FR2933701A1 - Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2933701A1 FR2933701A1 FR0803863A FR0803863A FR2933701A1 FR 2933701 A1 FR2933701 A1 FR 2933701A1 FR 0803863 A FR0803863 A FR 0803863A FR 0803863 A FR0803863 A FR 0803863A FR 2933701 A1 FR2933701 A1 FR 2933701A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydrogen atom
- alkyl group
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
L'invention est relative à des composés anticancéreux de formule (I) : g id="ID2933701-7" he="" wi="" file="" img-format="tif"/> > dans laquelle : R1 représente un groupe (C3-C7)cycloalkyle ou (C1-C6)alkyle éventuellernent substitué par-NRaRb ; A représente -NR2R3; B représente -NR4R5 ou -OR6; Z représente N ou CH et Z' représente N ou CH si Z représente N et CH si Z représente CH ; R7 représente H ou un groupe (C1-C4)alkyle ; L représente un groupe -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2CH[NHC(=O)O(C1-C4)alkyle)] ou-(CH2)n-Y- (n=1-4 et Y = O ou NR8 avec R8 représente H ou un groupe (C1-C4)alkyle) ; Ar représente un groupe choisi parmi : g id="ID2933701-8" he="" wi="" file="" img-format="tif"/> >
Description
DERIVES ANTICANCEREUX, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés anticancéreux, les compositions les contenant et 5 leur application en thérapeutique. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés ainsi qu'à certains des produits intermédiaires utilisés. [L'art antérieur] La demande WO 2005/073229 décrit des composés de formule (A) dans laquelle R5 représente un 10 atome d'hydrogène, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, un groupe (C1-CE)alkyle ou O-(C1-C6)alcoxy éventuellement substitué par F, Cl ou Br : R6 O O R7R6N ~ I R1 R5 XNR2 R3 (A) La demande EP 0978516 décrit des composés de formule (B) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un atome d'halogène : R2 O O R3 I ~ I X . R N N 4 1 R1 (B) La demande japonaise JP 4077488 décrit des composés de formule (C) dans laquelle X1 représente un atome d'halogène et R3 réprésente un atome d'halogène, un groupe alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, arylthio, arylsulfinyle ou arylsulfonyle : R2 o 20 Le brevet US 5622967 décrit des composés de formule (D) : O dans laquelle Z représente un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, un groupe ~ R3 A N R1 15 (C) phényle-alkyle, hétérocycloalkyle,... Aucun de ces documents ne décrit les composés de l'invention.
[Description de l'invention] Définitions utilisées Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : • un atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode (avantageusement le fluor) ; • un groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, tertio-butyle, méthyl-cyclopropyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc...; • un groupe alcoxy : un groupe -0-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ; 15 • un hétéroatome : un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ; • un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle • un groupe aryle : un groupe aromatique monocyclique ou bicyclique comprenant 6 à 10 20 chaînons, par exemple un groupe phényle ou naphtyle ; • un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique mono-, bi- ou tricyclique comprenant entre 5 et 14 chaînons et comprenant un ou plusieurs hétéroatome(s) ; • un groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle tel que défini précédemment, comprenant en outre 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple, on 25 peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle et pipérazinyle ; • groupe protecteur : un groupe destiné à protéger une fonction chimique de réactions chimiques indésirées introduit au cours d'une étape de protection et qui est libéré au cours d'une étape ultérieure. On trouvera des exemples de groupements protecteurs dans T.W.Greene et coll. Protective Groups in Organic Synthesis , 3~d edition, 1999, Wiley- 30 Interscience ou dans J.F.W. McOmie Protective Groups in Organic Chemistry , Plenum Press, 1973.
On entend par éventuellement substitué le fait que chacun des groupes précédents puisse être substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi : 35 hydroxy, (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy, (C1-C6)alkyle, de préférence (C1-C4)alkyle ou atome d'halogène.
Selon un 1er aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) : 0 O I I C-B O zNA 1 Arù L NR7 RI (I) dans laquelle : • RI représente un groupe (C3-C7)cycloalkyle ou un groupe (Cf-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe ùNRaRb dans lequel : (i) Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle ou (ii) Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle un autre hétéroatome et éventuellement substitué ; ou (iii) Ra représente un atome d'hydrogène et Rb représente un groupe ù C(=O)O(C1-C4)alkyle ; • A représente un groupe ùNR2R3 ; • B représente un groupe ùNR4R5 ou ùOR6 ; • R2 et R3 sont tels que : o R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ; o ou R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe (CIC6)alkyle substitué par : ^ un groupe hétérocycloalkyle, éventuellement substitué ; ^ un groupe ùNRCRd dans lequel : (i) R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle ; ou (ii) R, et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle un autre hétéroatome et éventuellement substitué ; • R4 et R5 sont tels que : o R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle, éventuellement substitué ; o ou R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par : ^ un groupe hétérocycloalkyle, éventuellement substitué ; un groupe ùNReRf dans lequel : Z' 25 30 35 (i) Re et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CIC4)alkyle ; ou (ii) Re et Rf forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle un autre hétéroatome et éventuellement substitué ; ou (iii) Re représente un atome d'hydrogène et Rf représente un groupe ù C(=O)O(C1-C4)alkyle ; o ou R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente l'un des groupes suivants : -C(CH2OH)3 ; -[(CH2)20]mCH2NH2 ou -[(CH2)3NH]m H dans lesquels m est un nombre entier allant de 3 à 10 ; avec la condition que si R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un groupe hétérocycloalkyle ou un groupe ùNRcRd alors R4 et R5 sont respectivement identiques à R2 et R3 ; • R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle ; 15 • Z représente N ou CH ; • Z' représente N ou CH si Z représente N et CH si Z représente CH ; • x est un nombre entier allant de 0 à 4 ; • R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle ; • L représente un groupe ùCH=CH-, ùCH2CH2-, -CH2CH[NHC(=O)O(C1-C4)alkyle)] ou ù 20 (CH2),-Y- dans lequel n est un nombre entier allant de 1 à 4 et le groupe Y (rattaché au C=0) représente un atome d'oxygène ou un groupe ùNR8- dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; • Ar représente un groupe choisi parmi : 10 N H2N N/ N H2 Arf Are r)( Ara Ar4 25 Rf représente un groupe (C3-C7)cycloalkyle ou un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe ùNRaRb. Ra et Rb peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cf-C4)alkyle.
30 Ra et Rb peuvent aussi former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle un autre hétéroatome et éventuellement substitué. Ce groupe hétérocycloalkyle pourra par exemple être le groupe 4- -N\ morpholinyle (o ) ou pyrrolidinyle ).
Ra peut aussi représenter un atome d'hydrogène et Rb un groupe -COO(C,-C4)alkyle, par exemple le groupe ûCOOtBu.
RI peut être l'un de ceux du Tableau I.
A peut représenter un groupe ûNR2R3. R2 et R3 peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle. R2 et R3 peuvent représenter tous deux un atome d'hydrogène ou bien R2 peut représenter un atome d'hydrogène et R3 un groupe (C1-C6)alkyle. R2 peut aussi représenter un atome d'hydrogène et R3 un groupe (C1-C6)aikyle substitué par un groupe hétérocycloalkyle, éventuellement substitué, tel que par exemple, le groupe 4-pipéridinyle ou 4-N-alkyl- pipéridinyle (AIkN ), par ex. 4-N-méthyl-pipéridinyle, ou 2-tétrahydrofuryle ( ). R2 peut aussi représenter un atome d'hydrogène et R3 un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un groupe ûNRCRd. Rb et Rd peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle. R, et Rd peuvent aussi former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle un autre hétéroatome et éventuellement substitué : par exemple le groupe 4-morpholinyle ), pyrrolidinyle ( ), pipérazinyle (HN ) ou N-alkyle-pipérazinyle (Alk-N~ ) par ex. N-méthyl-pipérazinyle), pipéridinyle (v ). Comme exemples de groupes M
hétérocycloalkyle substitués, on peut citer les groupes suivants : 2-méthyl-pyrrolidinyle 4-hydroxy-pipéridinyle (HO ) ou 4,4'-difluoro-pipéridinyle ( On pourra choisir R2 et R3 ainsi que les combinaisons R2/R3 dans le Tableau I. B peut représenter un groupe -NR4R5. R4 et R5 peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle. R4 et R5 peuvent représenter tous deux un atome d'hydrogène ou bien un groupe (C1-C6)alkyle ou bien R4 peut représenter un atome d'hydrogène et R5 un groupe (Ci-C6)alkyle. ), 30 R4 et R5 peuvent aussi former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocycloalkyle, éventuellement substitué, tel que le groupe pipérazinyle (HNv ) ou N- rN alkyle-pipérazinyle (Alk ), par ex. N-méthyl-pipérazinyle.
R4 peut représenter un atome d'hydrogène et R5 un groupe (C,-C6)alkyle substitué par un groupe hétérocycloalkyle, éventuellement substitué, tel que par exemple, le groupe 4-pipéridinyle ou 4-N-alkyl-pipéridinyle, par ex. 4-N-méthyl-pipéridinyle, ou 2-tétrahydrofuryle.
R4 peut représenter un atome d'hydrogène et R5 un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un groupe û 10 NReRf. Re et Rf peuvent représenter un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle.
Re et Rf peuvent aussi former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle un autre hétéroatome et étant éventuellement substitué : par exemple le groupe 4-morpholinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle ou N- 15 alkyle-pipérazinyle, par ex. N-méthyl-pipérazinyle, pipéridinyle. Comme exemples de groupes hétérocycloalkyle substitués, on peut citer les groupes suivants : 2-méthyl-pyrrolidinyle, 4-hydroxypipéridinyle ou 4,4'-difluoro-pipéridinyle.
Re peut aussi représenter un atome d'hydrogène et Rf un groupe ûCOO(C1-C4)alkyle, comme le 20 groupe ûCOO'Bu.
Enfin, R4 peut représenter un atome d'hydrogène et R5 l'un des groupes suivants : -C(CH2OH)3 ; - [(CH2)20]mCH2NH2 ou -[(CH2)3NH]m-H dans lesquels m est un nombre entier allant de 3 à 10.
25 On pourra choisir R4 et R5 ainsi que les combinaisons R4/R5 dans le Tableau I.
B peut représenter un groupe ûOR6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cf-C4)alkyle. On pourra choisir R6 dans le Tableau I.
30 Z représente N ou CH et Z' représente N ou CH si Z représente N et CH si Z représente CH. Le cycle comprenant Z et Z' est donc l'un des 3 cycles suivants : N A 1 A Rf Rf cZ C3 O O I I NEC-B O x représente le nombre d'atome(s) de fluor en tant que substituant du cycle ; ce nombre entier varie de 0 (aucun atome de fluor) à 4.
R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle. De préférence, il s'agit d'un 5 atome d'hydrogène.
