瘤、肉瘤、胶质细胞瘤、星状胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤等。
作为本发明中的癌的适宜的实例，可举出：膀胱癌、脑肿瘤、头颈部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮肤黑色素瘤、食道癌、胃癌或肝癌等。
本发明中的“癌组织”意指含有至少一种癌细胞的组织。因此，例如癌组织含有癌细胞和血管那样，其是指有助于含有癌细胞和内皮细胞的肿瘤(tumor mass)的形成的所有的细胞型。本发明中，腫瘤是指肿瘤组织巢(a foci of tumor tissue)。术语“肿瘤”通常用于意指良性新生物或恶性新生物。
本发明涉及含有上述本发明的抗体或其抗原结合片段、或寡核苷酸的药物组合物。
本发明中，药物组合物通常是指用于疾病的治疗或预防、或检查、诊断的药剂。
本发明的药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法进行制剂。例如，可以以水或与水以外的药学上可接受的液体的无菌性溶液、或者悬浮剂的注射剂形式非口服地使用。例如，可以通过与药理学上可接受的载体或介质，具体与灭菌水、生理盐水、植物油、乳化剂、悬浮剂、表面活性剂、稳定剂、香味剂、赋形剂、介质、防腐剂、粘合剂等适宜组合，以通常公认的制药实践中所要求的单位用量形式混和来进行制剂。这些制剂中的有效成分量以获得标示范围的适当容量的方式进行设定。
用于注射的无菌组合物可以使用注射用蒸馏水之类的介质依照通常的制剂实践来进行配制。作为注射用水溶液，可举出例如生理盐水、含有葡萄糖或其它佐剂(例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露醇、氯化钠)的等渗液。可以并用适当的溶解助剂，例如醇(乙醇等)、多元醇(丙二醇、聚乙二醇等)、非离子性表面活性剂(聚山梨醇酯80TM、HCO-50等)。
油性液可举出芝麻油、大豆油，还可以并用苯甲酸苄酯和/或苯甲醇作为溶解助剂。另外，还可以与缓冲剂(例如、磷酸盐缓冲液和乙酸钠缓冲液)、止痛剂(例如、盐酸普鲁卡因)、稳定剂(例如、苯甲醇和苯酚)、抗氧化剂配合。所制备的注射液通常填充于适当的安瓿中。
本发明的药物组合物优选通过非口服给药来给予例如，给予注射剂型、经鼻给药剂型、经肺给药剂型、透皮给药型的组合物。例如，可以通过静脉内注射、肌肉内注射、腹腔内注射、皮下注射等全身或局部给予。
给药方法可根据患者的年龄、症状适宜选择。对于一次给药，含有抗原结合分子的药物组合物的给药量可以设定为例如每1kg体重为0.0001mg至1000mg的范围。或者，也可以设定为例如相对于患者为0.001～100000mg的给药量，本发明并不必受这些数值限制。给药量和给药方法根据患者的体重、年龄、症状等而变化，但只要是本领域技术人员，则可以考虑这些条件设定合适的给药量和给药方法。
应予说明，本发明中所记载的氨基酸序列中所含的氨基酸有时也会在翻译后受到修饰(例如，N末端的谷氨酰胺通过焦谷氨酰基化而修饰成为焦谷氨酸是本领域技术人员熟知的修饰)，这种氨基酸经翻译后修饰的情形自然也包含在本发明记载的氨基酸序列中。
此外，本发明还涉及检测被检者(包括癌症患者和正常人)的试样中的上述本发明的融合多肽和编码该融合多肽的多核苷酸的方法。
被检者的试样中的本发明的融合多肽的存在与否可以通过例如利用抗原抗体反应来进行试验、确定，该抗原抗体反应通过使采集自被检者(癌症患者、可能患癌者、具有患癌风险者、正常人。但并不限于人)的试样(肿瘤组织、正常组织、含有癌细胞或正常细胞的各种体液(血液、血清、尿、唾液、腹水、胸水、等))与会和上述本发明的融合多肽结合的抗体或其抗原结合片段接触来进行。
利用该抗原抗体反应检测抗原(即、本发明的融合多肽)可以使用例如惯用的免疫测定来进行。
本发明中的免疫测定意指基于抗原(即、本发明的融合多肽)与会结合该抗原的抗体或其抗原结合片段的反应的原理，来进行试样(肿瘤组织、正常组织、含有癌细胞或正常细胞的各种体液(血液、血清、尿、唾液、腹水、胸水等))中所含的本发明的融合多肽的检测的方法，只要是能够进行该检测的方法则也包括任意的免疫测定。
本发明中的免疫测定中，可以应用例如酶免疫测定法(第3版，石川荣治等人编集，医学书院发行，1987年)中记载的各种方法的原理。即，该各种方法中，可以使用用于捕捉(捕获、诱捕)待检测试样中的目标抗原的会与该目标抗原结合的1种以上的抗体来实施。
作为可应用的原理，可举出例如单抗体固相法、双抗体液相法、双抗体固相法、夹心法、和日本特公平2-39747号公报中记载的一锅法作为优选实例。此外，作为利用抗原抗体反应的测定，还包括EMIT法(酶放大免疫测定技术，Enzyme multiplied immunoassaytechnique)、酶连传免疫测定(Enzyme channeling immunoassay)、酶活性修饰物质标记免疫测定(Enzyme modulator mediated enzyme immunoassay、EMMIA)、酶抑制物质标记免疫测定(Enzyme inhibitor immunoassay)、免疫酶分析(Immunoenzymometric assay)、酶活性增强免疫测定(Enzyme enhanced immunoassay)和近端联连接免疫测定(Proximallinkage immunoassay)等。
本发明中，可以对应于试验目的适宜选择上述免疫测定的任一者的原理来使用。
此外，还包括使用以96孔微板为代表的具有许多孔的多孔微量滴定板、被酶或生物素标记的标记抗体的夹心法；或使用珠、以及被过氧化物酶等酶或生物素标记的标记抗体的一锅法。
如上所述，本发明的免疫测定中所用的与本发明的融合多肽结合的抗体或其抗原结合片段可以被标记物质所标记，该标记物质可单独或通过与其它物质反应而带来可检测信号。
作为该标记物质，例如为酶、荧光物质、化学发光物质、生物素、亲和素或放射性同位素等，更具体可举出：过氧化物酶(例如，辣根过氧化物酶)、碱性磷酸酶、β-D-半乳糖苷酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、醇脱氢酶、苹果酸脱氢酶、青霉素酶、过氧化氢酶、Apo葡萄糖氧化酶、脲酶、萤光素酶或乙酰胆碱酯酶等酶、异硫氰酸荧光素、藻胆蛋白、稀土类金属螯合物、丹磺酰氯或四甲基若丹明异硫氰酸酯等荧光物质、3H、14C、125I或131I等放射性同位素、生物素、亲和素、或化学发光物质。
这里，放射性同位素和荧光物质可以单独带来可检测信号。
另一方面，酶、化学发光物质、生物素和亲和素由于单独无法带来可检测信号，因而通过进一步与1种以上的其它物质反应而带来可检测信号。
例如，酶的情形中，至少需要底物，可取决于测定酶活性的方法(比色法、荧光法、生物发光法或化学发光法等)而使用各种底物。例如，在过氧化物酶的情形中，使用过氧化氢作为底物。此外，在生物素的情形中，通常至少与亲和素或酶修饰亲和素反应，但并不限定于此。根据需要，可以进一步使用依赖于该底物的各种发色物质。
被检者的试样中的编码本发明的融合多肽的多核苷酸的存在与否，例如，可以采用利用了采集自被检者(癌症患者、可能患癌者、具有患癌风险者、正常人。但并不限于人)的试样(肿瘤组织、正常组织、含有癌细胞或正常细胞的各种体液(血液、血清、尿、唾液、腹水、胸水、等))中所含的mRNA、以该mRNA为模板制备的cDNA、基因组DNA等的各种基因分析法，使用上述本发明的各种寡核苷酸(一对寡核苷酸引物、寡核苷酸探针等)，依照常法来试验、确定。该基因分析法可举出例如：RNA印迹法、聚合酶链反应(PCR)、DNA印迹法、LCR(Ligase chain reaction)、SDA(Strand displacement amplification)、NASBA(Nucleicacid sequence-based amplification)、ICAN(Isothermal and chimeric primer-initiated amplification of nucleic acids)、LAMP(Loop-mediated isothermalamplification)法、TMA法(Gen-Probe′s TMA system)、微阵列、下一代基因测序法等。
应予说明，这些测定中，利用本发明的寡核苷酸对来源于该试样的编码本发明的融合多肽的多核苷酸的杂交，该杂交中根据期望适用的严格条件，可例示例如6M脲、0.4％SDS、0.5x SSC、37℃的条件或与之同等的严格杂交条件。根据目的，可以适用更严格的条件，例如，6M脲、0.4％SDS、0.1x SSC的条件、42℃。
此外，本发明还涉及用于检测上述被检者(包括癌症患者和正常人)的试样中的上述本发明的融合多肽和编码该融合多肽的多核苷酸的检测用试剂盒。
具体地，本发明的检测用试剂盒可以含有会与上述本发明的融合多肽结合的抗体或其抗原结合片段(包含用上述各种标记物质标记的抗体或其抗原结合片段)，此外，对应于上述各种免疫测定的实施目的，还可以含有各种检测用试药(酶、底物等)和实验操作说明书。
具体地，本发明的检测用试剂盒可以含有会与来源于编码上述本发明的融合多肽的多核苷酸的mRNA、以该mRNA为模板制备的cDNA、基因组DNA等杂交的上述本发明的各种寡核苷酸(一对寡核苷酸引物、寡核苷酸探针等)，此外，对应于上述各种基因分析的实施目的，还可以含有各种试药(酶、其它寡核苷酸、核酸、反应液等)和实验操作说明书。
此外，本发明还涉及以分离自被检者的试样中的本发明的融合多肽或编码该融合多肽的多核苷酸的存在与否为基准，对被检者的患癌容易程度、是否患有癌症、或癌症是否发展进行试验的方法。
作为本发明的方法，具体可举出：使用上述检测本发明的融合多肽的方法和检测用试剂盒，来试验、确定采集自被检者(癌症患者、可能患癌者、具有患癌风险者、正常人。但不限于人。)的试样(肿瘤组织、正常组织、含有癌细胞或正常细胞的各种体液(血液、血清、尿、唾液等))中的本发明的融合多肽的存在与否，在检测到该融合多肽时，基于容易罹患癌症、患有癌症、或癌症正在发展的基准，对被检者的患癌容易程度、是否患有癌症、或癌症是否发展进行试验的方法。
作为本发明的方法，进而可举出：使用上述编码本发明的融合多肽的多核苷酸的检测方法和检测用试剂盒，来试验、确定采集自被检者(癌症患者、可能患癌者、具有患癌风险者、正常人。但不限于人。)的试样(肿瘤组织、正常组织、含有癌细胞或正常细胞的各种体液(血液、血清、尿、唾液等))中的编码本发明的融合多肽的多核苷酸的存在与否，在检测到编码该融合多肽的多核苷酸时，基于容易罹患癌症、患有癌症、或癌症正在发展的基准，对被检者的患癌容易程度、是否患有癌症、或癌症是否发展进行试验的方法。
此外，本发明还涉及以分离自被检者的试样中的本发明的融合多肽或编码该融合多肽的多核苷酸的存在与否为基准，来选择含有具有FGFR抑制活性的化合物的抗癌剂(如下述说明所述)所适用的患者的方法。
作为本发明的方法，具体可举出：使用上述检测本发明的融合多肽的方法和检测用试剂盒，来试验、确定采集自被检者(癌症患者或可能患癌者。不限于人。)的试样(肿瘤组织、正常组织、含有癌细胞或正常细胞的各种体液(血液、血清、尿、唾液等))中的本发明的融合多肽的存在与否，在检测到该融合多肽时，将该被检者选择为含有具有FGFR抑制活性的化合物的抗癌剂(如下述说明所述)所适用的患者的方法。
作为本发明的方法，进而可举出：使用上述编码本发明的融合多肽的多核苷酸的检测方法和检测用试剂盒，来试验、确定采集自被检者(癌症患者或可能患癌者。不限于人。)的试样(肿瘤组织、正常组织、含有癌细胞或正常细胞的各种体液(血液、血清、尿、唾液等))中的编码本发明的融合多肽的多核苷酸的存在与否，在检测到编码该融合多肽的多核苷酸时，将该被检者选择为含有具有FGFR抑制活性的化合物的抗癌剂(如下述说明所述)所适用的患者的方法。
本发明中的“FGFR抑制剂”或“具有FGFR抑制活性化合物”可以相互交换使用，意指具有抑制上述本发明中的FGFR、即、作为属于受体型络氨酸激酶家族的激酶的成纤维细胞增殖因子受体(fibroblast growth factor receptor；FGFR)并且属于包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4的FGFR家族的1种以上的任意FGFR的活性的活性的化合物，优选意指具有抑制人FGFR的活性的活性的化合物，进一步优选意指具有抑制由SEQ ID NO：6或7所记载的氨基酸序列组成的人FGFR3(cDNA序列：分别为SEQ ID NO：10、11/GenBank Accession No.：分别为NM_001163213.1、NM_000142.4)的活性的活性的化合物。
本发明中的FGFR抑制剂中，只要该化合物具有抑制FGFR的活性的活性，则可以包含任意的FGFR抑制剂。
具体地，包含具有下述作用机制的任意的化合物、抗体、核酸药物(siRNA、反义核酸、核酶等)：(1)FGFR的激酶活性的抑制、(2)FGFR、TACC3、和BAIAP2L1之间的二聚体的形成(二聚体化)的抑制、(3)FGFR介导的信号传导(MAPK通路、PI3K/AKT通路)的抑制(例如，MEK抑制剂、RAF抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂、PDK抑制剂、S6K抑制剂等)、(4)FGFR的表达量的抑制(例如，siRNA、HSP90抑制剂等)。
作为本发明中的FGFR抑制剂而包含的具有抑制FGFR活性的活性的抗体包括以下述开发编号识别的抗体(RG7444、FP-1039、AV370、PRO-001)。
作为本发明中的FGFR抑制剂而包含的具有抑制FGFR活性的活性的低分子化合物包含例如：(1)下述专利文献或非专利文献中公开的化合物(Cancer Research，2012，72：2045-2056；J.Med.Chem.，2011，54：7066-7083；国际公开WO2011/016528号)、(2)以下述常用名称或开发编号识别的化合物：AZD-4547(后述表2-1的化合物C)、BGJ-398(后述表2-2的化合物D)、LY-2874455、西地尼布(AZD2171；后述表2-2的化合物E)、PD173074(后述表2-1的化合物B)、regorafenib、ponatinib、orantinib、nintedanib、masitinib、lenvatinib、dovitinib(TKI258；后述表2-2的化合物F)、brivanib、volasertib、golvatinib、ENMD-2076、E-3810、XL-999、XL-228、ARQ087、Tivozanib、motesanib、regorafenib、和(3)例如以下所示的化合物，但并不限定于此。
[化1]
式中，R1～R4各自独立地表示以下的基团；
R1表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
或者R1和R2与它们所键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基可以被卤素取代；
R3表示氢、C1-5烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R4表示氢、卤素、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-(CH2)nZ1、-NR6R7、-OR5、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、NR17SO2R18、COOH、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30-SO3R31或-Si(R32)3；
A为5～10元杂芳基环或C6-10芳基环；
R5表示C1-5烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基；
R6和R7可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或氰基(C1-3烷基)，或者R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
n表示1～3；
R8和R9可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基或卤素，或者R8和R9可以与它们所键合的碳原子一起形成脂环族环；
Z1表示氢、NR10R11、-OH、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R10和R11可以相同或不同，各自表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、氰基(C1-3烷基)或C1-3烷基磺酰基C1-4烷基，或者R10和R11可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R12和R13可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、3～10元脂环族环、5～10元杂芳基或3～10元杂环基，或者R12和R13可以与它们所键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R14表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R15表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R16表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R17表示氢或C1-4烷基；
R18表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R19表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R20表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R21表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R22表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R23表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R24表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R25表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R26和R27可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R26和R27可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R28和R29可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R28和R29可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R30表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R31表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R32表示C1-4烷基或C6-10芳基；
<P组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、3～10元杂环基氨基、-SO2R16、-CN、-NO2、和3～10元杂环基；
<Q组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基胺、-SO2R16、-CN、-NO2、C3-7环烷基、-COR19、和可被C1-4烷基取代的3～10元杂环基；
[化2]
[化3]
[化4]
[化5]
[化6]
本说明书中的“烷基”是从脂肪族烃除去任意的1个氢原子而衍生的1价的基团，骨架中不含杂原子或不饱和碳-碳键，具有含有氢和碳原子的烃基或烃基结构的部分集合。烷基含有直链状和支链状的结构。作为烷基，优选可举出碳原子数1～6(C1-6，以下“Cp-q”意指碳原子数为p～q个)的烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基等。
作为烷基，具体可举出例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，3-二甲基丙基、3，3-二甲基丁基、己基等。
本说明书中的“烯基”是具有至少1个双键(2个相邻的SP2碳原子)的1价的烃基，包括直链状或支链状的烯基。通过双键和取代部分(存在时)的配置，双键的几何学形态可以采取异侧(E)或同侧(Z)、或者顺式或反式配置。作为烯基，优选可举出C2-6烯基等。
作为烯基，具体可举出例如：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包括顺式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
本说明书中的“炔基”是具有至少1个三键(2个相邻的SP碳原子)的1价的烃基，包括直链状或支链状的炔基。优选可举出C2-6炔基。
作为炔基，具体可举出例如：乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
烯基或炔基中各自可具有1个或2个以上的双键或三键。
本说明书中的“环烷基”意指饱和或部分饱和的环状的1价脂肪族烃基，包括单环、双环环、螺环。作为环烷基，优选可举出C3-7环烷基等。作为环烷基，具体可举出例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
本说明书中的“环烷基烷基”意指将前述定义“烷基”中的任意的氢原子用前述定义“环烷基”替换而成的基团。作为环烷基烷基，优选可举出：C3-7环烷基C1-3烷基等，具体可举出例如：环丙基甲基、环丙基乙基等。
本说明书中的“杂原子”意指氮原子(N)、氧原子(O)或硫原子(S)。
本说明书中的“卤素”意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本说明书中的“卤代烷基”表示相同或不同的优选1～9个、进一步优选1～5个前述“卤素原子”键合于前述“烷基”的基团。
具体可举出例如：氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、全氟烷基(例如，三氟甲基、-CF2CF3等)、2，2，2-三氟乙基等。
本说明书中的“烷氧基”意指键合了前述定义的“烷基”的氧基，优选可举出C1-4烷氧基、C1-3烷氧基等。作为烷氧基，具体可举出例如：甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本说明书中的“卤代烷氧基”表示相同或不同的优选1～9个、进一步优选1～5个前述“卤素原子”键合于前述“烷氧基”的基团。
具体可举出例如：氯甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基等。
本说明书中的“芳基”意指1价的芳香族烃环，优选可举出C6-10芳基等。作为芳基，具体可举出例如：苯基、萘基(例如、1-萘基、2-萘基)等。
本说明书中的“脂环族环”意指1价的非芳香族烃环。脂环族环可以在环中具有不饱和键，也可以是具有2个以上环的多环性的基团。另外，构成环的碳原子可以被氧化而形成羰基。构成脂环族环的原子的数目优选为3～10(3～10元脂环族环)。作为脂环族环，可举出例如：环烷基环、环烯基环、环炔基环等。
本说明书中的“杂芳基”意指构成环的原子中含有优选1～5个杂原子的芳香族性的1价杂环基。杂芳基可以部分被饱和，可以是单环也可以是稠环(例如，与苯环或单环杂芳基环稠合而成的双环杂芳基)。构成环的原子的数目优选为5～10(5～10元杂芳基)。
作为杂芳基，具体可举出例如：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、中氮茚基、咪唑并吡啶基等。
本说明书中的“杂环基”意指构成环的原子中含有优选1～5个杂原子的非芳香族的1价杂环基。杂环基可以在环中具有双键、三键，碳原子可以被氧化而形成羰基，可以为单环也可以为稠环。构成环的原子的数目优选为3～10(3～10元杂环基)。
作为杂环基，具体可举出例如：氧杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑烷基、氮杂环丁烷基、噁唑烷酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑基、二氧戊环基、二噁烷基等。
本说明书中的“芳基烷基”意指将前述定义“烷基”中的任意氢原子用前述定义“芳基”替换而成的基团。作为芳基烷基，优选可举出：C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基等。具体可举出例如：苄基、苯乙基、萘基甲基等。
本说明书中的“杂芳基烷基”意指将前述定义“烷基”中的任意氢原子用前述定义“杂芳基”替换而成的基团。作为杂芳基烷基，优选可举出：5～10元杂芳基C1-3烷基等，具体可举出例如：吡咯基甲基、咪唑基甲基、噻吩基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基、吡啶基乙基等。
本说明书中的“杂环基烷基”意指将前述定义“烷基”中的任意氢原子用前述定义“杂环基”替换而成的基团。作为杂环基烷基，优选可举出3～10元杂环基C1-3烷基等，具体可举出例如：吗啉基甲基、吗啉基乙基、硫代吗啉基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、氧杂环丁烷基甲基等。
本说明书中的“单羟基烷基”意指将前述定义“烷基”中的任意1个氢原子用1个羟基替换而成的基团。作为单羟基烷基，优选可举出C1-6单羟基烷基、C2-6单羟基烷基等，具体地，其中包含例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基等。
本说明书中的“二羟基烷基”意指前述定义“烷基”中的任意2个氢原子用2个羟基替换而成的基团。作为二羟基烷基，优选可举出C1-6二羟基烷基、C2-6二羟基烷基等，具体地，其中包含例如1，2-二羟基乙基、1，2-二羟基丙基、1，3-二羟基内基等。
本说明书中的“三羟基烷基”意指将前述定义“烷基”中的任意3个氢原子用3个羟基替换而成的基团。作为三羟基烷基，优选可举出C1-6三羟基烷基、C2-6三羟基烷基等。
本说明书中的“烷氧基烷基”意指将前述定义“烷基”中的任意氢原子用前述定义的“烷氧基”替换而成的基团。作为烷氧基烷基，优选可举出C1-3烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C2-4烷基等，具体地，其中包含例如甲氧基乙基等。
本说明书中的“烷氧基烷氧基烷基”意指将前述定义“烷氧基烷基”中的末端的烷基中任意氢原子用前述定义的“烷氧基”替换而成的基团。作为烷氧基烷氧基烷基，优选可举出C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C2-4烷氧基C2-4烷基等。
本说明书中的“氨基烷基”意指将前述定义“烷基”中的任意氢原子用氨基替换而成的基团。作为氨基烷基，优选可举出C1-4氨基烷基、C2-4氨基烷基等。
本说明书中的“烷基氨基”意指键合有1个前述定义的“烷基”的氨基。作为烷基氨基，优选可举出C1-4烷基氨基等。
本说明书中的“二烷基氨基”意指键合有2个前述定义的“烷基”的氨基，该烷基可以相同或不同。作为二烷基氨基，优选可举出二(C1-4烷基)氨基等。
本说明书中的“烷基氨基烷基”意指将前述定义的“烷基”中的任意氢原子用前述定义的“烷基氨基”替换而成的基团。作为烷基氨基烷基，优选可举出C1-4烷基氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C2-4烷基等。
本说明书中的“二烷基氨基烷基”意指将前述定义的“烷基”中的任意氢原子用前述定义的“二烷基氨基”替换而成的基团。作为二烷基氨基烷基，优选可举出二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C2-4烷基等。
本说明书中的“杂环基氨基”意指键合有1个前述定义的“杂环基”的氨基。作为杂环基氨基，优选可举出3～10元杂环基氨基等。
本说明书中的“氰基烷基”意指将前述定义的“烷基”中的任意氢原子用氰基替换而成的基团。作为氰基烷基，优选可举出氰基(C1-3烷基)等。
本说明书中的“烷基磺酰基”意指键合有前述定义的“烷基”的磺酰基(即，烷基-SO2-)。作为烷基磺酰基，优选可举出C1-3烷基磺酰基等，具体地，其中包含甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基等。
本说明书中的“烷基磺酰基烷基”意指将前述定义“烷基”中的任意氢原子用前述定义的“烷基磺酰基”替换而成的基团。作为烷基磺酰基烷基，优选可举出C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、C1-3烷基磺酰基C2-4烷基等。
作为前述式(I)所示的化合物，优选如下所述。
前述R1优选为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3。
前述R1更优选为氢、羟基、卤素、氰基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基。作为其中所述的5～10元杂芳基，具体地，特别优选咪唑基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基，作为3～10元杂环基，具体地，特别优选吗啉基、四氢吡啶基、哌啶基。
前述R2优选为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CRaR9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3。
前述R2更优选为氢、卤素、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、-OR5、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基。作为其中所述的5～10元杂芳基，具体地，特别优选吡啶基。
前述R1和前述R2优选可以与它们所键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基。这里，该杂环基或该杂芳基可以具有卤素原子作为取代基。作为与所键合的原子一起形成的3～10元杂环基，具体地，特别优选二氧戊环基、二噁烷基。
前述R3优选为氢、C1-5烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-4卤代烷基，更优选为氢、C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基或C1-3全氟烷基，特别优选为C1烷基。
前述R4优选为氢、卤素、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-(CH2)nZ1、-NR6R7、-OR5、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、NR17SO2R18、COOH、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30-SO3R31或-Si(R32)3。
前述R4更优选为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3全氟烷基、氰基、甲磺酰基、羟基、烷氧基或氨基，特别优选为氢或卤素。
作为前述A环，优选为5～10元杂芳基环或C6-10芳基环，更优选为苯、吲哚、氮杂吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、喹啉或吡咯，特别优选为吲哚或吡咯。
前述R5优选为C1-5烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基。
前述R5更优选为C1-5烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基。作为其中所述的3～10元杂环基烷基，具体地，特别优选为哌嗪基乙基、氧杂环丁烷基甲基、吗啉基乙基，作为3～10元杂环基，具体地，特别优选氧杂环丁烷基、四氢吡喃基。
前述R6和前述R7优选可以相同或不同，各自为氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C2-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、或氰基(C1-3烷基)。
前述R6和前述R7更优选各自独立地为氢、C1-3烷氧基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、或C1-6二羟基烷基。作为其中所述的3～10元杂环基烷基，具体地，特别优选吗啉基乙基，作为其中所述的5～10元杂芳基烷基，特别优选吡啶基乙基。
或者前述R6和前述R7优选可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基。
前述n表示1～3的整数，优选n为1。
前述R8和前述R9优选可以相同或不同，各自为氢、C1-4烷基或卤素，更优选为氢。
或者前述R8和前述R9优选可以与它们所键合的碳原子一起形成脂环族环。
前述Z1优选为氢、NR10R11、-OH、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基，更优选为NR10R11或-OH、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基。作为其中所述的3～10元杂环基，具体地，特别优选吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基。
前述R10和前述R11优选可以相同或不同，各自为C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、氰基(C1-3烷基)或C1-3烷基磺酰基C1-4烷基，更优选为C1-4烷基、C2-6炔基、或C1-3烷氧基C2-4烷基。
或者前述R10和前述R11优选可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基。
前述R12和前述R13优选可以相同或不同，各自为氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，更优选为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基。
或者前述R12和前述R13优选可以与它们所键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基。特别优选为3～10元杂环基烷基，具体地，更优选为哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基。
前述R14优选为C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基，更优选为C1-4烷基、C1-4卤代烷基。
前述R15优选为C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基。
前述R16优选为C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基，更优选为C1-4烷基。
前述R17优选为氢或C1-4烷基，更优选为氢。
前述R18优选为C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基，更优选为C1-4烷基。
前述R19优选为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基，更优选为氢、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基。作为其中所述的3～10元杂环基，具体地，更优选为哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基。
前述R20优选为C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基。
前述R21优选为C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基。
前述R22优选为氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
前述R23优选为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基。
前述R24优选为氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
前述R25优选为C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基。
前述R26和前述R27优选可以相同或不同，各自为氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环。
或者前述R26和前述R27优选可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基。
前述R28和前述R29优选可以相同或不同，各自为氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环。
或者前述R28和前述R29优选可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基。
前述R30优选为C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基。
前述R31优选为C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基。
前述R32优选为C1-4烷基或C6-10芳基。
作为前述P组中所含的取代基，优选为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、3～10元杂环基氨基、-SO2R、-CN、-NO2、或3～10元杂环基，更优选为卤素、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或3～10元杂环基。作为其中所述的3～10元杂环基，具体地，特别优选吗啉基。
作为前述Q组中所含的取代基，优选为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基氨基、-SO2R、-CN、-NO2、C3-7环烷基、-COR19、或可被C1-4烷基取代的3～10元杂环基，更优选为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-6单羟基烷基、-SO2R16、C3-7环烷基、-COR19、或可被C1-4烷基取代的3～10元杂环基。作为其中所述的3～10元杂环基，具体地，更优选为哌嗪基、哌啶基、吗啉基。
具体地，可举出例如以下的化合物。
(1)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(2)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(3)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(4)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-甲酮；
(5)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(6)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(7)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(8)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(9)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-溴-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(10)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-碘-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(11)2-[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
(12)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(13)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-乙炔基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(14)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(2-氟-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(15)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3-氟-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(16)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(17)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(2-氯-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(18)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3-氯-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(19)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(20)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(21)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(22)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(23)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-溴-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(24)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(25)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(26)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(27)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(3，3-二氟-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(28)2-[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；
(29)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(30)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(31)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(5-氯-吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(32)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(4-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(33)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(34)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(35)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(36)[5-氨基-1-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(37)2-[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸；
(38)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(39)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮；
(40)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(41)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3-氟-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(42)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-{[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(43)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-{6-[(甲基-丙-2-炔基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮；
(44)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(45)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(46)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3，3-二氟-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(47)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(48)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-溴-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(49)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-碘-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(50)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-甲酮；
(51)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-溴-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(52)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-碘-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(53)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(54)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-异丙基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(55)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(2-氟-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(56)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-苄基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(57)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(58)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(3-氟-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(59)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(60)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-乙炔基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(61)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-6-基)-甲酮；
