FR2934162A1

FR2934162A1 - Timbre dermique pour l'application d'actifs secs

Info

Publication number: FR2934162A1
Application number: FR0804178A
Authority: FR
Inventors: Jean Claude Millet
Original assignee: Millet Innovation SA
Current assignee: Millet Innovation SA
Priority date: 2008-07-23
Filing date: 2008-07-23
Publication date: 2010-01-29
Anticipated expiration: 2028-07-23
Also published as: WO2010010240A3; FR2934162B1; WO2010010240A2

Abstract

L'invention concerne un timbre dermique (1) comprenant une couche adhésive (11) en gel polymére présentant une face adhésive (21) destinée à être appliquée sur la peau, et une couche active (2) de dimensions inférieures à celles de la couche adhésive, posée sur la face adhésive, et contenant ur produit actif sous forme solide comportant une ou plusieurs substances actives. La couche active (2) est susceptible de libérer ses substances actives par délitement prevoqué par son hydratation ou tout apport d'un autre solvant au travers de la couche adhésive (11).

Description

TIMBRE DERMIQUE POUR L'APPLICATION D'ACTIFS SECS

La présente invention concerne un timbre dermique à usage médical ou cosmétique, assurant la diffusion vers la peau d'un principe actif. Il est connu d'appliquer sur la peau des films permettant d'apporter à la peau, et le cas échéant, de faire pénétrer progressivement dans la peau par transdermie, des produits pharmaceutiques (allopathiques et/ou homéopathiques et/ou de phytothérapie), et/ou cosmétiques, notamment sous forme de solutions aqueuses.

On a ainsi déjà proposé des films composites comportant plusieurs couches successives dont une couche dite "couche réservoir", généralement mise en contact avec la peau et contenant un produit actif comprenant une ou plusieurs substances traitantes.

Dans le brevet EP 0 412 869, cette couche réservoir est constituée d'une matrice polymère partiellement polymérisée de silicone, le produit actif étant mélangé à la couche réservoir avant ou pendant la polymérisation. Le polymère n'est que partiellement polymérisé et présente un caractère auto-adhésif. La quantité de produit actif susceptible d'être mélangée à la couche réservoir est nécessairement limitée à une valeur relativement faible, moins de 5% en poids de la couche réservoir. Au-delà d'une certaine valeur, la polymérisation permettant d'obtenir une structure matricielle ne se produit pas. On a en outre observé que certains principes actifs même en très faible proportion bloquent la polymérisation. Un timbre dermique rechargeable a été décrit dans la demande de brevet FR 2 884 143 (également publiée en langue anglaise sous le numéro US 2008/044460). Ce timbre dermique comprend une couche réservoir en un gel polymère prévue pour recevoir un liquide contenant un principe actif, et une couche réceptrice externe fixée à la couche réservoir. La couche réceptrice est prévue pour recevoir le liquide contenant un produit actif et le transmettre à la couche réservoir. De tels timbres rechargeables permettent d'augmenter notablement la concentration de la couche réservoir en produit actif. En revanche, ils nécessitent que l'utilisateur du timbre manipule lui-même les liquides contenant les produits actifs, et dose la quantité de liquide introduite dans le timbre. En outre, les timbres rechargeables n'acceptent que des produits actifs miscibles avec la phase liquide résiduelle du gel polymère, naturellement ou par l'intermédiaire d'une émulsion. Finalement, qu'ils soient rechargeables ou non, les timbres dermiques n'acceptent pas une grande variété de produits actifs, et seulement en une concentration relativement faible.

Il est donc souhaitable de réaliser un timbre dermique qui soit rechargeable d'une manière simple et fiable pour l'utilisateur, et qui accepte tout type de produit actif, même en grande concentration. Dans un mode de réalisation, il est prévu un timbre dermique comprenant une couche adhésive en gel polymère présentant une face adhésive destinée à être appliquée sur la peau. Selon un mode de réalisation, le timbre comprend une couche active de dimensions inférieures à celles de la couche adhésive, posée sur la face adhésive, et contenant un produit actif sous forme solide comportant une ou plusieurs substances actives. Selon un mode de réalisation, la couche active comprend un film solide au moins partiellement soluble dans l'eau et contenant le produit actif.