L représente un groupe -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2CH[NHC(=O)O(C1-C4)alkyle)]- ou -(CH2)-Y-dans lequel n est un nombre entier allant de 1 à 4 et le groupe Y (rattaché au C=O) représente un atome d'oxygène ou un groupe -NR5- dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un 10 groupe (C1-C4)alkyle. De préférence, dans le cas où L représente un groupe -(CH2),-NR8-, l'un au moins des deux groupes R7 ou R8 est un atome d'hydrogène. De préférence, les deux groupes R7 ou R8 représentent un atome d'hydrogène (c'est-à-dire que le motif reliant Ar et le cycle phényle est -(CH2)NH-C(=O)-NH-).
15 L peut être l'un de ceux décrits dans le tableau I. De préférence, L représente le groupe -CH2-NH-, -CH2-O- ou -CH=CH-. On préfère aussi, dans le cas où L représente le groupe -CH=CH-, les isomères E plutôt que les isomères Z.
Ar représente un groupe choisi parmi : S N 20 NH2 Art Ar, Ara Ar4 On distingue un 1ef sous-groupe pour lequel : • R1 représente un groupe (C1-C6)alkyle ; • A représente un groupe -NHR3 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène ou un 25 groupe (C1-C4)alkyle ; • B représente un groupe -NR4R5 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle et R5 représente : o un atome d'hydrogène ; o ou un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par : 30 ^ un groupe hétérocycloalkyle, éventuellement substitué ; ^ un groupe -NReRf tel que défini précédemment ; o ou l'un des groupes suivants : -C(CH2OH)3 ; -[(CH2)2O]mCH2NH2 ou [(CH2)3NH]m-H dans lesquels m est un nombre entier allant de 3 à 10. 35 Dans ce 1er sous-groupe, on peut distinguer les composés pour lesquels R3 et/ou R4 représentent un atome d'hydrogène. On distingue aussi un 2ème sous-groupe pour lequel : • R, représente un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un groupe --NRaRb tel que défini 5 précédemment ; • A représente un groupe ûNH2 ; • B représente un groupe ûNR4R5 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle. 10 On distingue aussi un 3ème sous-groupe pour lequel : • RI représente un groupe (C,-C6)alkyle ; • A et B représentent un groupe ûNHR3 dans lequel R3 représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par un groupe hétérocycloalkyle ou par un groupe ûNRcRd tel que défini précédemment. 15 Les composés du 3ème sous-groupe ont donc pour formule générale (II) : O O n Z,C-NH-(CI-C6)alkyle-Q dans laquelle Q désigne un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou bien le groupe û NRcRd. 20 Pour ces sous-groupes, Ar, L, R7, R8, Z, Z' et x ont les mêmes significations que précédemment. Plus particulièrement, pour les composés de formule (I) ainsi que pour les sous-groupes : • Ar représente le groupe Arp ; • et/ou R7 représente un atome d'hydrogène ; 25 • et/ou L représente CH2NH ; • et/ou Z et Z' représentent respectivement N et CH.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer plus particulièrement les composés du Tableau I. 30 Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à un acide. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous 35 forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une 8 O z I NH-(C,-C6)alkyle-Q ArùLNR7 -' ~ R1 (F)X ou plusieurs molécules d'eau ou avec de solvant. Les composés peuvent éventuellement comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et peuvent donc exister sous forme d'énantiomères et/ou de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces formes.
Selon un 2ème aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de l'invention ainsi que certains des intermédiaires réactionnels.
Préparation des composés de formule (I) ou (II) Les composés de formule (I) sont obtenus selon l'un des Schémas 1 ou 2 étart entendu que dans 10 le cas particulier des composés de formule (II), seul le Schéma 2 utilisant P3 s'applique.
Schéma 1 0 0 I I OK O O Z'sVC-B C-B O I I [Pd] + 0 /~N A Arù L NR7 Hal z i A Arù L NR7 R, R, (r)x (1) P2 Schéma 1 15 Le composé de formule (I) est obtenu selon le Schéma I par un couplage de type Suzuki de PI et P2. Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode). Lorsque Z et Z' représentent tous les deux CH, le couplage est favorisé si Hal est un atome de brome ou d'iode. Lorsque Z et Z' représentent tous deux N ou respectivement N et CH, Hal peut être un atome de chlore. Le couplage est réalisé en présence d'un complexe de palladium (à l'état d'oxydation (0) ou (Il)) tel 20 que par exemple Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2 ou PdCl2(dppf). Les complexes les plus fréquemment utilisés sont des complexes de palladium(0). Le couplage est aussi favorisé en présence d'une base, qui peut être par exemple K2CO3, NaHCO3, Et3N, K3PO4, Ba(OH)2, NaOH, KF, CsF, Cs2CO3... Le couplage peut être conduit dans un mélange d'un solvant éthéré et d'un alcool, par exemple un mélange diméthoxyéthane (DME)/éthanol. La température à laquelle est 25 conduite la réaction peut être comprise entre 50 et 120°C.
On trouvera plus de détails sur le couplage de Suzuki, sur les conditions opératoires ainsi que sur les complexes de palladium utilisables dans : N.Miyaura et A.Suzuki, Chem. Reni. (1995), 95, 2457-2483 ; A.Suzuki dans "Metal-catalyzed cross-coupling reactions"; Diederich, F.; Stang, P.J. Eds. 30 Wiley-VCH: Weinhein, Germany, 1998, chapitre 2, 49-97 ; Littke, A. et Fu, G., .4ngew. Chem. Int., Ed. (1999), 38, 3387-3388.
K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 35 chainons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkyle ou éventuellement accolé (F)% P, à un groupe phényle. Par exemple, on peut utiliser les groupes suivants : Schéma 2 Ar-CH2CH2 0 0 (i) C-B i(ii) A Ri P6 Ar-CH2CH2-COOH (iii) P4 Ar-(CH2),, YH "C=0" P5 Ar-CH=CH-COOH o [I Ar-(CH2),-Y \NR Ox R (F), Ar-C H=C H NR, Schéma 2
Selon le Schéma 2, P3 réagit via ùNHR7 avec : • P4 de formule Ar-(CH2)n-YH en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=O" (étape (i)). Cet agent peut être par exemple le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de N,N'-disuccinimidyle (DSC). Avantageusement, la réaction est conduite en présence de triphosgène. Elle est conduite aussi de préférence en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine et à une température comprise entre -5°C et la température ambiante dans un solvant éthéré tel que le THF ; ou • P5 de formule Ar-CH=CH-COOH (étape (ii)) ou P6 de formule Ar-CH2CH2-COOH (étape (iii)) par une réaction d'amidification réalisée avantageusement en présence d'un activateur d'acide (ou agent de couplage) dont la fonction est de favoriser la formation de la liaison amide ; comme exemple d'activateur d'acide, on peut citer le benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, N°CAS : 56602-33-6, voir B.Castro., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). Pour d'autres activateurs d'acides, voir Principles of peptide synthesis 1993, 2nd Ed, Bodanszky, Springer Laboratory.
Dans le cas où Y représente NH, une alternative consiste à faire réagir P5' de formule Ar-(CH2),-25 NH-C(=O)O-Ph-p-NO2 avec P3 dans les conditions de l'exemple 7.6. Un exemple de P5' est le pyridin-3-ylmethyl-carbamic acid 4-nitro-phenyl ester.
Préparation des composés intermédiaires Préparation de PI 30 P, avec L=-(CH2)nY- est obtenu selon le Schéma 3 en faisant réagir P4 et P7 en présence d'un
agent permettant d'introduire le motif "C=O" (par exemple le phosgène, le triphosgène ou le DSC) par une réaction semblable à celle de l'étape (ii) précédente :
OK / B-OK' Ar-(CH2),; YH + C 0 P NHR7 P4 P, Schéma 3 L'exemple 1.5 illustre la préparation de PI dans le cas où P4 représente la 3-(aminométhyl)-pyridine. Un exemple de P7 que l'on utilise avantageusement dans le Schéma 3 et dans les suivants est le 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine (produit commercial). 10 P, avec L= -CH=CH- ou -CH2CH2- est obtenu par une réaction d'amidification entre P7 et respectivement P5 ou P6 semblable à celle de l'étape (iii) ou (iv) du Schéma 2 précédent. L'exemple 2.1 illustre la préparation d'un PI dans le cas où P5 représente l'acide 3-(3-pyridyl)acrylique. 15 PI avec L= -CH2CH[NHC(=O)O(C,-C4)alkyle]- est obtenu de même par une réaction d'amidification entre P7 et le P'6 de formule : Ar-CH2CH[NHC(=O)O(C1-C4)alkyle]-COOH. Par exemple, pour le composé n°16, on utilise pour P'6 le produit commercial suivant : N
o tBuO OH 20 Préparation de P2 avec A=-NH2 et B=-NR4R5 cas où Z=N et Z'=CH O ^~~O OO /\v~ OH R1NH2 /\ OH `F HaI~N^Hal' (i) HalNNH (il) HaI~NNH Pa P9 R1 p10 R, CN R4R5NH CO2Et (iii) Pli Schéma 4 P2 est obtenu à partir d'un acide 2,6-dihalogéno-nicotinique P8 dans lequel Hal et Hal' représentent 25 tous deux un atome d'halogène, par exemple il peut s'agir de l'acide 2,6-dichloro-nicotinique (iv) Hal P2 (Hal=Hal'=C1). L'homme du métier pourra s'inspirer des conditions données à l'exemple 1 et les appliquer à d'autres groupes R1 et R5 : étape (i) : la réaction avec l'amine R1NH2 peut avoir lieu à température ambiante, dans un solvant protique tel qu'un alcool ou l'eau (cf. ex.1.1) ; étape (ii) : transformation de l'acide P9 en fluorure d'acide P10 à l'aide par exemple de fluorure cyanurique et éventuellement d'une base telle que la pyridine. La réaction peut avoir lieu à température ambiante, dans du dichlorométhane (DCM) (cf. ex.1.2). Pour plus de détails sur cette réaction, on pourra consulter Synthesis 1973, 487, "Synthetic Methods and Reactions; IV.1 Fluorination of Carboxylic Acids with Cyanuric Fluoride" ; étape (iii) : cette réaction entre le cyanoacétate d'éthyle et l'amine R5NH2 en excès permettant d'obtenir une N-alkylcyanoacétamide peut avoir lieu dans un solvant polaire tel que le THF ou l'éthanol à une température allant de -50°C à l'ambiante (cf. ex.1.3) ; étape (iv) : on met en contact P10 et de P11 en présence d'au moins deux équivalents d'une base forte et on laisse réagir à température ambiante pendant quelques heures. Puis, on ajoute un autre équivalent de base forte au mélange réactionnel et le composé intermédiaire formé se cyclise in situ à température ambiante. La base forte peut être NaH ou bien NaH associé à t-BuOK. On ajoute de préférence par petites quantités une solution de P10 à une solution de P11 (cf. ex.1.4).