(62)[5-氨基-1-(7-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(63)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(64)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-丁氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(65)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(66)N-{2-[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-基}-甲磺酰胺；
(67)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(68)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-丁基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(69)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(70)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(71)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(72)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-环丙基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(73)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(74)5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-苯基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(75)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(76)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-异丙基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(77)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-吡啶-2-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(78)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-环丙基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(79)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-哒嗪-3-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(80)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-异丙氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(81)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(82)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(83)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(2，2-二氟-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-6-基)-甲酮；
(84)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3-氯-吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(85)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(5-氟-吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(86)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(87)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-氯-6-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(88)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(2，4-二氟-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(89)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-哒嗪-4-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(90)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(3-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(91)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(92)2-[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲腈；
(93)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(94)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(95)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(96)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-氟-5-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(97)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(98)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(99)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-氟-5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(100)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(101)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(6-吗啉-4-基-吡啶
-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(102)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(103)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(104)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(6-羟基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(105)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(106)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-氟-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(107)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(108)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(109)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(110)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(111)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(112)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-((S)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(113)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(114)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(115)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(3-氟-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(116)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(3，3-二氟-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(117)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮；
(118)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(119)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(120)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(121)[5-氨基-1-(2-二氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(122)[5-氨基-1-(2-二氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(123)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(124)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(1-环戊基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(125)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(1-环己基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(126)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(127)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(128)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(129)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(3-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-甲酮；
(130)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(4-氟-苯基)-1H-吡咯-2-基]-甲酮；
(131)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(3-氟-苯基)-1H-吡咯-2-基]-甲酮；
(132)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(133)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(134)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(135)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(136)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(137)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(2-甲氧基-乙基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(138)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(139)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(140)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(141)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-吗啉-4-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(142)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吗啉-4-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(143)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(144)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(145)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(146)[5-氨基-1-(2-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(147)[5-氨基-1-(2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(148)[5-氨基-1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(149)[5-氨基-1-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(150)[5-氨基-1-(2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(151)[5-氨基-1-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(152)1-(4-{2-[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
(153)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(154)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(155)1-(4-{2-[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
(156)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(157)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(158)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(159)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(160)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(161)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(162)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-甲酮；
(163)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-氟-6-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(164)2-[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-甲酸；
(165)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(166)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(167)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(168)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(169)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4，6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(170)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-叔丁基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(171)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-异丙基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(172)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-苄基氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(173)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-苄基氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(174)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(175)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-叔丁基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(176)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-氟-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(177)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-苯氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(178)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-甲基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(179)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-叔丁基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(180)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(181)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-乙基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(182)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-氟-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(183)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(184)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(185)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(186)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-异丙氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(187)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-苄基氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(188)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-异丙氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(189)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(2，3-二氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-f]吲哚-7-基)-甲酮；
(190)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4，6-二叔丁基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(191)2-[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-4-甲腈；
(192)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-咪唑-1-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(193)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-三氟甲基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(194)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-甲基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(195)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(196)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(197)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(198)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(199)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-羟基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(200)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(201)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4，5-二溴-1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(202)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4，5-二苯基-1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(203)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4，5-二-吡啶-3-基-1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(204)[5-氨基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(205)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(206)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-3-基)-甲酮；
(207)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-6-基)-甲酮；
(208)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-溴-6-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(209)[5-氨基-1-(2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-溴-6-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(210)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(211)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮v
(212)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(213)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-溴-4-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(214)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(215)[5-氨基-1-(2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(216)[5-氨基-1-(2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(217)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(218)[5-氨基-1-(2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(219)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4，5-二氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(220)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4，6-二氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(221)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3-氯-吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(222)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(223)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(224)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(2-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(225)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(226)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(5-氯-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(227)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-噻吩-3-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(228)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(4-氯-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(229)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(6-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(230)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3-氟-吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(231)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(232)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(233)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(234)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-([1，4′]联哌啶基-1′-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(235)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-{5-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮；
(236)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮；
(237)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(238)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(239)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
(240)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-甲酮；
(241)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-甲酮；
(242)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[4，5-双-(3-氟-苯基)-1H-吡咯-2-基]-甲酮；
(243)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-甲酮；
(244)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡咯-2-基]-甲酮；
(245)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-甲酮；
(246)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-甲酮；
(247)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-苯并呋喃-2-基-甲酮；
(248)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-苯并[b]噻吩-2-基-甲酮；
(249)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-苯并噻唑-2-基-甲酮；
(250)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；
(251)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(3-氯-苯基)-甲酮；
(252)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-喹啉-3-基-甲酮；
(253)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-喹啉-7-基-甲酮；和
(254)[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-喹啉-6-基-甲酮。
更具体可举出前述式(I)中A为吲哚，R3和R4均为氢的化合物，例如，可举出后述实施例的表1和表2中记载的化合物。
上述的化合物例如可以依照国际公开WO2011/016528号中记载的制造方法来制造。
此外，上述本发明中的具有FGFR抑制活性的化合物并不限于游离体，还包含药学上可接受的盐。
作为这样的“盐”，可举出例如：无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、酸性或碱性氨基酸盐等。
作为无机酸盐的优选的实例，可举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；作为有机酸盐的优选的实例，可举出例如乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。本发明中的特别优选的盐是苹果酸盐。
作为无机碱盐的优选的实例，可举出例如钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土类金属盐、铝盐、铵盐等；作为有机碱盐的优选的实例，可举出例如二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、N，N-二苄基乙二胺盐等。
作为酸性氨基酸盐的优选的实例，可举出例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等；作为碱性氨基酸盐的优选的实例，可举出例如精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。
此外，本发明中的具有FGFR抑制活性的化合物还包括水合物。进而，本发明中的具有FGFR抑制活性的化合物存在吸收其它某种溶剂而形成溶剂化物的情形，这种溶剂化物也包含于其中。
此外，本发明中的具有FGFR抑制活性的化合物还包含结构上产生的所有的异构体(几何异构体、光学异构体、立体异构体、互变性体等)和异构体混合物。
此外，本发明中的具有FGFR抑制活性的化合物还包含任意的多晶型。
此外，本发明中的具有FGFR抑制活性的化合物还包含其前药。前药是指、具有能够化学地或代谢地分解的基团，在给予机体后恢复为本来的化合物而显示本来的药效的本发明化合物的衍生物，包含不依赖于共价键的复合物和盐。
本发明中的具有FGFR抑制活性的化合物还包含将其分子内的1个以上的原子用同位素置换得到的化合物。本发明中，同位素意指原子序数(质子数)相同，质量数(质子数和中子数之和)不同的原子。本发明化合物所含的作为同位素的置换对象的原子的实例，有氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，它们的同位素包括：2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31p、32P、35S、18F、36Cl等。特别地，3H或14C之类发出放射线并衰变的放射性同位素在进行药品或化合物的体内组织分布试验等时有用。稳定同位素由于不发生衰变、存在量基本不变、也不发出放射线，因此可以安全地使用。本发明的化合物的同位素置换物可以通过将合成中所用的试剂替换为含有相应同位素的试剂而依照常法变换。
此外，本发明中的含有FGFR抑制剂的“抗癌剂”或“癌症治疗用药物组合物”可以互换地使用，意指包含上述具有FGFR抑制活性的化合物和药学上可接受的载体的癌症的治疗用组合物。
本发明中的具有FGFR抑制活性的化合物可以通过惯用的方法，以片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、被覆片剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等形式进行制剂化。可以使用制剂化中通常所用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂、和根据需要的稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等，并配合通常可用作药品制剂原料的成分，根据常法进行制剂化。
例如，制造口服制剂时，在加入本发明的化合物或其药理学上可接受的盐和赋形剂、以及根据需要的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等后，根据常法制为散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、被覆片剂、胶囊剂等。
作为这些成分，可举出例如：大豆油、牛脂、合成甘油酯等动植物油；液体石蜡、角鲨烷、固体石蜡等烃；肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸异丙基酯等酯油；鲸脂醇、山嵛醇等高级醇；硅树脂；硅油；聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物等表面活性剂；羟基乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素等水溶性高分子；乙醇、异丙醇等低级醇；甘油、丙二醇、一缩二内二醇、山梨糖醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；无水硅酸、硅酸铝镁、硅酸铝等无机粉体、纯水等。
作为赋形剂，可举出例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素、二氧化硅等。
作为粘合剂，可举出例如聚乙烯醇、聚乙烯基醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇·聚氧乙烯·嵌段聚合物、葡甲胺等。
作为崩解剂，可举出例如淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧基甲基纤维素·钙等。
作为润滑剂，可举出例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等。
作为着色剂，可举出允许添加于药品中的那些，作为矫味矫臭剂，可使用可可粉、薄荷脑、芳香散、薄荷油、龙脑、桂皮粉等。
对于这些片剂·颗粒剂，当然还可以根据需要适宜进行包糖衣等包衣。此外，在制造糖浆剂、注射用制剂等液剂时，向本发明的化合物或其药理学上可接受的盐加入pH调节剂、溶解剂、等渗剂等与根据需要的溶解助剂、稳定剂等，根据常法进行制剂。
制造外用剂时的方法没有限定，可以根据常法来制造。即，作为进行制剂时使用的基剂原料，可以使用药品、准药品、化妆品等中所通常使用的各种原料。作为使用的基剂原料，具体可举出例如：动植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷脂类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、纯水等原料，可以根据需要添加pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐防霉剂、染色剂、香料等，但本发明的外用剂的基剂原料并不限定于此。
此外，还可根据需要配合具有分化诱导作用的成分、血流促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞赋活剂、维生素类、氨基酸、保湿剂、角质溶解剂等成分。需要说明的是，上述基剂原料的添加量为达到通常外用剂的制造中所设定的浓度的量。
用于将本发明中的具有FGFR抑制活性的化合物给予患者的抗癌剂(癌症治疗用药物组合物粒子)，其给药方式没有特别限定，可以通过通常所用的方法口服给药或非口服给药。可以制剂为例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等剂型来给药。
本发明中的抗癌剂或癌症治疗用药物组合物中所含的FGFR抑制剂的用量可以根据症状的程度、年龄、性别、体重、给药方式·盐的种类、疾病的具体种类等适宜选择。
该用量根据患者的疾病的种类、症状的程度、患者的年龄、性别、对药剂的敏感性差异等而显著不同，通常作为成人，按照每1天约0.03-1000mg、优选0.1-500mg、进一步优选0.1-100mg，1天分1～数次进行给予。注射剂的情形中，通常为约1μg/kg～3000μg/kg，优选为约3μg/kg～1000μg/kg。
此外，本发明还涉及其特征在于将上述具有FGFR抑制活性的化合物以对表达本发明的融合多肽或具有编码该融合多肽的多核苷酸的患者进行给药的方式使用的含有该化合物的癌症治疗用药物组合物。
进而，本发明还涉及：包括将有效量的上述具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐给予表达该融合多肽或具有该多核苷酸的患者的癌症的治疗或预防方法；具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于给予表达该融合多肽或具有该多核苷酸的患者的癌症治疗用药物组合物中的用途；用于表达该融合多肽或具有该多核苷酸的患者的治疗或预防中的用途的具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐等。
具体地，其特征在于，在患者接受含有上述FGFR抑制剂的抗癌剂的给药之前，通过利用本发明的融合多肽作为生物标志物，对该患者是否表达该融合多肽、或是否具有编码该融合多肽的多核苷酸进行试验，仅在表达该融合多肽、或具有编码该融合多肽的多核苷酸的情形中，将含有该FGFR抑制剂的抗癌剂以对该患者给予的方式使用。藉此，可以将利用该药剂的治疗中的副作用的出现防止于未然，并且可以控制治疗方式以获得最好的治疗效果，实现个体化医疗(personalized medicine)。
本发明中，尤其是膀胱癌的情形中，若进行到膀胱癌的病期分类为3期以上时，则发现本发明的融合基因显著表达。
膀胱癌的病期分类具体是以TNM病期分类的形式来分类。TNM病期分类由下述构成：表示肿瘤的进行度的T因子(肿瘤(tumor)的第一个字母)、表示有无肿瘤的淋巴结转移的N因子(淋巴结(lymph node)的节(node)的第一个字母)、和表示有无淋巴结转移以外的远处转移的M因子(转移(metastasis)的第一个字母)。其中，肿瘤浸润至上皮下结合组织的那些被分类为1期，肿瘤浸润至固有肌层的那些被分类为2期，肿瘤浸润至膀胱周围脂肪组织的那些至肿瘤浸润至前立腺间质、子宫、阴道中的任一者的那些被分类为3期，肿瘤浸润至盆壁、副壁中的任一者或确认到淋巴结转移或远处转移的那些被分类为4期。
应予说明，试验该患者表达本发明的融合多肽或具有编码该融合多肽的多核苷酸与否，可以使用上述本发明的方法来进行。
此外，本发明还涉及鉴定具有FGFR抑制活性的化合物的方法。
本发明的鉴定具有FGFR抑制活性的化合物的方法具体可举出包括以下步骤的方法。
(a)在被检化合物的存在下和不存在下，分别培养表达上述本发明的融合多肽的细胞，确定细胞增殖水平的步骤；
(b)将在被检化合物的存在下培养该细胞时的细胞增殖水平与在被检化合物的不存在下培养该细胞时的细胞增殖水平进行比较的步骤；和
(c)当在被检化合物的存在下培养该细胞时的细胞增殖水平比在被检化合物的不存在下培养该细胞时的细胞增殖水平低时，判定该被检化合物具有FGFR抑制活性的步骤。
该方法中所用的细胞只要是表达本发明的融合多肽的细胞，则可以是活细胞、建立的细胞株或重组细胞中的任一者。该重组细胞可举出导入了含有上述编码本发明的融合多肽的多核苷酸的载体的重组细胞。
此外，该活细胞可举出采集自癌症患者的细胞，该建立的细胞株可举出由采集自癌症患者的癌细胞建立的癌细胞株。
此外，本发明中的癌症包含如上所述的任意癌症。
本发明的鉴定具有FGFR抑制活性的化合物的方法进而还可举出包括以下步骤的方法。
(a)对移植有表达上述本发明的融合多肽的细胞的非人哺乳动物给予被检化合物，确定该细胞的增殖水平的步骤；
(b)将步骤(a)中确定的细胞增殖水平与未接受该被检化合物的给予的移植有该细胞的非人哺乳动物中所确定的该细胞的细胞增殖水平进行比较的步骤；和
(c)当步骤(a)中确定的细胞增殖水平比未接受该被检化合物的给予的移植有该细胞的非人哺乳动物中所确定的该细胞的细胞增殖水平低时，判定该被检化合物具有FGFR抑制活性的步骤。
该方法中所用的细胞只要是表达本发明的融合多肽的细胞，则可以是活细胞、建立的细胞株或重组细胞中的任一者。该重组细胞可举出导入了含有上述编码本发明的融合多肽的多核苷酸的载体的重组细胞。
此外，该活细胞可举出采集自癌症患者的细胞，该建立的细胞株可举出由采集自癌症患者的癌细胞建立的癌细胞株。
此外，本发明中的癌症包含如上所述的任意癌症。
本发明的方法中，细胞增殖水平例如可以使用测定将色素(MTT、XTT、MTS、WST等)还原为甲色素(紫色)的酶活性的比色定量法，根据常规方法进行试验。
此外，对于该细胞增殖水平，在该细胞为癌细胞的情形中，也可以通过测定细胞增殖的结果形成的肿瘤的大小或重量来确定。
此外，本发明的鉴定具有FGFR抑制活性的化合物的方法包括利用报告基因测定法(reporter gene assay)的方式。
作为报告基因，包含通用的编码任意荧光蛋白的基因，可举出例如：来源于墨绿多管水母(Aequorea coerulescens)的绿色荧光蛋白GFP、来源于海肾等的荧光素酶、来源于造礁珊瑚的RCFPs(Reef Coral Fluorescent Proteins，造礁珊瑚荧光蛋白)、水果荧光蛋白以及它们的变体等。
本发明中的报告基因测定法例如可以如下所述实施。
将编码本发明的融合多肽的多核苷酸与编码报告蛋白的基因插入表达载体，以使编码该报告蛋白的基因向mRNA的转录依赖于编码该融合多肽的多核苷酸向mRNA转录的信号而发生，用该表达载体转化在基因重组蛋白的制造中所通常使用的细胞，制作基因重组细胞。使被检化合物与所得转化细胞接触。通过测定与该融合多肽的表达同时表达的该报告蛋白发出的荧光量而间接地测定依赖于该化合物的作用而表达的该融合多肽的水平，由此分析该化合物对该融合多肽的表达是否造成影响(例如，美国专利第5436128号和美国专利第5401629号等)。
此外，使用该测定法的该化合物的鉴定，可以通过手工操作实现，也可以通过使用机械(机器人)自动进行的所谓高效筛选(High Throughput Screening)(组织培养工程，Vol.23，No.13，p.521-524；美国专利第5670113号)而更快速、简便地进行。
以下，通过实施例对本发明进行具体说明。但是无容置疑的是本发明并不仅限于这些实施例。
此外，若无特别说明，则各试验步骤可以依照公知方法实施。
此外，使用市售的试药、试剂盒等时，可以依照市售品的说明书来实施。
应予说明，本说明书中引用的全部现有技术文献以参照的方式并入本说明书中。
实施例1
各种癌细胞中的FGFR3与其它多肽的融合多肽的表达
(1)RNA分析
