FR3055549A1 - Polysaccharide sulfate extrait d'une algue rouge pour son utilisation en tant qu'anticoagulant - Google Patents
Polysaccharide sulfate extrait d'une algue rouge pour son utilisation en tant qu'anticoagulant Download PDFInfo
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Abstract
La présente demande concerne un polysaccharide sulfaté extrait d'une algue rouge ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel le taux de sulfate est inférieur ou égal à 20% en masse du polysaccharide, pour son utilisation en tant qu'anticoagulant, ainsi qu'une composition pharmaceutique le comprenant.
Description
Titulaire(s) : UNIVERSITE BLAISE PASCAL-CLERMONT-FERRAND II SIGMA CLERMONT,CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE,UNIVERSITE DE LA ROCHELLE, UNIVERSITE D'ANTSIRANANA.
Demande(s) d’extension
Mandataire(s) : PONTET ALLANO & ASSOCIES.
POLYSACCHARIDE SULFATE EXTRAIT D'UNE ALGUE ROUGE POUR SON UTILISATION EN TANT OU'ANTICOAGULANT.
La présente demande concerne un polysaccharide sulfaté extrait d'une algue rouge ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel le taux de sulfate est inférieur ou égal à 20% en masse du polysaccharide, pour son utilisation en tant qu'anticoagulant, ainsi qu'une composition pharmaceutique le comprenant.
FR 3 055 549 - A1
i
Polysaccharide sulfaté extrait d’une algue rouge pour son utilisation en tant qu’anticoagulant
La présente invention a pour objet un polysaccharide sulfaté extrait d’une algue rouge pour son utilisation en tant qu’anticoagulant.
La coagulation sanguine est réalisée selon des étapes en cascade impliquant différentes proenzymes et procofacteurs présents dans le sang qui sont convertis, par l'intermédiaire d'enzymes protéolytiques, en leur forme activée. Cette succession d'étapes ou cascade de la coagulation est effectuée selon trois systèmes de la coagulation, appelés respectivement, voie extrinsèque de la coagulation, voie intrinsèque de la coagulation et voie commune, conduisant à la transformation de la prothrombine (Fil) en thrombine (Fila).
La voie extrinsèque implique l'intervention du facteur VII présent dans le sang. Toutefois, celui-ci requiert une activation (facteur VIla) pour initier cette cascade de coagulation. Le facteur VIla présente une faible activité enzymatique jusqu'à ce qu'il se complexe aux facteurs tissulaires de nature phospholipidique libérés après lésion tissulaire. Le facteur Vlla ainsi complexé transforme le facteur X (FX) en facteur Xa (FXa) en présence d'ions calcium. Le facteur Xa à son tour transforme la prothrombine en thrombine, laquelle active le facteur V (Facteur Va). La thrombine active également le facteur XIII (facteur XIIla). La thrombine, en présence de calcium, de facteurs tissulaires, de facteur Va, agit sur le fibrinogène en le transformant en fibrine. La présence de facteur Xllla permet la formation d'un caillot de fibrine à réseau maillé solide et adhérent qui est progressivement et lentement résorbé avec l'installation du tissu cicatriciel de consolidation, auquel le réseau sert de trame. Cette fibrine réticulée est insoluble et n'est pas attaquable par les enzymes fibrinolytiques, au moins durant le temps de mise en place du tissu cicatriciel.
La voie intrinsèque de la coagulation implique également le facteur Vlla (FVIIa). Cette voie comprend une cascade de réactions aboutissant à l'activation de la thrombine par l'intermédiaire du facteur XII (FXII). Celui-ci active le facteur XI (Facteur Xla - FXIa) qui active le facteur IX (facteur IXa - FIXa) en présence de facteurs tissulaires phospholipidiques (FT). Le facteur IXa participe à l'activation du facteur X en facteur Xa en présence de facteur Villa, des facteurs tissulaires et d'ions calcium. Ceci conduit ensuite à la transformation de la prothrombine (Fil) en thrombine (Fila).
La voie intrinsèque de la coagulation implique le facteur Xa (FXa). Le facteur Xa adsorbé à la surface des phospholipides d'origine tissulaire et plaquettaire va, en présence du facteur Va, constituer la prothrombinase. Le facteur Va provient du facteur V activé par la thrombine (Fil). La prothrombinase est donc un complexe enzymatique faisant intervenir le FXa, le FVa, le calcium et des phospholipides. Il existe donc une similitude avec le complexe activateur du FX. La prothrombinase permet la formation de thrombine (Fila) à partir de prothrombine (Fil). Il en résulte donc que les facteurs X et II sont les facteurs essentiels de la cascade de la coagulation, dans la mesure où ces deux facteurs de la coagulation conduisent à la formation du caillot de fibrine.
La thrombose vasculaire se définit par l’obstruction d’une veine ou d’une artère par un thrombus (ou caillot). On distingue deux types de thrombose :
la thrombose veineuse ou phlébite : elle peut être superficielle affectant une veine de surface ou profonde, affectant une veine profonde, notamment au niveau de la cuisse.
la thrombose artérielle obstruant une artère, qui se révèle plus grave si l’artère en cause est la seule à irriguer une zone précise du corps.
Le traitement principalement utilisé pour éviter les risques de thromboses vasculaires, consiste en l’administration d’anticoagulants.
Un anticoagulant est une substance synthétique ou naturelle ayant la propriété d'inhiber la coagulabilité naturelle du sang. L’anticoagulant a donc pour mission d’éviter la formation de caillot de fibrine en inhibant un ou plusieurs facteurs de la cascade de la coagulation. Les anticoagulants disponibles sur le marché aujourd’hui sont scindés en deux grandes catégories : les anticoagulants oraux et les anticoagulants injectables. Parmi les anticoagulants oraux, on trouve notamment les antivitamines K (AVK), les inhibiteurs directs de la thrombine (anti-lla) et les inhibiteurs directs du facteur Xa. Les antivitamines K actuellement sur le marché sous forme orales sont les coumariniques et les dérivés de l’indanedione. Les coumariniques regroupent l’acénocoumarol, commercialisé sous le nom de Sintrom® et Minisintrom® et la warfarine commercialisée sous le nom de Coumadine®. Les dérivés de l’indanedione comprennent notamment la fluindione, commercialisée sous le nom de Previscan®. Ces antivitamines K sont indiquées dans la prévention des complications thrombo-emboliques des cardiopathies emboligènes et des infarctus du myocarde compliqués, ainsi que dans le traitement de thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, ainsi que dans la prévention de leurs récidives. Toutefois, ces anticoagulants oraux présentent de nombreux effets secondaires, comme notamment des risques d’hémorragies cérébrales, abdominales et intra-articulaires, des troubles digestifs, des risques de nécroses cutanées et d’éruptions cutanées allergiques.