Selon un mode de réalisation, le film de la couche active comprend un ou plusieurs polysaccharides. Selon un mode de réalisation, le film de la couche active est obtenu par déshydratation d'un gel.

Selon un mode de réalisation, le film de la couche active comprend au moins un élément de l'ensemble comprenant de la chitine, du chitosan, de l'amigel et de l'acide hyaluronique. Selon un mode de réalisation, la couche active 10 comprend des particules solides contenant le produit actif. Selon un mode de réalisation, la couche adhésive est auto-adhésive. Selon un mode de réalisation, la couche adhésive 15 comprend un polyméthylsiloxane résultat de la polymérisation partielle d'un mélange d'huiles de silicone. Selon un mode de réalisation, la couche adhésive présente une épaisseur de quelques dizaines à quelques 20 centaines de micromètres. Selon un mode de réalisation, le timbre comprend une couche extérieure non adhésive assemblée sur la face opposée à la face adhésive de la couche adhésive. Selon un mode de réalisation, la couche extérieure 25 comprend un tissu élastique. Selon un mode de réalisation, la couche extérieure est en un gel polymère non adhésif. Dans un mode de réalisation, il est également prévu un procédé de fabrication d'un timbre dermique comprenant 30 une étape de fabrication d'une couche adhésive en gel polymère présentant une face adhésive destinée à être appliquée sur la peau. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend des étapes de fabrication d'une couche active comportant un produit actif sous forme solide 35 comportant une ou plusieurs substances actives, et d'agencement de la couche active sur la face adhésive de la couche adhésive. Selon un mode de réalisation, la couche active comprend un film au moins partiellement soluble dans 5 l'eau et contenant le produit actif. Selon un mode de réalisation, le film de la couche active comprend un ou plusieurs polysaccharides. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend une étape de déshydratation d'un gel pour obtenir le film 10 de la couche active. Selon un mode de réalisation, le film de la couche active comprend au moins un élément de l'ensemble comprenant de la chitine, du chitosan, de l'amigel et de l'acide hyaluronique. 15 Selon un mode de réalisation, la couche active comprend des particules solides contenant le produit actif. Selon un mode de réalisation, la couche adhésive est auto-adhésive. 20 Selon un mode de réalisation, la fabrication de la couche adhésive comprend une étape de polymérisation partielle d'un mélange d'huiles de silicone pour obtenir un polyméthylsiloxane. Selon un mode de réalisation, la couche adhésive 25 présente une épaisseur de quelques dizaines à quelques centaines de micromètres. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend une étape d'assemblage d'une couche extérieure non adhésive sur la face opposée à la face adhésive de la 30 couche adhésive. Selon un mode de réalisation, la couche extérieure comprend un tissu élastique. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend une étape de formation d'une couche extérieure non adhésive en gel polymère, sur la face opposée à la face adhésive de la couche adhésive. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend une étape d'introduction dans la couche adhésive d'un liquide permettant de modifier les conditions d'interface du timbre avec la peau. Dans un mode de réalisation, il est également prévu un timbre dermique destiné à être appliqué sur la peau. Selon un mode de réalisation, le timbre est constitué d'un film comprenant un produit actif comportant une ou plusieurs substances actives et qu'il est apte à se dissoudre au moins partiellement en présence d'un solvant adéquat. Selon un mode de réalisation, le film est soluble 15 dans l'eau. Selon un mode de réalisation, le film comprend un ou plusieurs polysaccharides. Selon un mode de réalisation, le film est obtenu par déshydratation d'un gel. 20 Selon un mode de réalisation, le film comprend au moins un élément de l'ensemble comprenant de la chitine, du chitosan et de l'acide hyaluronique. Selon un mode de réalisation, le film présente une épaisseur de quelques dizaines à quelques centaines de 25 micromètres. Selon un mode de réalisation, le film comprend des particules solides contenant le produit actif. Dans un mode de réalisation, il est également prévu un procédé pour appliquer une substance active sur la 30 peau, mis en œuvre pour des raisons esthétiques non thérapeutiques. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend l'application sur la peau d'un timbre dermique tel que défini précédemment, la couche active contenant une substance active se libérant lentement au 35 contact de la peau.