分别从4种表达FGFR3的来源于膀胱癌的人细胞株：RT112/84(由European Collectionof Cell Cultures(ECACC)获得；登记号：85061106)、RT4(由American Type CultureCollection(ATCC)获得；登记号：HTB-2)、SW780(由ATCC获得；登记号：CRL-2169)、BFTC-905(由Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)获得；登记号：ACC 361)，利用miRNeasy Mini Kit(QIAGEN社)提取RNA，使用HiSeqTMSequencingsystem(Illumina社)的Paired-end reads(Read Length：2x75bp)进行序列分析。
参考现有方法(Maher et al.，PNAS，July 28，2009，106(30)：12353-12358)，将所得碱基序列映射(mapping)到Refseq transcript，以配对的方式寻找映射到不同基因的碱基序列，由此探寻候补融合基因。此外，使用未被映射到Refseq transcript，且配对中的一者映射到候补融合基因的一者的碱基序列来鉴定融合部位。
结果在RT112/84、RT4和SW780这3种膀胱癌细胞中，鉴定出分别编码FGFR3与TACC3的融合多肽、FGFR3与TACC3的融合多肽、以及FGFR3与BAIAP2L1的融合多肽的多核苷酸，暗示该融合多肽有表达。另一方面，在BFTC-905细胞中确认到编码FGFR3的野生型多肽的多核苷酸。
(2)cDNA分析
以从暗示有FGFR3与TACC3的融合多肽、以及FGFR3与BAIAP2L1的融合多肽的表达的3种细胞提取的实施例1(1)中所用的各RNA为模板，利用反转录试剂盒TranscriptorUniversal cDNA Master(Roche社)，依照试剂盒所附操作说明书的流程进行反转录反应，合成cDNA。
以所得各cDNA为模板，分别使用由SEQ ID NO：1(F3fu-F3：gtgcacaacctcgactactacaag)和SEQ ID NO：2(RT112-R3：gtaatcctccacgcacttcttc)所示的碱基序列组成的一对寡核苷酸引物(套件1)、由SEQ ID NO：1(F3fu-F3：gtgcacaacctcgactactacaag)和SEQ ID NO：5(RT4-R3：gggtgtcactcttctgtctaagga)所示的碱基序列组成的一对寡核苷酸引物(套件2)、以及由SEQ ID NO：3(F3fu-F2)tgtttgaccgagtctacactcacc)和SEQ ID NO：4(SW780-R2：gacatgtcccagttcagttgac)所示的碱基序列组成的一对寡核苷酸引物(套件3)，使用DNA聚合酶KOD-Plus-Ver.2(東洋紡)，进行PCR(94℃15秒、55℃30秒、68℃1分进行35个循环)，进行电泳。
结果，对于引物套件1，仅在以由RT112/84的RNA合成的cDNA为模板时确认到约670bp的条带。在使用引物套件2的扩增中，仅在以由RT4的RNA合成的cDNA为模板时确认到约610bp的条带。在使用引物套件3的扩增中，仅在以由SW780的RNA合成的cDNA为模板时确认到约450bp的条带。
以各PCR产物为模板，利用Sanger测序法，使用BigDyeTM Terminator v3.1CycleSequencing Kit(ライフテクノロジ一社)，鉴定表达于RT112/84中的FGFR3与TACC3的融合多核苷酸的接合位点的碱基序列14(FGFR3-TACC3多核苷酸v1)、表达于RT4中的FGFR3与TACC3的融合多核苷酸的接合位点的碱基序列15(FGFR3-TACC3多核苷酸v2)、表达于SW780中的FGFR3与BAIAP2L1的融合多核苷酸的接合位点的碱基序列16
(FGFR3-BAIAP2L1多核苷酸)的序列。
基于前述所得的信息，依照常法确认编码各融合多肽(全长)的cDNA的碱基序列。
编码表达于RT112/84中的FGFR3与TACC3的融合多肽(全长)的cDNA的碱基序列及其氨基酸序列分别示于SEQ ID NO：27和SEQ ID NO：28。
编码表达于RT4中的FGFR3与TACC3的融合多肽(全长)的cDNA的碱基序列及其氨基酸序列分别示于SEQ ID NO：29和SEQ ID NO：30。
该cDNA的碱基序列的分析结果表明，SEQ ID NO：29的第2281～2379位的碱基序列是编码FGFR3的基因的来源于内含子的核酸序列，并且编码SEQ ID NO：30的第761～793位的氨基酸序列。
编码表达于SW780中的FGFR3与BAIAP2L1的融合多肽(全长)的cDNA的碱基序列及其氨基酸序列分别示于SEQ ID NO：31和SEQ ID NO：32。
如上所述，对于人FGFR3，存在分别具有SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列的2种野生型多肽，结果这些融合多肽中的N末端侧的来源于FGFR3的部分是来源于具有SEQ ID NO：6所示的氨基酸序列的野生型FGFR3的部分。
基于这些试验结果，推定来源于人的各种癌细胞中表达了具有SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列的另一野生型FGFR3与TACC3的2种融合多肽、以及具有SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列的另一野生型FGFR3与BAIAP2L1的融合多肽。
编码具有SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列的野生型FGFR3与TACC3的一融合多肽(全长)的cDNA的碱基序列及其氨基酸序列分别示于SEQ ID NO：33和SEQ ID NO：34。
编码具有SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列的野生型FGFR3与TACC3的另一融合多肽(全长)的cDNA的碱基序列及其氨基酸序列分别示于SEQ ID NO：35和SEQ ID NO：36。
这里，该cDNA的碱基序列的SEQ ID NO：35的第2275～2373位的碱基序列是编码FGFR3的基因的来源于内含子的核酸序列，并且编码SEQ ID NO：36的第759～791位的氨基酸序列。
编码具有SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列的野生型FGFR3与BAIAP2L1的另一融合多肽(全长)的cDNA的碱基序列及其氨基酸序列分别示于SEQ ID NO：37和SEQ ID NO：38。
此外，FGFR3-TACC3融合多核苷酸的存在在头颈部扁平上皮癌、肺腺癌和肺扁平上皮癌中也得到类推，FGFR3-BAIAP2L1融合多核苷酸的存在在头颈部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌和皮肤黑色素瘤中得到类推。
实施例2
各种FGFR抑制剂的抑制FGFR1、FGFR2和FGFR3的激酶酶活性的活性、以及表达FGFR3- TACC3融合多肽的细胞株的细胞增殖抑制作用的分析
1.各种FGFR抑制剂的抑制FGFR1、FGFR2和FGFR3的激酶酶活性的活性的分析(体外)
(1)FGFR1的酶的抑制活性
使用人FGFR1酶(カルナバイオサイェンス社制cat 08-133)，通过生物素标记肽(EGPWLEEEEEAYGWMDF；SEQ ID NO：39)的磷酸化反应的抑制活性来测定表1-1～表1-5中所记载的化合物的FGFR1抑制活性。磷酸化生物素标记肽的检测是通过使用了结合有铕穴状化合物的抗磷酸化酪氨酸抗体和结合有别藻蓝蛋白的衍生物XL665的链霉亲和素的时间分辨荧光测定法来进行，根据相对于不含被检物质的对照组的抑制率，算出50％抑制浓度(IC50值)。
针对各化合物的试验结果示于表1-1～表1-5。
(2)FGFR2的酶的抑制活性
使用以杆状病毒(baculovirus)表达体系制备的人FGFR2酶，通过生物素标记肽(EGPWLEEEEEAYGWMDF；SEQ ID NO：39)的磷酸化反应的抑制活性来测定表1-1～表1-5中记载的化合物的FGFR2抑制活性。磷酸化生物素标记肽的检测是通过使用了结合有铕穴状化合物的抗磷酸化酪氨酸抗体和结合有别藻蓝蛋白的衍生物XL665的链霉亲和素的时间分辨荧光测定法来进行，根据相对于不含被检物质的对照组的抑制率，算出50％抑制浓度(IC50值)。
针对各化合物的试验结果示于表1-1～表1-5。
(3)FGFR3的酶的抑制活性
使用人FGFR3酶(カルナバイオサイェンス社制cat 08-135)，通过生物素标记肽(EGPWLEEEEEAYGWMDF；SEQ ID NO：39)的磷酸化反应的抑制活性来测定表1-1～表1-5中所记载的化合物的FGFR3抑制活性。磷酸化生物素标记肽的检测是通过使用了结合有铕穴状化合物的抗磷酸化酪氨酸抗体和结合有别藻蓝蛋白的衍生物XL665的链霉亲和素的时间分辨荧光测定法来进行，根据相对于不含被检物质的对照组的抑制率，算出50％抑制浓度(IC50值)。
针对各化合物的试验结果示于表1-1～表1-5。
(4)FGFR抑制剂对细胞株的细胞增殖抑制作用(体外)
将接种于96孔板中的表达FGFR3-TACC3融合多肽的来源于膀胱癌的细胞株RT-4细胞与不表达FGFR3融合多肽的来源于大肠癌的细胞株HCT116分别在添加有以50μM为最大浓度进行了每次2倍共18个系列稀释的表1-1～表1-5中记载的各化合物、和添加有DMSO(用作对照)的状态下培养4天。通过WST-8(同仁化学研究所)测量经过4天后的细胞增殖。
各化合物对各细胞的细胞增殖抑制活性是将添加了各浓度的化合物培养细胞的孔的450nM的吸光度的值设为T、添加了DMSO培养细胞时的450nM的吸光度的值设为C时由(1-T/C)x 100(％)来算出，IC50是通过最小二乘法算出。
结果如表1-1～表1-5所示，表达该融合多肽的细胞的细胞增殖50％抑制浓度(IC50)与不表达该融合多肽的细胞的IC50相比显著降低。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
实施例3
FGFR抑制剂对表达FGFR3-TACC3融合多肽或FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的各种细胞株的 细胞增殖抑制作用的分析
(1)FGFR抑制剂对各种细胞株的细胞增殖抑制作用(体外)
对于表达FGFR3-TACC3融合多肽或FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的来源于膀胱癌的3种人细胞株：RT112/84(由ECACC获得；登记号：85061106)、RT4(由ATCC获得；登记号：HTB-2)和SW780(由ATCC获得；登记号：CRL-2169)、以及表达FGFR野生型多肽但不表达该融合多肽的细胞株BFTC-905(由DSMZ获得；登记号：ACC 361)、表达FGFR突变型多肽但不表达该融合多肽的细胞株UM-UC-14(由ECACC获得；登记号：08090509)、和不表达FGFR3的细胞株HT-1376(由ATCC获得；登记号：CRL-1472)的共计6种细胞，添加作为抑制FGFR的激酶活性的物质的6种化合物A～F(表2-1和2-2)，研究对细胞增殖的影响。
将接种于96孔板中的各细胞(RT112/84、BFTC-905和UM-UC-14接种3.0E+03cells/well。SW780、RT4和HT-1376接种5.0E+03cells/well)，在添加有以20μM为最大浓度每次3倍进行了9个系列稀释的各化合物、和添加有DMSO(用作对照)的状态下培养4天。通过WST-8(同仁化学研究所)测量经过4天后的细胞增殖。
各化合物对各细胞的细胞增殖抑制活性是将添加了各浓度的化合物培养细胞的孔的450nM的吸光度的值设为T、添加了DMSO培养细胞时的450nM的吸光度的值设为C时由(1-T/C)x 100(％)来算出，IC50是通过最小二乘法算出。
结果如表3所示，表达该融合多肽的细胞的细胞增殖50％抑制浓度(IC50)与不表达该融合多肽的细胞的IC50相比显著降低。
[表2-1]
[表2-2]
[表3]
(2)FGFR抑制剂对表达FGFR3-TACC3融合多肽的细胞的细胞增殖抑制作用(体内)
抗肿瘤效果是使用对BALB/c裸鼠(日本チヤ一ルス·リバ一)将人膀胱癌细胞株RT112/84(ECACC)移植到鼠颈部皮下的患癌小鼠来进行试验。
使用的裸鼠是在大约1周的检疫期间之后，将大约1x 107个RT112/84细胞移植到鼠颈部皮下。在肿瘤的大小达到大约200mm3的时刻将小鼠供于该实验。
将化合物A悬浮于含有10％DMSO、10％Cremophor EL、15％PEG400和15％HPCD的溶液中，以20mL/kg的给予用量，口服1天1次每天给予小鼠。
抗肿瘤效果是通过将开始给予11天后(以给予起始日为0则为第10天)的肿瘤增殖，与对照组的肿瘤增殖进行比较而算出。
肿瘤增殖抑制效果(TGI)＝(1-药剂处理组的肿瘤增殖量的平均值/对照组的肿瘤增殖量的平均值)X100(％)
结果示于表4。
FGFR抑制剂在具有表达FGFR3-TACC3融合多肽的肿瘤细胞的小鼠中浓度依赖性地表现出极其显著的肿瘤增殖抑制活性。
[表4]
实施例4
临床样本中的分别编码FGFR3-TACC3融合多肽和FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的多核苷酸 的检测
(1)编码FGFR3-TACC3融合多肽的多核苷酸v1的检测
为了从临床样本中检测编码FGFR3-TACC3融合多肽的多核苷酸v1的cDNA，将采集自患有膀胱癌的患者(20人)的各种来源于膀胱癌试样的cDNA(Origene社)和由RT112/84(ECACC)的RNA合成的cDNA作为底物，将包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2所示碱基序列的核苷酸作为引物，使用Tks GflexTM DNA Polymerase(タカラバイオ社)，进行PCR(98℃ 10秒、60℃ 15秒、68℃ 1分，42个循环)，将分子量大小标志物DNA(インビトロジエン社)与扩增得到的各样品一起进行电泳。
结果如图1所示，编码FGFR3-TACC3融合多肽的多核苷酸v1的cDNA片段未从临床样本中检测到。
(2)编码FGFR3-TACC3融合多肽的多核苷酸v2的检测
为了从临床样本中检测编码FGFR3-TACC3融合多肽的多核苷酸v2的cDNA，将采集自患有膀胱癌的患者(20人)的各种来源于膀胱癌试样的cDNA(Origene社)和由RT4(ATCC)的RNA合成的cDNA作为底物，将包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：5所示碱基序列的核苷酸作为引物，使用Tks GflexTMDNA Polymerase(タカラバイオ社)，进行PCR(98℃10秒、60℃15秒、68℃1分，42个循环)，将分子量大小标志物DNA(インビトロジェン社)与扩增得到的各样品一起进行电泳。
结果如图2所示，在1例症例中检测到编码FGFR3-TACC3融合多肽的多核苷酸v2的cDNA片段。
以上表明，通过上述方法可以检测来源于膀胱癌临床样本的试样中的编码FGFR3-TACC3融合多肽的多核苷酸v2的存在，可以选择编码FGFR3-TACC3融合多肽的多核苷酸v2阳性患者。
(3)编码FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的多核苷酸的检测
为了从临床样本中检测FGFR3-BAIAP2L1多核苷酸的cDNA，将采集自患有膀胱癌的患者(20人)的各种来源于膀胱癌试样的eDNA(Origene社)和由SW780(ATCC)的RNA合成的cDNA作为底物，将包含SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4所示碱基序列的核苷酸作为引物，使用TksGflexTMDNA Polymerase(タカラバイオ社)，进行PCR(98℃10秒、60℃15秒、68℃1分，42个循环)，将分子量大小标志物DNA(ィンビトロジェン社)与扩增得到的各样品一起进行电泳。
结果如图3所示，在共计2例症例中检测到FGFR3-BAIAP2L1融合多核苷酸的cDNA片段。
以上表明，通过上述方法可以检测来源于膀胱癌临床样本的试样中的编码FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的多核苷酸的存在，可以选择编码FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的多核苷酸阳性患者。
实施例5
各种癌症的临床样本中的分别编码FGFR3-BAIAP2L1融合多肽和FGFR3-BAIAP2L1融合 多肽的多核苷酸的检测
(1)肺癌(非膀胱癌)的临床样本中的编码FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的多核苷酸的检测 (试验1)
为了从非膀胱癌临床样本中检测FGFR3-BAIAP2L1多核苷酸的cDNA，将来源于肺癌临床样本的eDNA(Origene社)40个样品和由SW780的RNA合成的cDNA作为底物，分别使用由SEQID NO：3(F3fu-F2：tgtttgaccgagtctacactcacc)和SEQ ID NO：4(SW780-R2：gacatgtcccagttcagttgac)所示的碱基序列组成的一对寡核苷酸引物，使用Tks Gflex(tm)DNA Polymerase(タカラバイオ社)，进行PCR(98℃ 10秒、60℃ 15秒、68℃ 1分，42个循环)，将分子量大小标志物DNA(インビトロジェン社)与扩增得到的各样品一起进行电泳。
结果如图4的A所示，在共计1例症例中检测到编码FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的多核苷酸的cDNA片段。
进而，为了确认重现性，将来源于同一肺癌临床样本的cDNA和由SW780的RNA合成的cDNA作为底物，分别使用由SEQ ID NO：17(F3fu-F1：caactgcacacacgacctgta)和SEQ IDNO：18(SW780-R1：ccatcgtagtaggcttttcctg)所示的碱基序列组成的一对寡核苷酸引物，使用Tks Gflex(tm)DNA Polymerase(タカラバイオ社)，进行PCR(98℃10秒、60℃15秒、68℃1分，42个循环)，将分子量大小标志物DNA(インビトロジエン社)与扩增得到的各样品一起进行电泳。
结果如图4的B所示，在共计1例的同一症例中检测到编码FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的多核苷酸的cDNA片段。这表明，通过上述方法可以用多种引物检测来源于非膀胱癌临床样本的cDNA中的编码FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的多核苷酸的存在，可以选择编码FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的多核苷酸阳性患者。
(2)肺癌(非膀胱癌)的临床样本中的编码FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的多核苷酸的 检测(试验2)
将来源于肺癌临床样本的cDNA(Origene社)83个样品作为底物，使用由SEQ ID NO：3(F3fu-F2：tgtttgaccgagtctacactcacc)和SEQ ID NO：4(SW780-R2：gacatgtcccagttcagttgac)所示的碱基序列组成的一对寡核苷酸引物(套件3)，通过TksGflexTM DNA Polymerase(タカラバィオ社)进行PCR(98℃ 10秒、60℃ 15秒、68℃ 1分，35个循环)。以琼脂糖凝胶电泳确认各样品的DNA扩增的有无，结果在2例样本中检测到目标分子量大小的DNA条带，通过DNA测序分析(Sanger法)确定它们是来源于FGFR3-BAIAP2L1融合多核苷酸的cDNA片段序列。由此确认来源于癌临床样本的cDNA中存在FGFR3-BAIAP2L1融合多核苷酸。
(3)肺癌、食道癌、胃癌和肝癌(均为非膀胱癌)的临床样本中的编码FGFR3-TACC3融合多肽的多核苷酸的检测
将来源于肺癌临床样本的cDNA(Origene社)83个样品、来源于食道癌临床样本的cDNA(Origene社)18个样品、来源于胃癌临床样本的cDNA(Origene社)5个样品、来源于肝癌临床样本的cDNA(Origene社)5个样品作为底物，使用由SEQ ID NO：1(F3fu-F3：gtgcacaacctcgactactacaag)和SEQ ID NO：2(RT112-R3：gtaatcctccacgcacttcttc)所示的碱基序列组成的一对寡核苷酸引物(套件1)，通过Tks GflexTMDNA Polymerase(タカラバイオ社)进行PCR(98℃ 10秒、60℃ 15秒、68℃ 1分，35个循环)。以琼脂糖凝胶电泳确认各样品的DNA扩增的有无，结果在肺癌2例、食道癌2例、胃癌1例、肝癌1例的样本中检测到目标分子量大小的DNA条带，通过DNA测序分析(Sanger法)确定它们是来源于FGFR3-TACC3融合多核苷酸的cDNA片段序列。由此确认来源于各种癌症临床样本的cDNA中存在FGFR3-TACC3融合多核苷酸。
(4)使用FISH法的膀胱癌细胞株中的编码FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的多核苷酸的 检测
为了通过荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization；FISH)法检测膀胱癌细胞株中的FGFR3-BAIAP2L1融合基因，对于膀胱癌细胞株RT112/84和SW780的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样品，进行使用了以下所示2种探针套件的实验。
为了检测人的第4号染色体上的FGFR3基因的一部分易位到其它染色体，使用FGFR3Split Dual Color FISH Probe(Split signal probe套件，GSP Lab.，Inc.)，另外为了检测人的第4号染色体上的FGFR3基因和人的第7号染色体上的BAIAP2L1基因融合至同一染色体上，使用FGFR3 and BAIAP2L1 FISH Probe(Fusion signal probe套件、GSP Lab.，Inc.)，进行FISH分析。
结果如图5所示，确认到对于由SW780制作的FFPE样品，在使用Split signalprobe套件的FISH分析中2个颜色的信号在远离的位置被检测到(图5的A2)，在使用Fusionsignal probe套件的FISH分析中2个颜色融合的信号被检测到(图5的B2)。由此，上述方法表明可以通过FISH法来检测FGFR3基因的分离和FGFR3与BAIAP2L1基因的融合。
实施例6
表达FGFR3-TACC3融合多肽或FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的各种细胞株的评价
(1)各种细胞株的FGFR3依赖性的评价
对于表达FGFR3-TACC3融合多肽或FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的来源于膀胱癌的人细胞株RT4和SW780、表达FGFR3突变型多肽但不表达该融合多肽的细胞株UM-UC-14、以及表达FGFR3野生型多肽但不表达该融合多肽的细胞株BFTC-905的共计4种细胞，添加分别针对FGFR3和BAIAP2L1的siRNA，研究各种siRNA对于细胞增殖的影响。
作为siRNA，使用了ON-TARGETplus siRNA Reagents(Thermo Fisher Scientific社)。
将接种于96孔板的各细胞(UM-UC-14和BFTC-905为1.5E+03 cells/well。SW780和RT4为2.5E+03 cells/well)在添加有以10nM为最大浓度每次10倍进行了3个系列稀释的各siRNA、和Mock siRNA(用作对照)的状态下培养7天。通过CellTiter-GloTM LuminescentCell Viability Assay(プロメガ社)测量经过7天后的细胞增殖。
结果如图6所示，表达FGFR3野生型多肽但不表达该融合多肽的细胞并未因针对FGFR3和BAIAP2L1各自的siRNA而使其增殖活性受到抑制。另一方面，表达FGFR3突变型多肽但不表达该融合多肽的细胞株和表达FGFR3-TACC3融合多肽的细胞仅因针对FGFR3的siRNA而使其增殖活性受到抑制。另一方面，确认到表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的细胞由于针对FGFR3和BAIAP2L1各自的siRNA中的任一者而使其增殖受到抑制。
(2)FGFR抑制剂对表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的癌细胞的细胞凋亡诱导的评价
对于表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的来源于膀胱癌的人细胞株SW780、表达FGFR野生型多肽但不表达该融合多肽的细胞株BFTC-905、表达FGFR3突变型多肽但不表达该融合多肽的细胞株UM-UC-14、和不表达FGFR3的细胞株HT-1376的共计4种细胞，分别添加作为抑制FGFR的激酶活性的物质的6种化合物A～F(表2-1和表2-2)，研究是否诱导细胞凋亡。
将接种于PrimeSurfaceTM 96U板(住友べ一クライト社)中的各细胞(UM-UC-14和BFTC-905为3.0E+03cells/well、SW780和HT-1376为5.0E+03cells/well)，在添加有以20μM为最大浓度每次3倍进行了4个系列稀释的各化合物、和DMSO(用作对照)的状态下培养4天。通过CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay(プロメガ社)测量经过4天后的细胞增殖，通过Caspase-GloTM3/7Assay(プロメガ社)测量经过4天后的Caspase活性。将通过Caspase-GloTM 3/7测得的1孔内的Caspase活性的总和除以由CellTiter-GloTM值算出的1孔内的相对存活细胞数，将所得值作为凋亡值算出，各细胞的凋亡诱导是通过除以在各细胞的DMSO添加条件下算出的凋亡值来进行评价。
结果如图7所示，确认到对FGFR抑制剂不显示敏感性的细胞的凋亡未被抑制剂所诱导，而对FGFR抑制剂显示敏感性的细胞的凋亡被FGFR抑制剂所诱导。
(3)体内的FGFR抑制剂对表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的细胞的细胞增殖抑制作 用
抗肿瘤效果是使用对BALB/c裸鼠(日本チヤ一ルス·リバ一)将人膀胱癌细胞株SW780(ATCC)移植到鼠颈部皮下的患癌小鼠来进行试验。使用的裸鼠是在大约1周的检疫期间之后，将大约5x106个SW780细胞移植到鼠颈部皮下。在肿瘤的大小达到大约200mm3的时刻将小鼠供于该实验。将化合物A悬浮于含有10％DMSO、10％Cremophor EL、15％ PEG400和15％HPCD的溶液中，以20mL/kg的给予用量，口服1天1次每天给予小鼠。抗肿瘤效果是通过将开始给予11天后(以给予起始日为0则为第10天)的肿瘤增殖，与对照组的肿瘤增殖进行比较而算出。
肿瘤增殖抑制效果(TGI)＝(1-药剂处理组的肿瘤增殖量的平均值/对照组的肿瘤增殖量的平均值)X100(％)
结果示于表5。FGFR抑制剂在具有表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的肿瘤细胞的小鼠中浓度依赖性地表现出极其显著的肿瘤增殖抑制活性。
[表5]
实施例7
FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的转化能力和肿瘤形成能力的研究
(1)FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的转化能力的评价
将编码FGFR3(SEQ ID NO：6)的cDNA(SEQ ID NO：10)和编码FGFR3-BAIAP2L1(SEQ IDNO：32)的cDNA(SEQ ID NO：31)分别亚克隆至慢病毒表达载体pReceiver-Lv156(GeneCopoeia社)，通过Lenti-PacTM Lentiviral Packaging Systems(GeneCopoeia社)制作各多肽表达用慢病毒。
使各慢病毒感染来源于大鼠胎儿的细胞RAT-2，在添加有选择标志物Puromycin的条件下进行培养，建立分别稳定表达FGFR3多肽或FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的RAT-2细胞。对于建立的稳定表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的细胞，如图8所示，在单层培养下观察形态变化。
在PrimeSurfaceTM 96U板(住友ベ一クライト社)中，分别以2.0 x 103cells/well接种未进行任何处理的RAT-2细胞(亲本细胞)、稳定表达FGFR3多肽的RAT-2细胞、和稳定表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的RAT-2细胞，培养14天。对经过14天后的细胞进行观察拍照，结果如图9所示，仅在稳定表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的RAT-2细胞中观察到支架非依赖性的细胞增殖的亢进。
由此确认FGFR3-BAIAP2L1融合多肽对正常细胞具有转化能力。
(2)二聚体化促进区缺失的FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的转化能力的评价通过使用PCR法的Site-Directed Mutagenesis法制作编码BAIAP2L1多肽(氨基酸序列：SEQ ID NO：8/核酸序列：SEQ ID NO：12)的二聚体化促进区即BAR结构域缺失的FGFR3-BAIAP2L1 ΔBAR的cDNA。将分别编码FGFR3(与前述相同)、FGFR3-BAIAP2L1(与前述相同)和FGFR3-BAIAP2L1ΔBAR的cDNA亚克隆至pCXND3载体(化血研)，制作各多肽表达用载体。
使用FuGENETMHD Transfection Reagent(プロメガ社)，对人胎儿肾细胞293导入pCXND3载体(介质)或各多肽表达用载体，1天后通过Cell Lysis Buffer(Cell SignalingTechnology社)回收为细胞溶解物。使用磷酸化FGF受体(Tyr653/654)抗体(Phospho-FGFReceptor(Tyr653/654)Antibody)(Cell Signaling Technology社)或抗FGFR3抗体(SantaCruz社)，以蛋白质印迹法对各细胞溶解物进行分析，结果如图10所示，确认到在FGFR3-BAIAP2L1融合多肽亢进的FGFR的磷酸化在BAIAP2L1多肽的二聚体化促进区即BAR结构域缺失的FGFR3-BAIAP2L1ΔBAR融合多肽中减弱的情况。
进而，通过与前述试验(1)相同的方法，利用慢病毒建立稳定表达BAIAP2L1多肽(与前述相同)或FGFR3-BAIAP2L1ΔBAR融合多肽(与前述相同)的RAT-2细胞。
在PrimeSurfaceTM 96U板(住友ベ一クライト社)中，分别以2.0x 103cells/well接种未进行任何处理的RAT-2细胞(亲本细胞)、稳定表达FGFR3多肽的RAT-2细胞、稳定表达BAIAP2L1多肽的RAT-2细胞、稳定表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的RAT-2细胞、和稳定表达FGFR3-BAIAP2L1 ΔBAR融合多肽的RAT-2细胞，培养14天。通过CellTiter-GloTMLuminescent Cell Viability Assay(プロメガ社)测量经过14天后的细胞数。结果如图11所示，观察到稳定表达BAIAP2L1多肽的RAT-2细胞不具有支架非依赖性的增殖能力，稳定表达FGFR3-BAIAP2L1 ΔBAR融合多肽的RAT-2细胞中丧失了在稳定表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的RAT-2中所观察到的细胞支架非依赖性的增殖能力的情况。
由此确认，FGFR3-BAIAP2L1融合多肽对正常细胞的转化能力是由BAIAP2L1多肽所具有的二聚体化促进区引起的FGFR3多肽的反式自磷酸化的亢进所造成的。
(3)FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的肿瘤形成能力的评价、以及FGFR抑制剂的肿瘤增 大抑制作用
将前述试验(1)和(2)中建立的分别稳定表达FGFR3多肽、BAIAP2L1多肽、FGFR3-BAIAP2L1融合多肽或FGFR3-BAIAP2L1 ΔBAR融合多肽的RAT-2细胞以4.8-5.4x106个分别接种至BALB/c裸鼠(日本チヤールズ·リバ一)的鼠颈部皮下，观察15天，结果如图12所示，仅在接种了稳定表达FGFR3-BAIAP2L1融合多肽的RAT-2细胞的小鼠中确认到肿瘤的增大。
进而，对裸鼠接种稳定表达FGFR3-BAIAP2L1的RAT-2细胞5.04x 106个，从植入7天后起，将作为FGFR抑制剂的化合物A(与前述相同)悬浮与含有10％ DMSO、10％ CremophorEL、15％PEG400、和15％HPCD的溶液中，以20mL/kg的浓度，口服1天1次每天给予小鼠，结果如图13所示，观察到受FGFR3-BAIAP2L1融合多肽亢进的肿瘤的增大浓度依赖性地受到FGFR抑制剂的显著抑制。
由此确认，FGFR3-BAIAP2L1融合多肽具有非常强的肿瘤形成能力，该肿瘤形成能力受到FGFR抑制剂的抑制。
产业实用性
本发明的FGFR3多肽与其它另一多肽组成的融合多肽在以膀胱癌细胞为代表的各种癌细胞中可见特异性表达，此外，表达该融合多肽的细胞被具有FGFR抑制活性的化合物显著抑制增殖，由此可通过将本发明的融合多肽用作利用FGFR抑制剂的癌症治疗中的生物标志物，从而确定对于各患者该FGFR抑制剂是否适用和适用的方式，可以将利用该药剂的治疗中的副作用的出现防止于未然，并且控制治疗方式以获得最好的治疗效果，从而可实现个体化医疗(personalized medicine)。
进而，通过将本发明的融合多肽用作以FGFR为标靶的癌症治疗药即分子靶向治疗药的开发中的标靶，可以提供对标靶癌细胞具有高特异性和高抗肿瘤活性的FGFR抑制剂和含有该抑制剂的癌症治疗剂。
这样得到的FGFR抑制剂对标靶癌细胞具有高特异性，因而可以提供副作用少、且具有高抗肿瘤活性的癌症治疗药。
进而，本发明的融合多肽与各种癌症具有密切的关联性，因而不限于癌症患者，通过在包括正常人的被检者的试样中确定该融合多肽或编码该融合多肽的多核苷酸的存在与否，可以对该被检者的患癌容易程度(对癌症的敏感性)、是否患有癌症、或癌症是否发展进行试验。
进而，本发明的融合多肽与各种癌症具有密切的关联性，因而通过将被检化合物作用于表达本发明的融合多肽的细胞(癌细胞等)的情形与不作用的情形中各自的该细胞的增殖水平进行比较，鉴定诱导该细胞的增殖抑制的被检化合物，由此可以提供对FGFR具有高特异性的FGFR抑制剂。
序列表
<110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
<120> FGFR3融合基因和以其作为标靶的药物
<130> C1-A1210Y1P
<150> JP 2012-214739
<151> 2012-09-27
<150> JP 2013-149217
<151> 2013-07-18
<160> 39
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列()
<220>
<223> 人工合成引物序列
<400> 1
gtgcacaacc tcgactacta caag 24
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列()
<220>
<223> 人工合成引物序列
<400> 2
gtaatcctcc acgcacttct tc 22
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<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列()
<220>
<223> 人工合成引物序列
<400> 3
tgtttgaccg agtctacact cacc 24
<210> 4
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列()
<220>
<223> 人工合成引物序列
<400> 4
gacatgtccc agttcagttg ac 22
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列()
<220>
<223> 人工合成引物序列
<400> 5
gggtgtcact cttctgtcta agga 24
<210> 6
<211> 808
<212> PRT
<213> 智人()
<400> 6
Met Gly Ala Pro Ala Cys Ala Leu Ala Leu Cys Val Ala Val Ala Ile
1 5 10 15
Val Ala Gly Ala Ser Ser Glu Ser Leu Gly Thr Glu Gln Arg Val Val
20 25 30
Gly Arg Ala Ala Glu Val Pro Gly Pro Glu Pro Gly Gln Gln Glu Gln
35 40 45
Leu Val Phe Gly Ser Gly Asp Ala Val Glu Leu Ser Cys Pro Pro Pro
50 55 60
Gly Gly Gly Pro Met Gly Pro Thr Val Trp Val Lys Asp Gly Thr Gly
65 70 75 80
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85 90 95
Leu Asn Ala Ser His Glu Asp Ser Gly Ala Tyr Ser Cys Arg Gln Arg
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Pro Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Gly Glu Asp Glu Ala Glu Asp Thr
130 135 140
Gly Val Asp Thr Gly Ala Pro Tyr Trp Thr Arg Pro Glu Arg Met Asp
145 150 155 160
Lys Lys Leu Leu Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Arg Phe Arg Cys
165 170 175
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Gln Gln Trp Ser Leu Val Met Glu Ser Val Val Pro Ser Asp Arg Gly
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Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Lys Phe Gly Ser Ile Arg Gln Thr
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Tyr Thr Leu Asp Val Leu Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile Leu Gln
245 250 255
Ala Gly Leu Pro Ala Asn Gln Thr Ala Val Leu Gly Ser Asp Val Glu
260 265 270
Phe His Cys Lys Val Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile Gln Trp Leu
275 280 285
Lys His Val Glu Val Asn Gly Ser Lys Val Gly Pro Asp Gly Thr Pro
290 295 300
Tyr Val Thr Val Leu Lys Ser Trp Ile Ser Glu Ser Val Glu Ala Asp
305 310 315 320
Val Arg Leu Arg Leu Ala Asn Val Ser Glu Arg Asp Gly Gly Glu Tyr
325 330 335
Leu Cys Arg Ala Thr Asn Phe Ile Gly Val Ala Glu Lys Ala Phe Trp
340 345 350
Leu Ser Val His Gly Pro Arg Ala Ala Glu Glu Glu Leu Val Glu Ala
355 360 365
Asp Glu Ala Gly Ser Val Tyr Ala Gly Ile Leu Ser Tyr Gly Val Gly
370 375 380
Phe Phe Leu Phe Ile Leu Val Val Ala Ala Val Thr Leu Cys Arg Leu
385 390 395 400
Arg Ser Pro Pro Lys Lys Gly Leu Gly Ser Pro Thr Val His Lys Ile
405 410 415
Ser Arg Phe Pro Leu Lys Arg Gln Val Ser Leu Glu Ser Asn Ala Ser
420 425 430
Met Ser Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile Ala Arg Leu Ser Ser Gly
435 440 445
Glu Gly Pro Thr Leu Ala Asn Val Ser Glu Leu Glu Leu Pro Ala Asp
450 455 460
Pro Lys Trp Glu Leu Ser Arg Ala Arg Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu
465 470 475 480
Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln Val Val Met Ala Glu Ala Ile Gly Ile
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Asp Lys Asp Arg Ala Ala Lys Pro Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu
500 505 510
Lys Asp Asp Ala Thr Asp Lys Asp Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met
515 520 525
Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu
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Gly Ala Cys Thr Gln Gly Gly Pro Leu Tyr Val Leu Val Glu Tyr Ala
545 550 555 560
Ala Lys Gly Asn Leu Arg Glu Phe Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly
565 570 575
Leu Asp Tyr Ser Phe Asp Thr Cys Lys Pro Pro Glu Glu Gln Leu Thr
580 585 590
Phe Lys Asp Leu Val Ser Cys Ala Tyr Gln Val Ala Arg Gly Met Glu
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Val Leu Val Thr Glu Asp Asn Val Met Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu
625 630 635 640
Ala Arg Asp Val His Asn Leu Asp Tyr Tyr Lys Lys Thr Thr Asn Gly
645 650 655
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660 665 670
Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu
675 680 685
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Leu Phe Lys Leu Leu Lys Glu Gly His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn
705 710 715 720
Cys Thr His Asp Leu Tyr Met Ile Met Arg Glu Cys Trp His Ala Ala
725 730 735
Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Lys Gln Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg
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Val Leu Thr Val Thr Ser Thr Asp Glu Tyr Leu Asp Leu Ser Ala Pro
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Phe Glu Gln Tyr Ser Pro Gly Gly Gln Asp Thr Pro Ser Ser Ser Ser
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Ser Gly Asp Asp Ser Val Phe Ala His Asp Leu Leu Pro Pro Ala Pro
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Pro Ser Ser Gly Gly Ser Arg Thr
805
<210> 7
<211> 806
<212> PRT
<213> 智人()
<400> 7
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Val Ala Gly Ala Ser Ser Glu Ser Leu Gly Thr Glu Gln Arg Val Val
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Gly Arg Ala Ala Glu Val Pro Gly Pro Glu Pro Gly Gln Gln Glu Gln
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Leu Val Phe Gly Ser Gly Asp Ala Val Glu Leu Ser Cys Pro Pro Pro
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Gly Gly Gly Pro Met Gly Pro Thr Val Trp Val Lys Asp Gly Thr Gly
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Leu Val Pro Ser Glu Arg Val Leu Val Gly Pro Gln Arg Leu Gln Val
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Pro Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Gly Glu Asp Glu Ala Glu Asp Thr
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Gly Val Asp Thr Gly Ala Pro Tyr Trp Thr Arg Pro Glu Arg Met Asp
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Tyr Thr Leu Asp Val Leu Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile Leu Gln
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325 330 335
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340 345 350
Trp Leu Val Val Leu Pro Ala Glu Glu Glu Leu Val Glu Ala Asp Glu
355 360 365
Ala Gly Ser Val Tyr Ala Gly Ile Leu Ser Tyr Gly Val Gly Phe Phe
370 375 380
Leu Phe Ile Leu Val Val Ala Ala Val Thr Leu Cys Arg Leu Arg Ser
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Pro Pro Lys Lys Gly Leu Gly Ser Pro Thr Val His Lys Ile Ser Arg