Parmi les anticoagulants injectables, on trouve notamment les héparines standards non fractionnées et les héparines de faibles masses moléculaires. L'héparine est un polysaccharide sulfaté constitué d'unités de glucosamine et d'acides uroniques liées en 1-4, dans lesquelles les groupes sulfates sont présents sur la fonction aminée de la glucosamine et/ou sur des fonctions alcools de la glucosamine et de l'acide uronique. Ce polysaccharide, dont les propriétés anticoagulantes sont bien connues, est actuellement largement utilisé dans le traitement des accidents thrombotiques. L'héparine présente toutefois des effets secondaires très importants (saignements, risques de thrombopénies immuno-allergiques) et elle est très peu efficace en thrombose artérielle. De plus, l'origine animale de ce produit est susceptible d'entraîner un risque potentiel de contamination par des agents infectieux non conventionnels. Des techniques de dépolymérisations chimique ou enzymatique ont permis d'obtenir, à partir d'héparine Non Fractionnée (HNF), dont la masse moléculaire est d'environ 15 kDa, des chaînes polysaccharidiques de faibles masses moléculaires, à savoir de masses moléculaire comprise entre 2 et 10 kDa, nommées Héparines de faibles masses moléculaires ou « Héparines de Bas Poids Moléculaire» (HBPM). De nombreuses HBPM sont actuellement sur le marché notamment : Enoxaparine sodique, commercialisée notamment sous le nom de Lovenox®, Dalteparine sodique, commercialisée notamment sous le nom de Fragmine®, Nadroparine sodique, commercialisée notamment sous le nom de Fraxiparine® ou de Fraxodi®, Tinzaparine, commercialisée notamment sous le nom d’Innohep®, Reviparine, Parnaparine, etc.
Des études cliniques ont montré que, dans la prophylaxie des accidents thrombo-emboliques veineux, les héparines de faibles masses moléculaires possèdent une efficacité identique, sinon supérieure, à celle de l'héparine non fractionnée. Toutefois, les héparines de faible masse moléculaire (HBPM) n'abolissent pas le risque hémorragique et peuvent entraîner, au même titre que l'héparine non fractionnée, quoique avec une moindre fréquence, une thrombopénie immuno-allergique et de l’ostéoporose. De plus, les héparines sont extraites industriellement d'intestin de porc (Europe) ou de poumon de bœuf. Les abats d'autres mammifères d'élevage peuvent être utilisés comme sources secondaires. Du fait de son origine animale, les risques sanitaires ne peuvent pas être exclus.
Par conséquent, il apparaît nécessaire de disposer de nouveaux anticoagulants d’origine naturelle et non animale, susceptibles d’être administrés par voie orale et/ou injectable, et capables de prévenir et/ou de traiter efficacement les thromboses vasculaires tout en diminuant les risques d’effets secondaires et en éliminant les risques de contamination.
Les inventeurs ont ainsi montré de manière surprenante que les polysaccharides sulfatés extraits d’algues rouges, et en particulier extraits à partir de l’algue marine rouge de l’espèce
Haliptilon subulatum avaient une activité anticoagulante similaire à l’héparine standard non fractionnée, voire même supérieure à l’héparine standard non fractionnée et aux héparines de faibles masses moléculaires.
La demande internationale WO2014/76261 décrit une composition comprenant au moins un polysaccharide sulfaté et au moins un ingrédient alimentaire pour le traitement ou la prévention d’une infection provoquée par au moins une microsporidie chez l’Homme ou l’animal. Ces polysaccharides sulfatés sont extraits d’algues vertes, brunes, rouges et de cyanobactéries.
La demande internationale WO 01/15654 décrit un polysaccharide sulfaté de masse molaire inférieure ou égale à 10 kDa, susceptible d'être obtenu par dépolymérisation radicalaire d'un fucane issu de Phéophycées, pour l'obtention d'un médicament actif contre la thrombose artérielle et contre la resténose artérielle. Ce polysaccharide sulfaté est extrait d’algues brunes.
Aucun de ces documents ne concerne de polysaccharides sulfatés extraits d’algues rouges pour la prévention et/ou le traitement des thromboses vasculaires, ni même la prévention et/ou le traitement des ischémies, des embolies pulmonaires, de l’angor instable, de l’infarctus du myocarde. De plus, aucun de ces documents ne concerne la prévention de l’anticoagulation des circuits de circulation extracorporelle et/ou d’épuration extra-rénale.
Ainsi, l’invention porte donc sur un nouvel anticoagulant à base de polysaccharide sulfaté extrait d’une algue rouge ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Les polysaccharides issus des algues rouges sont construits sur la base d’un enchaînement linéaires d’unités 3-/3-galactopyranose et 4-a-galactopyranose alternant régulièrement. L’unité /3-galactopyranose est toujours de configuration d, alors que l’unité agalactopyranose est de configuration d chez les carraghénanes et L chez les agarocolloïdes. Par ailleurs, une partie des résidus 4-a-galactopyranoses peut exister sous la forme de 3,6anhydrogalactopyranose. La forme 3,6-anhydrogalactopyranose est obtenue par une élimination de l'ester sulfate porté par le carbone 6 de l'unité α-galactose liée en 4, sous l'action de galactose-6-sulfurylases lors de la biosynthèse ou d’un traitement alcalin.
L’invention a donc pour objet un polysaccharide sulfaté extrait à partir d’une algue rouge ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel le taux de sulfate dudit polysaccharide est inférieur ou égal à 20% en masse du polysaccharide, pour son utilisation en tant qu’anticoagulant.
II est connu que le taux de sulfatation ainsi que la distribution des sulfates sur les polysaccharides peuvent avoir un effet critique sur l’interaction entre les protéases, les inhibiteurs et les activateurs de la cascade de la coagulation, et notamment sur l’activité proou anticoagulante des polysaccharides (voir Fonseca et al, Thrombosis and Haemostasis, 2008, vol 99(3), pages 539-45).
Les inventeurs ont donc montré de manière surprenante que les polysaccharides extraits à partir d’une algue rouge et ayant un taux de sulfate inférieur ou égal à 20% présentent une activité anticoagulante similaire à l’héparine standard non fractionnée, voire même supérieure à l’héparine standard non fractionnée et aux héparines de faibles masses moléculaires,
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le polysaccharide sulfaté est extrait à partir d’une algue rouge, avantageusement à partir d’une algue marine rouge, avantageusement une algue marine rouge de la classe des Florideophyceaea, encore plus avantageusement d’une algue marine rouge de l’espèce Haliptilon subulatum.
Dans un mode de réalisation particulier, le polysaccharide sulfaté selon l’invention, dans lequel le taux de sulfate dudit polysaccharide est inférieur ou égal à 20% en poids masse du polysaccharide, répond à la formule (I) :
[(unité A)-(unité B)]n (l), dans laquelle :
- l’unité A est un 3-/3-D-galactopyranose, dans lequel les fonctions hydroxyles libres sont substituées par un ou plusieurs groupements choisis parmi XA2, Xa4, Xa6, l’unité B est choisie dans le groupe constitué du résidu B1 et du résidu B2 :
- le résidu B1 étant un 4-a-D/L-galactopyranose, dans lequel les fonctions hydroxyles libres sont substituées par un ou plusieurs groupements choisis parmi, XB2, Xb3 etXB6 et,
- le résidu B2 étant un 4-a-3,6-anhydrogalactopyranose, dans lequel les fonctions hydroxyles libres du 4-a-3,6-anhydrogalactopyranose sont substituées par un groupement XB2 et,
- les résidus B1 et B2 étant distribués de manière aléatoire dans le polysaccharide et le résidu B2 représentant au plus 5% en masse du polysaccharide,
- l’unité A est reliée à l’unité B par une liaison O-glycosidique entre le carbone en position 1 de l’unité A et le carbone en position 4 de l’unité B et,
- l’unité B est reliée à l’unité A par une liaison O-glycosidique entre le carbone en position 1 de l’unité B et le carbone en position 3 de l’unité A,
- XA2, Xa4, Xa6, Xb2, Xb3 et Xb6 sont choisis indépendamment les uns des autres et indépendamment pour chaque unité A et/ou B dans le groupe comprenant :
- un atome d’hydrogène;
- un groupement sulfate,
- un groupement pyruvate (-COO-CO-CH3), ledit groupement pyruvate étant lié au groupement XA4 par son carbone en position 1 et au groupement XA6 par son carbone en position 3;
- une unité saccharidique liée à l’unité A ou B par une liaison de type Oglycosidique en position 1 (Ci) de l’unité saccharidique, l’unité saccharidique étant choisie parmi un galactose (ou T-galactose), un xylose (ou T-xylose), un arabinose (ou T-arabinose) et un acide glucuronique (ou T- acide glucuronique); et
- un groupe (Ci-C6) alcoxyle, un groupe (Ci-C6) alkylcarbonyle, un groupe (C1C6) alkoxycarbonyle, un groupe (Ci-C6) acyloxy, un groupement issu d’un diacide, un groupement phosphate ;
- un groupement -CH2Xa, dans lequel Xa représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe (Ci-C6) alcoxyle, un groupe (Ci-C6) acyloxy, un groupement sulfate ;
- n est un entier compris entre 10 et 3000.