cas où Z =Z'=CH Hal R1-Hal P13 Hal 0 P14 F1 (iii) Hal N NH2 R1 Schéma 4' P2 est obtenu à partir d'un acide 2-amino-4-halogéno-benzoïque P12, par exemple il peut s'agir de l'acide 2-amino-4-bromo benzoïque (Hal=Br). L'homme du métier pourra s'inspirer des conditions données à l'exemple 7 et les appliquer à d'autres groupes R1 et R5. étape (i) : réaction de P12 avec le triphosgène pour obtenir P13. La réaction peut être conduite dans le dioxane au reflux (cf. ex.7.1) ; étape (ii) : réaction de P13 avec un halogénure R1Hal en présence d'une base forte, par ex. NaH, dans un solvant polaire, par ex. le DMF (cf. ex.7.2). L'halogénure est plus particulièrement un iodure (par ex. iodure d'éthyle) ; étape (iii) : réaction entre P11 et P14 en présence d'une base forte, par ex. NaH, dans un solvant polaire, par ex. le DMF (cf. ex.7.3). cas où Z=Z'=N o NIA \\/ 'OH (i) HON'OH CI P15 0 0v) N" \ OH (v) Cl N'/\NHR, PIS 0 N CI EtOH rsr' CI Pis }Io N' \ OEt R1NH2 CIe-'CI (iii) P17 Schéma 4" P2 est obtenu à partir de l'acide 2,4-dihydroxy-pyrimidine-5-carboxylique P15 L'homme du métier pourra s'inspirer des conditions données à l'ex. 9 et les appliquer à d'autres groupes R1 et R5 : étape (i) : préparation du chlorure d'acide P16. On peut utiliser comme agent acylant un mélange POCI3 / PCI5 (cf. ex.9.1) ; étape (ii) : préparation de l'ester P17 en mettant en contact le chlorure d'acide et l'éthanol (cf. 10 ex.9.2) ; étape (iii) : réaction de P16 avec l'amine R1NH2. La réaction peut avoir lieu dans un solvant polaire tel que le THF (cf. ex.9.3) ; étape (iv) : transformation de la fonction ester ûCOOEt en fonction acide -000H. On peut utiliser une base telle que la lithine dans de l'eau et acidifier ensuite (cf. ex.9.4) ; 15 étape (v) : préparation du fluorure d'acide. On peut utiliser le fluorure cyanurique dans du DCM (cf. ex.9.5) ; étape (vi) : réaction de cyclisation entre P11 et le fluorure d'acide selon la même méthode que celle décrite à l'étape (iv) du Schéma 4 (cf. aussi ex.9.6).
20 Préparation de P, avec A=-NH, et B=-OR6 On obtient ce composé selon le Schéma 5 par réaction de P20 dans lequel R représente un groupe (C1-C4)alkyle avec NH3. Plus particulièrement, R6=éthyle et/ou R=méthyle. 0 0 Z' I 1 OR6 Hal Z~\NSR 1 Rt P20 NH3 Z' \\/ - OR6 Hal z N/`NHZ 1 Ri P2 Schéma 5 25 La réaction peut être conduite température ambiante (cf. ex.3.5). en présence d'une solution d'ammoniaque concentrée, à 14 Préparation de P3 P3 avec R7=H est obtenu selon le Schéma 6 par un couplage de type Suzuki (dans les conditions détaillées précédemment) entre P7 et P2 : (F)x 2933701 OK OK' + I I ù~ Hal 1A Ri H2N P2 o o I I C-B Z [Pd] o H2N 5 Schéma 6
Dans le cas où R7 représente un groupe (C1-C4)alkyle, on utilise le Schéma 6' (variante du Schéma 6) dans lequel P7 est remplacé par P7'. P7' est obtenu en introduisant le groupe R7 par alkylation de la fonction amine de P7 préalablement protégée par le groupe protecteur PG (PG peut être par exemple le groupe tert-butyloxycarbonyle BOC). OK 1 BùOK'i) protection ii) alkylation NR7 PG H2N o o I I C-B Z' [Pd] HalzNA Ri PGùNR7 o o I I C-B Ri OK 1 B- OK' + P,
déprotection o o Z../1 1 C-B 1 A Ri (F)x P, avec R7 = (C1-C4)alkyle Schéma 6' Cas particulier où A et B représentent tous deux le groupe -NH-(C1-C6)alkyle-C2 Dans ce cas, P3 est obtenu selon le Schéma 6" par un couplage de type Suzuki entre P7 et P20 pour donner P21 suivi de la réaction de P21 avec le composé de formule H2N-(C1-C6)alkyle-Q'. Q' a la même définition que Q sauf lorsque Q représente un groupe ùNH2, auquel cas Q' représente le groupe ùNH-PG dans lequel PG représente un groupe protecteur de la fonction amine et le couplage est alors suivi d'une étape de déprotection permettant de former la fonction ùNH2. NHR7 P3 P21 O Z'I~~ \\/ i`NH-(C1-C6)-Q' Z \N.i/-NH-(C1-C,,)-Q' R1 2H N-(C 1-C6)alkyle-Q' P, (F)^ La réaction entre P21 0K gùOK' x II O O Z'I/' \~ ~~/`OR8 Hal~~i ~N~SR 1 R1 P20
Z' l' \v i C R6 i N/ù' SR 1 R1 [Pd] Schéma 6" et H2N-(C1-C6)alkyle-Q' s'effectue de préférence à une température supérieure à 100°C (cf. ex.8.7 ou 4.2) et de préférence pendant une longue durée (> 10 h). Préparation de P20 P20 est préparé à partir de P'8 selon le Schéma 7 : o o OH nBull Hal z Hal' Hali Hal' Hali Hal' CH2ICO,HICO2R, OR, P'6 P22 P20 OR, R1NH2.HCI EtONa Hal Schéma 7 étape (i) : l'acide est transformé en chlorure d'acide. On peut par exemple utiliser le chlorure de thionyle ou d'oxalyle (COCI)2 (cf. ex.3.1 ou 8.1). Dans le cas où Z=Z'=N, on utilise pour obtenir P'16 l'acide 2,4-dihydroxy-pyrimidine-5-carboxylique à la place de P'8 (voir ex. 9.1) ; étape (ii) : le chlorure d'acide réagit ensuite avec le monomalonate d'alkyle CH2(CO2H)000R6 qui au préalable aura été mis en présence n-BuLi pour donner un 3-céto-ester P22 (cf. ex. 3.2 ou 8.2) ; étape (iii) : le R-céto-ester P22 est mis au contact d'une base telle que K2CO3 et de CS2 dans un solvant, par exemple le THF, puis on ajoute un iodure RI (cf. ex.3.3 ou 8.3) pour obtenir P23 ; étape (iv) : P20 est obtenu en faisant réagir P23 avec l'amine R1NH2 (base libre ou chlorhydrate) en présence d'une base, telle que par exemple NaHCO3 ou K2CO3 (cf. ex.3.4 ou 8.4). Cette étape (iv) peut être conduite en une seule fois (cf. ex.3.4) soit en isolant un composé intermédiaire (cf. ex.8.4).
Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après.
Dans les Schémas précédents, il peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur afin de protéger une fonction chimique (cf. par ex. Schéma 6'). Par exemple, lorsque Rd et Rd représentent tous deux un atome d'hydrogène, la réaction du Schéma 6' est conduite avec le composé de formule H2N-(C1-C6)alkyle-NH-PG où PG désigne un groupe protecteur de la fonction amine (il s'agit avantageusement du groupe tert-butyloxycarbonyle BOC). La fonction ûNH2 est ensuite obtenue par une étape de déprotection permettant de passer de û NH-PG à ûNH2, par exemple par un traitement en milieu acide. Ainsi, pour le composé n°50, on utilise le composé H2N-(CH2)6-NH-BOC. Selon un 3ème aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Le mode d'administration peut être la voie orale ou par intraveineuse. Selon un 4ème aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Ce médicament peut trouver un emploi dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales.
Le médicament peut être administré en association avec un (ou plusieurs) autre(s) anticancéreux, en particulier choisi(s) parmi : • les agents de chimiothérapie tels que les agents alkylants, les dérivés du platine, les agents antibiotiques, les agents antimicrotubules, les taxoïdes, les anthracyclines, les inhibiteurs de topoisomérases des groupes 1 et II, les fluoropyrimidines, les analogues de cytidine, les analogues d'adénosine, les enzymes, ainsi que les hormones oestrogéniques et androgéniques ; • les agents antivasculaires ; • les agents anti-angiogéniques.
Il est également possible d'associer un traitement par des radiations. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter.
Selon un 5ème aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. [Exemples] Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. 10 conditions de spectrométrie de masse conditions A à c : Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaine chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripôle ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple 15 quadripôle Quattro-MicroWaters. Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+), ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc... Les paramètres d'ionisation sont les suivants :tension de cône: 20 V ; tension capillaire: 3 kV ; température source: 120°C ; température désolvatation: 450°C ; gaz 20 désolvatation : N2 à 450 L/h.