Selon un mode de réalisation, le timbre comprend une couche externe en tissu, le procédé comprenant une étape d'introduction dans le timbre par la couche externe d'un liquide apte à modifier les conditions d'interface du timbre avec la peau. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend des étapes successives de retrait du timbre de la peau, de dépôt sur la face adhésive d'une nouvelle couche active, et d'application du timbre sur la peau.

Des exemples de réalisation de l'invention seront décrits dans ce qui suit, à titre non limitatif en relation avec les figures jointes parmi lesquelles : - la figure 1 représente en perspective un timbre dermique selon un mode de réalisation, - la figure 2 est une vue en coupe transversale du timbre dermique de la figure 1, et - la figure 3 est une vue en coupe d'une partie du corps humain et du timbre dermique de la figure 1, illustrant 20 une application de ce dernier. Les figures 1 et 2 représentent un timbre dermique 1 comprenant une couche 11 en un gel polymère comportant une face adhésive 21 destinée à être appliquée sur la peau, et une couche active 2 de dimensions inférieures à 25 celles de la couche 11 posée sur la face adhésive 21, sensiblement au centre de celle-ci. La couche 2 contient un produit actif sous forme solide comportant une ou plusieurs substances actives. La couche 11 peut être réalisée à partir d'un 30 mélange partiellement polymérisé de plusieurs huiles de silicone, qui présente l'avantage de pouvoir être auto-adhésif sur la peau. Ce caractère auto-adhésif, en soi classique, résulte du processus de polymérisation des huiles de silicone mélangées qui n'est pas complet. De 35 cette manière, le matériau présente, après polymérisation, une structure matricielle retenant des huiles de silicone non polymérisées. Le gel formant la couche 11 présente par exemple une structure matricielle en polyméthylsiloxane et notamment en polydiméthylsiloxane (PDMS) qui retient les huiles de silicone non polymérisées, lesquelles comportent du diméthicone ou un mélange de diméthicone et de vinyl diméthicone. L'épaisseur de la couche 11 est de préférence comprise entre 0,2 et 2 mm, par exemple de l'ordre de 0,4 mm. La couche 11 peut par exemple être réalisée en EPITHELIUM 280 ou EPITHELIUM 270, matériaux développés par la société MILLET INNOVATION. Ces matériaux et en particulier l'EPITHELIUM 280 présentent un pouvoir adhésif remarquable. La couche 2 contenant le produit actif sous forme solide peut se présenter sous la forme d'un film, d'une poudre ou de particules. Les dimensions de la couche 2 sont assez petites par rapport à la couche 11 pour que la surface de la couche 11 en contact direct avec la peau soit suffisante pour assurer un maintien correct du timbre sur la peau. Le film présente une épaisseur de quelques dizaines à quelques centaines de micromètres, par exemple de 20 à 200 pm.