405 410 415
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420 425 430
Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile Ala Arg Leu Ser Ser Gly Glu Gly
435 440 445
Pro Thr Leu Ala Asn Val Ser Glu Leu Glu Leu Pro Ala Asp Pro Lys
450 455 460
Trp Glu Leu Ser Arg Ala Arg Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu Gly Glu
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Gly Cys Phe Gly Gln Val Val Met Ala Glu Ala Ile Gly Ile Asp Lys
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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Cys Thr Gln Gly Gly Pro Leu Tyr Val Leu Val Glu Tyr Ala Ala Lys
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Gly Asn Leu Arg Glu Phe Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Leu Asp
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His Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Phe
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Thr Leu Gly Gly Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Val Glu Glu Leu Phe
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Lys Leu Leu Lys Glu Gly His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr
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His Asp Leu Tyr Met Ile Met Arg Glu Cys Trp His Ala Ala Pro Ser
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Gln Tyr Ser Pro Gly Gly Gln Asp Thr Pro Ser Ser Ser Ser Ser Gly
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Ser Gly Gly Ser Arg Thr
805
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<212> PRT
<213> 智人()
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Arg Asn Val Met Glu Gln Phe Asn Pro Gly Leu Arg Asn Leu Ile Asn
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<213> 智人()
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Gly Pro Gly Ala Leu Ala Asp Leu Asp Cys Ser Ser Ser Ser Gln Ser
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820 825 830
Ser Lys Met Glu Lys Ile
835
<210> 10
<211> 2427
<212> DNA
<213> 智人()
<400> 10
atgggcgccc ctgcctgcgc cctcgcgctc tgcgtggccg tggccatcgt ggccggcgcc 60
tcctcggagt ccttggggac ggagcagcgc gtcgtggggc gagcggcaga agtcccgggc 120
ccagagcccg gccagcagga gcagttggtc ttcggcagcg gggatgctgt ggagctgagc 180
tgtcccccgc ccgggggtgg tcccatgggg cccactgtct gggtcaagga tggcacaggg 240
ctggtgccct cggagcgtgt cctggtgggg ccccagcggc tgcaggtgct gaatgcctcc 300
cacgaggact ccggggccta cagctgccgg cagcggctca cgcagcgcgt actgtgccac 360
ttcagtgtgc gggtgacaga cgctccatcc tcgggagatg acgaagacgg ggaggacgag 420
gctgaggaca caggtgtgga cacaggggcc ccttactgga cacggcccga gcggatggac 480
aagaagctgc tggccgtgcc ggccgccaac accgtccgct tccgctgccc agccgctggc 540
aaccccactc cctccatctc ctggctgaag aacggcaggg agttccgcgg cgagcaccgc 600
attggaggca tcaagctgcg gcatcagcag tggagcctgg tcatggaaag cgtggtgccc 660
tcggaccgcg gcaactacac ctgcgtcgtg gagaacaagt ttggcagcat ccggcagacg 720
tacacgctgg acgtgctgga gcgctccccg caccggccca tcctgcaggc ggggctgccg 780
gccaaccaga cggcggtgct gggcagcgac gtggagttcc actgcaaggt gtacagtgac 840
gcacagcccc acatccagtg gctcaagcac gtggaggtga atggcagcaa ggtgggcccg 900
gacggcacac cctacgttac cgtgctcaag tcctggatca gtgagagtgt ggaggccgac 960
gtgcgcctcc gcctggccaa tgtgtcggag cgggacgggg gcgagtacct ctgtcgagcc 1020
accaatttca taggcgtggc cgagaaggcc ttttggctga gcgttcacgg gccccgagca 1080
gccgaggagg agctggtgga ggctgacgag gcgggcagtg tgtatgcagg catcctcagc 1140
tacggggtgg gcttcttcct gttcatcctg gtggtggcgg ctgtgacgct ctgccgcctg 1200
cgcagccccc ccaagaaagg cctgggctcc cccaccgtgc acaagatctc ccgcttcccg 1260
ctcaagcgac aggtgtccct ggagtccaac gcgtccatga gctccaacac accactggtg 1320
cgcatcgcaa ggctgtcctc aggggagggc cccacgctgg ccaatgtctc cgagctcgag 1380
ctgcctgccg accccaaatg ggagctgtct cgggcccggc tgaccctggg caagcccctt 1440
ggggagggct gcttcggcca ggtggtcatg gcggaggcca tcggcattga caaggaccgg 1500
gccgccaagc ctgtcaccgt agccgtgaag atgctgaaag acgatgccac tgacaaggac 1560
ctgtcggacc tggtgtctga gatggagatg atgaagatga tcgggaaaca caaaaacatc 1620
atcaacctgc tgggcgcctg cacgcagggc gggcccctgt acgtgctggt ggagtacgcg 1680
gccaagggta acctgcggga gtttctgcgg gcgcggcggc ccccgggcct ggactactcc 1740
ttcgacacct gcaagccgcc cgaggagcag ctcaccttca aggacctggt gtcctgtgcc 1800
taccaggtgg cccggggcat ggagtacttg gcctcccaga agtgcatcca cagggacctg 1860
gctgcccgca atgtgctggt gaccgaggac aacgtgatga agatcgcaga cttcgggctg 1920
gcccgggacg tgcacaacct cgactactac aagaagacaa ccaacggccg gctgcccgtg 1980
aagtggatgg cgcctgaggc cttgtttgac cgagtctaca ctcaccagag tgacgtctgg 2040
tcctttgggg tcctgctctg ggagatcttc acgctggggg gctccccgta ccccggcatc 2100
cctgtggagg agctcttcaa gctgctgaag gagggccacc gcatggacaa gcccgccaac 2160
tgcacacacg acctgtacat gatcatgcgg gagtgctggc atgccgcgcc ctcccagagg 2220
cccaccttca agcagctggt ggaggacctg gaccgtgtcc ttaccgtgac gtccaccgac 2280
gagtacctgg acctgtcggc gcctttcgag cagtactccc cgggtggcca ggacaccccc 2340
agctccagct cctcagggga cgactccgtg tttgcccacg acctgctgcc cccggcccca 2400
cccagcagtg ggggctcgcg gacgtga 2427
<210> 11
<211> 2421
<212> DNA
<213> 智人()
<400> 11
atgggcgccc ctgcctgcgc cctcgcgctc tgcgtggccg tggccatcgt ggccggcgcc 60
tcctcggagt ccttggggac ggagcagcgc gtcgtggggc gagcggcaga agtcccgggc 120
ccagagcccg gccagcagga gcagttggtc ttcggcagcg gggatgctgt ggagctgagc 180
tgtcccccgc ccgggggtgg tcccatgggg cccactgtct gggtcaagga tggcacaggg 240
ctggtgccct cggagcgtgt cctggtgggg ccccagcggc tgcaggtgct gaatgcctcc 300
cacgaggact ccggggccta cagctgccgg cagcggctca cgcagcgcgt actgtgccac 360
ttcagtgtgc gggtgacaga cgctccatcc tcgggagatg acgaagacgg ggaggacgag 420
gctgaggaca caggtgtgga cacaggggcc ccttactgga cacggcccga gcggatggac 480
aagaagctgc tggccgtgcc ggccgccaac accgtccgct tccgctgccc agccgctggc 540
aaccccactc cctccatctc ctggctgaag aacggcaggg agttccgcgg cgagcaccgc 600
attggaggca tcaagctgcg gcatcagcag tggagcctgg tcatggaaag cgtggtgccc 660
tcggaccgcg gcaactacac ctgcgtcgtg gagaacaagt ttggcagcat ccggcagacg 720
tacacgctgg acgtgctgga gcgctccccg caccggccca tcctgcaggc ggggctgccg 780
gccaaccaga cggcggtgct gggcagcgac gtggagttcc actgcaaggt gtacagtgac 840
gcacagcccc acatccagtg gctcaagcac gtggaggtga atggcagcaa ggtgggcccg 900
gacggcacac cctacgttac cgtgctcaag acggcgggcg ctaacaccac cgacaaggag 960
ctagaggttc tctccttgca caacgtcacc tttgaggacg ccggggagta cacctgcctg 1020
gcgggcaatt ctattgggtt ttctcatcac tctgcgtggc tggtggtgct gccagccgag 1080
gaggagctgg tggaggctga cgaggcgggc agtgtgtatg caggcatcct cagctacggg 1140
gtgggcttct tcctgttcat cctggtggtg gcggctgtga cgctctgccg cctgcgcagc 1200
ccccccaaga aaggcctggg ctcccccacc gtgcacaaga tctcccgctt cccgctcaag 1260
cgacaggtgt ccctggagtc caacgcgtcc atgagctcca acacaccact ggtgcgcatc 1320
gcaaggctgt cctcagggga gggccccacg ctggccaatg tctccgagct cgagctgcct 1380
gccgacccca aatgggagct gtctcgggcc cggctgaccc tgggcaagcc ccttggggag 1440
ggctgcttcg gccaggtggt catggcggag gccatcggca ttgacaagga ccgggccgcc 1500
aagcctgtca ccgtagccgt gaagatgctg aaagacgatg ccactgacaa ggacctgtcg 1560
gacctggtgt ctgagatgga gatgatgaag atgatcggga aacacaaaaa catcatcaac 1620
ctgctgggcg cctgcacgca gggcgggccc ctgtacgtgc tggtggagta cgcggccaag 1680
ggtaacctgc gggagtttct gcgggcgcgg cggcccccgg gcctggacta ctccttcgac 1740
acctgcaagc cgcccgagga gcagctcacc ttcaaggacc tggtgtcctg tgcctaccag 1800
gtggcccggg gcatggagta cttggcctcc cagaagtgca tccacaggga cctggctgcc 1860
cgcaatgtgc tggtgaccga ggacaacgtg atgaagatcg cagacttcgg gctggcccgg 1920
gacgtgcaca acctcgacta ctacaagaag acaaccaacg gccggctgcc cgtgaagtgg 1980
atggcgcctg aggccttgtt tgaccgagtc tacactcacc agagtgacgt ctggtccttt 2040
ggggtcctgc tctgggagat cttcacgctg gggggctccc cgtaccccgg catccctgtg 2100
gaggagctct tcaagctgct gaaggagggc caccgcatgg acaagcccgc caactgcaca 2160
cacgacctgt acatgatcat gcgggagtgc tggcatgccg cgccctccca gaggcccacc 2220
ttcaagcagc tggtggagga cctggaccgt gtccttaccg tgacgtccac cgacgagtac 2280
ctggacctgt cggcgccttt cgagcagtac tccccgggtg gccaggacac ccccagctcc 2340
agctcctcag gggacgactc cgtgtttgcc cacgacctgc tgcccccggc cccacccagc 2400
agtgggggct cgcggacgtg a 2421
<210> 12
<211> 1536
<212> DNA
<213> 智人()
<400> 12
atgtcccggg ggcccgagga ggtgaaccgg ctcacggaga gcacctaccg gaatgttatg 60
gaacagttca atcctgggct gcgaaattta ataaacctgg ggaaaaatta tgagaaagct 120
gtaaacgcta tgatcctggc aggaaaagcc tactacgatg gagtggccaa gatcggtgag 180
attgccactg ggtcccccgt gtcaactgaa ctgggacatg tcctcataga gatttcaagt 240
acccacaaga aactcaacga gagtcttgat gaaaatttta aaaaattcca caaagagatt 300
atccatgagc tggagaagaa gatagaactt gacgtgaaat atatgaacgc aactctaaaa 360
agataccaaa cagaacacaa gaataaatta gagtctttgg agaaatccca agctgagttg 420
aagaagatca gaaggaaaag ccaaggaagc cgaaacgcac tcaaatatga acacaaagaa 480
attgagtatg tggagaccgt tacttctcgt cagagtgaaa tccagaaatt cattgcagat 540
ggttgcaaag aggctctgct tgaagagaag aggcgcttct gctttctggt tgataagcac 600
tgtggctttg caaaccacat acattattat cacttacagt ctgcagaact actgaattcc 660
aagctgcctc ggtggcagga gacctgtgtt gatgccatca aagtgccaga gaaaatcatg 720
aatatgatcg aagaaataaa gaccccagcc tctacccccg tgtctggaac tcctcaggct 780
tcacccatga tcgagagaag caatgtggtt aggaaagatt acgacaccct ttctaaatgc 840
tcaccaaaga tgccccccgc tccttcaggc agagcatata ccagtccctt gatcgatatg 900
tttaataacc cagccacggc tgccccgaat tcacaaaggg taaataattc aacaggtact 960
tccgaagatc ccagtttaca gcgatcagtt tcggttgcaa cgggactgaa catgatgaag 1020
aagcagaaag tgaagaccat cttcccgcac actgcgggct ccaacaagac cttactcagc 1080
tttgcacagg gagatgtcat cacgctgctc atccccgagg agaaggatgg ctggctctat 1140
ggagaacacg acgtgtccaa ggcgaggggt tggttcccgt cgtcgtacac gaagttgctg 1200
gaagaaaatg agacagaagc agtgaccgtg cccacgccaa gccccacacc agtgagaagc 1260
atcagcaccg tgaacttgtc tgagaatagc agtgttgtca tccccccacc cgactacttg 1320
gaatgcttgt ccatgggggc agctgccgac aggagagcag attcggccag gacgacatcc 1380
acctttaagg ccccagcgtc caagcccgag accgcggctc ctaacgatgc caacgggact 1440
gcaaagccgc cttttctcag cggagaaaac ccctttgcca ctgtgaaact ccgcccgact 1500
gtgacgaatg atcgctcggc acccatcatt cgatga 1536
<210> 13
<211> 2517
<212> DNA
<213> 智人()
<400> 13
atgagtctgc aggtcttaaa cgacaaaaat gtcagcaatg aaaaaaatac agaaaattgc 60
gacttcctgt tttcgccacc agaagttacc ggaagatcgt ctgttcttcg tgtgtcacag 120
aaagaaaatg tgccacccaa gaacctggcc aaagctatga aggtgacttt tcagacacct 180
ctgcgggatc cacagacgca caggattcta agtcctagca tggccagcaa acttgaggct 240
cctttcactc aggatgacac ccttggactg gaaaactcac acccggtctg gacacagaaa 300
gagaaccaac agctcatcaa ggaagtggat gccaaaacta ctcatggaat tctacagaaa 360
ccagtggagg ctgacaccga cctcctgggg gatgcaagcc cagcctttgg gagtggcagc 420
tccagcgagt ctggcccagg tgccctggct gacctggact gctcaagctc ttcccagagc 480
ccaggaagtt ctgagaacca aatggtgtct ccaggaaaag tgtctggcag ccctgagcaa 540
gccgtggagg aaaaccttag ttcctattcc ttagacagaa gagtgacacc cgcctctgag 600
accctagaag acccttgcag gacagagtcc cagcacaaag cggagactcc gcacggagcc 660
gaggaagaat gcaaagcgga gactccgcac ggagccgagg aggaatgccg gcacggtggg 720
gtctgtgctc ccgcagcagt ggccacttcg cctcctggtg caatccctaa ggaagcctgc 780
ggaggagcac ccctgcaggg tctgcctggc gaagccctgg gctgccctgc gggtgtgggc 840
acccccgtgc cagcagatgg cactcagacc cttacctgtg cacacacctc tgctcctgag 900
agcacagccc caaccaacca cctggtggct ggcagggcca tgaccctgag tcctcaggaa 960
gaagtggctg caggccaaat ggccagctcc tcgaggagcg gacctgtaaa actagaattt 1020
gatgtatctg atggcgccac cagcaaaagg gcacccccac caaggagact gggagagagg 1080
tccggcctca agcctccctt gaggaaagca gcagtgaggc agcaaaaggc cccgcaggag 1140
gtggaggagg acgacggtag gagcggagca ggagaggacc cccccatgcc agcttctcgg 1200
ggctcttacc acctcgactg ggacaaaatg gatgacccaa acttcatccc gttcggaggt 1260
gacaccaagt ctggttgcag tgaggcccag cccccagaaa gccctgagac caggctgggc 1320
cagccagcgg ctgaacagtt gcatgctggg cctgccacgg aggagccagg tccctgtctg 1380
agccagcagc tgcattcagc ctcagcggag gacacgcctg tggtgcagtt ggcagccgag 1440
accccaacag cagagagcaa ggagagagcc ttgaactctg ccagcacctc gcttcccaca 1500
agctgtccag gcagtgagcc agtgcccacc catcagcagg ggcagcctgc cttggagctg 1560
aaagaggaga gcttcagaga ccccgctgag gttctaggca cgggcgcgga ggtggattac 1620
ctggagcagt ttggaacttc ctcgtttaag gagtcggcct tgaggaagca gtccttatac 1680
ctcaagttcg accccctcct gagggacagt cctggtagac cagtgcccgt ggccaccgag 1740
accagcagca tgcacggtgc aaatgagact ccctcaggac gtccgcggga agccaagctt 1800
gtggagttcg atttcttggg agcactggac attcctgtgc caggcccacc cccaggtgtt 1860
cccgcgcctg ggggcccacc cctgtccacc ggacctatag tggacctgct ccagtacagc 1920
cagaaggacc tggatgcagt ggtaaaggcg acacaggagg agaaccggga gctgaggagc 1980
aggtgtgagg agctccacgg gaagaacctg gaactgggga agatcatgga caggttcgaa 2040
gaggttgtgt accaggccat ggaggaagtt cagaagcaga aggaactttc caaagctgaa 2100
atccagaaag ttctaaaaga aaaagaccaa cttaccacag atctgaactc catggagaag 2160
tccttctccg acctcttcaa gcgttttgag aaacagaaag aggtgatcga gggctaccgc 2220
aagaacgaag agtcactgaa gaagtgcgtg gaggattacc tggcaaggat cacccaggag 2280
ggccagaggt accaagccct gaaggcccac gcggaggaga agctgcagct ggcaaacgag 2340
gagatcgccc aggtccggag caaggcccag gcggaagcgt tggccctcca ggccagcctg 2400
aggaaggagc agatgcgcat ccagtcgctg gagaagacag tggagcagaa gactaaagag 2460
aacgaggagc tgaccaggat ctgcgacgac ctcatctcca agatggagaa gatctga 2517
<210> 14
<211> 383
<212> DNA
<213> 智人()
<400> 14
aactgcacac acgacctgta catgatcatg cgggagtgct ggcatgccgc gccctcccag 60
aggcccacct tcaagcagct ggtggaggac ctggaccgtg tccttaccgt gacgtccacc 120
gacgtaaagg cgacacagga ggagaaccgg gagctgagga gcaggtgtga ggagctccac 180
gggaagaacc tggaactggg gaagatcatg gacaggttcg aagaggttgt gtaccaggcc 240
atggaggaag ttcagaagca gaaggaactt tccaaagctg aaatccagaa agttctaaaa 300
gaaaaagacc aacttaccac agatctgaac tccatggaga agtccttctc cgacctcttc 360
aagcgttttg agaaacagaa aga 383
<210> 15
<211> 448
<212> DNA
<213> 智人()
<400> 15
gctccccgta ccccggcatc cctgtggagg agctcttcaa gctgctgaag gagggccacc 60
gcatggacaa gcccgccaac tgcacacacg acctgtacat gatcatgcgg gagtgctggc 120
atgccgcgcc ctcccagagg cccaccttca agcagctggt ggaggacctg gaccgtgtcc 180
ttaccgtgac gtccaccgac gtgagtgctg gctctggcct ggtgccaccc gcctatgccc 240
ctccccctgc cgtccccggc catcctgccc cccagagtgc tgaggtgtgg ggcgggcctt 300
ctggcccagg tgccctggct gacctggact gctcaagctc ttcccagagc ccaggaagtt 360
ctgagaacca aatggtgtct ccaggaaaag tgtctggcag ccctgagcaa gccgtggagg 420
aaaaccttag ttcctattcc ttagacag 448
<210> 16
<211> 427
<212> DNA
<213> 智人()
<400> 16
tctacactca ccagagtgac gtctggtcct ttggggtcct gctctgggag atcttcacgc 60
tggggggctc cccgtacccc ggcatccctg tggaggagct cttcaagctg ctgaaggagg 120
gccaccgcat ggacaagccc gccaactgca cacacgacct gtacatgatc atgcgggagt 180
gctggcatgc cgcgccctcc cagaggccca ccttcaagca gctggtggag gacctggacc 240
gtgtccttac cgtgacgtcc accgacaatg ttatggaaca gttcaatcct gggctgcgaa 300
atttaataaa cctggggaaa aattatgaga aagctgtaaa cgctatgatc ctggcaggaa 360
aagcctacta cgatggagtg gccaagatcg gtgagattgc cactgggtcc cccgtgtcaa 420
ctgaact 427
<210> 17
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列()
<220>
<223> 人工合成引物序列
<400> 17
caactgcaca cacgacctgt a 21
<210> 18
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列()
<220>
<223> 人工合成引物序列
<400> 18
ccatcgtagt aggcttttcc tg 22
<210> 19
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列()
<220>
<223> 肽接头序列
<400> 19
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 20
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列()
<220>
<223> 肽接头序列
<400> 20
Ser Gly Gly Gly
1
<210> 21
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列()
<220>
<223> 肽接头序列
<400> 21
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 22
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列()
<220>
<223> 肽接头序列
<400> 22
Ser Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 23
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列()
<220>
<223> 肽接头序列
<400> 23
Gly Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 24
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列()
<220>
<223> 肽接头序列
<400> 24
Ser Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列()
<220>
<223> 肽接头序列
<400> 25
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列()
<220>
<223> 肽接头序列
<400> 26
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 27
<211> 2856
<212> DNA
<213> 智人()
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2856)
<400> 27
atg ggc gcc cct gcc tgc gcc ctc gcg ctc tgc gtg gcc gtg gcc atc 48
Met Gly Ala Pro Ala Cys Ala Leu Ala Leu Cys Val Ala Val Ala Ile
1 5 10 15
gtg gcc ggc gcc tcc tcg gag tcc ttg ggg acg gag cag cgc gtc gtg 96
Val Ala Gly Ala Ser Ser Glu Ser Leu Gly Thr Glu Gln Arg Val Val
20 25 30
ggg cga gcg gca gaa gtc ccg ggc cca gag ccc ggc cag cag gag cag 144
Gly Arg Ala Ala Glu Val Pro Gly Pro Glu Pro Gly Gln Gln Glu Gln
35 40 45
ttg gtc ttc ggc agc ggg gat gct gtg gag ctg agc tgt ccc ccg ccc 192
Leu Val Phe Gly Ser Gly Asp Ala Val Glu Leu Ser Cys Pro Pro Pro
50 55 60
ggg ggt ggt ccc atg ggg ccc act gtc tgg gtc aag gat ggc aca ggg 240
Gly Gly Gly Pro Met Gly Pro Thr Val Trp Val Lys Asp Gly Thr Gly
65 70 75 80
ctg gtg ccc tcg gag cgt gtc ctg gtg ggg ccc cag cgg ctg cag gtg 288
Leu Val Pro Ser Glu Arg Val Leu Val Gly Pro Gln Arg Leu Gln Val
85 90 95
ctg aat gcc tcc cac gag gac tcc ggg gcc tac agc tgc cgg cag cgg 336
Leu Asn Ala Ser His Glu Asp Ser Gly Ala Tyr Ser Cys Arg Gln Arg
100 105 110
ctc acg cag cgc gta ctg tgc cac ttc agt gtg cgg gtg aca gac gct 384
Leu Thr Gln Arg Val Leu Cys His Phe Ser Val Arg Val Thr Asp Ala
115 120 125
cca tcc tcg gga gat gac gaa gac ggg gag gac gag gct gag gac aca 432
Pro Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Gly Glu Asp Glu Ala Glu Asp Thr
130 135 140
ggt gtg gac aca ggg gcc cct tac tgg aca cgg ccc gag cgg atg gac 480
Gly Val Asp Thr Gly Ala Pro Tyr Trp Thr Arg Pro Glu Arg Met Asp
145 150 155 160
aag aag ctg ctg gcc gtg ccg gcc gcc aac acc gtc cgc ttc cgc tgc 528
Lys Lys Leu Leu Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Arg Phe Arg Cys
165 170 175
cca gcc gct ggc aac ccc act ccc tcc atc tcc tgg ctg aag aac ggc 576
Pro Ala Ala Gly Asn Pro Thr Pro Ser Ile Ser Trp Leu Lys Asn Gly
180 185 190
agg gag ttc cgc ggc gag cac cgc att gga ggc atc aag ctg cgg cat 624
Arg Glu Phe Arg Gly Glu His Arg Ile Gly Gly Ile Lys Leu Arg His
195 200 205
cag cag tgg agc ctg gtc atg gaa agc gtg gtg ccc tcg gac cgc ggc 672
Gln Gln Trp Ser Leu Val Met Glu Ser Val Val Pro Ser Asp Arg Gly
210 215 220
aac tac acc tgc gtc gtg gag aac aag ttt ggc agc atc cgg cag acg 720
Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Lys Phe Gly Ser Ile Arg Gln Thr
225 230 235 240
tac acg ctg gac gtg ctg gag cgc tcc ccg cac cgg ccc atc ctg cag 768
Tyr Thr Leu Asp Val Leu Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile Leu Gln
245 250 255
gcg ggg ctg ccg gcc aac cag acg gcg gtg ctg ggc agc gac gtg gag 816
Ala Gly Leu Pro Ala Asn Gln Thr Ala Val Leu Gly Ser Asp Val Glu
260 265 270
ttc cac tgc aag gtg tac agt gac gca cag ccc cac atc cag tgg ctc 864
Phe His Cys Lys Val Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile Gln Trp Leu
275 280 285
aag cac gtg gag gtg aat ggc agc aag gtg ggc ccg gac ggc aca ccc 912
Lys His Val Glu Val Asn Gly Ser Lys Val Gly Pro Asp Gly Thr Pro
290 295 300
tac gtt acc gtg ctc aag tcc tgg atc agt gag agt gtg gag gcc gac 960
Tyr Val Thr Val Leu Lys Ser Trp Ile Ser Glu Ser Val Glu Ala Asp
305 310 315 320
gtg cgc ctc cgc ctg gcc aat gtg tcg gag cgg gac ggg ggc gag tac 1008
Val Arg Leu Arg Leu Ala Asn Val Ser Glu Arg Asp Gly Gly Glu Tyr
325 330 335
ctc tgt cga gcc acc aat ttc ata ggc gtg gcc gag aag gcc ttt tgg 1056
Leu Cys Arg Ala Thr Asn Phe Ile Gly Val Ala Glu Lys Ala Phe Trp
340 345 350
ctg agc gtt cac ggg ccc cga gca gcc gag gag gag ctg gtg gag gct 1104
Leu Ser Val His Gly Pro Arg Ala Ala Glu Glu Glu Leu Val Glu Ala
355 360 365
gac gag gcg ggc agt gtg tat gca ggc atc ctc agc tac ggg gtg ggc 1152
Asp Glu Ala Gly Ser Val Tyr Ala Gly Ile Leu Ser Tyr Gly Val Gly
370 375 380
ttc ttc ctg ttc atc ctg gtg gtg gcg gct gtg acg ctc tgc cgc ctg 1200
Phe Phe Leu Phe Ile Leu Val Val Ala Ala Val Thr Leu Cys Arg Leu
385 390 395 400
cgc agc ccc ccc aag aaa ggc ctg ggc tcc ccc acc gtg cac aag atc 1248
Arg Ser Pro Pro Lys Lys Gly Leu Gly Ser Pro Thr Val His Lys Ile
405 410 415
tcc cgc ttc ccg ctc aag cga cag gtg tcc ctg gag tcc aac gcg tcc 1296
Ser Arg Phe Pro Leu Lys Arg Gln Val Ser Leu Glu Ser Asn Ala Ser
420 425 430
atg agc tcc aac aca cca ctg gtg cgc atc gca agg ctg tcc tca ggg 1344
Met Ser Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile Ala Arg Leu Ser Ser Gly
435 440 445
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Glu Gly Pro Thr Leu Ala Asn Val Ser Glu Leu Glu Leu Pro Ala Asp
450 455 460
ccc aaa tgg gag ctg tct cgg gcc cgg ctg acc ctg ggc aag ccc ctt 1440
Pro Lys Trp Glu Leu Ser Arg Ala Arg Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu
465 470 475 480
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Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln Val Val Met Ala Glu Ala Ile Gly Ile
485 490 495
gac aag gac cgg gcc gcc aag cct gtc acc gta gcc gtg aag atg ctg 1536
Asp Lys Asp Arg Ala Ala Lys Pro Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu
500 505 510
aaa gac gat gcc act gac aag gac ctg tcg gac ctg gtg tct gag atg 1584
Lys Asp Asp Ala Thr Asp Lys Asp Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met
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gag atg atg aag atg atc ggg aaa cac aaa aac atc atc aac ctg ctg 1632
Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu
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Gly Ala Cys Thr Gln Gly Gly Pro Leu Tyr Val Leu Val Glu Tyr Ala
545 550 555 560
gcc aag ggt aac ctg cgg gag ttt ctg cgg gcg cgg cgg ccc ccg ggc 1728
Ala Lys Gly Asn Leu Arg Glu Phe Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly
565 570 575
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Leu Asp Tyr Ser Phe Asp Thr Cys Lys Pro Pro Glu Glu Gln Leu Thr
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ttc aag gac ctg gtg tcc tgt gcc tac cag gtg gcc cgg ggc atg gag 1824
Phe Lys Asp Leu Val Ser Cys Ala Tyr Gln Val Ala Arg Gly Met Glu
595 600 605
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Tyr Leu Ala Ser Gln Lys Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn
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Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ala Leu Phe Asp Arg Val
660 665 670
tac act cac cag agt gac gtc tgg tcc ttt ggg gtc ctg ctc tgg gag 2064
Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu
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<211> 951
<212> PRT
<213> 智人()
<400> 28
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275 280 285
Lys His Val Glu Val Asn Gly Ser Lys Val Gly Pro Asp Gly Thr Pro
290 295 300
Tyr Val Thr Val Leu Lys Ser Trp Ile Ser Glu Ser Val Glu Ala Asp
305 310 315 320
Val Arg Leu Arg Leu Ala Asn Val Ser Glu Arg Asp Gly Gly Glu Tyr
325 330 335
Leu Cys Arg Ala Thr Asn Phe Ile Gly Val Ala Glu Lys Ala Phe Trp
340 345 350