Les formules (la) et (lb) ci-dessous illustrent respectivement les motifs (unité A) - (résidu B1) et (unité A) - (résidu B2) :
(la)
Au sens de la présente invention, on entend par « polysaccharide » aussi bien un polysaccharide de haute masse moléculaire ou un polysaccharide de faible masse moléculaire. Par «polysaccharide de haute masse moléculaire», on entend un polysaccharide ayant une masse moléculaire comprise entre 100 et 1 000 kDa. Par «polysaccharide de faible masse moléculaire», on entend un polysaccharide ayant une masse moléculaire comprise entre 5 et 100 kDa.
Au sens de la présente invention, « n » représente un nombre entier compris entre 10 et 3000, avantageusement compris entre 10 et 2000, avantageusement compris entre 10 et à 1000, avantageusement compris entre 10 et 900, avantageusement compris entre 10 et 800 avantageusement compris entre 10 et 700. De manière avantageuse, « n » est compris entre
10 et 700, avantageusement entre 50 et 700, de manière plus avantageuse entre 70 et 650.
Au sens de la présente invention, on entend par « T-unité saccharidique », une unité saccharidique liée à l’unité A ou l’unité B par une liaison de type O-glycosidique en position 1 (Ci) de l’unité saccharidique. Ainsi, on entend respectivement par « T-galactose », «T20 xylose », « T-arabinose » et « T-acide glucuronique », un galactose lié à l’unité A ou B par une liaison de type O-glycosidique en position 1 (Ci) du galactose, un xylose lié à l’unité A ou B par une liaison de type O-glycosidique en position 1 (Ci) du xylose, un arabinose lié à l’unité A ou B par une liaison de type O-glycosidique en position 1 (Ci) de l’arabinose et un acide glucuronique lié à l’unité A ou B par une liaison de type O-glycosidique en position 1 (Ci) de l’acide glucuronique.
Au sens de la présente invention, on entend par groupe (Ci-C6) alcoxyle ou (Ci-C6) alkoxyle ou (Ci-C6) alkyloxy, les groupes -OR-, R étant un groupe alkyle en Ci-C6, c’est-à-dire une chaîne droite ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. A titre d’exemples d’alkyles, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, tert-pentyle, hexyle et isohexyle. On peut citer à titre d’exemples de (Cr C6) alcoxyles, les groupes méthoxy (OCH3), éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, tert-pentoxy, hexoxy, isohexoxy.
Au sens de la présente invention on entend par groupe (Ci_C6) alkylcarbonyle, les groupes -COR, R étant un groupe alkyle en Ci-C6tel que défini précédemment. On peut citer à titre d’exemples les groupes methylcarbonyle, ethylcarbonyle, n-propylcarbonyle, isopropylcarbonyle, n-butylcarbonyle, iso-butylcarbonyle, sec-butylcarbonyle, tertbutylcarbonyle, n-pentylcarbonyle, iso-pentylcarbonyle, neo-pentylcarbonyle, tertpentylcarbonyle n-hexylcarbonyle, iso-hexylcarbonyle.
Au sens de la présente invention, on entend par groupe (Ci.C6) alkoxycarbonyle, les groupes COOR, R étant un groupe alkyle en Ci-C6tel que défini précédemment. On peut citer à titre d’exemples les groupes méthoxycarbonyle (-COOCH3), éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, pentoxycarbonyle, isopentoxycarbonyle, tert-pentoxycarbonyle, hexoxycarbonyle, isohexoxycarbonyle.
Au sens de la présente invention, on entend par groupe (Ci.C6) acyloxy, les groupes -OCOR où R est un groupe alkyle en Ci-C6 tel que défini précédemment. On peut citer à titre d’exemple les groupes acétyloxy (-OCOCH3), propionyloxy.
Au sens de la présente invention, on entend par groupement issu d’un diacide, un groupement répondant à la formule -COO -(CH2)P-COOH, où p est compris entre 0 et 4. On peut citer à titre d’exemple de diacide dont sont issus ces groupements : les groupes oxalate, malonate, succinate, glutarate.
Au sens de l'invention, on entend par « groupement sulfate », un groupement du type (SO3H) ou de type -SO3'. Au sens de l'invention, on entend par « groupement phosphate », un groupement du type (-PO3H2).
Dans un mode de réalisation avantageux, les groupements XA2, Xa4, Xa6, Xb2, Xb3 et Xb6 sont choisis indépendamment les uns des autres et indépendamment pour chaque unité A et/ou B dans le groupe comprenant :
- un atome d’hydrogène,
- un groupement sulfate,
- un groupement pyruvate, ledit groupement pyruvate étant lié au groupement XA4 par son carbone en position 2 et au groupement XA6 par son carbone en position 2,
- une unité saccharidique liée à l’unité A ou B par une liaison de type O-glycosidique en position 1 (Ci) de l’unité saccharidique et choisie parmi un T-galactose, un Txylose, un T-arabinose et un T-acide glucuronique.
Dans un mode de réalisation plus avantageux,
- Xa2, Xb2 et XB3Sont choisis parmi un atome d’hydrogène et un groupement sulfate;
- XA4 est choisi parmi un atome d’hydrogène, un groupement sulfate et un groupement pyruvate, ledit groupement pyruvate étant lié au groupement XA4 par son carbone en position 2 et au groupement XA6 par son carbone en position 2;
- XA6 est choisi parmi un atome d’hydrogène, un groupement sulfate, une unité saccharidique T-galactose liée à l’unité A par une liaison de type O-glycosidique, une unité saccharidique T-xylose liée à l’unité A par une liaison de type O-glycosidique, une unité saccharidique T-arabinose liée à l’unité A par une liaison de type O-glycosidique et une unité saccharidique T-acide glucuronique liée à l’unité A par une liaison de type O-glycosidique, et
- XB6 est choisi parmi un atome d’hydrogène, un groupement sulfate, une unité saccharidique T-galactose liée par une liaison de type O-glycosidique au résidu B1, une unité saccharidique T-xylose liée par une liaison de type O-glycosidique au résidu B1, une unité saccharidique T-arabinose liée par une liaison de type O-glycosidique au résidu B1, et une unité saccharidique T-acide glucuronique liée par une liaison de type O-glycosidique au résidu B1.