conditions D : Les composés sont analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide - détection UV et détection masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaîne chromatographique Gilson équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple 25 quadripôle Thermo Finnigan AQA. L'enregistrement des spectres de masse est effectué en mode électrospray (ESI) positif à une tension de cône de 20 kV, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+), ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc... Les conditions de la LCMS sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes : Conditions A B C D type de symétrie C18 symétrie C18 (50 x XTerra MS C18 Macherey-Nage) colonne (50 x 2,1 mm ; 2,1 mm ; 3,5 pm) (50 x 2,1 mm ; 3,5 Nucleodur C18 (150 x 3,5 pm) pm) 4,6 mm ; 5,0 pm) éluant A H2O + TFA H2O + TFA 0,005% AcONH4 10 mM à H2O + HCOOH 0,1 % 0,005% à à environ pH 3,1 pHù7 à environ pH 2,0 environ pH 3,1 éluant B CH3CN + TFA CH3CN + TFA CH3CN CH3CN + HCOOH 0,005% 0,005% 0,1% gradient 100:0 (0 min) à 100:0 (0 min) à 100:0 (0 min) à min (%B) : 0 (5%) ; 10:90 (10 min) à 10:90 (20 min) à 10:90 (10 min) à 11,5 (5%) ; 9,5 100 :0 (15 min) 100:0 (30 min) 100:0 (20 min) (95%) ; 15,5 (95%) ; 16,3 (5%) température 30°C 30°C 30°C 25°C de colonne 5 débit 0,4 ml/min 0,4 ml/min 0,4 mI/min 1.0 mI/min détection À = 220 nm À = 220 nm À = 220 nm À = 245-345 nm longueur d'onde lambda À TFA : acide trifluoroacétique LCMS (A) : tr=6,52 min signifie LCMS dans les conditions A avec temps de rétention de 6,52 minutes Exemplel : 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-u reido)-phenyl]-1,4-d ihydro-5 [1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°1) 1.1 : Acide 2-(aminoéthyl)-6-chloronicotinique On agite à température ambiante pendant 72 heures une solution de 18,0 g (84,4 mmol) d'acide 2,6-dichloronicotinique dans 180 ml d'une solution d'éthylamine à 70% dans l'eau. L'excès d'amine est alors évaporé sous pression réduite, puis on additionne une solution aqueuse d'acide acétique 10 à 10% jusqu'à la précipitation du produit. Le solide beige est essoré, rincé avec de l'eau froide et séché à l'étuve. On obtient 10,5 g du produit attendu. PF(point de fusion)=158-160°C. Rdt=62%
1.2 : Fluorure d'acide 2-(aminoéthvl)-6-chloronicotinique A une suspension de 5,0 g (24,8 mmol) d'acide 2-(aminoéthyl)-6-chloronicotinique dans 125 ml de 15 dichlorométhane, on ajoute 2 ml (24,8 mmol) de pyridine et 4,2 ml (49,8 mmol) de fluorure cyanurique. On agite le mélange pendant 3 h à température ambiante puis on filtre. Le solide est rincé avec 50 ml de dichlorométhane et le filtrat est lavé deux fois avec 60 ml d'eau glacée. On sèche la phase organique sur Na2SO4 et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 5,01 g de produit sous forme d'huile orange. Rdt=99 %. 20 1.3 : N-méthylcvanoacétamide A une solution refroidie à -30°C de 10,0 g (116,38 mmol) d'acide cyanoacétique à 99 % et 16,3 ml (116,9 mmol) de triéthylamine dans 100 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte 12,28 ml (128,44 mmol) de chloroformate d'éthyle puis on agite à -30°C pendant 1 h et demie. On 25 additionne ensuite goutte à goutte 300 ml de méthanol saturé en méthylamine gazeuse puis on agite à température ambiante pendant une nuit. On évapore les solvants sous pression réduite et on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On obtient 10,0 g de produit sous forme d'un solide beige. PF=99°C. Rdt=87 % 30 1.3 : N-méthylcyanoacétamide (variante) Dans une solution de 30,0 g (265,2 mmol) de cyanoacétate d'éthyle dans 220 mL de THF on fait passer durant 2 h un courant de méthylamine (gaz) en maintenant la température inférieure à 25°C. On évaporer le THF et on obtient 25,86 g de solide blanc Rdt=99,4% ; PF=100-102°C. 1.4 :2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-c:arboxamide A une solution refroidie à 0-5°C de 0,483 g (4,93 mmol) de N-méthylcyano-acétamide dans 7 ml de 35 DMF anhydre, on ajoute par petites quantités 0,394 g (9,95 mmol) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile minérale. On poursuit l'agitation à cette température pendant dix minutes puis on additionne une solution de 1,0 g (4,93 mmol) de fluorure d'acide 2-(aminoéthy!)-6-chloronicotinique dans 5 ml de DMF. On agite le milieu pendant 1 nuit à température ambiante puis on rajoute par petites quantités 0,197 g (4,93 mmol) d'hydrure de sodium à 60%. On poursuit l'agitation à cette température pendant 10 minutes puis on additionne 0,56 ml (9,78 mmol) d'acide acétique. On ajoute ensuite 60 ml d'eau et on essore le solide que l'on rince à l'eau puis sèche à l'étuve. On obtient 1,30 g du produit attendu. PF=283-284°C. Rdt=94 %. 1.5 :1-Pyridinyl-3-ylméthyl-3-f4-(4,4,5,5-tetraméthyl-f 1,3,21dioxaborolan-2-yl)-phényll-urée A un mélange de 15 g (68,47 mmol) de 4-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine et de 12,19 g (41,08 mM) de triphosgène dans 1,5 L de THF, refroidi par un bain glace/eau, à une température comprise entre 0°C et 5°C, est introduit goutte à goutte 57,2 ml (410,8 mM) de triéthylamine. Après agitation pendant 1 H à une température comprise entre 0°C et 5°C, on ajoute au milieu réactionnel 8,29 g (76,68 mM) de 3-(aminomethyl)pyridine. On agite le milieu réactionnel pendant 20 h en laissant monter la température à l'ambiante. Le THF est évaporé. Le résidu est repris dans de l'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le résidu est recristallisé dans un minimum d'acétate d'éthyle. On obtient 13 g (rdt=53,8%) de solide blanc composé de 89% de composé attendu et 11% d'acide boronique correspondant (LC/MS (A); M+ 353 et 271 tr =6,25 et 3,65 min).
1.6 :2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-f4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyll-1, 4-dihydro- J1, 81naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide Dans un tricol, on place 0,722 g (2,57 mmol) de composé obtenu à l'étape 1.4, 1,11 g (2,83 mmol) de composé obtenu à l'étape 1.5, 38 mL de DME, 7,5 mL d'éthanol et 17,7 mL de solution saturée en NaHCO3. On dégaze avec de l'argon puis on ajoute 0,297 g (0,26 mmol) de Pd(PPh3)4. On chauffe à 100°C pendant 2 h. Après retour à température ambiante, on filtre et on lave le précipité avec du DME et de l'eau. On sèche à l'étuve sur P2O5. On obtient 0,896 g de produit. Rdt = 74% LCMS(A) M=472 tr=5,74 min.
1.7 :2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-f4-(3-pyridin-3-vlmethyl-ureido)-phenyll-1, 4-dihydrof 1,8lnaphthyridine-3-carboxylic acid methylamide chlorhydrate On dissout 0,790 g du composé obtenu à l'étape 1.6 dans du DMF et on ajoute une solution d'ether chlorhydrique, puis on évapore à sec. On reprend le résidu par du méthanol et on filtre. On sèche à l'étuve. On obtient 0,637 g du produit. Rdt=74,8% LCMS (A) M=472 tr=5,74 min RMN 1H (DMSO-d6, 200 MHz) : 1,31 (t, 3) ; 2,8 (s, 3) ; 4,51 (d, 2) ; 4,59 (quad, 2) ; 7,25 (t, 1) ; 7,59 (d, 2) ; 7,88 (d, 1) ; 7,99 (dd, 1) ; 8,12 (d, 2) ; 8,46 (d, 2) ; 8,8 (d, 1) ; 8,85 (s, 1) ; 11,13 (s, 1) ; 11,69 (si, 1). IC50 (HCT116) = 0,2-0,5 nM.40 Exemple 2 : 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-((E)-3-pyridin-3-yl-acryloylamino)-phenyl]-1, 4-dihydro- [1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°7) 2.1 : (E)-3-Pyridin-3-yl-N-f4-(4,4,5,5-tetramethyl-f 1,3,21dioxaborolan-2-yl)-phenyll-acrylamide On mélange 0,746 g (5 mmol) d'acide 3-(3-pyridyl)acrylique et 1,095 g (5 mmol) de 4-(4,4,5,5- tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine en suspension dans 60 mL de THF, et on ajoute 0,7 mL de triéthylamine et 2,06 g (5 mmol) de BOP. On chauffe à reflux pendant 18 h. On évapore le THF et on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau et une solution saturée en NaCl. On sèche sur Na2SO4, on filtre et on évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange CH2Cl2:MeOH-95 :5. On obtient 1,0 g de produit. Rdt=57% LCMS(A) M=351 ; tr=8,05 min.
2.2 :2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-f4-((E)-3-pyridin-3-vl-acryloylamino)-phenyll-1, 4-dihydro 11,81naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide On reprend les conditions du couplage de l'étape 1.6 en utilisant le composé de l'étape 2.1 précédente et celui de l'étape 1.4, on obtient avec un rdt de 65,1% le composé attendu LCMS (A) M=469 tr=7,05 min RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) : 1,31 (t, 3) ; 2,79 (d, 3) ; 4 6 (quad, 2) ; 6,96 (d, 1) ; 7,46 (m, 1) ; 7,67 (d, 1) ; 7,8-7,98 (massif, 3) ; 8,05 (d, 1) ; 8,22 (d, 2) ; 8,49 (d, 1) ; 8,59 (d, 1) ; 8,84 (s, 1) ; 10,53 (s, 1) ; 11,12 (m, 1) ;11,73 (si, 1). IC50 (HCT116) = 2 nM Exemple 3 : 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro- [1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (n°10) 3.1 : Chlorure d'acide 2,6-dichloronicotinique A une suspension de 30,58 g (0,159 mol) d'acide 2,6-dichloronicotinique dans 200 ml de chloroforme et 0,1 ml de DMF, on additionne goutte à goutte 58 ml (0,796 mol) de chlorure de thionyle, puis on chauffe à reflux pendant 17 heures. On laisse revenir à température ambiante, puis on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du toluène et évaporé à sec. On obtient 33,53 g d'un liquide ambre. Le rendement est quantitatif.
3.2 : 3-(2,6-dichloro-3-pyridinyl)-3-oxopropanoate d'éthyle A une solution refroidie de 41,3 g (0,313 mole) de mono-malonate d'éthyle dans 860 ml de THF sous argon, on ajoute goutte à goutte 250 ml (0,625 mole) d'une solution de n-butyllithium à 2,5 M dans l'hexane. 10 minutes après la fin de l'addition, le milieu réactionnel est refroidi à -50°C et on additionne goutte à goutte une solution de 21,84 g (0,104 moles) de chlorure d'acide 2,6-dichloronicotinique dans 160 ml de THF. On laisse revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 1 h. On ajoute ensuite 625 ml (0,625 mole) d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 1 N et on extrait plusieurs fois le produit avec de l'éther. On sèche la phase organique sur MgSO4 et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : n-heptane (9:1). On obtient 23,65 g de produit sous forme d'huile. Rdt = 87% LCMS(C) M=261 tr=8 04 min.40 3.3 : 2-f(2,6-dichloro-3-pyridinyl)carbonyll-3,3-bis(méthylthio)acrylate d'éthyle A un mélange refroidi à -10°C sous argon de 10,25 g (39,11 mmol) du 13..céto-ester (composé obtenu à l'étape 3.2) et 16,21 g (117,29 mmol) de K2CO3 dans 78 ml de DMF, on introduit goutte à goutte une solution de 2,82 ml (46,9 mmol) de CS2 dans 0,5 ml de DMF. Après deux minutes, on ajoute rapidement une solution de 7,30 ml (117,28 mmol) d'iodure de méthyle dans 4,5 ml de DMF. On agite le milieu réactionnel pendant 2 h à 0-5°C puis on laisse remonter la température à l'ambiante pendant 1 heure. On évapore le solvant sous pression réduite et en verse 250 ml d'eau au résidu. Le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques combinées sont lavées à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4 et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par le dichlorométhane. On obtient 11,28 g de produit sous forme d'huile. Rdt=79 </o. LCMS(A) M=365, tr=9,70 min.