Sous forme de film, la couche 2 peut être obtenue à partir d'un gel contenant le produit actif, qui est déshydraté. Le produit actif est mélangé au gel avant déshydratation sous forme de suspension, et/ou d'émulsion et/ou de solution. Le gel recevant le produit actif peut être à base de polysaccharides comme par exemple la chitine, le chitosan, l'acide hyaluronique ou l'amigel. L'amigel est un homopolysaccharide comprenant un assemblage d'un unique monomère de glucose, formant une triple hélice et dont le poids moléculaire est compris entre 5 et 6000 Daltons. Le monomère de glucose est un bêta 1-3 D-glucose sur une chaîne principale, sur laquelle se greffe toute les trois unités une molécule de D-glucose par une liaison bêta 1-6. Lorsque la couche 2 présente la forme d'un film, elle peut également comprendre un produit huileux permettant de réduire la fragilité du film et ainsi de faciliter sa manipulation. Il est à noter que la chitine, le chitosan ou l'acide hyaluronique ont des propriétés thérapeutiques et qu'il n'est donc pas nécessaire d'y ajouter d'autres substances actives. Ainsi, la couche 2 peut être entièrement formée d'un film d'acide hyaluronique qui présente notamment des propriétés hydratantes de la peau, et qui favorise la reconstitution des tissus. La couche 2 peut également être entièrement formée de chitosan qui est connu notamment pour son action favorisant la cicatrisation des plaies ouvertes et difficiles. Il est aussi avantageux de le combiner avec d'autres substances actives en raison de son pouvoir de vectorisation de molécules biologiquement actives. La couche 2 peut également comprendre un composant effervescent au contact de l'eau, afin de libérer les substances actives sous forme de gaz. La face externe 22 de la couche 11 peut être également adhésive notamment lorsque la couche 11 est formée d'un matériau auto-adhésif. Dans ce cas, la face externe 22 est protégée par une couche extérieure 12. La couche 12 peut comprendre un film polymère, par exemple en polyéthylène, ou être réalisée en un matériau élastique suivant une seule direction ou suivant deux directions distinctes, pour permettre au timbre de s'adapter à la forme de la région de la peau où il est appliqué. Le matériau élastique peut être par exemple un gel de silicone non adhésif formé en même temps que la couche 11. Le matériau élastique peut également être un tissu comme un tissu polyamide élasthanne de type tissé (présentant des mailles de tissage) comprenant par exemple 80 % de polyamide et 20 % d'élasthanne, avec un grammage de l'ordre de 180 g/m2. Dans ces conditions, l'épaisseur de la couche extérieure 12 est par exemple de l'ordre de 0,6 mm. Lorsque la couche 12 est formée d'un tissu, elle peut être assemblée avec la couche 11 par une couche de colle 13, par exemple une colle silicone. Le timbre est destiné à être collé sur la peau grâce à la face adhésive 21. La forme et les dimensions du timbre 1 sont adaptées à la surface du corps que l'on entend exposer à ses effets. Ainsi la surface du timbre peut aller de quelques cm2 à quelques centaines de cm2. Le caractère occlusif de la couche 11 tend à provoquer une exsudation, laquelle conduit au délitement progressif par dissolution de la couche 2 contenant le produit actif. Le produit actif se trouve ainsi libéré progressivement et peut alors migrer vers la peau. Le produit actif pourrait migrer vers la couche 12, la peau et la couche 12 constituant deux systèmes poreux, l'un étant plutôt chargé d'eau et l'autre d'huile. Toutefois, si la couche 2 et en particulier le produit actif sont hydrophiles, le produit actif sera attiré par la peau. Si la couche externe 12 est en tissu, le timbre 1 peut recevoir par la couche externe des liquides qui migrent vers la couche 11. Ainsi, il est possible d'introduire dans le timbre 1 un liquide adapté pour modifier les conditions d'interface avec la peau. Le liquide introduit dans le timbre par la couche externe 12 peut être un solvant adapté à la composition de la couche 2, afin d'accélérer le délitement de la couche 2. Ce liquide peut également viser à modifier le pH de la zone de la peau en contact avec le timbre, et ainsi favoriser la libération des substances actives