On entend par « sel pharmaceutiquement acceptable » tout sel d’addition avec un acide minéral ou organique par action d’un tel acide au sein d’un solvant organique ou aqueux tel qu’un alcool, une cétone, un éther, et qui soit acceptable d’un point de vue pharmaceutique. A titre d’exemple de tels sels, on peut citer les sels suivants : un sel sodique de type SO3Na, un sel potassique de type SO3K, le benzènesulfonate, le bromhydrate, le chlorhydrate, le citrate, éthanesulfonate, le fumarate, le gluconate, l’iodate, l’iséthionate, le maléate, méthanesulfonate, le méthylène-bis-b-oxynaphtoate, le nitrate, l’oxalate, le palmoate, le phosphate, le salicylate, le sulfate, le tartrate, le théophyllinacétate et le p-toluènesulfonate. Dans un mode de réalisation avantageux, le sel pharmaceutiquement acceptable est un sel sodique (SO3Na) ou un sel potassique (SO3K).
ίο
Les polysaccharides sulfatés de la présente invention présentent de nombreux avantages par rapport aux héparines disponibles sur le marché. En particulier, les polysaccharides sulfatés selon l’invention présentent une activité identique ou supérieure à l’héparine standard non fractionnée ou aux héparines de faibles masses moléculaires de type Lovenox® sur des modèles de thrombose. A faibles concentrations, les polysaccharides sulfatés selon l’invention ont une activité similaire à l’héparine standard non fractionnée et une activité meilleure que les héparines de faibles masses moléculaires de type Lovenox® sur les voies endogène et exogène de la cascade de la coagulation, permettant ainsi de prévenir et de traiter les risques associés à la thrombose vasculaire. De plus, ces polysaccharides sulfatés sont obtenus à partir d'algues, contrairement aux héparines disponibles sur le marché, qui elles sont obtenues à partir d’animaux, réduisant ainsi les coûts de production et les risques de contamination virale et/ou par prion.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le polysaccharide sulfaté possède une masse moléculaire inférieure ou égale à 1000 kDa. De manière avantageuse, le polysaccharide sulfaté selon l’invention possède une masse moléculaire inférieure ou égale à 450 kDa, avantageusement inférieure ou égale à 400 kDa, avantageusement inférieure ou égale à 350 kDa, avantageusement inférieure ou égal à 300 kDa, avantageusement inférieure ou égale à 250 kDa, avantageusement inférieure ou égale à 200 kDa. De manière avantageuse, le polysaccharide sulfaté selon l’invention possède une masse moléculaire comprise entre 10 kDa et 500 kDa, avantageusement comprise entre 10 kDa et 400 kDa, avantageusement comprise entre 10 kDa et 300 kDa, avantageusement compris entre 10 kDa et 250 kDa.
Dans un autre mode de réalisation particulier de l’invention, le polysaccharide sulfaté présente un taux de sulfates inférieur ou égal à 20% en masse du polysaccharide. De manière avantageuse, le taux de sulfates du polysaccharide sulfaté est inférieur ou égal à 19%, avantageusement inférieur ou égal à 18%, avantageusement inférieur ou égal à 17%, avantageusement inférieur ou égal à 16%. De manière avantageuse, le taux de sulfates du polysaccharide sulfaté est compris entre 5% et 20%, avantageusement entre 6% et 20%, avantageusement entre 7% et 19%, avantageusement entre 8% et 19%, avantageusement entre 9% et 18%, avantageusement entre 10% et 16%, avantageusement entre 13% et 16%.
Dans un autre mode de réalisation de l’invention, le polysaccharide sulfaté possède un taux de résidus 3,6-anhydrogalactopyranose (ou résidu B2) inférieur ou égal à 5% en masse du polysaccharide. Dans un mode de réalisation avantageuse, le polysaccharide sulfaté possède un taux de résidus 3,6-anhydrogalactopyranose (ou résidu B2) inférieur ou égal à 4%, avantageusement inférieur ou égal à 3%, avantageusement inférieur ou égal à 2%, avantageusement inférieur ou égal à 1,5%. De manière encore plus avantageuse, le polysaccharide sulfaté possède un taux de résidus 3,6-anhydrogalactopyranose (ou résidu B2) inférieur ou égal à 1,4%.
Dans un autre mode de réalisation particulier de l’invention, le polysaccharide sulfaté est d’origine naturelle.
Un autre objet de l’invention concerne une composition pharmaceutique pour son utilisation en tant qu’anticoagulant comprenant au moins un polysaccharide sulfaté extrait à partir d’une algue rouge ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel le taux de sulfate dudit polysaccharide est inférieur ou égal à 20% en poids du polysaccharide, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci tel que défini précédemment.
Dans un mode de réalisation particulier, cette composition pharmaceutique comprend au moins un polysaccharide sulfaté selon l’invention, en association avec un ou plusieurs autres agents choisis parmi les excipients pharmaceutiquement acceptables, les agents actifs et les ingrédients alimentaires.
Conformément à la présente invention, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, en particulier sous forme de solution ou de suspension ou sous forme de gel ou sous forme de poudre.
Par « excipient pharmaceutiquement acceptable », on entend toute substance autre que la substance active, destinée à apporter une consistance, un goût, une couleur à un médicament, tout en évitant toute interaction avec le principe actif. L’excipient pharmaceutiquement acceptable selon l’invention sera choisi selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier, en vue d’être administré à l’Homme ou aux animaux.
Par « agents actifs », on entend toute substance autre que la substance active et ayant un effet thérapeutique. On peut notamment citer à titre d’exemples les anticoagulants, les antibiotiques, les anti-thrombotiques, les anticancéreux, les anti-inflammatoires, les antihistaminiques, les médicaments cardiovasculaires, les antihypertenseurs, la présente liste n’étant pas limitative.
Par « ingrédients alimentaires », on entend toute substance autre que la substance active destinée à être utiliser dans une composition alimentaire à destination de l’Homme ou de l’animal. Cet ingrédient alimentaire répond notamment aux conditions de sécurité et de nontoxicité liées à une telle utilisation. A titre d’exemple, on peut notamment citer le sucre, en particulier le saccharose, le miel, les agents protéiques alimentaires, comme notamment le gluten, les protéines de soja, les protéines de blé, les vitamines, les oligonutriments comme le fer, le calcium, le magnésium, la présente liste n’étant pas limitative.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, les compositions pharmaceutiques comprenant le polysaccharide sulfaté peuvent être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, parentérale, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, oculaire, intrapéritonéale, par diffusion endopariétale, transdermique ou rectale, ou par toute autre voie d’administration. Les formes d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, des émulsions huile dans l’eau ou eau dans l’huile, des gels, des pommades, des patches, des solutions ou des lotions.
Selon l'invention, la composition pharmaceutique comprenant au moins un polysaccharide sulfaté est particulièrement utile pour prévenir, réduire et traiter les thromboses vasculaires.
Le terme « prévenir » ou «prévention » ou « prophylaxie » ou « traitement préventif » ou « traitement prophylactique » comprend aussi bien un traitement aboutissant à la prévention d'une maladie qu'un traitement réduisant et/ou retardant l'incidence d'une maladie ou le risque qu'elle survienne.
Le terme «traiter » ou « traitement » ou « traitement curatif » est défini par un traitement aboutissant à une guérison ou un traitement allégeant, améliorant et/ou éliminant, réduisant et/ou stabilisant les symptômes d'une maladie ou la souffrance qu'elle provoque.