Leu Ser Val His Gly Pro Arg Ala Ala Glu Glu Glu Leu Val Glu Ala
355 360 365
Asp Glu Ala Gly Ser Val Tyr Ala Gly Ile Leu Ser Tyr Gly Val Gly
370 375 380
Phe Phe Leu Phe Ile Leu Val Val Ala Ala Val Thr Leu Cys Arg Leu
385 390 395 400
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405 410 415
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485 490 495
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500 505 510
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580 585 590
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885 890 895
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<212> DNA
<213> 智人()
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(4467)
<400> 29
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1 5 10 15
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Leu Val Phe Gly Ser Gly Asp Ala Val Glu Leu Ser Cys Pro Pro Pro
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100 105 110
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115 120 125
cca tcc tcg gga gat gac gaa gac ggg gag gac gag gct gag gac aca 432
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130 135 140
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Gly Val Asp Thr Gly Ala Pro Tyr Trp Thr Arg Pro Glu Arg Met Asp
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180 185 190
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195 200 205
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225 230 235 240
tac acg ctg gac gtg ctg gag cgc tcc ccg cac cgg ccc atc ctg cag 768
Tyr Thr Leu Asp Val Leu Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile Leu Gln
245 250 255
gcg ggg ctg ccg gcc aac cag acg gcg gtg ctg ggc agc gac gtg gag 816
Ala Gly Leu Pro Ala Asn Gln Thr Ala Val Leu Gly Ser Asp Val Glu
260 265 270
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275 280 285
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355 360 365
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Asp Glu Ala Gly Ser Val Tyr Ala Gly Ile Leu Ser Tyr Gly Val Gly
370 375 380
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Phe Phe Leu Phe Ile Leu Val Val Ala Ala Val Thr Leu Cys Arg Leu
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Lys Asp Asp Ala Thr Asp Lys Asp Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met
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Ala Lys Gly Asn Leu Arg Glu Phe Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly
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ctg gac tac tcc ttc gac acc tgc aag ccg ccc gag gag cag ctc acc 1776
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Ala Arg Asp Val His Asn Leu Asp Tyr Tyr Lys Lys Thr Thr Asn Gly
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Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ala Leu Phe Asp Arg Val
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Leu Phe Lys Leu Leu Lys Glu Gly His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn
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Asp Leu Asp Cys Ser Ser Ser Ser Gln Ser Pro Gly Ser Ser Glu Asn
805 810 815
caa atg gtg tct cca gga aaa gtg tct ggc agc cct gag caa gcc gtg 2496
Gln Met Val Ser Pro Gly Lys Val Ser Gly Ser Pro Glu Gln Ala Val
820 825 830
gag gaa aac ctt agt tcc tat tcc tta gac aga aga gtg aca ccc gcc 2544
Glu Glu Asn Leu Ser Ser Tyr Ser Leu Asp Arg Arg Val Thr Pro Ala
835 840 845
tct gag acc cta gaa gac cct tgc agg aca gag tcc cag cac aaa gcg 2592
Ser Glu Thr Leu Glu Asp Pro Cys Arg Thr Glu Ser Gln His Lys Ala
850 855 860
gag act ccg cac gga gcc gag gaa gaa tgc aaa gcg gag act ccg cac 2640
Glu Thr Pro His Gly Ala Glu Glu Glu Cys Lys Ala Glu Thr Pro His
865 870 875 880
gga gcc gag gag gaa tgc cgg cac ggt ggg gtc tgt gct ccc gca gca 2688
Gly Ala Glu Glu Glu Cys Arg His Gly Gly Val Cys Ala Pro Ala Ala
885 890 895
gtg gcc act tcg cct cct ggt gca atc cct aag gaa gcc tgc gga gga 2736
Val Ala Thr Ser Pro Pro Gly Ala Ile Pro Lys Glu Ala Cys Gly Gly
900 905 910
gca ccc ctg cag ggt ctg cct ggc gaa gcc ctg ggc tgc cct gcg ggt 2784
Ala Pro Leu Gln Gly Leu Pro Gly Glu Ala Leu Gly Cys Pro Ala Gly
915 920 925
gtg ggc acc ccc gtg cca gca gat ggc act cag acc ctt acc tgt gca 2832
Val Gly Thr Pro Val Pro Ala Asp Gly Thr Gln Thr Leu Thr Cys Ala
930 935 940
cac acc tct gct cct gag agc aca gcc cca acc aac cac ctg gtg gct 2880
His Thr Ser Ala Pro Glu Ser Thr Ala Pro Thr Asn His Leu Val Ala
945 950 955 960
ggc agg gcc atg acc ctg agt cct cag gaa gaa gtg gct gca ggc caa 2928
Gly Arg Ala Met Thr Leu Ser Pro Gln Glu Glu Val Ala Ala Gly Gln
965 970 975
atg gcc agc tcc tcg agg agc gga cct gta aaa cta gaa ttt gat gta 2976
Met Ala Ser Ser Ser Arg Ser Gly Pro Val Lys Leu Glu Phe Asp Val
980 985 990
tct gat ggc gcc acc agc aaa agg gca ccc cca cca agg aga ctg gga 3024
Ser Asp Gly Ala Thr Ser Lys Arg Ala Pro Pro Pro Arg Arg Leu Gly
995 1000 1005
gag agg tcc ggc ctc aag cct ccc ttg agg aaa gca gca gtg agg cag 3072
Glu Arg Ser Gly Leu Lys Pro Pro Leu Arg Lys Ala Ala Val Arg Gln
1010 1015 1020
caa aag gcc ccg cag gag gtg gag gag gac gac ggt agg agc gga gca 3120
Gln Lys Ala Pro Gln Glu Val Glu Glu Asp Asp Gly Arg Ser Gly Ala
1025 1030 1035 1040
gga gag gac ccc ccc atg cca gct tct cgg ggc tct tac cac ctc gac 3168
Gly Glu Asp Pro Pro Met Pro Ala Ser Arg Gly Ser Tyr His Leu Asp
1045 1050 1055
tgg gac aaa atg gat gac cca aac ttc atc ccg ttc gga ggt gac acc 3216
Trp Asp Lys Met Asp Asp Pro Asn Phe Ile Pro Phe Gly Gly Asp Thr
1060 1065 1070
aag tct ggt tgc agt gag gcc cag ccc cca gaa agc cct gag acc agg 3264
Lys Ser Gly Cys Ser Glu Ala Gln Pro Pro Glu Ser Pro Glu Thr Arg
1075 1080 1085
ctg ggc cag cca gcg gct gaa cag ttg cat gct ggg cct gcc acg gag 3312
Leu Gly Gln Pro Ala Ala Glu Gln Leu His Ala Gly Pro Ala Thr Glu
1090 1095 1100
gag cca ggt ccc tgt ctg agc cag cag ctg cat tca gcc tca gcg gag 3360
Glu Pro Gly Pro Cys Leu Ser Gln Gln Leu His Ser Ala Ser Ala Glu
1105 1110 1115 1120
gac acg cct gtg gtg cag ttg gca gcc gag acc cca aca gca gag agc 3408
Asp Thr Pro Val Val Gln Leu Ala Ala Glu Thr Pro Thr Ala Glu Ser
1125 1130 1135
aag gag aga gcc ttg aac tct gcc agc acc tcg ctt ccc aca agc tgt 3456
Lys Glu Arg Ala Leu Asn Ser Ala Ser Thr Ser Leu Pro Thr Ser Cys
1140 1145 1150
cca ggc agt gag cca gtg ccc acc cat cag cag ggg cag cct gcc ttg 3504
Pro Gly Ser Glu Pro Val Pro Thr His Gln Gln Gly Gln Pro Ala Leu
1155 1160 1165
gag ctg aaa gag gag agc ttc aga gac ccc gct gag gtt cta ggc acg 3552
Glu Leu Lys Glu Glu Ser Phe Arg Asp Pro Ala Glu Val Leu Gly Thr
1170 1175 1180
ggc gcg gag gtg gat tac ctg gag cag ttt gga act tcc tcg ttt aag 3600
Gly Ala Glu Val Asp Tyr Leu Glu Gln Phe Gly Thr Ser Ser Phe Lys
1185 1190 1195 1200
gag tcg gcc ttg agg aag cag tcc tta tac ctc aag ttc gac ccc ctc 3648
Glu Ser Ala Leu Arg Lys Gln Ser Leu Tyr Leu Lys Phe Asp Pro Leu
1205 1210 1215
ctg agg gac agt cct ggt aga cca gtg ccc gtg gcc acc gag acc agc 3696
Leu Arg Asp Ser Pro Gly Arg Pro Val Pro Val Ala Thr Glu Thr Ser
1220 1225 1230
agc atg cac ggt gca aat gag act ccc tca gga cgt ccg cgg gaa gcc 3744
Ser Met His Gly Ala Asn Glu Thr Pro Ser Gly Arg Pro Arg Glu Ala
1235 1240 1245
aag ctt gtg gag ttc gat ttc ttg gga gca ctg gac att cct gtg cca 3792
Lys Leu Val Glu Phe Asp Phe Leu Gly Ala Leu Asp Ile Pro Val Pro
1250 1255 1260
ggc cca ccc cca ggt gtt ccc gcg cct ggg ggc cca ccc ctg tcc acc 3840
Gly Pro Pro Pro Gly Val Pro Ala Pro Gly Gly Pro Pro Leu Ser Thr
1265 1270 1275 1280
gga cct ata gtg gac ctg ctc cag tac agc cag aag gac ctg gat gca 3888
Gly Pro Ile Val Asp Leu Leu Gln Tyr Ser Gln Lys Asp Leu Asp Ala
1285 1290 1295
gtg gta aag gcg aca cag gag gag aac cgg gag ctg agg agc agg tgt 3936
Val Val Lys Ala Thr Gln Glu Glu Asn Arg Glu Leu Arg Ser Arg Cys
1300 1305 1310
gag gag ctc cac ggg aag aac ctg gaa ctg ggg aag atc atg gac agg 3984
Glu Glu Leu His Gly Lys Asn Leu Glu Leu Gly Lys Ile Met Asp Arg
1315 1320 1325
ttc gaa gag gtt gtg tac cag gcc atg gag gaa gtt cag aag cag aag 4032
Phe Glu Glu Val Val Tyr Gln Ala Met Glu Glu Val Gln Lys Gln Lys
1330 1335 1340
gaa ctt tcc aaa gct gaa atc cag aaa gtt cta aaa gaa aaa gac caa 4080
Glu Leu Ser Lys Ala Glu Ile Gln Lys Val Leu Lys Glu Lys Asp Gln
1345 1350 1355 1360
ctt acc aca gat ctg aac tcc atg gag aag tcc ttc tcc gac ctc ttc 4128
Leu Thr Thr Asp Leu Asn Ser Met Glu Lys Ser Phe Ser Asp Leu Phe
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aag cgt ttt gag aaa cag aaa gag gtg atc gag ggc tac cgc aag aac 4176
Lys Arg Phe Glu Lys Gln Lys Glu Val Ile Glu Gly Tyr Arg Lys Asn
1380 1385 1390
gaa gag tca ctg aag aag tgc gtg gag gat tac ctg gca agg atc acc 4224
Glu Glu Ser Leu Lys Lys Cys Val Glu Asp Tyr Leu Ala Arg Ile Thr
1395 1400 1405
cag gag ggc cag agg tac caa gcc ctg aag gcc cac gcg gag gag aag 4272
Gln Glu Gly Gln Arg Tyr Gln Ala Leu Lys Ala His Ala Glu Glu Lys
1410 1415 1420
ctg cag ctg gca aac gag gag atc gcc cag gtc cgg agc aag gcc cag 4320
Leu Gln Leu Ala Asn Glu Glu Ile Ala Gln Val Arg Ser Lys Ala Gln
1425 1430 1435 1440
gcg gaa gcg ttg gcc ctc cag gcc agc ctg agg aag gag cag atg cgc 4368
Ala Glu Ala Leu Ala Leu Gln Ala Ser Leu Arg Lys Glu Gln Met Arg
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atc cag tcg ctg gag aag aca gtg gag cag aag act aaa gag aac gag 4416
Ile Gln Ser Leu Glu Lys Thr Val Glu Gln Lys Thr Lys Glu Asn Glu
1460 1465 1470
gag ctg acc agg atc tgc gac gac ctc atc tcc aag atg gag aag atc 4464
Glu Leu Thr Arg Ile Cys Asp Asp Leu Ile Ser Lys Met Glu Lys Ile
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<210> 30
<211> 1488
<212> PRT
<213> 智人()
<400> 30
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Val Ala Gly Ala Ser Ser Glu Ser Leu Gly Thr Glu Gln Arg Val Val
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Leu Val Phe Gly Ser Gly Asp Ala Val Glu Leu Ser Cys Pro Pro Pro
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100 105 110
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145 150 155 160
Lys Lys Leu Leu Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Arg Phe Arg Cys
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Lys His Val Glu Val Asn Gly Ser Lys Val Gly Pro Asp Gly Thr Pro
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Val Arg Leu Arg Leu Ala Asn Val Ser Glu Arg Asp Gly Gly Glu Tyr
325 330 335
Leu Cys Arg Ala Thr Asn Phe Ile Gly Val Ala Glu Lys Ala Phe Trp
340 345 350
Leu Ser Val His Gly Pro Arg Ala Ala Glu Glu Glu Leu Val Glu Ala
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Asp Glu Ala Gly Ser Val Tyr Ala Gly Ile Leu Ser Tyr Gly Val Gly
370 375 380
Phe Phe Leu Phe Ile Leu Val Val Ala Ala Val Thr Leu Cys Arg Leu
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Arg Ser Pro Pro Lys Lys Gly Leu Gly Ser Pro Thr Val His Lys Ile
405 410 415
Ser Arg Phe Pro Leu Lys Arg Gln Val Ser Leu Glu Ser Asn Ala Ser
420 425 430
Met Ser Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile Ala Arg Leu Ser Ser Gly
435 440 445
Glu Gly Pro Thr Leu Ala Asn Val Ser Glu Leu Glu Leu Pro Ala Asp
450 455 460
Pro Lys Trp Glu Leu Ser Arg Ala Arg Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu
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Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln Val Val Met Ala Glu Ala Ile Gly Ile
485 490 495
Asp Lys Asp Arg Ala Ala Lys Pro Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu
500 505 510
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515 520 525
Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu
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Gly Ala Cys Thr Gln Gly Gly Pro Leu Tyr Val Leu Val Glu Tyr Ala
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565 570 575
Leu Asp Tyr Ser Phe Asp Thr Cys Lys Pro Pro Glu Glu Gln Leu Thr
580 585 590
Phe Lys Asp Leu Val Ser Cys Ala Tyr Gln Val Ala Arg Gly Met Glu
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Val Leu Thr Val Thr Ser Thr Asp Val Ser Ala Gly Ser Gly Leu Val
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Pro Pro Ala Tyr Ala Pro Pro Pro Ala Val Pro Gly His Pro Ala Pro
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Glu Thr Pro His Gly Ala Glu Glu Glu Cys Lys Ala Glu Thr Pro His
865 870 875 880
Gly Ala Glu Glu Glu Cys Arg His Gly Gly Val Cys Ala Pro Ala Ala
885 890 895
Val Ala Thr Ser Pro Pro Gly Ala Ile Pro Lys Glu Ala Cys Gly Gly
900 905 910
Ala Pro Leu Gln Gly Leu Pro Gly Glu Ala Leu Gly Cys Pro Ala Gly
915 920 925
Val Gly Thr Pro Val Pro Ala Asp Gly Thr Gln Thr Leu Thr Cys Ala
930 935 940
His Thr Ser Ala Pro Glu Ser Thr Ala Pro Thr Asn His Leu Val Ala
945 950 955 960
Gly Arg Ala Met Thr Leu Ser Pro Gln Glu Glu Val Ala Ala Gly Gln
965 970 975
Met Ala Ser Ser Ser Arg Ser Gly Pro Val Lys Leu Glu Phe Asp Val
980 985 990
Ser Asp Gly Ala Thr Ser Lys Arg Ala Pro Pro Pro Arg Arg Leu Gly
995 1000 1005
Glu Arg Ser Gly Leu Lys Pro Pro Leu Arg Lys Ala Ala Val Arg Gln
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1060 1065 1070
Lys Ser Gly Cys Ser Glu Ala Gln Pro Pro Glu Ser Pro Glu Thr Arg
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Leu Gly Gln Pro Ala Ala Glu Gln Leu His Ala Gly Pro Ala Thr Glu
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Glu Leu Lys Glu Glu Ser Phe Arg Asp Pro Ala Glu Val Leu Gly Thr
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Glu Ser Ala Leu Arg Lys Gln Ser Leu Tyr Leu Lys Phe Asp Pro Leu
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Leu Arg Asp Ser Pro Gly Arg Pro Val Pro Val Ala Thr Glu Thr Ser
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Ser Met His Gly Ala Asn Glu Thr Pro Ser Gly Arg Pro Arg Glu Ala
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Lys Leu Val Glu Phe Asp Phe Leu Gly Ala Leu Asp Ile Pro Val Pro
1250 1255 1260
Gly Pro Pro Pro Gly Val Pro Ala Pro Gly Gly Pro Pro Leu Ser Thr
1265 1270 1275 1280
Gly Pro Ile Val Asp Leu Leu Gln Tyr Ser Gln Lys Asp Leu Asp Ala
1285 1290 1295
Val Val Lys Ala Thr Gln Glu Glu Asn Arg Glu Leu Arg Ser Arg Cys
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Glu Glu Leu His Gly Lys Asn Leu Glu Leu Gly Lys Ile Met Asp Arg
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1330 1335 1340
Glu Leu Ser Lys Ala Glu Ile Gln Lys Val Leu Lys Glu Lys Asp Gln
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Leu Thr Thr Asp Leu Asn Ser Met Glu Lys Ser Phe Ser Asp Leu Phe
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Lys Arg Phe Glu Lys Gln Lys Glu Val Ile Glu Gly Tyr Arg Lys Asn
1380 1385 1390
Glu Glu Ser Leu Lys Lys Cys Val Glu Asp Tyr Leu Ala Arg Ile Thr
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Gln Glu Gly Gln Arg Tyr Gln Ala Leu Lys Ala His Ala Glu Glu Lys
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Leu Gln Leu Ala Asn Glu Glu Ile Ala Gln Val Arg Ser Lys Ala Gln
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Ala Glu Ala Leu Ala Leu Gln Ala Ser Leu Arg Lys Glu Gln Met Arg
1445 1450 1455
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1460 1465 1470
Glu Leu Thr Arg Ile Cys Asp Asp Leu Ile Ser Lys Met Glu Lys Ile
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<211> 3765
<212> DNA
<213> 智人()
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(3765)
<400> 31
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Met Gly Ala Pro Ala Cys Ala Leu Ala Leu Cys Val Ala Val Ala Ile
1 5 10 15
gtg gcc ggc gcc tcc tcg gag tcc ttg ggg acg gag cag cgc gtc gtg 96
Val Ala Gly Ala Ser Ser Glu Ser Leu Gly Thr Glu Gln Arg Val Val
20 25 30
ggg cga gcg gca gaa gtc ccg ggc cca gag ccc ggc cag cag gag cag 144
Gly Arg Ala Ala Glu Val Pro Gly Pro Glu Pro Gly Gln Gln Glu Gln
35 40 45
ttg gtc ttc ggc agc ggg gat gct gtg gag ctg agc tgt ccc ccg ccc 192
Leu Val Phe Gly Ser Gly Asp Ala Val Glu Leu Ser Cys Pro Pro Pro
50 55 60
ggg ggt ggt ccc atg ggg ccc act gtc tgg gtc aag gat ggc aca ggg 240
Gly Gly Gly Pro Met Gly Pro Thr Val Trp Val Lys Asp Gly Thr Gly
65 70 75 80
ctg gtg ccc tcg gag cgt gtc ctg gtg ggg ccc cag cgg ctg cag gtg 288
Leu Val Pro Ser Glu Arg Val Leu Val Gly Pro Gln Arg Leu Gln Val
85 90 95
ctg aat gcc tcc cac gag gac tcc ggg gcc tac agc tgc cgg cag cgg 336
Leu Asn Ala Ser His Glu Asp Ser Gly Ala Tyr Ser Cys Arg Gln Arg
100 105 110
ctc acg cag cgc gta ctg tgc cac ttc agt gtg cgg gtg aca gac gct 384
Leu Thr Gln Arg Val Leu Cys His Phe Ser Val Arg Val Thr Asp Ala
115 120 125
cca tcc tcg gga gat gac gaa gac ggg gag gac gag gct gag gac aca 432
Pro Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Gly Glu Asp Glu Ala Glu Asp Thr
130 135 140
ggt gtg gac aca ggg gcc cct tac tgg aca cgg ccc gag cgg atg gac 480
Gly Val Asp Thr Gly Ala Pro Tyr Trp Thr Arg Pro Glu Arg Met Asp
145 150 155 160
aag aag ctg ctg gcc gtg ccg gcc gcc aac acc gtc cgc ttc cgc tgc 528
Lys Lys Leu Leu Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Arg Phe Arg Cys
165 170 175
cca gcc gct ggc aac ccc act ccc tcc atc tcc tgg ctg aag aac ggc 576
Pro Ala Ala Gly Asn Pro Thr Pro Ser Ile Ser Trp Leu Lys Asn Gly
180 185 190
agg gag ttc cgc ggc gag cac cgc att gga ggc atc aag ctg cgg cat 624
Arg Glu Phe Arg Gly Glu His Arg Ile Gly Gly Ile Lys Leu Arg His
195 200 205
cag cag tgg agc ctg gtc atg gaa agc gtg gtg ccc tcg gac cgc ggc 672
Gln Gln Trp Ser Leu Val Met Glu Ser Val Val Pro Ser Asp Arg Gly
210 215 220
aac tac acc tgc gtc gtg gag aac aag ttt ggc agc atc cgg cag acg 720
Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Lys Phe Gly Ser Ile Arg Gln Thr
225 230 235 240
tac acg ctg gac gtg ctg gag cgc tcc ccg cac cgg ccc atc ctg cag 768
Tyr Thr Leu Asp Val Leu Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile Leu Gln
245 250 255
gcg ggg ctg ccg gcc aac cag acg gcg gtg ctg ggc agc gac gtg gag 816
Ala Gly Leu Pro Ala Asn Gln Thr Ala Val Leu Gly Ser Asp Val Glu
260 265 270
ttc cac tgc aag gtg tac agt gac gca cag ccc cac atc cag tgg ctc 864
Phe His Cys Lys Val Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile Gln Trp Leu
275 280 285
aag cac gtg gag gtg aat ggc agc aag gtg ggc ccg gac ggc aca ccc 912
Lys His Val Glu Val Asn Gly Ser Lys Val Gly Pro Asp Gly Thr Pro
290 295 300
tac gtt acc gtg ctc aag tcc tgg atc agt gag agt gtg gag gcc gac 960
Tyr Val Thr Val Leu Lys Ser Trp Ile Ser Glu Ser Val Glu Ala Asp
305 310 315 320
gtg cgc ctc cgc ctg gcc aat gtg tcg gag cgg gac ggg ggc gag tac 1008
Val Arg Leu Arg Leu Ala Asn Val Ser Glu Arg Asp Gly Gly Glu Tyr
325 330 335
ctc tgt cga gcc acc aat ttc ata ggc gtg gcc gag aag gcc ttt tgg 1056
Leu Cys Arg Ala Thr Asn Phe Ile Gly Val Ala Glu Lys Ala Phe Trp
340 345 350
ctg agc gtt cac ggg ccc cga gca gcc gag gag gag ctg gtg gag gct 1104
Leu Ser Val His Gly Pro Arg Ala Ala Glu Glu Glu Leu Val Glu Ala
355 360 365
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Asp Glu Ala Gly Ser Val Tyr Ala Gly Ile Leu Ser Tyr Gly Val Gly
370 375 380
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Phe Phe Leu Phe Ile Leu Val Val Ala Ala Val Thr Leu Cys Arg Leu
385 390 395 400
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Arg Ser Pro Pro Lys Lys Gly Leu Gly Ser Pro Thr Val His Lys Ile
405 410 415
tcc cgc ttc ccg ctc aag cga cag gtg tcc ctg gag tcc aac gcg tcc 1296
Ser Arg Phe Pro Leu Lys Arg Gln Val Ser Leu Glu Ser Asn Ala Ser
420 425 430
atg agc tcc aac aca cca ctg gtg cgc atc gca agg ctg tcc tca ggg 1344
Met Ser Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile Ala Arg Leu Ser Ser Gly
435 440 445
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Glu Gly Pro Thr Leu Ala Asn Val Ser Glu Leu Glu Leu Pro Ala Asp
450 455 460
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Pro Lys Trp Glu Leu Ser Arg Ala Arg Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu
465 470 475 480
ggg gag ggc tgc ttc ggc cag gtg gtc atg gcg gag gcc atc ggc att 1488
Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln Val Val Met Ala Glu Ala Ile Gly Ile
485 490 495
gac aag gac cgg gcc gcc aag cct gtc acc gta gcc gtg aag atg ctg 1536
Asp Lys Asp Arg Ala Ala Lys Pro Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu
500 505 510
aaa gac gat gcc act gac aag gac ctg tcg gac ctg gtg tct gag atg 1584
Lys Asp Asp Ala Thr Asp Lys Asp Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met
515 520 525
gag atg atg aag atg atc ggg aaa cac aaa aac atc atc aac ctg ctg 1632
Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu
530 535 540
ggc gcc tgc acg cag ggc ggg ccc ctg tac gtg ctg gtg gag tac gcg 1680
Gly Ala Cys Thr Gln Gly Gly Pro Leu Tyr Val Leu Val Glu Tyr Ala
545 550 555 560
gcc aag ggt aac ctg cgg gag ttt ctg cgg gcg cgg cgg ccc ccg ggc 1728
Ala Lys Gly Asn Leu Arg Glu Phe Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly
565 570 575
ctg gac tac tcc ttc gac acc tgc aag ccg ccc gag gag cag ctc acc 1776
Leu Asp Tyr Ser Phe Asp Thr Cys Lys Pro Pro Glu Glu Gln Leu Thr
580 585 590
ttc aag gac ctg gtg tcc tgt gcc tac cag gtg gcc cgg ggc atg gag 1824
Phe Lys Asp Leu Val Ser Cys Ala Tyr Gln Val Ala Arg Gly Met Glu
595 600 605
tac ttg gcc tcc cag aag tgc atc cac agg gac ctg gct gcc cgc aat 1872
Tyr Leu Ala Ser Gln Lys Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn
610 615 620
gtg ctg gtg acc gag gac aac gtg atg aag atc gca gac ttc ggg ctg 1920
Val Leu Val Thr Glu Asp Asn Val Met Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu
625 630 635 640
gcc cgg gac gtg cac aac ctc gac tac tac aag aag aca acc aac ggc 1968
Ala Arg Asp Val His Asn Leu Asp Tyr Tyr Lys Lys Thr Thr Asn Gly
645 650 655
cgg ctg ccc gtg aag tgg atg gcg cct gag gcc ttg ttt gac cga gtc 2016
Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ala Leu Phe Asp Arg Val
660 665 670
tac act cac cag agt gac gtc tgg tcc ttt ggg gtc ctg ctc tgg gag 2064
Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu
675 680 685
atc ttc acg ctg ggg ggc tcc ccg tac ccc ggc atc cct gtg gag gag 2112
Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Val Glu Glu
690 695 700
ctc ttc aag ctg ctg aag gag ggc cac cgc atg gac aag ccc gcc aac 2160
Leu Phe Lys Leu Leu Lys Glu Gly His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn
705 710 715 720
tgc aca cac gac ctg tac atg atc atg cgg gag tgc tgg cat gcc gcg 2208
Cys Thr His Asp Leu Tyr Met Ile Met Arg Glu Cys Trp His Ala Ala
725 730 735
ccc tcc cag agg ccc acc ttc aag cag ctg gtg gag gac ctg gac cgt 2256
Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Lys Gln Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg
740 745 750
gtc ctt acc gtg acg tcc acc gac aat gtt atg gaa cag ttc aat cct 2304
Val Leu Thr Val Thr Ser Thr Asp Asn Val Met Glu Gln Phe Asn Pro
755 760 765
ggg ctg cga aat tta ata aac ctg ggg aaa aat tat gag aaa gct gta 2352