contenues dans la couche 2 si la composition de cette dernière est sensible au PH. La couche 2 peut être disposée sur la face adhésive 21 de la couche 11 au moment de la fabrication du timbre ou être conditionnée à part et assemblée à la couche 11 au moment de son utilisation. Le timbre 1 peut ainsi être réutilisé plusieurs fois, avec plusieurs doses de produit actif successives apportée par de nouvelles couches 2. A cet effet, le timbre peut être nettoyé à l'eau savonneuse pour retirer les éventuels résidus de la couche 2 précédemment utilisée, puis laissé à sécher naturellement. Un tel lavage permet de restituer intégralement les propriétés adhésives de la couche 11. La couche 2 peut ainsi se présenter sous la forme d'un timbre dermique destiné à être utilisé avec le timbre 1. Le timbre 1 qui vient d'être décrit présente de nombreuses applications. Ainsi, le timbre 1 peut par exemple être utilisé pour réaliser des tests de sensibilité allergique à certaines substances. A cet effet, il peut être préparé une collection de couches 2 contenant toutes sortes de réactifs, tels que des poussières, des pollens, etc. La couche 2 comprenant le réactif choisi est disposée au centre de la face adhésive 21 de la couche 11. Le timbre 1 est ensuite collé sur la peau et laissé en place le temps nécessaire à la réaction du réactif avec la peau. Pour la détection d'allergies, il peut aussi être envisagé de juxtaposer plusieurs couches 2 contenant des substances différentes, en prenant simplement la précaution de les espacer suffisamment les unes des autres pour que les inflammations ne se croisent pas. Le timbre 1 peut également être utilisé pour soigner une blessure. Dans ce cas, la couche 2 contient des produits hémostatiques, des produits bactériostatiques adaptés, ainsi que des produits favorisant la reconstruction de la peau comme la chitine. Le timbre peut également être utilisé contre le mal perforant plantaire lié à une hyperkératose. La figure 3 représente en coupe une partie du pied 30 avec une lésion 32 dans le derme provoquée par une perforation de la peau 31 résultant d'une hyperkératose 33. Le timbre 1 est appliqué sur la partie lésée de la peau 33 avec une couche 2 contenant des produits favorisant la reconstruction de la peau, comme la chitine, des produits favorisant l'hydratation de la peau et favorables au bourgeonnement et des produits bactériostatiques. La couche 11 assure ici également une protection mécanique de la partie lésée qui est en outre hydratée par exsudation provoquée par le pouvoir occlusif de la couche 11. Une autre application concerne le soin de boutons provoquant des démangeaisons (urticaire, piqûres d'insectes). La couche 2 choisie comporte des produits antihistaminiques et/ou anti-inflammatoires. La couche 11 du timbre assure alors une protection de la peau et empêche le grattage du bouton. Le timbre 1 peut également être utilisé contre les rides. La couche 2 choisie comporte alors des agents hydratants ou favorisant l'hydratation de la peau. Par son occlusion, la couche 11 assure également un rôle hydratant. Des tests ont montrés que le timbre permettait ainsi une hydratation cutanée multipliée par un facteur 30. Il apparaîtra clairement à l'homme de l'art que la présente invention est susceptible de diverses variantes de réalisation et d'applications. En particulier, l'invention n'est pas limitée à un timbre dermique comprenant une couche active (2) de forme et de composition homogène. Ainsi, la couche active peut se présenter sous la forme d'une poudre dont les particules sont maintenues au moins en partie sur la couche adhésive 11 par le pouvoir adhésif de la face adhésive 21. Lorsque la couche active 2 se présente sous la forme d'un film, il n'est pas non plus indispensable que le film soit soluble dans l'eau. En effet, la couche en gel polymère est tout à fait adaptée pour recevoir et transférer à la couche active 2 un liquide apte à déliter ou dissoudre entièrement la couche active. Par ailleurs, la couche active 2 sous forme de film ne contient pas nécessairement des polysaccharides. Toute autre composition apte à former un film solide susceptible de se déliter ou se dissoudre au contact d'un solvant adapté peut convenir. 13