Par « thromboses vasculaires », on entend les thromboses artérielles et les thromboses veineuses profondes ou non. Ainsi, la composition pharmaceutique comprenant au moins un polysaccharide sulfaté selon l’invention est particulièrement utile pour prévenir, réduire et traiter les thromboses artérielles, les thromboses veineuses profondes ou non.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprenant le polysaccharide sulfaté peut être administrée au patient à une dose journalière comprise entre 50 et 1000 mg, de préférence comprise entre 100 et 1000 mg pour prévenir, réduire et traiter les thromboses vasculaires, en particulier pour prévenir, réduire et traiter les thromboses artérielles, des thromboses veineuses profondes ou non. Dans un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprenant le polysaccharide sulfaté est administrée au patient à une dose de préférence comprise entre 100 et 950 mg, de préférence comprise entre 100 à 900 mg, de préférence comprise entre 100 à 850 mg, de préférence comprise entre 100 à 800 mg, de préférence comprise entre 100 à 750 mg, de préférence comprise entre 100 à 700 mg, de préférence comprise entre 100 à 650 mg, de préférence comprise entre 100 à 600 mg pour prévenir, réduire et traiter les thromboses vasculaires, en particulier pour prévenir, réduire et traiter les thromboses artérielles, des thromboses veineuses profondes ou non. Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique comprenant le polysaccharide sulfaté est administrée au patient à une dose journalière comprise entre 200 à 600 mg pour prévenir, réduire et traiter les thromboses vasculaires, en particulier pour prévenir, réduire et traiter les thromboses artérielles, des thromboses veineuses profondes ou non. II est toutefois bien entendu que l'Homme de l'art adaptera ces doses en fonction de l'âge, du poids et de la pathologie du patient, notamment en fonction du risque thrombogène.
Dans un autre mode de réalisation particulier de l’invention, la composition pharmaceutique comprenant au moins un polysaccharide sulfaté est particulièrement utile pour prévenir, réduire et traiter les ischémies, les embolies pulmonaires, l’angor instable et l’infarctus du myocarde.
Dans un autre mode de réalisation particulier de l’invention, la composition pharmaceutique comprenant au moins un polysaccharide sulfaté est particulièrement utile pour prévenir la coagulation dans les circuits de circulation extracorporelle et/ou d’épuration extra-rénale.
Un autre aspect de l’invention concerne une méthode de traitement des thromboses vasculaires comprenant l’administration à un patient souffrant de thromboses vasculaires d’une composition pharmaceutique comprenant au moins un polysaccharide sulfaté extrait d’une algue rouge marine.
Un autre aspect de l’invention concerne une méthode de traitement des ischémies, des embolies pulmonaires, de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde, comprenant l’administration à un patient en nécessitant, d’une composition pharmaceutique comprenant au moins un polysaccharide sulfaté extrait d’une algue rouge.
Un autre aspect de l’invention concerne une méthode de prévention de la coagulation dans les circuits de circulation extracorporelle et/ou d’épuration extra-rénale, comprenant l’administration dans le circuit de circulation extracorporelle et/ou d’épuration extra-rénale, d’une composition pharmaceutique comprenant au moins un polysaccharide sulfaté extrait d’une algue rouge.
Par « administration », on entend tout acte permettant de faire absorber au patient ou d’introduire dans le circuit de circulation extracorporelle et/ou d’épuration extra-rénale, la composition pharmaceutique selon l’invention par n’importe quelle voie, forme ou mode d’administration.
Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé d’obtention du polysaccharide sulfaté. Le polysaccharide sulfaté selon l’invention peut être obtenu par des procédés bien connus de l’Homme du métier. En particulier, l’extraction d‘un polysaccharide sulfaté de haute masse moléculaire peut notamment être obtenu par un procédé comprenant les étapes décrites ci-après :
a) Dispersion dans l’eau d’une poudre d’algue rouge, en particulier une poudre d’ Haliptilon subulatum préalablement séchée ;
b) Précipitation par au moins un solvant polaire des polysaccharides de hautes masses moléculaires;
c) Séchage du précipité contenant les polysaccharides de hautes masses moléculaires.
Dans un mode de réalisation particulier, l’étape b) de précipitation alcoolique est réalisée en utilisant de l’éthanol ou de l’isopropanol. Dans un mode de réalisation particulier, l’étape de séchage du précipité (étape c) peut être réalisée par lyophilisation ou à l’aide d’une étuve, notamment à une température comprise entre 40°C et 75°C, avantageusement 50°C pendant une nuit. La méthode d’obtention selon l’invention peut être renouvelée plusieurs fois afin d’obtenir un degré de pureté du polysaccharide satisfaisant.
Le procédé d’extraction selon la présente invention permet l’obtention de polysaccharides sous forme d’une fine poudre blanc crème avec un rendement de production de l’ordre de 10-20% par rapport à la masse sèche de poudre d’algue Haliptilum subulatum utilisée.
Dans un autre mode de réalisation particulier, les polysaccharides sulfatés de faibles masses moléculaires sont préparés par dégradation acide de polysaccharides de hautes masses moléculaires. Les polysaccharides sulfatés de faible masse moléculaire peuvent également être obtenus par des techniques de dépolymérisation bien connues de l’Homme du métier, telles que les dépolymérisations radicalaire ou enzymatique.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé d’extraction d’un polysaccharide sulfaté de faible masse moléculaire à partir d’algue Haliptilon subulatum comprend les étapes suivantes :
a) Dispersion de la poudre de polysaccharides de haute masse moléculaire dans une solution aqueuse à pH acide, en particulier un pH compris entre 0 et 6,5 ;
b) Précipitation par au moins un solvant polaire des polysaccharides de faible masse moléculaire;
c) Séchage du précipité contenant les polysaccharides de faibles masses moléculaires.
Dans un mode de réalisation particulier, la solution aqueuse utilisée dans l’étape de dispersion (étape a) est une solution d’acide chlorhydrique (HCl). Dans un mode de réalisation particulier, la solution d’acide chlorhydrique présente une concentration comprise entre 1M et 5M, avantageusement 2M, à une température allant de 50°C à 100°C et sous agitation pendant 30 à 60 minutes. Dans un mode de réalisation particulier, l’étape b) de précipitation alcoolique est réalisée en utilisant de l’éthanol ou de l’isopropanol. Dans un mode de réalisation particulier, l’étape de séchage du précipité (étape c) est réalisée par lyophilisation ou à l’aide d’une étuve, notamment à une température comprise entre 40°C et 75°C, avantageusement 50°C pendant une nuit.
Les polysaccharides sulfatés extraits à partir d’algues rouges selon l’invention présentent l’avantage de ne pas avoir les problèmes de contamination et de sécurité, contrairement aux héparines disponibles sur le marché qui sont obtenues à partir de porcs. De plus, ces polysaccharides sulfatés offrent un avantage économique. Le rendement approximatif de polysaccharides sulfatés de la présente invention est d'environ 10% à 20% par rapport au poids sec initial d'algues à partir desquelles il a été extrait. Ce rendement élevé signifie réduction du coût final du produit, par rapport aux héparines disponibles sur le marché. En outre, les algues rouges, en particulier de la classe des Florideophyceae, en particulier les espèces Haliptilon subulatum, sont faciles à cultiver ce qui contribue également au faible coût de revient du produit final.
Les figures 1 à 5 et les exemples 1 à 6 qui suivent illustrent l’invention sans toutefois la limiter.