Gly Leu Arg Asn Leu Ile Asn Leu Gly Lys Asn Tyr Glu Lys Ala Val
770 775 780
aac gct atg atc ctg gca gga aaa gcc tac tac gat gga gtg gcc aag 2400
Asn Ala Met Ile Leu Ala Gly Lys Ala Tyr Tyr Asp Gly Val Ala Lys
785 790 795 800
atc ggt gag att gcc act ggg tcc ccc gtg tca act gaa ctg gga cat 2448
Ile Gly Glu Ile Ala Thr Gly Ser Pro Val Ser Thr Glu Leu Gly His
805 810 815
gtc ctc ata gag att tca agt acc cac aag aaa ctc aac gag agt ctt 2496
Val Leu Ile Glu Ile Ser Ser Thr His Lys Lys Leu Asn Glu Ser Leu
820 825 830
gat gaa aat ttt aaa aaa ttc cac aaa gag att atc cat gag ctg gag 2544
Asp Glu Asn Phe Lys Lys Phe His Lys Glu Ile Ile His Glu Leu Glu
835 840 845
aag aag ata gaa ctt gac gtg aaa tat atg aac gca act cta aaa aga 2592
Lys Lys Ile Glu Leu Asp Val Lys Tyr Met Asn Ala Thr Leu Lys Arg
850 855 860
tac caa aca gaa cac aag aat aaa tta gag tct ttg gag aaa tcc caa 2640
Tyr Gln Thr Glu His Lys Asn Lys Leu Glu Ser Leu Glu Lys Ser Gln
865 870 875 880
gct gag ttg aag aag atc aga agg aaa agc caa gga agc cga aac gca 2688
Ala Glu Leu Lys Lys Ile Arg Arg Lys Ser Gln Gly Ser Arg Asn Ala
885 890 895
ctc aaa tat gaa cac aaa gaa att gag tat gtg gag acc gtt act tct 2736
Leu Lys Tyr Glu His Lys Glu Ile Glu Tyr Val Glu Thr Val Thr Ser
900 905 910
cgt cag agt gaa atc cag aaa ttc att gca gat ggt tgc aaa gag gct 2784
Arg Gln Ser Glu Ile Gln Lys Phe Ile Ala Asp Gly Cys Lys Glu Ala
915 920 925
ctg ctt gaa gag aag agg cgc ttc tgc ttt ctg gtt gat aag cac tgt 2832
Leu Leu Glu Glu Lys Arg Arg Phe Cys Phe Leu Val Asp Lys His Cys
930 935 940
ggc ttt gca aac cac ata cat tat tat cac tta cag tct gca gaa cta 2880
Gly Phe Ala Asn His Ile His Tyr Tyr His Leu Gln Ser Ala Glu Leu
945 950 955 960
ctg aat tcc aag ctg cct cgg tgg cag gag acc tgt gtt gat gcc atc 2928
Leu Asn Ser Lys Leu Pro Arg Trp Gln Glu Thr Cys Val Asp Ala Ile
965 970 975
aaa gtg cca gag aaa atc atg aat atg atc gaa gaa ata aag acc cca 2976
Lys Val Pro Glu Lys Ile Met Asn Met Ile Glu Glu Ile Lys Thr Pro
980 985 990
gcc tct acc ccc gtg tct gga act cct cag gct tca ccc atg atc gag 3024
Ala Ser Thr Pro Val Ser Gly Thr Pro Gln Ala Ser Pro Met Ile Glu
995 1000 1005
aga agc aat gtg gtt agg aaa gat tac gac acc ctt tct aaa tgc tca 3072
Arg Ser Asn Val Val Arg Lys Asp Tyr Asp Thr Leu Ser Lys Cys Ser
1010 1015 1020
cca aag atg ccc ccc gct cct tca ggc aga gca tat acc agt ccc ttg 3120
Pro Lys Met Pro Pro Ala Pro Ser Gly Arg Ala Tyr Thr Ser Pro Leu
1025 1030 1035 1040
atc gat atg ttt aat aac cca gcc acg gct gcc ccg aat tca caa agg 3168
Ile Asp Met Phe Asn Asn Pro Ala Thr Ala Ala Pro Asn Ser Gln Arg
1045 1050 1055
gta aat aat tca aca ggt act tcc gaa gat ccc agt tta cag cga tca 3216
Val Asn Asn Ser Thr Gly Thr Ser Glu Asp Pro Ser Leu Gln Arg Ser
1060 1065 1070
gtt tcg gtt gca acg gga ctg aac atg atg aag aag cag aaa gtg aag 3264
Val Ser Val Ala Thr Gly Leu Asn Met Met Lys Lys Gln Lys Val Lys
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Thr Ile Phe Pro His Thr Ala Gly Ser Asn Lys Thr Leu Leu Ser Phe
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Ala Gln Gly Asp Val Ile Thr Leu Leu Ile Pro Glu Glu Lys Asp Gly
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Trp Leu Tyr Gly Glu His Asp Val Ser Lys Ala Arg Gly Trp Phe Pro
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Ser Ser Tyr Thr Lys Leu Leu Glu Glu Asn Glu Thr Glu Ala Val Thr
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gtg ccc acg cca agc ccc aca cca gtg aga agc atc agc acc gtg aac 3504
Val Pro Thr Pro Ser Pro Thr Pro Val Arg Ser Ile Ser Thr Val Asn
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Leu Ser Glu Asn Ser Ser Val Val Ile Pro Pro Pro Asp Tyr Leu Glu
1170 1175 1180
tgc ttg tcc atg ggg gca gct gcc gac agg aga gca gat tcg gcc agg 3600
Cys Leu Ser Met Gly Ala Ala Ala Asp Arg Arg Ala Asp Ser Ala Arg
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Pro Asn Asp Ala Asn Gly Thr Ala Lys Pro Pro Phe Leu Ser Gly Glu
1220 1225 1230
aac ccc ttt gcc act gtg aaa ctc cgc ccg act gtg acg aat gat cgc 3744
Asn Pro Phe Ala Thr Val Lys Leu Arg Pro Thr Val Thr Asn Asp Arg
1235 1240 1245
tcg gca ccc atc att cga tga 3765
Ser Ala Pro Ile Ile Arg
1250
<210> 32
<211> 1254
<212> PRT
<213> 智人()
<400> 32
Met Gly Ala Pro Ala Cys Ala Leu Ala Leu Cys Val Ala Val Ala Ile
1 5 10 15
Val Ala Gly Ala Ser Ser Glu Ser Leu Gly Thr Glu Gln Arg Val Val
20 25 30
Gly Arg Ala Ala Glu Val Pro Gly Pro Glu Pro Gly Gln Gln Glu Gln
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Leu Val Phe Gly Ser Gly Asp Ala Val Glu Leu Ser Cys Pro Pro Pro
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65 70 75 80
Leu Val Pro Ser Glu Arg Val Leu Val Gly Pro Gln Arg Leu Gln Val
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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225 230 235 240
Tyr Thr Leu Asp Val Leu Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile Leu Gln
245 250 255
Ala Gly Leu Pro Ala Asn Gln Thr Ala Val Leu Gly Ser Asp Val Glu
260 265 270
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275 280 285
Lys His Val Glu Val Asn Gly Ser Lys Val Gly Pro Asp Gly Thr Pro
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Tyr Val Thr Val Leu Lys Ser Trp Ile Ser Glu Ser Val Glu Ala Asp
305 310 315 320
Val Arg Leu Arg Leu Ala Asn Val Ser Glu Arg Asp Gly Gly Glu Tyr
325 330 335
Leu Cys Arg Ala Thr Asn Phe Ile Gly Val Ala Glu Lys Ala Phe Trp
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Leu Ser Val His Gly Pro Arg Ala Ala Glu Glu Glu Leu Val Glu Ala
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370 375 380
Phe Phe Leu Phe Ile Leu Val Val Ala Ala Val Thr Leu Cys Arg Leu
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435 440 445
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450 455 460
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Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln Val Val Met Ala Glu Ala Ile Gly Ile
485 490 495
Asp Lys Asp Arg Ala Ala Lys Pro Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu
500 505 510
Lys Asp Asp Ala Thr Asp Lys Asp Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met
515 520 525
Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu
530 535 540
Gly Ala Cys Thr Gln Gly Gly Pro Leu Tyr Val Leu Val Glu Tyr Ala
545 550 555 560
Ala Lys Gly Asn Leu Arg Glu Phe Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly
565 570 575
Leu Asp Tyr Ser Phe Asp Thr Cys Lys Pro Pro Glu Glu Gln Leu Thr
580 585 590
Phe Lys Asp Leu Val Ser Cys Ala Tyr Gln Val Ala Arg Gly Met Glu
595 600 605
Tyr Leu Ala Ser Gln Lys Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn
610 615 620
Val Leu Val Thr Glu Asp Asn Val Met Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu
625 630 635 640
Ala Arg Asp Val His Asn Leu Asp Tyr Tyr Lys Lys Thr Thr Asn Gly
645 650 655
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660 665 670
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675 680 685
Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Val Glu Glu
690 695 700
Leu Phe Lys Leu Leu Lys Glu Gly His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn
705 710 715 720
Cys Thr His Asp Leu Tyr Met Ile Met Arg Glu Cys Trp His Ala Ala
725 730 735
Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Lys Gln Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg
740 745 750
Val Leu Thr Val Thr Ser Thr Asp Asn Val Met Glu Gln Phe Asn Pro
755 760 765
Gly Leu Arg Asn Leu Ile Asn Leu Gly Lys Asn Tyr Glu Lys Ala Val
770 775 780
Asn Ala Met Ile Leu Ala Gly Lys Ala Tyr Tyr Asp Gly Val Ala Lys
785 790 795 800
Ile Gly Glu Ile Ala Thr Gly Ser Pro Val Ser Thr Glu Leu Gly His
805 810 815
Val Leu Ile Glu Ile Ser Ser Thr His Lys Lys Leu Asn Glu Ser Leu
820 825 830
Asp Glu Asn Phe Lys Lys Phe His Lys Glu Ile Ile His Glu Leu Glu
835 840 845
Lys Lys Ile Glu Leu Asp Val Lys Tyr Met Asn Ala Thr Leu Lys Arg
850 855 860
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865 870 875 880
Ala Glu Leu Lys Lys Ile Arg Arg Lys Ser Gln Gly Ser Arg Asn Ala
885 890 895
Leu Lys Tyr Glu His Lys Glu Ile Glu Tyr Val Glu Thr Val Thr Ser
900 905 910
Arg Gln Ser Glu Ile Gln Lys Phe Ile Ala Asp Gly Cys Lys Glu Ala
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Leu Leu Glu Glu Lys Arg Arg Phe Cys Phe Leu Val Asp Lys His Cys
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980 985 990
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Trp Leu Tyr Gly Glu His Asp Val Ser Lys Ala Arg Gly Trp Phe Pro
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1140 1145 1150
Val Pro Thr Pro Ser Pro Thr Pro Val Arg Ser Ile Ser Thr Val Asn
1155 1160 1165
Leu Ser Glu Asn Ser Ser Val Val Ile Pro Pro Pro Asp Tyr Leu Glu
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Thr Thr Ser Thr Phe Lys Ala Pro Ala Ser Lys Pro Glu Thr Ala Ala
1205 1210 1215
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Asn Pro Phe Ala Thr Val Lys Leu Arg Pro Thr Val Thr Asn Asp Arg
1235 1240 1245
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1250
<210> 33
<211> 2850
<212> DNA
<213> 智人()
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2850)
<400> 33
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Met Gly Ala Pro Ala Cys Ala Leu Ala Leu Cys Val Ala Val Ala Ile
1 5 10 15
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Val Ala Gly Ala Ser Ser Glu Ser Leu Gly Thr Glu Gln Arg Val Val
20 25 30
ggg cga gcg gca gaa gtc ccg ggc cca gag ccc ggc cag cag gag cag 144
Gly Arg Ala Ala Glu Val Pro Gly Pro Glu Pro Gly Gln Gln Glu Gln
35 40 45
ttg gtc ttc ggc agc ggg gat gct gtg gag ctg agc tgt ccc ccg ccc 192
Leu Val Phe Gly Ser Gly Asp Ala Val Glu Leu Ser Cys Pro Pro Pro
50 55 60
ggg ggt ggt ccc atg ggg ccc act gtc tgg gtc aag gat ggc aca ggg 240
Gly Gly Gly Pro Met Gly Pro Thr Val Trp Val Lys Asp Gly Thr Gly
65 70 75 80
ctg gtg ccc tcg gag cgt gtc ctg gtg ggg ccc cag cgg ctg cag gtg 288
Leu Val Pro Ser Glu Arg Val Leu Val Gly Pro Gln Arg Leu Gln Val
85 90 95
ctg aat gcc tcc cac gag gac tcc ggg gcc tac agc tgc cgg cag cgg 336
Leu Asn Ala Ser His Glu Asp Ser Gly Ala Tyr Ser Cys Arg Gln Arg
100 105 110
ctc acg cag cgc gta ctg tgc cac ttc agt gtg cgg gtg aca gac gct 384
Leu Thr Gln Arg Val Leu Cys His Phe Ser Val Arg Val Thr Asp Ala
115 120 125
cca tcc tcg gga gat gac gaa gac ggg gag gac gag gct gag gac aca 432
Pro Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Gly Glu Asp Glu Ala Glu Asp Thr
130 135 140
ggt gtg gac aca ggg gcc cct tac tgg aca cgg ccc gag cgg atg gac 480
Gly Val Asp Thr Gly Ala Pro Tyr Trp Thr Arg Pro Glu Arg Met Asp
145 150 155 160
aag aag ctg ctg gcc gtg ccg gcc gcc aac acc gtc cgc ttc cgc tgc 528
Lys Lys Leu Leu Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Arg Phe Arg Cys
165 170 175
cca gcc gct ggc aac ccc act ccc tcc atc tcc tgg ctg aag aac ggc 576
Pro Ala Ala Gly Asn Pro Thr Pro Ser Ile Ser Trp Leu Lys Asn Gly
180 185 190
agg gag ttc cgc ggc gag cac cgc att gga ggc atc aag ctg cgg cat 624
Arg Glu Phe Arg Gly Glu His Arg Ile Gly Gly Ile Lys Leu Arg His
195 200 205
cag cag tgg agc ctg gtc atg gaa agc gtg gtg ccc tcg gac cgc ggc 672
Gln Gln Trp Ser Leu Val Met Glu Ser Val Val Pro Ser Asp Arg Gly
210 215 220
aac tac acc tgc gtc gtg gag aac aag ttt ggc agc atc cgg cag acg 720
Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Lys Phe Gly Ser Ile Arg Gln Thr
225 230 235 240
tac acg ctg gac gtg ctg gag cgc tcc ccg cac cgg ccc atc ctg cag 768
Tyr Thr Leu Asp Val Leu Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile Leu Gln
245 250 255
gcg ggg ctg ccg gcc aac cag acg gcg gtg ctg ggc agc gac gtg gag 816
Ala Gly Leu Pro Ala Asn Gln Thr Ala Val Leu Gly Ser Asp Val Glu
260 265 270
ttc cac tgc aag gtg tac agt gac gca cag ccc cac atc cag tgg ctc 864
Phe His Cys Lys Val Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile Gln Trp Leu
275 280 285
aag cac gtg gag gtg aat ggc agc aag gtg ggc ccg gac ggc aca ccc 912
Lys His Val Glu Val Asn Gly Ser Lys Val Gly Pro Asp Gly Thr Pro
290 295 300
tac gtt acc gtg ctc aag acg gcg ggc gct aac acc acc gac aag gag 960
Tyr Val Thr Val Leu Lys Thr Ala Gly Ala Asn Thr Thr Asp Lys Glu
305 310 315 320
cta gag gtt ctc tcc ttg cac aac gtc acc ttt gag gac gcc ggg gag 1008
Leu Glu Val Leu Ser Leu His Asn Val Thr Phe Glu Asp Ala Gly Glu
325 330 335
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Tyr Thr Cys Leu Ala Gly Asn Ser Ile Gly Phe Ser His His Ser Ala
340 345 350
tgg ctg gtg gtg ctg cca gcc gag gag gag ctg gtg gag gct gac gag 1104
Trp Leu Val Val Leu Pro Ala Glu Glu Glu Leu Val Glu Ala Asp Glu
355 360 365
gcg ggc agt gtg tat gca ggc atc ctc agc tac ggg gtg ggc ttc ttc 1152
Ala Gly Ser Val Tyr Ala Gly Ile Leu Ser Tyr Gly Val Gly Phe Phe
370 375 380
ctg ttc atc ctg gtg gtg gcg gct gtg acg ctc tgc cgc ctg cgc agc 1200
Leu Phe Ile Leu Val Val Ala Ala Val Thr Leu Cys Arg Leu Arg Ser
385 390 395 400
ccc ccc aag aaa ggc ctg ggc tcc ccc acc gtg cac aag atc tcc cgc 1248
Pro Pro Lys Lys Gly Leu Gly Ser Pro Thr Val His Lys Ile Ser Arg
405 410 415
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Phe Pro Leu Lys Arg Gln Val Ser Leu Glu Ser Asn Ala Ser Met Ser
420 425 430
tcc aac aca cca ctg gtg cgc atc gca agg ctg tcc tca ggg gag ggc 1344
Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile Ala Arg Leu Ser Ser Gly Glu Gly
435 440 445
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450 455 460
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Trp Glu Leu Ser Arg Ala Arg Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu Gly Glu
465 470 475 480
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Gly Cys Phe Gly Gln Val Val Met Ala Glu Ala Ile Gly Ile Asp Lys
485 490 495
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500 505 510
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Asp Ala Thr Asp Lys Asp Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Met
515 520 525
atg aag atg atc ggg aaa cac aaa aac atc atc aac ctg ctg ggc gcc 1632
Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala
530 535 540
tgc acg cag ggc ggg ccc ctg tac gtg ctg gtg gag tac gcg gcc aag 1680
Cys Thr Gln Gly Gly Pro Leu Tyr Val Leu Val Glu Tyr Ala Ala Lys
545 550 555 560
ggt aac ctg cgg gag ttt ctg cgg gcg cgg cgg ccc ccg ggc ctg gac 1728
Gly Asn Leu Arg Glu Phe Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Leu Asp
565 570 575
tac tcc ttc gac acc tgc aag ccg ccc gag gag cag ctc acc ttc aag 1776
Tyr Ser Phe Asp Thr Cys Lys Pro Pro Glu Glu Gln Leu Thr Phe Lys
580 585 590
gac ctg gtg tcc tgt gcc tac cag gtg gcc cgg ggc atg gag tac ttg 1824
Asp Leu Val Ser Cys Ala Tyr Gln Val Ala Arg Gly Met Glu Tyr Leu
595 600 605
gcc tcc cag aag tgc atc cac agg gac ctg gct gcc cgc aat gtg ctg 1872
Ala Ser Gln Lys Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu
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gtg acc gag gac aac gtg atg aag atc gca gac ttc ggg ctg gcc cgg 1920
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gac gtg cac aac ctc gac tac tac aag aag aca acc aac ggc cgg ctg 1968
Asp Val His Asn Leu Asp Tyr Tyr Lys Lys Thr Thr Asn Gly Arg Leu
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cac cag agt gac gtc tgg tcc ttt ggg gtc ctg ctc tgg gag atc ttc 2064
His Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Phe
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Lys Leu Leu Lys Glu Gly His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr
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cac gac ctg tac atg atc atg cgg gag tgc tgg cat gcc gcg ccc tcc 2208
His Asp Leu Tyr Met Ile Met Arg Glu Cys Trp His Ala Ala Pro Ser
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cag agg ccc acc ttc aag cag ctg gtg gag gac ctg gac cgt gtc ctt 2256
Gln Arg Pro Thr Phe Lys Gln Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg Val Leu
740 745 750
acc gtg acg tcc acc gac gta aag gcg aca cag gag gag aac cgg gag 2304
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ctg agg agc agg tgt gag gag ctc cac ggg aag aac ctg gaa ctg ggg 2352
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gtt cag aag cag aag gaa ctt tcc aaa gct gaa atc cag aaa gtt cta 2448
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aaa gaa aaa gac caa ctt acc aca gat ctg aac tcc atg gag aag tcc 2496
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aag atg gag aag atc tga 2850
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<211> 949
<212> PRT
<213> 智人()
<400> 34
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Ala Gly Ser Val Tyr Ala Gly Ile Leu Ser Tyr Gly Val Gly Phe Phe
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Leu Phe Ile Leu Val Val Ala Ala Val Thr Leu Cys Arg Leu Arg Ser
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Asp Arg Ala Ala Lys Pro Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Asp
500 505 510
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Asp Ala Thr Asp Lys Asp Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Met
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atg aag atg atc ggg aaa cac aaa aac atc atc aac ctg ctg ggc gcc 1632
Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala
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tgc acg cag ggc ggg ccc ctg tac gtg ctg gtg gag tac gcg gcc aag 1680
Cys Thr Gln Gly Gly Pro Leu Tyr Val Leu Val Glu Tyr Ala Ala Lys
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Gly Asn Leu Arg Glu Phe Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Leu Asp
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Tyr Ser Phe Asp Thr Cys Lys Pro Pro Glu Glu Gln Leu Thr Phe Lys
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Asp Leu Val Ser Cys Ala Tyr Gln Val Ala Arg Gly Met Glu Tyr Leu
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Ala Ser Gln Lys Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu
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Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ala Leu Phe Asp Arg Val Tyr Thr
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Lys Leu Leu Lys Glu Gly His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr
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acc gtg acg tcc acc gac gtg agt gct ggc tct ggc ctg gtg cca ccc 2304
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900 905 910
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Leu Gln Gly Leu Pro Gly Glu Ala Leu Gly Cys Pro Ala Gly Val Gly
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Ser Ser Ser Arg Ser Gly Pro Val Lys Leu Glu Phe Asp Val Ser Asp
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Lys Met Asp Asp Pro Asn Phe Ile Pro Phe Gly Gly Asp Thr Lys Ser
1060 1065 1070
ggt tgc agt gag gcc cag ccc cca gaa agc cct gag acc agg ctg ggc 3264
Gly Cys Ser Glu Ala Gln Pro Pro Glu Ser Pro Glu Thr Arg Leu Gly
1075 1080 1085
cag cca gcg gct gaa cag ttg cat gct ggg cct gcc acg gag gag cca 3312
Gln Pro Ala Ala Glu Gln Leu His Ala Gly Pro Ala Thr Glu Glu Pro
1090 1095 1100
ggt ccc tgt ctg agc cag cag ctg cat tca gcc tca gcg gag gac acg 3360
Gly Pro Cys Leu Ser Gln Gln Leu His Ser Ala Ser Ala Glu Asp Thr
1105 1110 1115 1120
cct gtg gtg cag ttg gca gcc gag acc cca aca gca gag agc aag gag 3408
Pro Val Val Gln Leu Ala Ala Glu Thr Pro Thr Ala Glu Ser Lys Glu
1125 1130 1135
aga gcc ttg aac tct gcc agc acc tcg ctt ccc aca agc tgt cca ggc 3456
Arg Ala Leu Asn Ser Ala Ser Thr Ser Leu Pro Thr Ser Cys Pro Gly
1140 1145 1150
agt gag cca gtg ccc acc cat cag cag ggg cag cct gcc ttg gag ctg 3504
Ser Glu Pro Val Pro Thr His Gln Gln Gly Gln Pro Ala Leu Glu Leu
1155 1160 1165
aaa gag gag agc ttc aga gac ccc gct gag gtt cta ggc acg ggc gcg 3552
Lys Glu Glu Ser Phe Arg Asp Pro Ala Glu Val Leu Gly Thr Gly Ala
1170 1175 1180
gag gtg gat tac ctg gag cag ttt gga act tcc tcg ttt aag gag tcg 3600
Glu Val Asp Tyr Leu Glu Gln Phe Gly Thr Ser Ser Phe Lys Glu Ser
1185 1190 1195 1200
gcc ttg agg aag cag tcc tta tac ctc aag ttc gac ccc ctc ctg agg 3648
Ala Leu Arg Lys Gln Ser Leu Tyr Leu Lys Phe Asp Pro Leu Leu Arg
1205 1210 1215
gac agt cct ggt aga cca gtg ccc gtg gcc acc gag acc agc agc atg 3696
Asp Ser Pro Gly Arg Pro Val Pro Val Ala Thr Glu Thr Ser Ser Met
1220 1225 1230
cac ggt gca aat gag act ccc tca gga cgt ccg cgg gaa gcc aag ctt 3744
His Gly Ala Asn Glu Thr Pro Ser Gly Arg Pro Arg Glu Ala Lys Leu
1235 1240 1245
gtg gag ttc gat ttc ttg gga gca ctg gac att cct gtg cca ggc cca 3792
Val Glu Phe Asp Phe Leu Gly Ala Leu Asp Ile Pro Val Pro Gly Pro
1250 1255 1260
ccc cca ggt gtt ccc gcg cct ggg ggc cca ccc ctg tcc acc gga cct 3840
Pro Pro Gly Val Pro Ala Pro Gly Gly Pro Pro Leu Ser Thr Gly Pro
1265 1270 1275 1280
ata gtg gac ctg ctc cag tac agc cag aag gac ctg gat gca gtg gta 3888
Ile Val Asp Leu Leu Gln Tyr Ser Gln Lys Asp Leu Asp Ala Val Val
1285 1290 1295
aag gcg aca cag gag gag aac cgg gag ctg agg agc agg tgt gag gag 3936
Lys Ala Thr Gln Glu Glu Asn Arg Glu Leu Arg Ser Arg Cys Glu Glu
1300 1305 1310
ctc cac ggg aag aac ctg gaa ctg ggg aag atc atg gac agg ttc gaa 3984
Leu His Gly Lys Asn Leu Glu Leu Gly Lys Ile Met Asp Arg Phe Glu
1315 1320 1325
gag gtt gtg tac cag gcc atg gag gaa gtt cag aag cag aag gaa ctt 4032
Glu Val Val Tyr Gln Ala Met Glu Glu Val Gln Lys Gln Lys Glu Leu
1330 1335 1340
tcc aaa gct gaa atc cag aaa gtt cta aaa gaa aaa gac caa ctt acc 4080
Ser Lys Ala Glu Ile Gln Lys Val Leu Lys Glu Lys Asp Gln Leu Thr
345 1350 1355 1360
aca gat ctg aac tcc atg gag aag tcc ttc tcc gac ctc ttc aag cgt 4128
Thr Asp Leu Asn Ser Met Glu Lys Ser Phe Ser Asp Leu Phe Lys Arg
1365 1370 1375
ttt gag aaa cag aaa gag gtg atc gag ggc tac cgc aag aac gaa gag 4176
Phe Glu Lys Gln Lys Glu Val Ile Glu Gly Tyr Arg Lys Asn Glu Glu
1380 1385 1390
tca ctg aag aag tgc gtg gag gat tac ctg gca agg atc acc cag gag 4224
Ser Leu Lys Lys Cys Val Glu Asp Tyr Leu Ala Arg Ile Thr Gln Glu
1395 1400 1405
ggc cag agg tac caa gcc ctg aag gcc cac gcg gag gag aag ctg cag 4272
Gly Gln Arg Tyr Gln Ala Leu Lys Ala His Ala Glu Glu Lys Leu Gln
1410 1415 1420
ctg gca aac gag gag atc gcc cag gtc cgg agc aag gcc cag gcg gaa 4320
Leu Ala Asn Glu Glu Ile Ala Gln Val Arg Ser Lys Ala Gln Ala Glu
425 1430 1435 1440
gcg ttg gcc ctc cag gcc agc ctg agg aag gag cag atg cgc atc cag 4368
Ala Leu Ala Leu Gln Ala Ser Leu Arg Lys Glu Gln Met Arg Ile Gln
1445 1450 1455
tcg ctg gag aag aca gtg gag cag aag act aaa gag aac gag gag ctg 4416
Ser Leu Glu Lys Thr Val Glu Gln Lys Thr Lys Glu Asn Glu Glu Leu
1460 1465 1470
acc agg atc tgc gac gac ctc atc tcc aag atg gag aag atc tga 4461
Thr Arg Ile Cys Asp Asp Leu Ile Ser Lys Met Glu Lys Ile