Claims

REVENDICATIONS1. Timbre dermique (1) comprenant une couche adhésive (11) en gel polymère présentant une face adhésive (21) destinée à être appliquée sur la peau, caractérisé en ce qu'il comprend une couche active (2) de dimensions inférieures à celles de la couche adhésive (11), posée sur la face adhésive (21), et contenant un produit actif sous forme solide comportant une ou plusieurs substances actives.
2. Timbre selon la revendication 1, dans lequel la couche active (2) comprend un film solide au moins partiellement soluble dans l'eau et contenant le produit actif.
3. Timbre selon la revendication 2, dans lequel le film de la couche active (2) comprend un ou plusieurs polysaccharides.
4. Timbre selon la revendication 2 ou 3, dans 20 lequel le film de la couche active (2) est obtenu par déshydratation d'un gel.
5. Timbre selon l'une des revendications 2 à 4, dans lequel le film de la couche active (2) comprend au 25 moins un élément de l'ensemble comprenant de la chitine, du chitosan, de l'amigel et de l'acide hyaluronique.
6. Timbre selon la revendication 1, dans lequel la couche active (2) comprend des particules solides 30 contenant le produit actif.
7. Timbre selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel la couche adhésive (11) est auto-adhésive.14
8. Timbre selon la revendication 1 ou 7, dans lequel la couche adhésive (11) comprend un polyméthylsiloxane résultat de la polymérisation partielle d'un mélange d'huiles de silicone.
9. Timbre selon l'une des revendications 1 à 8, dans lequel la couche adhésive (11) présente une épaisseur de quelques dizaines à quelques centaines de micromètres.
10. Timbre selon l'une des revendications 1 à 9, comprenant une couche extérieure (12) non adhésive assemblée sur la face opposée (22) à la face adhésive (21) de la couche adhésive (11).
11. Timbre selon la revendication 10, dans lequel dans lequel la couche extérieure (12) comprend un tissu élastique.
12. Timbre selon la revendication 10, dans lequel la couche extérieure (12) est en un gel polymère non adhésif. 25
13. Procédé de fabrication d'un timbre dermique (1) comprenant une étape de fabrication d'une couche adhésive (11) en gel polymère présentant une face adhésive (21) destinée à être appliquée sur la peau, caractérisé en ce qu'il comprend des étapes de 30 fabrication d'une couche active (2) comportant un produit actif sous forme solide comportant une ou plusieurs substances actives, et d'agencement de la couche active sur la face adhésive (21) de la couche adhésive (11).
14. Procédé selon la revendication 13, dans lequel la couche active (2) comprend un film au moins partiellement soluble dans l'eau et contenant le produit actif.
15. Procédé selon la revendication 14, dans lequel le film de la couche active (2) comprend un ou plusieurs polysaccharides. 10
16. Procédé selon la revendication 14 ou 15, comprenant une étape de déshydratation d'un gel pour obtenir le film de la couche active (2).
17. Procédé selon l'une des revendications 14 à 16, 15 dans lequel le film de la couche active (2) comprend au moins un élément de l'ensemble comprenant de la chitine, du chitosan, de l'amigel et de l'acide hyaluronique.
18. Procédé selon l'une des revendications 13 à 17, 20 dans lequel la couche active (2) comprend des particules solides contenant le produit actif.
19. Procédé selon l'une des revendications 13 à 18, dans lequel la couche adhésive (11) est auto-adhésive. 25
20. Procédé selon l'une des revendications 13 à 19, dans lequel la fabrication de la couche adhésive (11) comprend une étape de polymérisation partielle d'un mélange d'huiles de silicone pour obtenir un 30 polyméthylsiloxane.
21. Procédé selon l'une des revendications 13 à 20, dans lequel la couche adhésive (11) présente une épaisseur de quelques dizaines à quelques centaines de 35 micromètres.516
22. Procédé selon l'une des revendications 13 à 21, comprenant une étape d'assemblage d'une couche extérieure (12) non adhésive sur la face opposée (22) à la face adhésive (21) de la couche adhésive (11).
23. Procédé selon la revendication 22, dans lequel la couche extérieure (12) comprend un tissu élastique.
24. Procédé selon l'une des revendications 13 à 21, comprenant une étape de formation d'une couche extérieure (12) non adhésive en gel polymère, sur la face opposée (22) à la face adhésive (21) de la couche adhésive (11).
25. Procédé selon l'une des revendications 13 à 24, comprenant une étape d'introduction dans la couche adhésive (11) d'un liquide permettant de modifier les conditions d'interface du timbre avec la peau.
26. Film (2) destiné à être appliqué sur la peau au moyen d'un timbre dermique (1) selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il comprend un produit actif comportant une ou plusieurs substances actives et qu'il est apte à se dissoudre au moins partiellement en présence d'un solvant adéquat.
27. Film selon la revendication 26, soluble dans l'eau.
28. Film selon la revendication 26 ou 27, comprenant un ou plusieurs polysaccharides.
29. Film selon l'une des revendications 26 à 28, 35 obtenu par déshydratation d'un gel.
30. Film selon l'une des revendications 26 à 29, comprenant au moins un élément de l'ensemble comprenant de la chitine, du chitosan et de l'acide hyaluronique.
31. Film selon l'une des revendications 27 à 30, présentant une épaisseur de quelques dizaines à quelques centaines de micromètres. 10
32. Film selon la revendication 26, comprenant des particules solides contenant le produit actif.
33. Procédé pour appliquer une substance active sur la peau, mis en oeuvre pour des raisons esthétiques non 15 thérapeutiques, caractérisé en ce qu'il comprend l'application sur la peau d'un timbre dermique (1) selon l'une des revendications 1 à 12, la couche active (2) contenant une substance active se libérant lentement au contact de la 20 peau.
34. Procédé selon la revendication 33, dans lequel le timbre comprend une couche externe (12) en tissu, le procédé comprenant une étape d'introduction dans le 25 timbre par la couche externe d'un liquide apte à modifier les conditions d'interface du timbre avec la peau.
35. Procédé selon la revendication 33 ou 34, comprenant des étapes successives de retrait du timbre 30 (1) de la peau, de dépôt sur la face adhésive (21) d'une nouvelle couche active (2), et d'application du timbre sur la peau.5