FIGURES
Figure 1 : Détermination de l’activité résiduelle du Facteur Xa selon l’exemple 6, exprimée en pourcentage (%) en fonction de la concentration en héparine, en Lovenox®, en polysaccharide sulfaté de haute (PSHM) (213,5 kDa) et faible (PSFM) (36,6 kDa) masse moléculaire selon l’invention (PSHM et PSFM) exprimée en pg/mL.
Figure 2 : Détermination de l’activité résiduelle du Facteur lia selon l’exemple 6, exprimée en pourcentage (%) en fonction de la concentration en héparine, en Lovenox®, en polysaccharide sulfaté de haute (PSHM) (213,5 kDa) et faible (PSFM) (36,6 kDa) masse moléculaire selon l’invention exprimée en pg/mL.
Figure 3 : Détermination du temps de Temps de Céphaline activée (aPTT), selon l’exemple 6, exprimée en seconde (s) en fonction de la concentration en héparine en Lovenox®, en carraghénane Iota et en polysaccharide sulfaté de haute (PSHM) (213,5 kDa) et faible (PSFM) (36,6 kDa) masse moléculaire selon l’invention exprimée en pg/mL.
Figure 4 : Détermination du temps de Temps de Quick (PT), selon l’exemple 6, exprimée en seconde (s) en fonction de la concentration en héparine en Lovenox®, en carraghénane Iota et en polysaccharide sulfaté de haute (PSHM) (213,5 kDa) et faible (PSFM) (36,6 kDa) masse moléculaire selon l’invention exprimée en pg/mL.
Figure 5: Détermination du temps de Temps de thrombine (TT), selon l’exemple 6, exprimée en seconde (s) en fonction de la concentration en héparine en Lovenox®, en carraghénane Iota et en polysaccharide sulfaté de haute (PSHM) (213,5 kDa) et faible (PSFM) (36,6 kDa) masse moléculaire selon l’invention exprimée en pg/mL.
EXEMPLES
Exemple 1 : Extraction des polysaccharides de haute masse moléculaire (PSHM)
Par « polysaccharide de haute masse moléculaire» ou « PSHM », on entend un polysaccharide ayant une masse molaire comprise entre 100 et 1000 kDa.
L’extraction des polysaccharides de haute masse moléculaire est réalisée en dispersant 100 grammes de poudre d’algue Haliptilon subulatum dans 1 litre d’eau à 90 °C sous vive agitation (500 Tr/min) pendant 4H. Le mélange est ensuite filtré à chaud sur diatomée (100 g) sur un verre fritté (porosité 1, plus précisément 100 à 160 pm). Le filtrat est ensuite centrifugé (10000 g, 30 minutes) à température ambiante pour obtenir l’extrait d’algue enrichi en polysaccharides. L’extrait <5 Haliptilon subulatum est ensuite précipité dans 3 volumes d’éthanol 96° (à 4°C) sous agitation (500 Tr/min) pendant 2 heures.
Le précipité est récupéré par filtration sur verre fritté (porosité 1 ou 2, plus précisément 100 à 160 pm ou 40 à 100 pm respectivement) ou centrifugation (10000 g, 30 minutes) à température ambiante puis lavé avec de l’acétone (50 à 100 mL). Ensuite, le précipité est récupéré par filtration sur verre fritté (porosité 2, plus précisément 40 à 100 pm) ou centrifugation (10000 g, 30 minutes) à température ambiante puis séché à l’étuve à 50°C durant une nuit. Finalement, le précipité est broyé (au Blender) afin d’obtenir une fine poudre de polysaccharides de haute masse moléculaire extraits d’Haliptilon subulatum.
Le rendement en polysaccharides de haute masse moléculaire ainsi obtenu est de l’ordre de 10 à 20% par rapport à la masse sèche de poudre d’algue Haliptilum subulatum utilisée.
Exemple 2 : Extraction des polysaccharides de faible masse moléculaire (PSFM)
Par « polysaccharide de faible masse moléculaire» ou « PSFM », on entend un polysaccharide ayant une masse moléculaire comprise entre 5 et 100 KDa.
La production de polysaccharides de faibles masses moléculaires est réalisée en dispersant 2,5 grammes de poudre de polysaccharides de haute masse moléculaire (extraits d’Haliptilon subulatum) dans 125 mL d’HCI (2M) à 100 °C sous vive agitation (500 Tr/min) pendant 1 heure. Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante puis neutralisé avec de la soude (5 M). Le milieu est précipité dans 7 volumes d’éthanol 96° (à 4°C) sous agitation (500 Tr/min) pendant 2 heures. Le précipité est récupéré par filtration sur verre fritté (porosité 1 ou 2, plus précisément 100 à 160 pm ou 40 à 100 pm respectivement) ou centrifugation (10000 g, 30 minutes) à température ambiante puis lavé avec de l’acétone (50 mL). Ensuite, le précipité est récupéré par filtration sur verre fritté (porosité 2, plus précisément 40 à 100 pm) ou centrifugation (10000 g, 30 minutes) à température ambiante puis séché à l’étuve à 50°C durant une nuit. Finalement, le précipité est broyé (au Blender) afin d’obtenir une fine poudre de polysaccharides de faible masse moléculaire extraits d’Haliptilon subulatum.
Le rendement en polysaccharides de faibles masses moléculaires ainsi obtenu est de l’ordre de 70% par rapport à la masse sèche de poudre de polysaccharides de hautes masses moléculaires et 14 % par rapport à la masse sèche de poudre d’algue Haliptilum subulatum utilisée.
Exemple 3 : Détermination des masses moléculaires des polysaccharides de hauts (PSHM) et de faibles (PSFM) masse molaires
Les polysaccharides de haute et faible masse moléculaire sont préparés selon des conditions décrites préalablement (exemples 1 et 2). Les masses moléculaires des polysaccharides sulfatés sont déterminées selon le protocole ci-après :
a) Solubilisation de la poudre de polysaccharides à hauteur de 0,5 à 10 g/L dans une solution aqueuse de qualité ultrapure à une température allant de 4°C à 60°C et sous agitation pendant 30 minutes à 48 heures ;
b) Filtration des échantillons sur membrane de porosité 0,45 pm ;
c) Injection et analyse par chromatographie d’exclusion stérique couplée à la diffusion de la lumière (SEC/MALLS) ;
d) La technique permet d’accéder aux masses molaires moyennes en nombre (Mn) et en poids (Mw) et renseigne également sur la forme et la dimension des chaînes et la polydispersité (Ip).
Tableau 1 : Récapitulatif des masses moléculaires moyennes en poids et en nombre
| observées pour PSHM et PSFM. | |||
| Mn (g/mol) | Mw (g/mol) | Ip (Mw/Mn) | |
| PSHM | 133300 | 213500 | 1,602 |
| PSFM | 12840 | 36640 | 2,854 |
Il ressort de cet exemple que la masse moléculaire des polysaccharides de hautes masses moléculaire est de l’ordre de 214 kDa et que la masse moléculaire des polysaccharides de faible masse moléculaire est de l’ordre de 37 kDa.
Exemple 4 : Détermination du taux de sulfates et de résidus 3,6anhydrogalactopyranoses des polysaccharides de l’invention
1. Détermination du taux de sulfates
Dosage par turbidimétrie (BaCI?/gélatine)
Les ions sulfates libérés lors de l’hydrolyse des polysaccharides vont former, en présence de chlorure de baryum (BaCI2, 2H2O) et de gélatine un précipité de sulfate de baryum dont l’apparition est mesurée à 550 nm, comme décrit dans la publication deDodgson & Price (Dodgson & Price, 1962, Biochemical Journal 84 : 106-110).