3.4 : 7-chloro-1-éthyl-2-(méthvlthio)-4-oxo-1,4-dihvdro-1, 8-naphthyridine-3-carboxylate d'éthyle A une solution refroidie à 0-5°C de 11,12 g (30,36 mmol) du composé obtenu à l'étape 3.3 dans 95 ml de dichlorométhane, on ajoute une solution de 2,59 g (31,76 mmol) de chlorhydrate d'éthylamine et 2,25 g (33,06 mmol) d'éthylate de sodium à 96 % dans 20 ml d'éthanol absolu et on agite pendant 22 h à température ordinaire. Le milieu réactionnel est dégazé puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 100 ml de DMF puis on ajoute 3,06 g (36,40 mmol) de NaHCO3 et on chauffe le mélange à 80°C pendant 5 h. On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans du dichlorométhane. La solution est ensuite lavée deux fois à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur Na2SO4 et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange de n-heptane:acétate d'éthyle (2:1, puis 3:2). On obtient 7,09 g de produit sous forme de miel jaune pâle. Rdt=72%. LCMS(A) M=326 tr=8,77 min
3.5 : 2-amino-7-chloro-1-éthvl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylate d'éthyle A une solution de 1,86 g (5,69 mmol) du composé obtenu à l'issue de l'étape 3.4 dans 27 ml d'acétonitrile, on ajoute 8 ml (56,9 mmol) d'une solution d'ammoniaque concentré. Le récipient est fermé de façon hermétique et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 h. On évapore les solvants sous pression réduite et le résidu obtenu est coévaporé deux fois avec du toluène. Le résidu est repris dans 20 ml d'éther diéthylique glacé, le mélange agité, puis le solide obtenu est essoré et rincé avec de l'éther froid et séché sous vide. On obtient 1,30 g de solide blanc cassé. PF=252°C. Rdt=77%.
3.6 : 2-Am ino-1-ethyl-4-oxo-7-f4-(3-pvridin-3-vlmethvl-u reido)-phenyll-1,4-dihydrofl,81naphthyridine-3-carboxvlic acid ethyl ester Dans un tricol, on place 2,3 g (7,78 mmol) de composé obtenu à l'étape 3.5, 3,02 g (8,56 mmol) de 40 1-Pyridinyl-3-ylméthyl-3-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl) -phényl]-urée dans 120 mL de DME, 24 mL éthanol et 55 mL solution saturée NaHCO3. On dégaze à l'argon puis on ajoute 0,899 g (0,78 mmol) de Pd(PPh3)4. On chauffe à 110°C pendant 3 h. Après retour à l'ambiante, on dilue avec de l'eau et on filtre, on lave le précipité avec de l'eau et acétate d'éthyle. On sèche sous vide sur P2O5 et on recristallise dans i-PrOH. On obtient 3,64 g. Rdt=96cio. LCMS(A) M=486 Exemple 4 : 1-Ethyl-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethylamino]-4-oxo-7-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-10 ureido)-phenyl]-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid [2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amide (n°46) 4.1 : 7-(4-Amino-phenvl)-1-ethyl-2-methylsulfanvl-4-oxo-1,4-dihydro-f 1,81naphthyridine-3-carboxylic acid ethvl ester Dans un tricot, on place 6,24 g (19,09 mmol) du composé obtenu étape 3.4, 4,6 g (21 mmol) de 4- 15 (4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine, 280 mL de DME, 50 mL d'éthanol et 130 mL de solution saturée en NaHCO3. On dégaze à l'argon et on ajoute 2,20 g (1,91mmol) de Pd(PPh3)4. On chauffe à 100°C pendant 2 heures. On évaporer les solvants el on reprend le résidu par de l'eau et on filtre, on lave le precipité avec de l'eau, on sèche sous vide sur P2O5. On purifie par chromatographie sur silice avec un mélange CH2Cl2-MeOH : 95-5. On obtient 4,7 g de produit. 20 Rdt=64,2% LCMS(A) M=383 tr=8,51 min.
4.2 :7-(4-Amino-phenvl)-1-ethyl-2-f2-(4-methvl-piperazin-1-yl) -ethylaminol-4-oxo-1,4-dihyd ro-11,81naphthyridine-3-carboxvlic acid f2-(4-methvl-piperazin-1-yl)-ethyll-amide Dans un ballon à vis, on place 0,575 g (1,5 mmol) de composé obtenu à l'étape 4.1 et 1,8 mL (18 25 mmol) de 2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethylamine. On ferme hermétiquement et on chauffe à 120°C pendant 18 h. On chromatographie le résidu sur silice avec un mélange CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 100-10-1. On obtient 0,685 g de produit. rdt= 79,4% LCMS(B) M=575 tr=6,36 min.
4.3 :1-Ethyl-2-f 2-(4-methvl-piperazin-1-yl)-ethylaminol-4-oxo-7-f4-(3-pyridin-3-ylmethyl-u reido)- 30 phenyll-1,4-dihvdro-E1,81naphthvridine-3-carboxylic acid f2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyll-amide 0,657 g (1,14 mmol) de composé obtenu à étape 4.2 est mis en suspension dans 40 mL de THF. On ajoute 0,38 mL (2,74 mmol) de triéthylamine, 0,167 g (1,37 mmol) de DMAP et 0,351 g (1,37 mmol) de DSC. On agite à l'ambiante pendant 18 h. On ajoute 0,148 g (1,37 mmol) de (3-aminomethyl)pyridine et on poursuit l'agitation pendant 20 heures. On évapore et purifie le résidu 35 par chromatographie sur silice avec un mélange CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 80-20-1. On obtient une huile qui concrétise par addition i-Pr2O. On filtre et on sèche sous vide. On obtient 360 mg rdt=44,4% LCMS(A) M=709 tr =4,86 min RMN 1H (DMSO-d6 400 MHz) : 1,313 (t, 3) ; 2,07 (s, 3) ; 2,16 (s, 3) ; 2,13-2,57 (massif, 20) ; 3,93 (quad, 2) ; 3,52 (quad, 2) ; 4,35 (d, 2) ; 4,56 (quad, 2) ; 6,86 (t, 1) ; 7,37 (dd, 1) ; 7,6 (d, 2) ; 7,73 (d, 1) ; 7,92 (d, 1) ; 8,14 (d, 2) ; 8,46 (d, 2) ; 8,55 (s, 1) ; 40 8,99 (s, 1) ; 11,14 (t, 1) ; 11,37 (t, 1). IC50 (HCT116) = 1,9 nM tr=5,68 min RMN 1H (DMSO-d6 250 MHz) : 1,18-1,36 (massif, 6) ; 4,2 (quad, 2) ; 4,33 (d, 2) ; 4,57 (quad, 2) ; 6,82 (t, 1) ; 7,4 (dd, 1); 7,58 (d, 2) ; 7,72 (d, 1) ; 7,85 (d, 1) ; 8,1 (d, 2) ; 8,37 (d, 1) ; 8,45 (d, 1) ; 8,54 (s, 1) ; 8,69 (s, 2) ; 8,93 (s, 1). IC50 (HCT116) < 1 nM Exemple 5: 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro- [1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (n°13) On porte à reflux pendant 20 heures 1,338 g (2,75 mmol) de : 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3- pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxylicacid ethyl ester et 0,33 g (8,25 mmol) de soude dans 60 mL de dioxane + 6 mL d'eau et 28 mL d'éthanol. Après retour à l'ambiante, on filtre et on évapore le filtrat. On reprend le résidu par de l'eau et on ajouter une solution HCI 1 N jusqu'à dissolution ; on ajuste le pH à 6-7 par addition de soude et on filtre le précipité. On sèche sous vide sur P2O5. On reprend le précipité par 35 mL MeOH à chaud, on laisser revenir à l'ambiante et on filtre, puis on répète la même opération avec 25 mL MeOH. On obtient 0,460 g rdt=36,5% LCMS(A) M=458 tr=5,82 min. RMN 1H (DMSO-d6 250 MHz) : 1,32 (t, 3) ; 4,34 (d, 2) ; 4,62 (quad, 2) ; 6,83 (t, 1) ; 7,36 (m, 1) ; 7.6 (d, 2) ; 7,72 (d, 1) ; 7,98 (d, 1) ; 8,15 (d, 2) ; 8,4-8,69 (massif, 4) ; 8,98 (s, 1) ; 10,41 (si, 1). IC50 (HCT116) = 6 nM Exemple 6: 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro- [1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (2-morpholin-4-yl-ethyl)-amide (n°30) 6.1:2-Amino-7-(4-amino-phenyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1, 81naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester Dans un tube à vis, on place 1,3 g (3,39 mmol) de composé de l'étape 4.1, 20 mL d'acétonitrile et 0,385 g (6,78 mmol) d'une solution d'ammoniaque à 30%. On ferme hermétiquement et on chauffe à 85°C pendant 48 h. Après retour à l'ambiante, on évapore et on reprend le résidu par eau et on filtre et on sèche sous vide sur P2O5. On purifie par chromatoflash avec un gradient 0-10% MeOH dans CH2Cl2. On obtient 0,5 g de produit. rdt=41,8% LCMS(A) M=352 tr=6,62 min. 6.2 : 2-Amino-7-(4-amino-phenyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1, 8lnaphthyridine-3-carboxylic acid (2-morpholin-4-yl-ethyl)-amide Dans un tube à vis, on place 0,5 g (1,42 mmol) du composé de l'étape 6.1 et 3,72 mL (3,7 mmol) de 2-morpholino-éthylamine ; on ferme hermétiquement et on chauffe à 125°C pendant 20 h. Après retour à l'ambiante, on reprend par CH2Cl2 et on lave à l'eau et avec une solution NaCl saturée. On sèche sur Na2SO4, on filtre et on évapore. On purifie par chromatoflash avec un gradient 0-10% MeOH dans CH2Cl2. On obtient 0,530 g de produit. rdt = 85,6% LCMS(A) M=436 tr=5,44 min.