1475 1480 1485
<210> 36
<211> 1486
<212> PRT
<213> 智人()
<400> 36
Met Gly Ala Pro Ala Cys Ala Leu Ala Leu Cys Val Ala Val Ala Ile
1 5 10 15
Val Ala Gly Ala Ser Ser Glu Ser Leu Gly Thr Glu Gln Arg Val Val
20 25 30
Gly Arg Ala Ala Glu Val Pro Gly Pro Glu Pro Gly Gln Gln Glu Gln
35 40 45
Leu Val Phe Gly Ser Gly Asp Ala Val Glu Leu Ser Cys Pro Pro Pro
50 55 60
Gly Gly Gly Pro Met Gly Pro Thr Val Trp Val Lys Asp Gly Thr Gly
65 70 75 80
Leu Val Pro Ser Glu Arg Val Leu Val Gly Pro Gln Arg Leu Gln Val
85 90 95
Leu Asn Ala Ser His Glu Asp Ser Gly Ala Tyr Ser Cys Arg Gln Arg
100 105 110
Leu Thr Gln Arg Val Leu Cys His Phe Ser Val Arg Val Thr Asp Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Gly Glu Asp Glu Ala Glu Asp Thr
130 135 140
Gly Val Asp Thr Gly Ala Pro Tyr Trp Thr Arg Pro Glu Arg Met Asp
145 150 155 160
Lys Lys Leu Leu Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Arg Phe Arg Cys
165 170 175
Pro Ala Ala Gly Asn Pro Thr Pro Ser Ile Ser Trp Leu Lys Asn Gly
180 185 190
Arg Glu Phe Arg Gly Glu His Arg Ile Gly Gly Ile Lys Leu Arg His
195 200 205
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210 215 220
Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Lys Phe Gly Ser Ile Arg Gln Thr
225 230 235 240
Tyr Thr Leu Asp Val Leu Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile Leu Gln
245 250 255
Ala Gly Leu Pro Ala Asn Gln Thr Ala Val Leu Gly Ser Asp Val Glu
260 265 270
Phe His Cys Lys Val Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile Gln Trp Leu
275 280 285
Lys His Val Glu Val Asn Gly Ser Lys Val Gly Pro Asp Gly Thr Pro
290 295 300
Tyr Val Thr Val Leu Lys Thr Ala Gly Ala Asn Thr Thr Asp Lys Glu
305 310 315 320
Leu Glu Val Leu Ser Leu His Asn Val Thr Phe Glu Asp Ala Gly Glu
325 330 335
Tyr Thr Cys Leu Ala Gly Asn Ser Ile Gly Phe Ser His His Ser Ala
340 345 350
Trp Leu Val Val Leu Pro Ala Glu Glu Glu Leu Val Glu Ala Asp Glu
355 360 365
Ala Gly Ser Val Tyr Ala Gly Ile Leu Ser Tyr Gly Val Gly Phe Phe
370 375 380
Leu Phe Ile Leu Val Val Ala Ala Val Thr Leu Cys Arg Leu Arg Ser
385 390 395 400
Pro Pro Lys Lys Gly Leu Gly Ser Pro Thr Val His Lys Ile Ser Arg
405 410 415
Phe Pro Leu Lys Arg Gln Val Ser Leu Glu Ser Asn Ala Ser Met Ser
420 425 430
Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile Ala Arg Leu Ser Ser Gly Glu Gly
435 440 445
Pro Thr Leu Ala Asn Val Ser Glu Leu Glu Leu Pro Ala Asp Pro Lys
450 455 460
Trp Glu Leu Ser Arg Ala Arg Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu Gly Glu
465 470 475 480
Gly Cys Phe Gly Gln Val Val Met Ala Glu Ala Ile Gly Ile Asp Lys
485 490 495
Asp Arg Ala Ala Lys Pro Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Asp
500 505 510
Asp Ala Thr Asp Lys Asp Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Met
515 520 525
Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala
530 535 540
Cys Thr Gln Gly Gly Pro Leu Tyr Val Leu Val Glu Tyr Ala Ala Lys
545 550 555 560
Gly Asn Leu Arg Glu Phe Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Leu Asp
565 570 575
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580 585 590
Asp Leu Val Ser Cys Ala Tyr Gln Val Ala Arg Gly Met Glu Tyr Leu
595 600 605
Ala Ser Gln Lys Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu
610 615 620
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625 630 635 640
Asp Val His Asn Leu Asp Tyr Tyr Lys Lys Thr Thr Asn Gly Arg Leu
645 650 655
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675 680 685
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Lys Leu Leu Lys Glu Gly His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr
705 710 715 720
His Asp Leu Tyr Met Ile Met Arg Glu Cys Trp His Ala Ala Pro Ser
725 730 735
Gln Arg Pro Thr Phe Lys Gln Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg Val Leu
740 745 750
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770 775 780
Ala Glu Val Trp Gly Gly Pro Ser Gly Pro Gly Ala Leu Ala Asp Leu
785 790 795 800
Asp Cys Ser Ser Ser Ser Gln Ser Pro Gly Ser Ser Glu Asn Gln Met
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820 825 830
Asn Leu Ser Ser Tyr Ser Leu Asp Arg Arg Val Thr Pro Ala Ser Glu
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850 855 860
Pro His Gly Ala Glu Glu Glu Cys Lys Ala Glu Thr Pro His Gly Ala
865 870 875 880
Glu Glu Glu Cys Arg His Gly Gly Val Cys Ala Pro Ala Ala Val Ala
885 890 895
Thr Ser Pro Pro Gly Ala Ile Pro Lys Glu Ala Cys Gly Gly Ala Pro
900 905 910
Leu Gln Gly Leu Pro Gly Glu Ala Leu Gly Cys Pro Ala Gly Val Gly
915 920 925
Thr Pro Val Pro Ala Asp Gly Thr Gln Thr Leu Thr Cys Ala His Thr
930 935 940
Ser Ala Pro Glu Ser Thr Ala Pro Thr Asn His Leu Val Ala Gly Arg
945 950 955 960
Ala Met Thr Leu Ser Pro Gln Glu Glu Val Ala Ala Gly Gln Met Ala
965 970 975
Ser Ser Ser Arg Ser Gly Pro Val Lys Leu Glu Phe Asp Val Ser Asp
980 985 990
Gly Ala Thr Ser Lys Arg Ala Pro Pro Pro Arg Arg Leu Gly Glu Arg
995 1000 1005
Ser Gly Leu Lys Pro Pro Leu Arg Lys Ala Ala Val Arg Gln Gln Lys
1010 1015 1020
Ala Pro Gln Glu Val Glu Glu Asp Asp Gly Arg Ser Gly Ala Gly Glu
1025 1030 1035 1040
Asp Pro Pro Met Pro Ala Ser Arg Gly Ser Tyr His Leu Asp Trp Asp
1045 1050 1055
Lys Met Asp Asp Pro Asn Phe Ile Pro Phe Gly Gly Asp Thr Lys Ser
1060 1065 1070
Gly Cys Ser Glu Ala Gln Pro Pro Glu Ser Pro Glu Thr Arg Leu Gly
1075 1080 1085
Gln Pro Ala Ala Glu Gln Leu His Ala Gly Pro Ala Thr Glu Glu Pro
1090 1095 1100
Gly Pro Cys Leu Ser Gln Gln Leu His Ser Ala Ser Ala Glu Asp Thr
1105 1110 1115 1120
Pro Val Val Gln Leu Ala Ala Glu Thr Pro Thr Ala Glu Ser Lys Glu
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Arg Ala Leu Asn Ser Ala Ser Thr Ser Leu Pro Thr Ser Cys Pro Gly
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Ser Glu Pro Val Pro Thr His Gln Gln Gly Gln Pro Ala Leu Glu Leu
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Glu Val Asp Tyr Leu Glu Gln Phe Gly Thr Ser Ser Phe Lys Glu Ser
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Ala Leu Arg Lys Gln Ser Leu Tyr Leu Lys Phe Asp Pro Leu Leu Arg
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Asp Ser Pro Gly Arg Pro Val Pro Val Ala Thr Glu Thr Ser Ser Met
1220 1225 1230
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1250 1255 1260
Pro Pro Gly Val Pro Ala Pro Gly Gly Pro Pro Leu Ser Thr Gly Pro
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Ile Val Asp Leu Leu Gln Tyr Ser Gln Lys Asp Leu Asp Ala Val Val
1285 1290 1295
Lys Ala Thr Gln Glu Glu Asn Arg Glu Leu Arg Ser Arg Cys Glu Glu
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Leu His Gly Lys Asn Leu Glu Leu Gly Lys Ile Met Asp Arg Phe Glu
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Thr Asp Leu Asn Ser Met Glu Lys Ser Phe Ser Asp Leu Phe Lys Arg
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Phe Glu Lys Gln Lys Glu Val Ile Glu Gly Tyr Arg Lys Asn Glu Glu
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Leu Ala Asn Glu Glu Ile Ala Gln Val Arg Ser Lys Ala Gln Ala Glu
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Ala Leu Ala Leu Gln Ala Ser Leu Arg Lys Glu Gln Met Arg Ile Gln
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Ser Leu Glu Lys Thr Val Glu Gln Lys Thr Lys Glu Asn Glu Glu Leu
1460 1465 1470
Thr Arg Ile Cys Asp Asp Leu Ile Ser Lys Met Glu Lys Ile
1475 1480 1485
<210> 37
<211> 3759
<212> DNA
<213> 智人()
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(3759)
<400> 37
atg ggc gcc cct gcc tgc gcc ctc gcg ctc tgc gtg gcc gtg gcc atc 48
Met Gly Ala Pro Ala Cys Ala Leu Ala Leu Cys Val Ala Val Ala Ile
1 5 10 15
gtg gcc ggc gcc tcc tcg gag tcc ttg ggg acg gag cag cgc gtc gtg 96
Val Ala Gly Ala Ser Ser Glu Ser Leu Gly Thr Glu Gln Arg Val Val
20 25 30
ggg cga gcg gca gaa gtc ccg ggc cca gag ccc ggc cag cag gag cag 144
Gly Arg Ala Ala Glu Val Pro Gly Pro Glu Pro Gly Gln Gln Glu Gln
35 40 45
ttg gtc ttc ggc agc ggg gat gct gtg gag ctg agc tgt ccc ccg ccc 192
Leu Val Phe Gly Ser Gly Asp Ala Val Glu Leu Ser Cys Pro Pro Pro
50 55 60
ggg ggt ggt ccc atg ggg ccc act gtc tgg gtc aag gat ggc aca ggg 240
Gly Gly Gly Pro Met Gly Pro Thr Val Trp Val Lys Asp Gly Thr Gly
65 70 75 80
ctg gtg ccc tcg gag cgt gtc ctg gtg ggg ccc cag cgg ctg cag gtg 288
Leu Val Pro Ser Glu Arg Val Leu Val Gly Pro Gln Arg Leu Gln Val
85 90 95
ctg aat gcc tcc cac gag gac tcc ggg gcc tac agc tgc cgg cag cgg 336
Leu Asn Ala Ser His Glu Asp Ser Gly Ala Tyr Ser Cys Arg Gln Arg
100 105 110
ctc acg cag cgc gta ctg tgc cac ttc agt gtg cgg gtg aca gac gct 384
Leu Thr Gln Arg Val Leu Cys His Phe Ser Val Arg Val Thr Asp Ala
115 120 125
cca tcc tcg gga gat gac gaa gac ggg gag gac gag gct gag gac aca 432
Pro Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Gly Glu Asp Glu Ala Glu Asp Thr
130 135 140
ggt gtg gac aca ggg gcc cct tac tgg aca cgg ccc gag cgg atg gac 480
Gly Val Asp Thr Gly Ala Pro Tyr Trp Thr Arg Pro Glu Arg Met Asp
145 150 155 160
aag aag ctg ctg gcc gtg ccg gcc gcc aac acc gtc cgc ttc cgc tgc 528
Lys Lys Leu Leu Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Arg Phe Arg Cys
165 170 175
cca gcc gct ggc aac ccc act ccc tcc atc tcc tgg ctg aag aac ggc 576
Pro Ala Ala Gly Asn Pro Thr Pro Ser Ile Ser Trp Leu Lys Asn Gly
180 185 190
agg gag ttc cgc ggc gag cac cgc att gga ggc atc aag ctg cgg cat 624
Arg Glu Phe Arg Gly Glu His Arg Ile Gly Gly Ile Lys Leu Arg His
195 200 205
cag cag tgg agc ctg gtc atg gaa agc gtg gtg ccc tcg gac cgc ggc 672
Gln Gln Trp Ser Leu Val Met Glu Ser Val Val Pro Ser Asp Arg Gly
210 215 220
aac tac acc tgc gtc gtg gag aac aag ttt ggc agc atc cgg cag acg 720
Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Lys Phe Gly Ser Ile Arg Gln Thr
225 230 235 240
tac acg ctg gac gtg ctg gag cgc tcc ccg cac cgg ccc atc ctg cag 768
Tyr Thr Leu Asp Val Leu Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile Leu Gln
245 250 255
gcg ggg ctg ccg gcc aac cag acg gcg gtg ctg ggc agc gac gtg gag 816
Ala Gly Leu Pro Ala Asn Gln Thr Ala Val Leu Gly Ser Asp Val Glu
260 265 270
ttc cac tgc aag gtg tac agt gac gca cag ccc cac atc cag tgg ctc 864
Phe His Cys Lys Val Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile Gln Trp Leu
275 280 285
aag cac gtg gag gtg aat ggc agc aag gtg ggc ccg gac ggc aca ccc 912
Lys His Val Glu Val Asn Gly Ser Lys Val Gly Pro Asp Gly Thr Pro
290 295 300
tac gtt acc gtg ctc aag acg gcg ggc gct aac acc acc gac aag gag 960
Tyr Val Thr Val Leu Lys Thr Ala Gly Ala Asn Thr Thr Asp Lys Glu
305 310 315 320
cta gag gtt ctc tcc ttg cac aac gtc acc ttt gag gac gcc ggg gag 1008
Leu Glu Val Leu Ser Leu His Asn Val Thr Phe Glu Asp Ala Gly Glu
325 330 335
tac acc tgc ctg gcg ggc aat tct att ggg ttt tct cat cac tct gcg 1056
Tyr Thr Cys Leu Ala Gly Asn Ser Ile Gly Phe Ser His His Ser Ala
340 345 350
tgg ctg gtg gtg ctg cca gcc gag gag gag ctg gtg gag gct gac gag 1104
Trp Leu Val Val Leu Pro Ala Glu Glu Glu Leu Val Glu Ala Asp Glu
355 360 365
gcg ggc agt gtg tat gca ggc atc ctc agc tac ggg gtg ggc ttc ttc 1152
Ala Gly Ser Val Tyr Ala Gly Ile Leu Ser Tyr Gly Val Gly Phe Phe
370 375 380
ctg ttc atc ctg gtg gtg gcg gct gtg acg ctc tgc cgc ctg cgc agc 1200
Leu Phe Ile Leu Val Val Ala Ala Val Thr Leu Cys Arg Leu Arg Ser
385 390 395 400
ccc ccc aag aaa ggc ctg ggc tcc ccc acc gtg cac aag atc tcc cgc 1248
Pro Pro Lys Lys Gly Leu Gly Ser Pro Thr Val His Lys Ile Ser Arg
405 410 415
ttc ccg ctc aag cga cag gtg tcc ctg gag tcc aac gcg tcc atg agc 1296
Phe Pro Leu Lys Arg Gln Val Ser Leu Glu Ser Asn Ala Ser Met Ser
420 425 430
tcc aac aca cca ctg gtg cgc atc gca agg ctg tcc tca ggg gag ggc 1344
Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile Ala Arg Leu Ser Ser Gly Glu Gly
435 440 445
ccc acg ctg gcc aat gtc tcc gag ctc gag ctg cct gcc gac ccc aaa 1392
Pro Thr Leu Ala Asn Val Ser Glu Leu Glu Leu Pro Ala Asp Pro Lys
450 455 460
tgg gag ctg tct cgg gcc cgg ctg acc ctg ggc aag ccc ctt ggg gag 1440
Trp Glu Leu Ser Arg Ala Arg Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu Gly Glu
465 470 475 480
ggc tgc ttc ggc cag gtg gtc atg gcg gag gcc atc ggc att gac aag 1488
Gly Cys Phe Gly Gln Val Val Met Ala Glu Ala Ile Gly Ile Asp Lys
485 490 495
gac cgg gcc gcc aag cct gtc acc gta gcc gtg aag atg ctg aaa gac 1536
Asp Arg Ala Ala Lys Pro Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Asp
500 505 510
gat gcc act gac aag gac ctg tcg gac ctg gtg tct gag atg gag atg 1584
Asp Ala Thr Asp Lys Asp Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Met
515 520 525
atg aag atg atc ggg aaa cac aaa aac atc atc aac ctg ctg ggc gcc 1632
Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala
530 535 540
tgc acg cag ggc ggg ccc ctg tac gtg ctg gtg gag tac gcg gcc aag 1680
Cys Thr Gln Gly Gly Pro Leu Tyr Val Leu Val Glu Tyr Ala Ala Lys
545 550 555 560
ggt aac ctg cgg gag ttt ctg cgg gcg cgg cgg ccc ccg ggc ctg gac 1728
Gly Asn Leu Arg Glu Phe Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Leu Asp
565 570 575
tac tcc ttc gac acc tgc aag ccg ccc gag gag cag ctc acc ttc aag 1776
Tyr Ser Phe Asp Thr Cys Lys Pro Pro Glu Glu Gln Leu Thr Phe Lys
580 585 590
gac ctg gtg tcc tgt gcc tac cag gtg gcc cgg ggc atg gag tac ttg 1824
Asp Leu Val Ser Cys Ala Tyr Gln Val Ala Arg Gly Met Glu Tyr Leu
595 600 605
gcc tcc cag aag tgc atc cac agg gac ctg gct gcc cgc aat gtg ctg 1872
Ala Ser Gln Lys Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu
610 615 620
gtg acc gag gac aac gtg atg aag atc gca gac ttc ggg ctg gcc cgg 1920
Val Thr Glu Asp Asn Val Met Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg
625 630 635 640
gac gtg cac aac ctc gac tac tac aag aag aca acc aac ggc cgg ctg 1968
Asp Val His Asn Leu Asp Tyr Tyr Lys Lys Thr Thr Asn Gly Arg Leu
645 650 655
ccc gtg aag tgg atg gcg cct gag gcc ttg ttt gac cga gtc tac act 2016
Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ala Leu Phe Asp Arg Val Tyr Thr
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cac cag agt gac gtc tgg tcc ttt ggg gtc ctg ctc tgg gag atc ttc 2064
His Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Phe
675 680 685
acg ctg ggg ggc tcc ccg tac ccc ggc atc cct gtg gag gag ctc ttc 2112
Thr Leu Gly Gly Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Val Glu Glu Leu Phe
690 695 700
aag ctg ctg aag gag ggc cac cgc atg gac aag ccc gcc aac tgc aca 2160
Lys Leu Leu Lys Glu Gly His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr
705 710 715 720
cac gac ctg tac atg atc atg cgg gag tgc tgg cat gcc gcg ccc tcc 2208
His Asp Leu Tyr Met Ile Met Arg Glu Cys Trp His Ala Ala Pro Ser
725 730 735
cag agg ccc acc ttc aag cag ctg gtg gag gac ctg gac cgt gtc ctt 2256
Gln Arg Pro Thr Phe Lys Gln Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg Val Leu
740 745 750
acc gtg acg tcc acc gac aat gtt atg gaa cag ttc aat cct ggg ctg 2304
Thr Val Thr Ser Thr Asp Asn Val Met Glu Gln Phe Asn Pro Gly Leu
755 760 765
cga aat tta ata aac ctg ggg aaa aat tat gag aaa gct gta aac gct 2352
Arg Asn Leu Ile Asn Leu Gly Lys Asn Tyr Glu Lys Ala Val Asn Ala
770 775 780
atg atc ctg gca gga aaa gcc tac tac gat gga gtg gcc aag atc ggt 2400
Met Ile Leu Ala Gly Lys Ala Tyr Tyr Asp Gly Val Ala Lys Ile Gly
785 790 795 800
gag att gcc act ggg tcc ccc gtg tca act gaa ctg gga cat gtc ctc 2448
Glu Ile Ala Thr Gly Ser Pro Val Ser Thr Glu Leu Gly His Val Leu
805 810 815
ata gag att tca agt acc cac aag aaa ctc aac gag agt ctt gat gaa 2496
Ile Glu Ile Ser Ser Thr His Lys Lys Leu Asn Glu Ser Leu Asp Glu
820 825 830
aat ttt aaa aaa ttc cac aaa gag att atc cat gag ctg gag aag aag 2544
Asn Phe Lys Lys Phe His Lys Glu Ile Ile His Glu Leu Glu Lys Lys
835 840 845
ata gaa ctt gac gtg aaa tat atg aac gca act cta aaa aga tac caa 2592
Ile Glu Leu Asp Val Lys Tyr Met Asn Ala Thr Leu Lys Arg Tyr Gln
850 855 860
aca gaa cac aag aat aaa tta gag tct ttg gag aaa tcc caa gct gag 2640
Thr Glu His Lys Asn Lys Leu Glu Ser Leu Glu Lys Ser Gln Ala Glu
865 870 875 880
ttg aag aag atc aga agg aaa agc caa gga agc cga aac gca ctc aaa 2688
Leu Lys Lys Ile Arg Arg Lys Ser Gln Gly Ser Arg Asn Ala Leu Lys
885 890 895
tat gaa cac aaa gaa att gag tat gtg gag acc gtt act tct cgt cag 2736
Tyr Glu His Lys Glu Ile Glu Tyr Val Glu Thr Val Thr Ser Arg Gln
900 905 910
agt gaa atc cag aaa ttc att gca gat ggt tgc aaa gag gct ctg ctt 2784
Ser Glu Ile Gln Lys Phe Ile Ala Asp Gly Cys Lys Glu Ala Leu Leu
915 920 925
gaa gag aag agg cgc ttc tgc ttt ctg gtt gat aag cac tgt ggc ttt 2832
Glu Glu Lys Arg Arg Phe Cys Phe Leu Val Asp Lys His Cys Gly Phe
930 935 940
gca aac cac ata cat tat tat cac tta cag tct gca gaa cta ctg aat 2880
Ala Asn His Ile His Tyr Tyr His Leu Gln Ser Ala Glu Leu Leu Asn
945 950 955 960
tcc aag ctg cct cgg tgg cag gag acc tgt gtt gat gcc atc aaa gtg 2928
Ser Lys Leu Pro Arg Trp Gln Glu Thr Cys Val Asp Ala Ile Lys Val
965 970 975
cca gag aaa atc atg aat atg atc gaa gaa ata aag acc cca gcc tct 2976
Pro Glu Lys Ile Met Asn Met Ile Glu Glu Ile Lys Thr Pro Ala Ser
980 985 990
acc ccc gtg tct gga act cct cag gct tca ccc atg atc gag aga agc 3024
Thr Pro Val Ser Gly Thr Pro Gln Ala Ser Pro Met Ile Glu Arg Ser
995 1000 1005
aat gtg gtt agg aaa gat tac gac acc ctt tct aaa tgc tca cca aag 3072
Asn Val Val Arg Lys Asp Tyr Asp Thr Leu Ser Lys Cys Ser Pro Lys
1010 1015 1020
atg ccc ccc gct cct tca ggc aga gca tat acc agt ccc ttg atc gat 3120
Met Pro Pro Ala Pro Ser Gly Arg Ala Tyr Thr Ser Pro Leu Ile Asp
1025 1030 1035 1040
atg ttt aat aac cca gcc acg gct gcc ccg aat tca caa agg gta aat 3168
Met Phe Asn Asn Pro Ala Thr Ala Ala Pro Asn Ser Gln Arg Val Asn
1045 1050 1055
aat tca aca ggt act tcc gaa gat ccc agt tta cag cga tca gtt tcg 3216
Asn Ser Thr Gly Thr Ser Glu Asp Pro Ser Leu Gln Arg Ser Val Ser
1060 1065 1070
gtt gca acg gga ctg aac atg atg aag aag cag aaa gtg aag acc atc 3264
Val Ala Thr Gly Leu Asn Met Met Lys Lys Gln Lys Val Lys Thr Ile
1075 1080 1085
ttc ccg cac act gcg ggc tcc aac aag acc tta ctc agc ttt gca cag 3312
Phe Pro His Thr Ala Gly Ser Asn Lys Thr Leu Leu Ser Phe Ala Gln
1090 1095 1100
gga gat gtc atc acg ctg ctc atc ccc gag gag aag gat ggc tgg ctc 3360
Gly Asp Val Ile Thr Leu Leu Ile Pro Glu Glu Lys Asp Gly Trp Leu
1105 1110 1115 1120
tat gga gaa cac gac gtg tcc aag gcg agg ggt tgg ttc ccg tcg tcg 3408
Tyr Gly Glu His Asp Val Ser Lys Ala Arg Gly Trp Phe Pro Ser Ser
1125 1130 1135
tac acg aag ttg ctg gaa gaa aat gag aca gaa gca gtg acc gtg ccc 3456
Tyr Thr Lys Leu Leu Glu Glu Asn Glu Thr Glu Ala Val Thr Val Pro
1140 1145 1150
acg cca agc ccc aca cca gtg aga agc atc agc acc gtg aac ttg tct 3504
Thr Pro Ser Pro Thr Pro Val Arg Ser Ile Ser Thr Val Asn Leu Ser
1155 1160 1165
gag aat agc agt gtt gtc atc ccc cca ccc gac tac ttg gaa tgc ttg 3552
Glu Asn Ser Ser Val Val Ile Pro Pro Pro Asp Tyr Leu Glu Cys Leu
1170 1175 1180
tcc atg ggg gca gct gcc gac agg aga gca gat tcg gcc agg acg aca 3600
Ser Met Gly Ala Ala Ala Asp Arg Arg Ala Asp Ser Ala Arg Thr Thr
1185 1190 1195 1200
tcc acc ttt aag gcc cca gcg tcc aag ccc gag acc gcg gct cct aac 3648
Ser Thr Phe Lys Ala Pro Ala Ser Lys Pro Glu Thr Ala Ala Pro Asn
1205 1210 1215
gat gcc aac ggg act gca aag ccg cct ttt ctc agc gga gaa aac ccc 3696
Asp Ala Asn Gly Thr Ala Lys Pro Pro Phe Leu Ser Gly Glu Asn Pro
1220 1225 1230
ttt gcc act gtg aaa ctc cgc ccg act gtg acg aat gat cgc tcg gca 3744
Phe Ala Thr Val Lys Leu Arg Pro Thr Val Thr Asn Asp Arg Ser Ala
1235 1240 1245
ccc atc att cga tga 3759
Pro Ile Ile Arg
1250
<210> 38
<211> 1252
<212> PRT
<213> 智人()
<400> 38
Met Gly Ala Pro Ala Cys Ala Leu Ala Leu Cys Val Ala Val Ala Ile
1 5 10 15
Val Ala Gly Ala Ser Ser Glu Ser Leu Gly Thr Glu Gln Arg Val Val
20 25 30
Gly Arg Ala Ala Glu Val Pro Gly Pro Glu Pro Gly Gln Gln Glu Gln
35 40 45
Leu Val Phe Gly Ser Gly Asp Ala Val Glu Leu Ser Cys Pro Pro Pro
50 55 60
Gly Gly Gly Pro Met Gly Pro Thr Val Trp Val Lys Asp Gly Thr Gly
65 70 75 80
Leu Val Pro Ser Glu Arg Val Leu Val Gly Pro Gln Arg Leu Gln Val
85 90 95
Leu Asn Ala Ser His Glu Asp Ser Gly Ala Tyr Ser Cys Arg Gln Arg
100 105 110
Leu Thr Gln Arg Val Leu Cys His Phe Ser Val Arg Val Thr Asp Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Gly Glu Asp Glu Ala Glu Asp Thr
130 135 140
Gly Val Asp Thr Gly Ala Pro Tyr Trp Thr Arg Pro Glu Arg Met Asp
145 150 155 160
Lys Lys Leu Leu Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Arg Phe Arg Cys
165 170 175
Pro Ala Ala Gly Asn Pro Thr Pro Ser Ile Ser Trp Leu Lys Asn Gly
180 185 190
Arg Glu Phe Arg Gly Glu His Arg Ile Gly Gly Ile Lys Leu Arg His
195 200 205
Gln Gln Trp Ser Leu Val Met Glu Ser Val Val Pro Ser Asp Arg Gly
210 215 220
Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Lys Phe Gly Ser Ile Arg Gln Thr
225 230 235 240
Tyr Thr Leu Asp Val Leu Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile Leu Gln
245 250 255
Ala Gly Leu Pro Ala Asn Gln Thr Ala Val Leu Gly Ser Asp Val Glu
260 265 270
Phe His Cys Lys Val Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile Gln Trp Leu
275 280 285
Lys His Val Glu Val Asn Gly Ser Lys Val Gly Pro Asp Gly Thr Pro
290 295 300
Tyr Val Thr Val Leu Lys Thr Ala Gly Ala Asn Thr Thr Asp Lys Glu
305 310 315 320
Leu Glu Val Leu Ser Leu His Asn Val Thr Phe Glu Asp Ala Gly Glu
325 330 335
Tyr Thr Cys Leu Ala Gly Asn Ser Ile Gly Phe Ser His His Ser Ala
340 345 350
Trp Leu Val Val Leu Pro Ala Glu Glu Glu Leu Val Glu Ala Asp Glu
355 360 365
Ala Gly Ser Val Tyr Ala Gly Ile Leu Ser Tyr Gly Val Gly Phe Phe
370 375 380
Leu Phe Ile Leu Val Val Ala Ala Val Thr Leu Cys Arg Leu Arg Ser
385 390 395 400
Pro Pro Lys Lys Gly Leu Gly Ser Pro Thr Val His Lys Ile Ser Arg
405 410 415
Phe Pro Leu Lys Arg Gln Val Ser Leu Glu Ser Asn Ala Ser Met Ser
420 425 430
Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile Ala Arg Leu Ser Ser Gly Glu Gly
435 440 445
Pro Thr Leu Ala Asn Val Ser Glu Leu Glu Leu Pro Ala Asp Pro Lys
450 455 460
Trp Glu Leu Ser Arg Ala Arg Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu Gly Glu
465 470 475 480
Gly Cys Phe Gly Gln Val Val Met Ala Glu Ala Ile Gly Ile Asp Lys
485 490 495
Asp Arg Ala Ala Lys Pro Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Asp
500 505 510
Asp Ala Thr Asp Lys Asp Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Met
515 520 525
Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala
530 535 540
Cys Thr Gln Gly Gly Pro Leu Tyr Val Leu Val Glu Tyr Ala Ala Lys
545 550 555 560
Gly Asn Leu Arg Glu Phe Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Leu Asp
565 570 575
Tyr Ser Phe Asp Thr Cys Lys Pro Pro Glu Glu Gln Leu Thr Phe Lys
580 585 590
Asp Leu Val Ser Cys Ala Tyr Gln Val Ala Arg Gly Met Glu Tyr Leu
595 600 605