150 mg de gélatine sont dissous dans 50 mL d’eau milli-Q à 70°C. Après refroidissement 16 h à 4°C, la solution de gélatine est additionnée de 0,5 g de BaCI2. 120 mg de polysaccharide lyophilisé sont hydrolysés par 3 mL d’HCI 2 M pendant 2 h à 100°C. Le mélange est centrifugé à 13 000 g pendant 30 min. 1 mL de surnageant est mélangé à 9 mL d’eau milli-Q, 1 mL d’HCI 0,5 M et 0,5 mL de réactif BaCI2/gélatine. Après 30 min à température ambiante, le mélange est agité et l’absorbance est lue immédiatement à 550 nm. La gamme étalon est réalisée à l’aide d’une solution mère de K2SO4 à 3 mg/mL.
Dosage à l’Azure A
La quantité de sulfates a été déterminée par l’utilisation de la méthode de dosage colorimétrique développée par Jaques et al. (Jaques L.B et al., 1968, Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 46, pages : 351-360). En phase aqueuse, le chlorure de 3amino-7-(diméthylamino)phénothizin-5-ium (Azuré A) complexe les sulfates pouvant être présents, notamment au sein des polysaccharides composant les fractions de SPE. Le milieu développe alors une couleur rose-violet absorbant à λ=535 nm, due à la formation d’un chromophore en présence de sulfates. Le dosage est semi-quantitatif et donne un ordre de grandeur (~mg) de la concentration en sulfates d’un échantillon. Dans des cuves en plastique pour spectrophotomètre sont introduits 200 pL de solution à doser. 2 mL de solution aqueuse d’Azure A à 10 mg/L sont ajoutés puis l’échantillon est agité. L’absorbance est mesurée à λ=535 nm.
La quantification des sulfates est déterminée à partir de la gamme d’étalonnage de dextrane sulfate (17 % sulfaté) et correction du degré de sulfatation de ce dernier (17 mg de sulfates pour 100 mg de dextrane sulfate).
Tableau 2. Récapitulatif des taux de sulfates pour PSHM et PSFM.
| Taux de sulfates (% m/m) | Ecart-type | |
| PSHM | 13,5 | 0,09 |
| PSFM | 15,7 | 0,26 |
II ressort de cet exemple que le taux de sulfates des polysaccharides de haute masse moléculaire est de l’ordre de 13,5% et que le taux de sulfates des polysaccharides de faible masse moléculaires est de l’ordre de 15,7%.
2. Détermination du taux de résidus 3,6-anhvdrogalactopyranose La méthode colorimétrique la plus reproductible pour doser les résidus 3,6anhydrogalactoses est celle qui emploie un réactif à base de résorcinol (voir Yaphe & Arsenaut, 1965, Analytical Biochemistry 13, pages 143-148). La coloration rose qui se développe au cours de la réaction est suivie à 555 nm. Trois solutions sont nécessaires à la réalisation de ce dosage : (i) une solution d’acétaldéhyde préparée en diluant 1 mL d’acétaldéhyde dans 100 mL d’eau ultrapure (stable environ 1 mois) ; (ii) une solution de résorcinol préparée par dissolution de 150 mg de résorcinol dans 100 mL d’eau ultrapure (stable 7 jours, à l’abri de la lumière) et (iii) une solution d’HCI 10 M.
Pour le dosage, 50 à 100 μΙ_ de la solution de polysaccharide à doser) sont introduits dans des tubes en verre. Le volume est complété à 200 pL à l’aide d’eau milli-Q. Le réactif au résorcinol est préparé de façon extemporanée en ajoutant à 100 mL d’HCI 10 M, 9 mL de la solution de résorcinol et 1 mL de la solution d’acétaldéhyde diluée au 1/25. Ce réactif n’est stable que 3 h à l’abri de la lumière.
A 200 pL de la solution de polysaccharide à doser sont ajoutés 1 mL du réactif au résorcinol. Après agitation, les tubes sont laissés au repos pendant 4 min, puis placés dans un bainmarie à 80°C pendant 10 min. Ils sont ensuite transférés dans un bain de glace pendant 1 min 30. L’absorbance doit être lue dans les 15 min qui suivent à 555 nm.
Le D-fructose (solutions de 10 à 70 pg/mL) est utilisé comme standard. En effet, il a été démontré que les courbes d’absorbance à 555 nm en fonction de la concentration en monosaccharide du D-fructose et du le 3,6-anhydrogalactose sont identiques (voir Yaphe & Arsenaut, 1965, .Analytical Biochemistry 13, pages 143-148).
Tableau 3. Récapitulatif du taux de résidus 3,6-anhydroçialactopvranose pour PSHM.
| Taux anhydrog< m/m) | de dactopyranose | (3,6) (% | Ecart-type | |
| PSHM | 1,32 | 0,013 |
II ressort de cet exemple que le taux de 3,6-anhydrogalactopyranose des polysaccharides de haute masse moléculaire est de 1,32 %.
Exemple 5 : Détermination de la composition en monosaccharides et de la structure des polysaccharides selon l’invention mg de polysaccharides sont dissous dans 1 mL d’acide trifluoracétique à 2 M pendant 90 min à 120 °C, avec agitation manuelle toutes les 30 minutes. Les échantillons sont évaporés sous jet d’azote pour éliminer les traces d’acide en excès. 1 mL de méthanol est ajouté, puis l’échantillon est agité au vortex et évaporé sous jet d’azote. Cette étape est répétée 2 fois pour éliminer les traces résiduelles d’acides. La dérivatisation est réalisée via l’utilisation de BSTFA : TMCS (99 : 1). Pour 2 mg de monosaccharides, on ajoute 400 pL de pyridine et 400 pL de /V,O-bis(triméthylsilyl) trifluoroacétamide : triméthylchlosylane (BSTFA : TMCS) (99 : 1). Les échantillons sont ensuite mélangés puis placés à température ambiante pendant 2 heures sous agitation (450 rpm).
On évapore sous jet d’azote les échantillons, puis les résidus triméthylsilyl-O-glycosides sont repris par 500 pL de dichlorométhane. A cette étape, il est possible de diluer plus ou moins l’échantillon. Les standards (L-Rha, l-Fuc, L-Ara, D-Xyl, D-Man, D-Gal, d-GIc, d-GIcA, D-GalA) sont préparés dans les mêmes conditions, à au moins trois concentrations différentes.
Les dérivés triméthylsilylés sont analysés par chromatographie phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, sur une colonne OPTIMA-1MS (30 m, 0,32 mm, 0,25 pm) avec un débit d’hélium de 2,3 mL/min (jusqu’à 3 mL/min). La pression d’hélium est fixée à 8,8 psi soit 60673,9 Pa et le ratio d’injection à 25: 1 (ou 50 : 1). La montée de température est de 8°C/min jusqu’à 100°C, pendant 3 min. On programme une autre montée en température de 8°C/min jusqu’à 200°C, maintenue pendant 1 min. On termine par une montée en température de 5°C/min jusqu’à 250°C. L’ionisation est réalisée par Impact Electronique (El, 70 eV), la température de la trappe est fixée à 150 °C et les ions ciblés entre 40 et 800 m/z.
Tableau 4. Composition en monosaccharides de l’échantillon PSHM.
Monosaccharides (mol %)*
Gaî Ârâ Xÿl GIcA GÏc
94/î Ï)5Ï Ï88 Ï(5Ï ÏÔ * Composition en monosaccharides estimées par CG/SM-IE. Gai: Galactose; Ara: Arabinose; Xyl: Xylose; GIcA: acide glucuronique, GIc: Glucose.