6.3 :2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihyd ro- J1,81naphthyridine-3-carboxylic acid (2-morpholin-4-yl-ethvl)-amide On dissout 0,530 g (1,21 mmol) du composé de l'étape 6.2 dans 50 mL de THF. On ajoute 0,178 g (1,46 mmol) de DMAP puis 0,373 g (1,46 mmol) de DSC et on agite à l'ambiante pendant 18 heures. On ajoute 0,41 mL (2,91 mmol) de triéthylamine et 0,158 g (1,46 mmol) de (3- aminométhyl)pyridine. On agite à l'ambiante pendant 24 h. On évapore, on reprend le résidu par un mélange eau- CH2Cl2. On filtre le précipité et on le sèche sous vide sur P205, puis on purifie par chromatoflash gradient 0-10% MeOH dans CH2Cl2. On obtient 0,080 g de produit. rdt=11,5% PF=245°C LCMS(A) M=570 tr=5,13 min. RMN 1H (DMSO-d6 250MHz) : 1,27 (t, 3) ; 2,29 ù 2,41 (massif, 4) ; 3,36 (quad, 2) ; 3,48-3,62 (massif, 4) ; 4,31 (d, 2) ; 4,48 (quad, 2) ; 6,79 (t, 1) ; 7,33 (dd, 1) ; 7,55 (d, 2) ; 7,69 (d, 1) ; 7,85 (d, 1) ; 8,09 (d, 2) ; 8,4-8,47 (massif, 2) ; 8,51 (s, 1) ; 8,9 (s, 1) ; 11,29 (t, 1) ; 11,66 (si, 1). IC50 (HCT116) = 0,1 nM Exemple 7: 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid amide (n°57) Br 7.1 : 7-Bromo-1 H-benzofdlf 1,31oxazine-2,4-dione Dans un ballon de 250 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 5,0 g (23,1 mmol) d'acide 2-amino-4-bromo benzoïque dans 50 mL de dioxane anhydre. La température du mélange est abaissée à 0°C à l'aide d'un bain de glace. On ajoute goutte à goutte 2,3 g (7,6 mmol) de triphosgène. Le bain de glace est remplacé par un bain d'huile et le mélange est chauffé 16 h à reflux. Après retour à température ambiante, on rajoute de l'eau (100 mL) et on filtre le précipité formé, on le lave avec de Et2O (3x25 mL) puis on le sèche dans une étuve afin d'obtenir 5,6 g (23,1 mmol) du composé sous la forme d'une poudre beige. Rdt=100%. RMN 1H DMSO d6 (300 MHz) 7,29 (d, J=1,8 Hz, 1H) ; 7,41 (dd, J=8,4 Hz, J=1,8 Hz, 1H); 7,82 (d, J=8,4 Hz, 1H); 11,81 (bs, 1H). 7.2 :7-Bromo-1-ethyl-benzofdlf 1,31oxazine-2,4-dione Dans un ballon de 250 mL, sous atmosphère d'azote, on met en suspension 1,0 g (25,5 mmol) de NaH à 60% dans 60 mL de DMF anhydre. La température du mélange est abaissée à 0°C à l'aide d'un bain de glace. On ajoute goutte à goutte 5,6 g (23,1 mmol) du composé de l'étape 7.1 puis on agite le mélange 3 heures à température ambiante. On ajoute goutte à goutte 2 mL (25,5 mmol) d'iodoéthane puis on agiter le mélange 16 h à température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau glacée (100 mL) et on filtre le précipité formé. On le lave avec de l'eau (3x25 mL) puis on le sèche dans une étuve afin d'obtenir 5,9 g de produit (21,8 mmol) sous la forme d'une poudre blanc cassé. Rdt=95%. RMN 1H DMSO d6 (300 MHz) 1,20 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 4,06 (q, J=7,1 Hz, 2H) ; 7,50 (dd, J=8,4 Hz, J=1,5 Hz, 1H) ; 7,75 (d, J=1,5 Hz, 1H) ; 7,90 (d, J=8,4 Hz, 1H). 7.3: 2-Amino-7-bromo-1-ethvl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid amide o o Dans un ballon de 100 mL, sous atmosphère d'azote, on met en suspension 650 mg (16,3 mmol) de NaH à 60% dans 10 mL de DMF anhydre. La température du mélange est abaissée à 0°C à l'aide d'un bain de glace. On ajoute goutte à goutte une solution de 685 mg (8,1 mmol) de cyanoacétamide dilué dans 10 mL de DMF puis on agite le mélange 4 heures à température ambiante. La température du mélange est abaissée à 0°C à l'aide d'un bair de glace. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,0 g (7,4 mmol) du composé de l'étape 7.2 dissout dans 10 mL de DMF puis on agite le mélange 16 h à température ambiante. On verse le milieu réactionnel sur une solution aqueuse d'HCI 1N à 0°C (100 mL) et on filtre le précipité formé. On le sèche dans une étuve afin d'obtenir 1,8 g (5,8 mmol) de produit sous la forme d'une poudre jaune. Rdt=79%. RMN 1H DMSO d6 (300 MHz) 1,14 (t, J=7,0 Hz, 3H) ; 3,12 (q, J=7,0 Hz, 2H) ; 6,74 (d, J=8,2 Hz, 1H) ; 6,81 (s, 1H) ; 7,28 (d, J=8,2 Hz, 1H).
7.4 : 2-Amino-7-(4-amino-phenyl)-1-ethvi-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid amide 0 0 Dans un ballon de 50 mL, on dissout 750 mg (2,4 mmol) de l'étape 7.3 dans 20 mL de THF. On ajoute 530 mg (2,4 mmol) d'ester p-aniline boronique suivi de 3 mL (6,0 rnmol) d'une solution aqueuse de Na2CO3 2M. On dégaze le mélange à l'aide d'un courant d'azote puis on ajoute 280 mg (0,2 mmol) de Pd(PPh3)4 et chauffer le mélange 16 h à reflux. Après retour à température ambiante, le mélange est filtré sur papier filtre et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (40-63 IJm) (éluent: EtOAc).
Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 100 mg (0,3 mmol) de produit sous la forme d'une poudre brune. Rdt=13%. RMN 1H DMSO d6 (300 MHz) 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H) ; 4,29 (q, J=6,9 Hz, 2H) ; 5,39 (s, 2H) ; 6,69 (d, J=8,4 Hz, 2H) ; 7,15 (d, J=5,5 Hz, 1H) ; 7,45-7,60 (m, 5H) ; 8,18 (d, J=8,4 Hz, 1 H) ; 10,70 (d, J=5,5 Hz, 1H). Nol 7.5 : Pvridin-3-vlmethyl-carbamic acid 4-nitro-phenyl ester Dans un ballon de 100 mL, sous atmosphère d'azote, on dilue 1,9 mL (18,5 mmol) de pyridin-3-yl methylamine et 2,6 mL (18,5 mmol) de triéthylamine dans 20 mL de diéthyl éther anhydre. Une solution de 3,7 g (18,5 mmol) de 4-nitrophenyl chloroformate dissout dans 3C mL d'Et2O anhydre est ajoutée goutte à goutte. Après 30 mn de réaction, un précipité apparaît. Le mélange est hydrolysé avec 50 mL d'eau puis extrait avec 3x20 mL d'Et2O. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 50 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCl. Après séparation, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (40-63 pm) (éluent: CH2Cl2/MeOH, 95-5). Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 1,1 g (4,0 mmol) du composé sous la forme d'une poudre blanche. Rdt= 22%. RMN 1H DMSO d6 (300 MHz) : 4,32 (d, J=5,9 Hz, 2H) ; 7,30-7,45 (m, 3H) ; 7,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, H2N o  26 J=9,1 Hz, 2H) ; 8,48 (d, J=4,7 Hz, 1H) ; 8,54 (s, 1H) ; 8,62 (t, J=5,9 Hz, 1H). 7.6 :2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(pvridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyll-1, 4-dihydro-quinoline-3- carboxylic acid amide Dans un ballon de 25 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 85 mg (0,3 mmol) du composé de l'étape 7.5 dans 10 mL d'éthanol absolu. On ajoute 100 mg (0,3 mmol) du composé de l'étape 7.4 et on chauffe le mélange 16 heures à reflux. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (40-63 pm) (éluent: AcOEt/MeOH, 85-15). Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 25 mg (0,05 mmol) du produit sous la forme d'une poudre orange pâle. Rdt=18% ; PF=242°C. RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) 1,32 (t, J=6,6 Hz, 3H) ; 4,34 (m, 4H) ; 6,85 (t, J=5,2 Hz, 1 H) ; 7,19 (d, J=5,2 Hz, 1 H) ; 7,33-7,40 (dd, J=7,7 Hz, J=4,8 Hz, 1 H) ; 7,54-7,58 (m, 3H) ; 7,68-7,74 (m, 4H) ; 8,23 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 8,46 (dd, J=4,8 Hz, J=1,4 Hz, 1 H) ; 8,54 (d, J=1,8 Hz, 1 H) ; 8,91 (s, 1 H) ; 10,68 (d, J=5,0 Hz, 1H). IC50 (HCT116) = 0,26 nM.
Exemple 8 : chlorhydrate du 1-Ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl•.ureido)-phenyl]-2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amide (n°61) o ci 8.1 : 4-Bromo-2-fluoro-benzoyl chloride Br F Dans un ballon de 500 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 20,0 g (91,3 mmol) d'acide 2-fluoro-4-bromo benzoïque dans 250 mL de dichlorométhane anhydre. On ajoute goutte à goutte 10,7 mL (123,3 mmol) de chlorure d'oxalyle suivi de l'ajout de DMF goutte à goutte jusqu'à évolution gazeuse. La solution est agitée 4 h à température ambiante, puis les solvants sont évaporés sous pression réduite afin d'obtenir 21,7 g (91,3 mmol) de produit brut sous la forme d'une huile jaune utilisée directement pour l'étape suivante. 8.2 : 3-(4-Bromo-2-fluoro-phenyl)-3-oxo-propionic acid ethyl ester Br Dans un ballon de 500 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 26,5 g (200,9 mmol) de mono- éthylmalonate dans 100 mL de THF anhydre. La température du mélange est abaissée à 0°C à l'aide d'un bain de glace puis 161 mL d'une solution de n-BuLi 2,5N dans le TI-IF est ajoutée goutte à goutte. A la fin de l'addition, la température du mélange est abaissée à -50'C à l'aide d'un bain de carboglace dans l'acétone. Une solution de 21,7 g (91,3 mmol) du composé 8.1 dissous dans 100 mL de THF anhydre est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 16 h à température ambiante. Le mélange est hydrolysé avec une solution aqueuse d'HCI 1 N (250 mL) et extrait à l'acétate d'éthyle (4x100 mL). Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 150 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCl. Après séparation, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (40-63 pm) (éluent: cyclohexane/AcOEt, 95-5). Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 22,7 g (78,5 mmol) de produit sous la forme d'une huile incolore. Ce produit est un mélange entre les formes cétone et énol (6/4) du produit. Rdt=86% RMN 1H CDCI3 (300 MHz) : 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3Hénol) ; 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3Hcétone) ; 3,94 (d, J=3,6 Hz, 2Hcétone) ; 4,20 (q, J=7.1 Hz, 2Hénol) ; 4,37 (q, J=7,1 Hz, 2Hcétone) ; 5,81 (s, 1Hénol) ; 7,25-7,45 (m, 2Hénol, 2Hcétone) ; 7,70-7,85 (m, 1Hénol, 1 Hcétone) ; 12,67 (s, 1Hénol). OH O `s o 8.3 : 2-(4-Bromo-2-fluoro-benzoyl)-3,3-bis-methylsulfanyl-acrylic acid ethyl ester Br Dans un ballon de 250 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout goutte à goutte 17,7 g (61,2 mmol) de composé de l'étape 8.2 dans 125 mL de DMF anhydre. On ajoute 25.4 g (183.6 mmol) de K2CO3 et on agite 15 min à température ambiante. La température du mélange est abaissée à 0°C à l'aide d'un bain de glace. On ajoute goutte à goutte une solution de 4,5 mL (73,4 mmol) de CS2 dilué dans 10 mL de DMF puis on agite le mélange 15 mn à 0°C avant d'ajouter rapidement 11,5 mL (183,6 mmol) d'iodure de méthyle. On agite le mélange en le laissant revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation 2 h. Le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (40-63 pm) (éluent: Cyclohexane/AcOEt, 90-10). Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 7,5 g (19,6 mmol) d'un produit sous la forme d'une poudre beige. Rdt=32%. RMN 1H CDCI3 (300 MHz) 1,12 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 2,37 (bs, 6H) ; 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2H) ; 7,30 (dd, J=8,4 Hz, J=1,6 Hz, 1H) ; 7,39 (dd, J=8,4 Hz, J=1,6 Hz, 1H) ; 7,79 (t, J=8,2 Hz, 1H). 8.4:2-(4-Bromo-2-fluoro-benzoyl)-3-ethylamino-3-methylsulfanyl-acrylic acid ethyl ester ~NH 0 s o Dans un ballon de 250 mL, on dissout 7,5 g (19,1 mmol) de composé de l'étape 8.3 dans 100 mL de THF. La température du mélange est abaissée à 0°C à l'aide d'un bain de glace. On ajoute en une seule fois 10 mL (20,0 mmol) d'éthylamine 2 M dans le THF. On agite le mélange à température ambiante pendant 24 h. Le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (40-63 pm) (éluent: cyclohexane/AcOEt, 1- 1). Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 3,1 g (10,5 mmol) de composé sous la forme d'une poudre blanche. Rdt=55% RMN 'H CDCI3 (300 MHz) 0,90 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 1,34 (t, J=7,2 Hz, 3H) ; 2,44 (s, 3H) ; 3,63 (q, J=7,1 Hz, 28 2H) ; 3,91 (q, J=7,2 Hz, 2H) ; 7,15-7,30 (m, 3H) ; 11,71 (bs, 1H). 8.5 : 7-Bromo-1-ethyl-2-methvlsulfanyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester N S J Dans un ballon de 100 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 3,1 g (7,8 mmol) de composé de l'étape 8.4 dans 20 mL de DMF anhydre. On ajoute en une portion 1,3 g (9,4 mmol) de K2CO3 puis on agite 16 h à 70°C. Le mélange est dilué avec 100 mL d'eau puis extrait avec 3x50 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 50 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCl. Après séparation, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (40-63 pm) (éluent: cyclohexane/AcOEt, 1-1). Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 2,7 g (7,2 mmol) de composé sous la forme d'une poudre blanche. Rdt=92% RMN 1H CDCI3 (300 MHz) 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 1,47 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 2,57 (s, 3H) ; 4,43 (q, J=7,1 Hz, 2H) ; 4,65 (q, J=7,1 Hz, 2H) ; 7,48 (dd, J=8,6 Hz, J=1,6 Hz, 1H) ; 7,72 (d, J=1,6 Hz, 1H) ; 8,28 (d, J=8,6 Hz, 1H).