Ala Ser Gln Lys Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu
610 615 620
Val Thr Glu Asp Asn Val Met Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg
625 630 635 640
Asp Val His Asn Leu Asp Tyr Tyr Lys Lys Thr Thr Asn Gly Arg Leu
645 650 655
Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ala Leu Phe Asp Arg Val Tyr Thr
660 665 670
His Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Phe
675 680 685
Thr Leu Gly Gly Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Val Glu Glu Leu Phe
690 695 700
Lys Leu Leu Lys Glu Gly His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr
705 710 715 720
His Asp Leu Tyr Met Ile Met Arg Glu Cys Trp His Ala Ala Pro Ser
725 730 735
Gln Arg Pro Thr Phe Lys Gln Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg Val Leu
740 745 750
Thr Val Thr Ser Thr Asp Asn Val Met Glu Gln Phe Asn Pro Gly Leu
755 760 765
Arg Asn Leu Ile Asn Leu Gly Lys Asn Tyr Glu Lys Ala Val Asn Ala
770 775 780
Met Ile Leu Ala Gly Lys Ala Tyr Tyr Asp Gly Val Ala Lys Ile Gly
785 790 795 800
Glu Ile Ala Thr Gly Ser Pro Val Ser Thr Glu Leu Gly His Val Leu
805 810 815
Ile Glu Ile Ser Ser Thr His Lys Lys Leu Asn Glu Ser Leu Asp Glu
820 825 830
Asn Phe Lys Lys Phe His Lys Glu Ile Ile His Glu Leu Glu Lys Lys
835 840 845
Ile Glu Leu Asp Val Lys Tyr Met Asn Ala Thr Leu Lys Arg Tyr Gln
850 855 860
Thr Glu His Lys Asn Lys Leu Glu Ser Leu Glu Lys Ser Gln Ala Glu
865 870 875 880
Leu Lys Lys Ile Arg Arg Lys Ser Gln Gly Ser Arg Asn Ala Leu Lys
885 890 895
Tyr Glu His Lys Glu Ile Glu Tyr Val Glu Thr Val Thr Ser Arg Gln
900 905 910
Ser Glu Ile Gln Lys Phe Ile Ala Asp Gly Cys Lys Glu Ala Leu Leu
915 920 925
Glu Glu Lys Arg Arg Phe Cys Phe Leu Val Asp Lys His Cys Gly Phe
930 935 940
Ala Asn His Ile His Tyr Tyr His Leu Gln Ser Ala Glu Leu Leu Asn
945 950 955 960
Ser Lys Leu Pro Arg Trp Gln Glu Thr Cys Val Asp Ala Ile Lys Val
965 970 975
Pro Glu Lys Ile Met Asn Met Ile Glu Glu Ile Lys Thr Pro Ala Ser
980 985 990
Thr Pro Val Ser Gly Thr Pro Gln Ala Ser Pro Met Ile Glu Arg Ser
995 1000 1005
Asn Val Val Arg Lys Asp Tyr Asp Thr Leu Ser Lys Cys Ser Pro Lys
1010 1015 1020
Met Pro Pro Ala Pro Ser Gly Arg Ala Tyr Thr Ser Pro Leu Ile Asp
1025 1030 1035 1040
Met Phe Asn Asn Pro Ala Thr Ala Ala Pro Asn Ser Gln Arg Val Asn
1045 1050 1055
Asn Ser Thr Gly Thr Ser Glu Asp Pro Ser Leu Gln Arg Ser Val Ser
1060 1065 1070
Val Ala Thr Gly Leu Asn Met Met Lys Lys Gln Lys Val Lys Thr Ile
1075 1080 1085
Phe Pro His Thr Ala Gly Ser Asn Lys Thr Leu Leu Ser Phe Ala Gln
1090 1095 1100
Gly Asp Val Ile Thr Leu Leu Ile Pro Glu Glu Lys Asp Gly Trp Leu
1105 1110 1115 1120
Tyr Gly Glu His Asp Val Ser Lys Ala Arg Gly Trp Phe Pro Ser Ser
1125 1130 1135
Tyr Thr Lys Leu Leu Glu Glu Asn Glu Thr Glu Ala Val Thr Val Pro
1140 1145 1150
Thr Pro Ser Pro Thr Pro Val Arg Ser Ile Ser Thr Val Asn Leu Ser
1155 1160 1165
Glu Asn Ser Ser Val Val Ile Pro Pro Pro Asp Tyr Leu Glu Cys Leu
1170 1175 1180
Ser Met Gly Ala Ala Ala Asp Arg Arg Ala Asp Ser Ala Arg Thr Thr
1185 1190 1195 1200
Ser Thr Phe Lys Ala Pro Ala Ser Lys Pro Glu Thr Ala Ala Pro Asn
1205 1210 1215
Asp Ala Asn Gly Thr Ala Lys Pro Pro Phe Leu Ser Gly Glu Asn Pro
1220 1225 1230
Phe Ala Thr Val Lys Leu Arg Pro Thr Val Thr Asn Asp Arg Ser Ala
1235 1240 1245
Pro Ile Ile Arg
1250
<210> 39
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列()
<220>
<223> 生物素化肽序列
<400> 39
Glu Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Glu Ala Tyr Gly Trp Met Asp
1 5 10 15
Phe

Claims (62)

1.融合多肽，其含有FGFR3多肽、以及BAIAP2L1多肽或TACC3多肽：
其中，该FGFR3多肽是由SEQ ID NO：6或7所记载的氨基酸序列组成的野生型多肽的一部分或全部、或该野生型多肽中1个或多个氨基酸经替换、缺失或插入的突变体多肽的一部分或全部，
该BAIAP2L1多肽是由SEQ ID NO：8所记载的氨基酸序列组成的野生型多肽的一部分或全部、或该野生型多肽中1个或多个氨基酸经替换、缺失或插入的突变体多肽的一部分或全部，
该TACC3多肽是由SEQ ID NO：9所记载的氨基酸序列组成的野生型多肽的一部分或全部、或该野生型多肽中1个或多个氨基酸经替换、缺失或插入的突变体多肽的一部分或全部。
2.权利要求1所述的融合多肽，其中，该FGFR3多肽是由SEQ ID NO：6或7所记载的氨基酸序列组成的野生型多肽。
3.权利要求1或2所述的融合多肽，其中，该融合多肽是含有FGFR3多肽与BAIAP2L1多肽的融合多肽。
4.权利要求3所述的融合多肽，其中，该融合多肽是由SEQ ID NO：32或38所记载的氨基酸序列组成的多肽。
5.权利要求1或2所述的融合多肽，其中，该融合多肽是含有FGFR3多肽与TACC3多肽的融合多肽。
6.权利要求5所述的融合多肽，其中，该融合多肽是由SEQ ID NO：28、30、34或36所记载的氨基酸序列组成的多肽。
7.权利要求1至5中任一项所述的融合多肽，其中，该融合多肽源自膀胱癌或肺癌。
8.多核苷酸，其编码权利要求1至7中任一项所述的融合多肽。
9.权利要求8所述的多核苷酸，其含有SEQ ID NO：14、15或16所记载的核苷酸序列。
10.权利要求9所述的多核苷酸，其含有SEQ ID NO：27、29、31、33、35或37所记载的核苷酸序列。
11.载体，其含有权利要求8至10中任一项所述的多核苷酸。
12.重组细胞，其含有权利要求11所述的载体。
13.抗体或其抗原结合片段，其与权利要求1至7中任一项所述的融合多肽特异性地结合。
14.各自与编码权利要求1至7中任一项所述的融合多肽的多核苷酸杂交的、由正义引物和反义引物组成的用于该多核苷酸的检测或扩增的一对寡核苷酸引物。
15.寡核苷酸，其与编码权利要求1至7中任一项所述的融合多肽的mRNA多核苷酸结合，并具有抑制该mRNA多核苷酸向蛋白翻译的活性。
16.权利要求15所述的寡核苷酸，该寡核苷酸是切断mRNA多肽的siRNA。
17.药物组合物，其含有权利要求13所述的抗体或其抗原结合片段。
18.药物组合物，其含有权利要求15或16所述的寡核苷酸。
19.含有FGFR3多肽、以及BAIAP2L1多肽或TACC3多肽的融合多肽的检测方法，该方法包括：使用与权利要求1至7中任一项所述的融合多肽结合的抗体或其抗原结合片段，在分离自被检者的试样中检测该融合多肽的步骤。
20.编码含有FGFR3多肽、以及BAIAP2L1多肽或TACC3多肽的融合多肽的多核苷酸的检测方法，该方法包括：使用各自与编码权利要求1至7中任一项所述的融合多肽的多核苷酸杂交的、由正义引物和反义引物组成的用于该多核苷酸的检测或扩增的一对寡核苷酸引物，在分离自被检者的试样中检测编码该融合多肽的多核苷酸的步骤。
21.编码含有FGFR3多肽、以及BAIAP2L1多肽或TACC3多肽的融合多肽的多核苷酸的检测用试剂盒，该试剂盒含有：各自与编码权利要求1至7中任一项所述的融合多肽的多核苷酸杂交的、由正义引物和反义引物组成的用于该多核苷酸的检测或扩增的一对寡核苷酸引物。
22.含有FGFR3多肽、以及BAIAP2L1多肽或TACC3多肽的融合多肽的检测用试剂盒，该试剂盒含有：与权利要求1至7中任一项所述的融合多肽结合的抗体或其抗原结合片段。
23.对被检者的患癌容易程度、是否患有癌症、或癌症是否发展进行试验的方法，该方法是在分离自被检者的试样中，确定编码权利要求1至7中任一项所述的融合多肽的存在与否，在检测到该融合多肽时，基于容易罹患癌症、患有癌症、或癌症正在发展的基准来进行。
24.对被检者的患癌容易程度、是否患有癌症、或癌症是否发展进行试验的方法，该方法是在分离自被检者的试样中，确定编码权利要求1至7中任一项所述的融合多肽的多核苷酸的存在与否，在检测到编码该融合多肽的多核苷酸时，基于容易罹患癌症、患有癌症、或癌症正在发展的基准来进行。
25.权利要求23或24所述的方法，其中，该癌症是膀胱癌、脑肿瘤、头颈部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮肤黑色素瘤、食道癌、胃癌或肝癌。
26.选择适用下述抗癌剂的患者的方法，该抗癌剂含有具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐，该方法包括以下的步骤：
(a)在分离自被检者的试样中，确定权利要求1至7中任一项所述的融合多肽的存在与否的步骤；
(b)将确认到该融合多肽的存在的患者选择作为适用该抗癌剂的患者的步骤。
27.选择适用下述抗癌剂的患者的方法，该抗癌剂含有具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐，该方法包括以下的步骤：
(a)在分离自被检者的试样中，确认编码权利要求1至7中任一项所述的融合多肽的多核苷酸的存在与否的步骤；
(b)将确认到编码该融合多肽的多核苷酸的存在的患者选择作为适用该抗癌剂的患者的步骤。
28.权利要求26或27所述的方法，其中，该癌症是膀胱癌、脑肿瘤、头颈部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮肤黑色素瘤、食道癌、胃癌或肝癌。
29.权利要求26至28中任一项所述的方法，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是下式所示的任一化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
式中，R1～R4各自独立地表示以下的基团；
R1表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
或者R1和R2与它们所键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基可以被卤素取代；
R3表示氢、C1-5烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R4表示氢、卤素、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-(CH2)nZ1、-NR6R7、-OR5、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、NR17SO2R18、COOH、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30-SO3R31或-Si(R32)3；
A为5～10元杂芳基环或C6-10芳基环；
R5表示C1-5烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基；
R6和R7可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或氰基(C1-3烷基)，或者R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
n表示1～3；
R8和R9可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基或卤素，或者R8和R9可以与它们所键合的碳原子一起形成脂环族环；
Z1表示氢、NR10R11、-OH、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R10和R11可以相同或不同，各自表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、氰基(C1-3烷基)或C1-3烷基磺酰基C1-4烷基，或者R10和R11可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R12和R13可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、3～10元脂环族环、5～10元杂芳基或3～10元杂环基，或者R12和R13可以与它们所键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R14表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R15表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R16表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R17表示氢或C1-4烷基；
R18表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R19表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R20表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R21表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R22表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R23表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R24表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R25表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R26和R27可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R26和R27可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R28和R29可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R28和R29可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R30表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R31表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R32表示C1-4烷基或C6-10芳基；
<P组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、3～10元杂环基氨基、-SO2R16、-CN、-NO2、和3～10元杂环基；
<Q组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基胺、-SO2R16、-CN、-NO2、C3-7环烷基、-COR19、和可被C1-4烷基取代的3～10元杂环基；
[化2]
[化3]
[化4]
[化5]
、
或
[化6]
30.权利要求29所述的方法，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是式(I)所示的化合物，且是A为吲哚，R3和R4均为氢的化合物或其药学上可接受的盐。
31.包含具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐的癌症治疗用药物组合物，其特征在于，将该化合物或其药学上可接受的盐以对表达权利要求1至7中任一项所述的融合多肽或具有编码该融合多肽的多核苷酸的患者进行给药的方式使用。
32.权利要求31所述的癌症治疗用药物组合物，其中，该患者是通过权利要求26至30中任一项所述的方法选择的患者。
33.权利要求31或32所述的癌症治疗用药物组合物，其中，该癌症是膀胱癌、脑肿瘤、头颈部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮肤黑色素瘤、食道癌、胃癌或肝癌。
34.权利要求31或32所述的癌症治疗用药物组合物，其中，该癌症是膀胱癌。
35.权利要求34所述的癌症治疗用药物组合物，其中，该膀胱癌在TNM病期分类中被分类为3期以上的病期。
36.权利要求31至35中任一项所述的癌症治疗用药物组合物，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是下式所示的任一化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
式中，R1～R4各自独立地表示以下的基团；
R1表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
或者R1和R2与它们所键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基可以被卤素取代；
R3表示氢、C1-5烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R4表示氢、卤素、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-(CH2)nZ1、-NR6R7、-OR5、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、NR17SO2R18、COOH、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30-SO3R31或-Si(R32)3；
A为5～10元杂芳基环或C6-10芳基环；
R5表示C1-5烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基；
R6和R7可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或氰基(C1-3烷基)，或者R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
n表示1～3；
R8和R9可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基或卤素，或者R8和R9可以与它们所键合的碳原子一起形成脂环族环；
Z1表示氢、NR10R11、-OH、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R10和R11可以相同或不同，各自表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、氰基(C1-3烷基)或C1-3烷基磺酰基C1-4烷基，或者R10和R11可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R12和R13可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、3～10元脂环族环、5～10元杂芳基或3～10元杂环基，或者R12和R13可以与它们所键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R14表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R15表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R16表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R17表示氢或C1-4烷基；
R18表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R19表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R20表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R21表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R22表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R23表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R24表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R25表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R26和R27可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R26和R27可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R28和R29可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R28和R29可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R30表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R31表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R32表示C1-4烷基或C6-10芳基；
<P组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、3～10元杂环基氨基、-SO2R16、-CN、-NO2、和3～10元杂环基；
<Q组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基胺、-SO2R16、-CN、-NO2、C3-7环烷基、-COR19、和可被C1-4烷基取代的3～10元杂环基；
[化2]
[化3]
[化4]
[化5]
、
或
[化6]
37.权利要求36所述的癌症治疗用药物组合物，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是式(I)所示的化合物，且是A为吲哚，R3和R4均为氢的化合物或其药学上可接受的盐。
38.治疗或预防癌症的方法，其包括：对表达权利要求1至7中任一项所述的融合多肽或具有编码该融合多肽的多核苷酸的癌症患者给予有效量的具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐。
39.权利要求38所述的方法，其中，该患者是通过权利要求26至30中任一项所述的方法选择的患者。
40.权利要求38或39所述的方法，其中，该癌症是膀胱癌、脑肿瘤、头颈部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮肤黑色素瘤、食道癌、胃癌或肝癌。
41.权利要求38或39所述的方法，其中，该癌症是膀胱癌。
42.权利要求41所述的方法，其中，该膀胱癌在TNM病期分类中被分类为3期以上的病期。
43.权利要求38至42中任一项所述的方法，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是下式所示的任一化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
式中，R1～R4各自独立地表示以下的基团；
R1表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
或者R1和R2与它们所键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基可以被卤素取代；
R3表示氢、C1-5烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R4表示氢、卤素、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-(CH2)nZ1、-NR6R7、-OR5、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、NR17SO2R18、COOH、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30-SO3R31或-Si(R32)3；
A为5～10元杂芳基环或C6-10芳基环；
R5表示C1-5烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基；
R6和R7可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或氰基(C1-3烷基)，或者R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
n表示1～3；
R8和R9可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基或卤素，或者R8和R9可以与它们所键合的碳原子一起形成脂环族环；
Z1表示氢、NR10R11、-OH、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R10和R11可以相同或不同，各自表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、氰基(C1-3烷基)或C1-3烷基磺酰基C1-4烷基，或者R10和R11可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R12和R13可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C14烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、3～10元脂环族环、5～10元杂芳基或3～10元杂环基，或者R12和R13可以与它们所键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R14表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R15表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R16表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R17表示氢或C1-4烷基；
R18表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R19表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R20表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R21表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R22表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R23表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R24表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R25表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R26和R27可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R26和R27可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R28和R29可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R28和R29可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R30表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R31表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R32表示C1-4烷基或C6-10芳基；
<P组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、3～10元杂环基氨基、-SO2R16、-CN、-NO2、和3～10元杂环基；
<Q组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基胺、-SO2R16、-CN、-NO2、C3-7环烷基、-COR19、和可被C1-4烷基取代的3～10元杂环基；
[化2]
[化3]
[化4]
[化5]
、
或
[化6]
44.权利要求43所述的方法，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是式(I)所示的化合物，且是A为吲哚，R3和R4均为氢的化合物或其药学上可接受的盐。
45.具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于给予表达权利要求1至7中任一项所述的融合多肽或具有编码该融合多肽的多核苷酸的患者的癌症治疗用药物组合物中的用途。
46.权利要求45所述的用途，其中，该患者是通过权利要求26至30中任一项所述的方法选择的患者。
47.权利要求45或46所述的用途，其中，该癌症是膀胱癌、脑肿瘤、头颈部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮肤黑色素瘤、食道癌、胃癌或肝癌。
48.权利要求45或46所述的用途，其中，该癌症是膀胱癌。
49.权利要求48所述的用途，其中，该膀胱癌在TNM病期分类中被分类为3期以上的病期。
50.权利要求45至49中任一项所述的用途，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是下式所示的任一化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
式中，R1～R4各自独立地表示以下的基团；
R1表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
或者R1和R2与它们所键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基可以被卤素取代；
R3表示氢、C1-5烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R4表示氢、卤素、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-(CH2)nZ1、-NR6R7、-OR5、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、NR17SO2R18、COOH、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30-SO3R31或-Si(R32)3；
A为5～10元杂芳基环或C6-10芳基环；
R5表示C1-5烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基；
R6和R7可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或氰基(C1-3烷基)，或者R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
n表示1～3；
R8和R9可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基或卤素，或者R8和R9可以与它们所键合的碳原子一起形成脂环族环；
Z1表示氢、NR10R11、-OH、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R10和R11可以相同或不同，各自表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、氰基(C1-3烷基)或C1-3烷基磺酰基C1-4烷基，或者R10和R11可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R12和R13可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、3～10元脂环族环、5～10元杂芳基或3～10元杂环基，或者R12和R13可以与它们所键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R14表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R15表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R16表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R17表示氢或C1-4烷基；
R18表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R19表示氢、C14烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R20表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R21表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R22表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R23表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R24表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R25表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R26和R27可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R26和R27可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R28和R29可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R28和R29可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R30表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R31表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R32表示C1-4烷基或C6-10芳基；
<P组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、3～10元杂环基氨基、-SO2R16、-CN、-NO2、和3～10元杂环基；
<Q组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基胺、-SO2R16、-CN、-NO2、C3-7环烷基、-COR19、和可被C1-4烷基取代的3～10元杂环基；
[化2]
[化3]
[化4]
[化5]
、
或
[化6]
51.权利要求50所述的用途，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是式(I)所示的化合物，且是A为吲哚，R3和R4均为氢的化合物或其药学上可接受的盐。
52.具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐，其用于表达权利要求1至7中任一项所述的融合多肽或具有编码该融合多肽的多核苷酸的癌症患者的治疗或预防中的用途。
53.权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该患者是通过权利要求26至30中任一项所述的方法选择的患者。
54.权利要求52或53所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该癌症是膀胱癌、脑肿瘤、头颈部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮肤黑色素瘤、食道癌、胃癌或肝癌。
55.权利要求52或53所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该癌症是膀胱癌。
56.权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该膀胱癌在TNM病期分类中被分类为3期以上的病期。
57.权利要求52至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是下式所示的任一化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
式中，R1～R4各自独立地表示以下的基团；
R1表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
R2表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-OR5、-NR6R7、-(CR8R9)nZ1、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、-NR17SO2R18、COOH、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30、-SO3R31或-Si(R32)3；
或者R1和R2与它们所键合的原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基可以被卤素取代；
R3表示氢、C1-5烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R4表示氢、卤素、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-(CH2)nZ1、-NR6R7、-OR5、-C(O)NR12R13、-SR14、-SOR15、-SO2R16、NR17SO2R18、COOH、-COR19、-COOR20、-OC(O)R21、-NR22C(O)R23、-NR24C(S)R25、-C(S)NR26R27、-SO2NR28R29、-OSO2R30-SO3R31或-Si(R32)3；
A为5～10元杂芳基环或C6-10芳基环；
R5表示C1-5烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基C1-3烷基、3～10元杂环基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基；
R6和R7可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基C1-3烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或氰基(C1-3烷基)，或者R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
n表示1～3；
R8和R9可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基或卤素，或者R8和R9可以与它们所键合的碳原子一起形成脂环族环；
Z1表示氢、NR10R11、-OH、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R10和R11可以相同或不同，各自表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、氰基(C1-3烷基)或C1-3烷基磺酰基C1-4烷基，或者R10和R11可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R12和R13可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、3～10元脂环族环、5～10元杂芳基或3～10元杂环基，或者R12和R13可以与它们所键合的氮原子一起形成可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R14表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R15表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R16表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R17表示氢或C1-4烷基；
R18表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、可被独立选自P组的1个或多个基团取代的C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R19表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、或可被独立选自Q组的1个或多个基团取代的5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R20表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R21表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R22表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R23表示氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R24表示氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R25表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R26和R27可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R26和R27可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R28和R29可以相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、3～10元杂环基C1-3烷基、5～10元杂芳基C1-3烷基、氰基(C1-3烷基)、C1-3烷基磺酰基C1-4烷基、或3～10元脂环族环，或者R28和R29可以与它们所键合的氮原子一起形成3～10元杂环基或5～10元杂芳基；
R30表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R31表示C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或3～10元杂环基；
R32表示C1-4烷基或C6-10芳基；
<P组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、3～10元杂环基氨基、-SO2R16、-CN、-NO2、和3～10元杂环基；
<Q组>
卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基、C1-6单羟基烷基、C1-6二羟基烷基或C1-6三羟基烷基、3～10元杂环基胺、-SO2R16、-CN、-NO2、C3-7环烷基、-COR19、和可被C1-4烷基取代的3～10元杂环基；
[化2]
[化3]
[化4]
[化5]
、
或
[化6]
58.权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该具有FGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐是式(I)所示的化合物，且是A为吲哚，R3和R4均为氢的化合物或其药学上可接受的盐。
59.鉴定具有FGFR抑制活性的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)在被检化合物的存在下和不存在下，分别培养表达权利要求1至7中任一项所述的融合多肽的细胞，并确定细胞增殖水平的步骤；
(b)将在被检化合物的存在下培养该细胞时的细胞增殖水平与在被检化合物的不存在下培养该细胞时的细胞增殖水平进行比较的步骤；和
(c)当在被检化合物的存在下培养该细胞时的细胞增殖水平比在被检化合物的不存在下培养该细胞时的细胞增殖水平低时，判定该被检化合物具有FGFR抑制活性的步骤。
60.鉴定具有FGFR抑制活性的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)对移植有表达权利要求1至7中任一项所述的融合多肽的细胞的非人哺乳动物给予被检化合物，并确定该细胞的增殖水平的步骤；
(b)将步骤(a)中确定的细胞增殖水平与未接受该被检化合物的给予的移植有该细胞的非人哺乳动物中所确定的该细胞的细胞增殖水平进行比较的步骤；和
(c)当步骤(a)中确定的细胞增殖水平比未接受该被检化合物的给予的移植有该细胞的非人哺乳动物中所确定的该细胞的细胞增殖水平低时，判定该被检化合物具有FGFR抑制活性的步骤。
61.权利要求59或60所述的方法，其中，该细胞是癌细胞。
62.权利要求61所述的方法，其中，该癌细胞是膀胱癌细胞、脑肿瘤细胞、头颈部扁平上皮癌细胞、肺癌细胞、肺腺癌细胞、肺扁平上皮癌细胞皮肤黑色素瘤细胞、食道癌细胞、胃癌细胞或肝癌细胞。
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