Exemple 6 : Détermination des activités anticoagulantes des polysaccharides selon l’invention
L’activité anticoagulante a été étudiée en termes d’inhibition de deux enzymes clés intervenant dans la coagulation : les facteurs Xa et lia, mais également en mesurant le temps de Quick (PT), le temps de thrombine (TT) et le temps de Céphaline activée TCA.
Le test aPTT (Activated Partial Thromboplastin Time) ou Temps de Céphaline Activée TCA mesure le temps de coagulation d'un plasma citraté déplaquetté auquel on ajoute un activateur particulaire des facteurs contacts (silice, kaolin, acide ellagique) et de la céphaline, substitut du facteur III plaquettaire. L’aPTT normal varie suivant les activateurs, les céphalines commerciales et les appareils utilisés, de 30 à 40 s en général. Ce test semiglobal explore la voie endogène de la coagulation (prékallicréine, kininogène de haute masse moléculaire, FXII, FXI, FVIII et FIX) et, dans une moindre mesure, la voie finale commune (FX, FV, Fil, Fl).
Le test PT (Prothrombin Time) ou temps de Quick mesure le temps de coagulation du plasma décalcifié, recalcifié in vitro en présence de thromboplastine tissulaire. II permet l'exploration globale de la voie exogène de la coagulation (voie du facteur tissulaire) : thromboplastinoformation, thrombinoformation et fibrinoformation. Cela concerne donc le facteur VII et dans une moindre mesure la voie finale commune : FX, FV, Fil, Fl.
Le test TT (Thrombin time) ou temps de thrombine mesure le temps de coagulation du plasma décalcifié, recalcifié in vitro en présence de thrombine. II explore la fibrinoformation dans la voie commune de la coagulation, sauf le facteur XIII. Cela correspond à la transformation du fibrinogène en fibrine.
Mode opératoire :
pL d’échantillons de polysaccharides sulfatés obtenus selon les exemples précédents (de 25 g/L à 25.10'4 g/L) sont ajoutés à 50 pL d’antithrombine III (0,125 pg/pL pour le test anti-Xa et 0,625 pg/pL pour le test anti-lla) et incubés 30 secondes à 37°C dans une plaque 96 puits. Sont ensuite ajoutés 50 pL de facteur Xa ou lia selon le test (concentration finale de 11.25 nKat/mL) avant une deuxième incubation de 30 secondes à 37°C. Pour finir, 50 pL de substrat (CBS 31.39; CH2SO2-d-Leu-Gly-Arg-pNA, AcOH pour le test anti-Xa et CBS 61.50; EtM-SPro-Arg-pNA, AcOH pour le test lia) sont ajoutés dans le puits. Le milieu réactionnel est incubé 5 minutes et l’absorbance est lue à 405 nm toutes les 6 secondes. La vitesse initiale (v,) est calculée comme la pente du segment linéaire de la cinétique (5 premiers points de la courbe). La répétition a été réalisée sur une population n > 5.
Les contrôles négatif et positif sont respectivement l’eau (dans laquelle les échantillons sont dilués) et l’héparine non dépolymérisée (Héparine, sel de sodium, INTERCHIM, CAS 904108-1, batch 201274, DPmoyen 14,01 KDa, 163 U/mg).
Dans cet exemple, l’activité anticoagulante du polysaccharide sulfaté est comparée à celle 5 d’une héparine de faible masse moléculaire disponible sur le marché : Lovenox® et à un carraghénane iota.
L’activité est calculée grâce à la formule suivante :
Equation 1 : Activité (%) = 100 Vi eau
Le coagulomètre STart 4, les réactifs des tests et d'étalonnage, les contrôles positifs et négatifs et le plasma proviennent de l'enseigne Stago Diagnostica. Le mode opératoire des mesures de coagulation se déroule comme suit :
| PT* | yy** | aPTT*** |
| Préparation du plasma | ||
| 1 bille d'agitation | ||
| 90 pL de plasma | ||
| 10 pL de solution d’échantillon solubilisé dans 0,9% NaCl | ||
| 100 pL de réactif aPTT | ||
| Incubation 37°C | ||
| 2 min | 1 min | 3 min |
| Ajout du réactif déclenchant la mesure | ||
| 200 pL de réactif PT | 100 pL de réactif TT | 100 pL de CaCI2 à 0,025 M |
| Mesure du temps de coagulation |
Temps de Quick (PT) ** Temps de thrombine (TT) *** Temps de Céphaline activée TCA (aPTT)
Les résultats ainsi obtenus sont présentés aux Figures 1 à 5.
Les résultats de ces tests montrent que le polysaccharide sulfaté (PSHM et/ou PSFM) extrait à partir de l’algue Haliptilon subulatum possède :
Une activité anti-FXa de PSHM à 70pg.mL'1, équivalente à celle de l’héparine ou du Lovenox® (Figure 1).
Une activité anti-lla de PSHM à 8pg.mL-1, équivalente à celle de l’héparine ou du Lovenox® (Figure 2).
- Une activité sur la voie endogène très proche de celle de l’héparine à faible concentration ainsi qu’une activité améliorée par rapport au Lovenox® (Figure 3).
Une activité sur la voie exogène très proche de celle de l’héparine à faible concentration ainsi qu’une activité améliorée par rapport au Lovenox® (Figure 4).
Une activité sur la voie commune (Figure 5).
Claims (12)
- REVENDICATIONS1. Polysaccharide sulfaté extrait d’une algue rouge ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce que le taux de sulfate dudit polysaccharide est inférieur ou égal à 20% en masse du polysaccharide, pour son utilisation en tant qu’anticoagulant.
- 2. Polysaccharide sulfaté selon la revendication 1, caractérisé en ce que l’algue rouge dont il est extrait est une algue marine rouge, avantageusement de la classe des Florideophyceae, encore plus avantageusement de l’espèce Haliptilon subulatum.
- 3. Polysaccharide sulfaté selon l’une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que le polysaccharide sulfaté possède une masse moléculaire inférieure ou égale à 1000 kDa.
- 4. Polysaccharide sulfaté selon l’une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polysaccharide sulfaté possède une masse moléculaire comprise entre 10 kDa et 250 kDa.
- 5. Polysaccharide sulfaté selon l’une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu’il est d’origine naturelle.
- 6. Composition pharmaceutique pour son utilisation en tant qu’anticoagulant comprenant au moins un polysaccharide sulfaté tel que défini dans les revendications 1 à 5.
- 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, comprenant en outre un ou plusieurs autres agents choisis parmi les excipients pharmaceutiquement acceptables, les agents actifs et les ingrédients alimentaires.
- 8. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 6 à 7, caractérisée en ce qu’elle est administrable par voie orale, topique ou injectable.
- 9. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 6 à 8 destinée à être utilisée dans la prévention et/ou le traitement des thromboses vasculaires.
- 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 destinée à être utilisée dans la prévention et/ou le traitement des thromboses artérielles, des thromboses veineuses profondes ou non.
- 11. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 6 à 8 destinée à être utilisée dans la prévention et/ou le traitement des ischémies, des embolies pulmonaires, de l’angor instable, de l’infarctus du myocarde.
- 12. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 6 à 8 destinée à être utilisée dans la prévention de la coagulation des circuits de circulation extracorporelle et/ou d’épuration extra-rénale.1/5
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