8.6 : 7-(4-Amino-phenvl)-1-ethyl-2-methylsulfanvl-4-oxo-1, 4-dihvdro-quinoline_-3-carboxylic acid ethyl ester 2 Dans un ballon de 250 mL, on dissout 2,7 g (7,2 mmol) de composé de l'étape 8.5 dans 100 mL de THF. On ajoute 530 mg (7,9 mmol) d'ester p-aniline boronique suivi de 9 mL (18,0 mmol) d'une solution aqueuse de Na2CO3 2M. On dégaze le mélange à l'aide d'un courant d'azote puis on ajoute 840 mg (0,7 mmol) de Pd(PPh3)4 et on chauffe le mélange 16 h à reflux. Après retour à température ambiante, le mélange est filtré sur papier filtre et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 mL d'eau puis extrait avec 3x.50 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 50 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCl. Après séparation, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (40-63 pm) (éluent: EtOAc). Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 1,1 g (2,9 mmol) de composé sous la forme d'une poudre jaune. Rdt=40% RMN 1H CDCI3 (300 MHz) 1,40 (t, J=6,8 Hz, 3H) ; 1,48 (t, J=6,8 Hz, 3H) ; 2,57 (s, 3H) ; 4,43 (q, J=6,8 Hz, 2H) ; 4,74 (q, J=6,8 Hz, 2H) ; 6,87 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 7,46 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H) ; 7,61 (s, 1H) ; 8,42 (d, J=8,4 Hz, 1H).35 8.7 : 7-(4-Amino-phenyl)-1-ethyl-4-oxo-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-1, 4-dihydro-quinoline-3- N H J N r H2Ncarboxylic acid (2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-amide Dans un tube scellé de 5 mL, on mélange 270 mg (0,7 mmol) de composé de l'étape 8.6 dans 2 mL de 1-(2-aminoéthyl)-pyrrolidine. On agite le mélange 16 h à 135°C. Après retour à température ambiante, on évapore l'excès d'amine sous pression réduite puis le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (40-63 pm) (éluent: EtOAc/MeOH,'TEA : 87-10-3). Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 260 mg (0,5 mmol) de composé sous la forme d'une huile incolore. Rdt=72% RMN 1H CDCI3 (300 MHz) 1,24 (t, J=6,8 Hz, 3H) ; 1,76 (m, 4H) ; 1,84 (m, 4H) ; 2,58 (m, 4H) ; 2,72 (m, 4H) ; 2,81 (m, 4H) ; 3,48 (m, 2H) ; 3,62 (m, 2H) ; 4,33 (q, J=6,8 Hz, 2H) ; 6,78 (d, J=8,4 Hz, 2H) ; 7,40-7,50 (m, 4H) ; 8,33 (d, J=8,4 Hz, 1H) ; 11,14 (s, 1H) ; 11,35 (s, 1H). 8.8 :7-f4-(pyridin-3-vlmethyl-u reido)-phenyll-1 -ethyl-4-oxo-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethylamino)-1A-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amide hydrochloride sait Dans un ballon de 25 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 260 mg (0,5 mmol) de composé de l'étape 8.7 dans 10 mL de THF anhydre. On ajoute 193 mg (0,7 mmol) de N,N'-disuccinimidyl carbonate et 93 mg (0,7 mmol) de diméthylamino-pyridine puis on agite le mélange 16 heures à température ambiante. On ajouter 240 pL (1,5 mmol) de triéthylamine et une solution de 82 mg 20 (0,7 mmol) de pyridin-3-yl méthylamine dissous dans 2 mL de THF anhydre puis on agite le mélange 6 h à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne d'alumine neutre (éluent: AcOEt/MeOH, 90-10). Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On dissout le produit dans 2 mL d'AcOEt puis on ajoute goutte à goutte une solution d'HCI 2N dans l'AcOEt 25 jusqu'à formation complète du sel. Le solvant est évaporé sous pression réduite, puis le solide est reprit dans de l'AcOEt, trituré et filtré afin d'obtenir 100 mg (0,1 mmol) de composé sous la forme d'un solide blanc. Rdt=30% ; PF=130-135°C. RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) 1,10-1,25 (m, 3H) ; 1,75-2,10 (m, 8H) ; 2,90-3,10 (m, 4H) ; 3,25-3,85 (m, 12H) ; 4,40-4,55 (m, 4H) ; 7,43 (m, 1H) ; 7,50-7,78 (m, 5H) ; 7,85 (s, 1 H) ; 8,04 (m, 1H) ; 8,18 (m, 1 H) ; 8,50 (m, 1H) ; 8,84 (m, 2H) ; 9,63 30 (s,1 H) ; 10,50-10,80 (m, 2H) ; 11,19 (s, 1H) ; 11,36 (bs, 1H). RMN 13C DMSO-d6 (75 MHz) 14,57, 21,26, 23,18, 35,23, 44,20, 45,23, 53,17, 53,56, 53,79, 60,23, 99,19, 115,44, 118,43, 122,45, 124,23, 126,89, 127,32, 128,11, 131,91, 139,63, 140,97, 141,08, 141,40, 144,33, 144,69, 155,93, 162,93, 169,67, 170,79, 175,54. IC50 (HCT116) = 0.1 nM 0 , 2 HCI15 Exemple 9 : 7-Amino-8-ethyl-5-oxo-2-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl].•5, 8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid méthylamide (n°53) o NII 9.1 : 2,4-Dihydroxy-pvrimidine-5-carbonyl chloride CI N Dans un ballon de 250 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 10,0 g (64,0 mmol) d'acide 2,4- dihydroxy-pyrimidine-5-carboxylique dans 46 mL (500,0 mmol) de POCI3, La température du mélange est abaissée à 0°C à l'aide d'un bain de glace puis 47,7 g (230 mmol) de PCI5 sont additionnés par petites portions. La solution est agitée 16 h à reflux puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris et trituré dans 100 mL de toluène puis filtré. On répète cette opération trois fois puis le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner 13,5 g (64,0 mmol) de composé sous la forme d'une huile jaune utilisée directement pour l'étape suivante. Rdt=100%. o o 9.2 : 2,4-dichloro-pyrimidine-5-carboxvlic acid ethyl ester cl CI Dans un ballon de 250 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 13,5 g (64,0 mmol) de composé précédent dans 100 mL de THF anhydre. On ajoute 15 mL d'éthanol absolu et on agite le mélange 10 min à température ambiante. Le mélange est dilué avec une solution aqueuse de K2CO3 saturée (100 mL) et extrait à l'acétate d'éthyle (4x100 mL). Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 150 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCl. Après séparation, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 14,0 g (63,3 mmol) de composé sous la forme d'une huile orange. Rdt=99%. RMN 1H DMSO d6 (300 MHz) : 1,34 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 4,37 (q, J=7,1 Hz, 2H) ; 9,16 (s, 1H). o Cl 9.3. 2-Chloro-4-ethylamino-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester Dans un ballon de 250 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 14,0 g (63,3 mmol) de composé de l'étape précédente dans 150 mL de THF anhydre. On ajoute 13 mL (95,0 mmol) de triethylamine puis 32 mL (64,0 mmol) d'éthylamine 2M dans THF et on agite 16 h à température ambiante. Le précipité formé est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (40-63 pm) (éluent: cyclohexane/AcOEt, 1-1). Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 9,2 g (39,9 mmol) de composé sous la forme d'une poudre blanche. Rdt=63%. RMN 1H DMSO d6 (300 MHz) : 1,15 (t, J=7,2 Hz, 3H) ; 1,31 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 3,47 (m, 2H) ; 4,37 (q, J=7,1 Hz, 2H) ; 8,50 (bs, 1H) ; 8,59 (s, 1H). CI ci o 9.4 : 2-chloro-4-ethvlamino-pyrimidine-5-carboxvlic acid Dans un ballon de 500 mL, on dissout 9,2 g (39,9 mmol) de composé de l'étape 9.3 dans 250 mL de THF. On ajoute 100 mL d'eau suivi de 2,5 g (60,0 mmol) de lithine monohydrate. On agite le mélange à température ambiante pendant 24 h. Le THF est évaporé sous pression réduite, la solution est acidifiée avec une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à formation complète du précipité. On filtre le précipité formé puis le sèche dans une étuve afin d'obtenir 8 0 g (39,5 mmol) de composé sous la forme d'une poudre blanche. Rdt=99% RMN 1H DMSO dE (300 MHz) : 1,15 (t, J=7,2 Hz, 3H) ; 3,45 (m, 2H) ; 8,55 (s, 1 H) ; 8,65 (bs, 1H). CI' N NH 9.5. 2-Chloro-4-ethvlamino-pyrimidine-5-carbonyl fluoride Dans un ballon de 250 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 4,0 g (20,0 mmol) de composé de l'étape 9.4 dans 120 mL de DCM anhydre. On ajoute 2,8 mL (20,0 mmol) de triethylamine puis 2,5 mL (30,0 mmol) de cyanuric fluoride et on agite 16 h à température ambiante. Le mélange est hydrolysé avec 50 mL d'une solution glacée de NaHCO3 saturée puis extrait avec 3x25 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 25 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCl. Après séparation, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 3,2 g (15,8 mmol) de composé sous la forme d'une huile jaune utilisée directement pour l'étape suivante. Rdt=79% 9.6:7-Amino-2-chloro-8-ethyl-5-oxo-5,8-dihvdro-pyridof2, 3-dlpvrimidine-6-carboxvlic acid NNII'' S x H CI N N NH, methylamide J Dans un ballon de 250 mL, sous atmosphère d'azote, on met en suspension 1,3 g (33,0 mmol) de NaH à 60% dans 35 mL de DMF anhydre. La température du mélange est abaissée à 0°C à l'aide d'un bain de glace. On ajoute 1,6 g (16,5 mmol) de 2-cyano-N-methylacétamide puis on agite le mélange 15 min à 0°C et 1 h à température ambiante. La température du mélange est abaissée à 0°C à l'aide d'un bain de glace avant d'être ajoutée goutte à goutte à une solution à 0°C de 3,2 g (15,8 mmol) du composé de l'étape 9.5 dissous dans 35 mL de DMF. Agiter le mélange 2 heure à température ambiante puis on ajoute 660 mg (16,5 mmol) de NaH à 60%. On poursuit l'agitation du mélange 2 h à température ambiante, et on verse le mélange sur de l'eau glacée (50 mL) et on évapore le DMF sous pression réduite. On filtre le précipité formé, on le lave à l'eau (2x25 mL) et on sèche dans une étuve afin d'obtenir 2,3 g (8,4 mmol) de composé sous la forme d'une poudre blanche. Rdt=53%. RMN 1H DMSO d6 (300 MHz) : 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 2,80 (d, J=4,7 Hz, 3H) ; 4,34 (q, J=7,1 Hz, 2H) ; 8,42 (bs, 1 H) ; 9 , 1 1 (s, 1 H) ; 10,71 (d, J=4,7 Hz, 1 H) ; 11,96 (bs, 1H). 31 9.7 :7-Amino-2-f4-(pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyll-8-ethyl-5-oxo-5, 8-dihydro-pvridof2,3- 0 0 dlpvrimidine-6-carboxylic acid methylamide N Dans un ballon de 50 mL, on dissout 300 mg (1,1 mmol) de composé de l'étape 9.6 dans 15 mL de THF. On ajoute 564 mg (1,6 mmol) de 1-pyridin-3-ylmethyl-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-urée suivi de 1,1 mL (2,2 mmol) d'une solution aqueuse de Na2CO3 2M. On dégaze le mélange à l'aide d'un courant d'azote puis ajoute 612 mg (0,5 mmol) de Pd(PPh3)4 et on chauffe le mélange 4 h à reflux. Après retour à température ambiante, le mélange est filtré et le précipité est lavé à l'éthanol. Après recristallisation dans l'éthanol et lavage à l'éther éthylique, 462 mg (1,0 mmol) de composé sont isolés sous la forme d'une poudre jaune.
Rdt=92% : PF=250°C. RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) 1,26 (t, J=6,8 Hz, 3H) ; 2,76 (d, J=4,6 Hz, 3H) ; 4,33 (d, J=5,4 Hz, 2H) ; 4,50 (d, J=7,1 Hz, 2H) ; 7,20-7,30 (m, 1H) ; 7,33-7,38 (m, 1 H) ; 7,59 (d, J=8,7 Hz, 2H) ; 7,72 (d, J=7,8 Hz, 1H) ; 8,33 (d, J=8,7 Hz, 2H) ; 8,44 (dd, J=4.8 Hz, J=1,5 Hz, 1 H) ; 8,53 (s, 1 H) ; 9 , 1 1 (s, 1 H) ; 9,37 (bs, 1H). LCMS (D) tr = 5,93 min. IC50 (HCT116) = 6 nM.
Exemple 10 : composé n°27 RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) 1,31 (t, J=6,7 Hz, 3H) ; 2,80 (d, J=4,5 Hz, 3H) ; 4,20-4,40 (m, 4H) ; 6,81 (t, J=5,7 Hz, 1 H) ; 7,37 (m, 1 H) ; 7,56 (m, 3H) ; 7,65-7,75 (m, 4H) ; 8,23 (d, J=8,1 Hz, 1H) ; 8,46 (d, J=4,8 Hz, 1 H) ; 8,54 (s, 1 H) ; 8,90 (s, 1 H) ; 11,31 (m, 1H). LCMS (D) : tr = 6,28 min. IC50 (HCT116) = 0,1 nM Exemple 11 : composé n°56 RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) 1,32 (t, J=6,6 Hz, 3H) ; 4,34 (m, 4H) ; 6,85 (t, J=5,2 Hz, 1H) ; 7,19 (d, J=5,2 Hz, 1 H) ; 7,33-7,40 (dd, J=7,7 Hz, J=4,8 Hz, 1 H) ; 7,54-7,58 (m, 3H) ; 7,68-7,74 (m, 4H) ; 8,23 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 8,46 (dd, J=4,8 Hz, J=1,4 Hz, 1 H) ; 8,54 (d, J=1,8 Hz, 1 H) ; 8,91 (s, 1 H) ; 10,68 (d, J=5,0 Hz, 1H). LCMS (D) : tr = 5,71 min. IC50 (HCT116) = 0,19 nM
Exemple 12 : composé n°59 RMN 1H CDCI3 (300 MHz) 1,18 (t, J=6,9 Hz, 3H) ; 1,50-1,70 (m, 2H) ; 1,80-2,10 (m, 6H) ; 3,35-3,50 (m, 3H) ; 3,58-3,69 (m, 1H) ; 3,70-3,82 (m, 2H) ; 3,82-3,96 (m, 2H) ; 4,03-4,16 (m, 2H) ; 4,28 (q, J=7,1 Hz, 2H) ; 4,46 (d, J=5,7 Hz, 2H) ; 6,32 (t, J=5,8 Hz, 1 H) ; 7,20-7,30 (m, 1 H) ; 7,32-7,50 (m, 6H) ; 7,75 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,00 (s, 1H) ; 8,27 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,46 (dd, J=4,8 Hz, J=1,4 Hz, 1H) ; 8,58 (m, 1H) ; 11,30-11,45 (m, 2H). RMN 13C CHCI3-d (75 MHz) 8,62, 138,2, 25,83, 29,06, 29,26, 41,4, 43,00, 45,68, 46,04, 52,92, 69,23, 68,53, 77,96, 99,07, 114,79, 119,36, 122,41, 123,87, 124,88, 127,23, 127,76, 133,72, 135,92, 136,39, 139,39, 139,95, 14L,41, 147,57, 148,09, 155,90, 164,46, 169,37, 176,26. LCMS (D) : tr=6,52 min. IC50 (HCT116) = 0,47 nM Exemple 13 : composé n°60 RMN 1H CHCI3-d (300 MHz) 0,90-1,00 (m, 12H) ; 1,00-1,10 (m, 12H) ; 1,17 (t, J=6,9 Hz, 3H) ; 2,62-2,77 (m, 4H) ; 2,90-3,14 (m, 4H) ; 3,25-3,35 (m, 2H) ; 3,35-3,48 (m, 2H) ; 4,22-4,33 (m, 2H) ; 4,44 (d, J=5,4 Hz, 2H) ; 6,20 (m, 1 H) ; 7,20 (m, 1 H) ; 7,35-7,50 (m, 6H) ; 7,67 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,02 (bs, 1 H) ; 8,27 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,46 (d, J=4,3 Hz, 1 H) ; 8,54 (s, 1 H) ; 10,81 (bs, 1 H) ; 11,05 (bs, 1H). LCMS (D) : tr=5,12 min. IC50 (HCT116) = 0,1 nM Tableau I O O I I Z C-B i/\N~ I A R1 (I) R6 (cas I I R21% R4 / R5 LC compo Ar L R7 Z/Z' (avec A = - (cas où B = - où B = - MS tr en min PF (°C) commentaire sé n° (MH+) ou RMN NR2R3) NR4R5) OR6) (méthode) cf. ex.1 1 Ar, CH2NH H N / CH Et H / H H / Me 472 5,74 (A) RMN chlorhydrate _ 2 Ar, NH H N / CH Et H/H H/Me 458 >260°C chlorhydrate 3 Ar, CH2CH2NH H N / CH Et H/H H/Me 486 198-200°C chlorhydrate Ar, trifluorométhane 4 CH2NH H N /CH Et H / H H / Me 490 194 (x=1) sulfonate 5 Ara NH H N / CH Et H / H H / Me 473 >260 chlorhydrate 6 Ar, CH2NH H N / CH Me H / H H / Me 458 5,55 (A) chlorhydrate 7 Ar, CH=CH H N / CH Et H / H H / Me 469 7,05 (A) RMN cf. ex.2 8 Ar, CH2NH H N / CH -CH2CH2NMe2 H/H H / Me 515 4,84 (A) 9 Ar, CH2NH H N/CH Et H/H H/H 458 5,50(A) Ar, CH2NH H N / CH Et H / H Et 487 5,68 (A) RMN cf.ex.3 11 Are CH2NH H N i CH Et H / H H/Me 486 6,49 (A) 12 , Ar, CH2NMe H N / CH Et H / H H / Me 486 6,11 (A) 13 Ar, CH2NH H N / CH Et H/H H 459 5,82 (A) RMN cf. ex.5 14 Ar, CH2NH H N / CH Et H/H Me/Me 486 5,06 (A) Ar, CH2NH H N / CH Et H/H H / -CH2CH2NMe2 529 4,93 (A) ArùL- NR7 O com o Ar L R, Z/Z R1 R2 / Ra Ra 1 Rs R6 (cas MS LC PF ° P A = où B = - sé n° (avec - (cas où B = - (MH+) tr en min ou RMN commentaire NR2R3) NR4R5) OR6) (méthode) 16 Ari CH2CH(NHCO H N / CH Et H / H H / Me 586 Ot-Bu) 6,86 (A) 17 Ara CH2NH H N / CH Et H/H H / Me 478 7,00 (A) 18 Ar) CH2O H N / CH Et H / H H / Me 473 6,93 (A) 19 Art CH2NH Me N / CH Et H/H H / Me 486 6,08 (A) Arp CH2NH H N / CH Et H / H H / -(CH2)6NH000t- 657 7,53 (A) Bu 21 Ara CH2NH H N / CH Et H/H H / Me 487 5,74 (A) 22 Ari CH2NH H N / CH Et H/- H / -CH2CH2NMe2 600 4,56 (A) CH2CH2NMe2 23 Ar) CH2NMe H N / CH Et H/H H/H 472 5,85 (A) 24 Ar) CH2NH H N / CH (CH2)6NHCOOt- H/H H / Me 643 7,08 (A) Bu Art CH2NH H N / CH -(CH2)6NH2 H / H H / Me 543 5,43 (A) trifluorométhane sulfonate 26 Art CH2NH H N / CH Et H/H H / -(CH2)6NH2 557 5,44 (A) 27 Art CH2NH H CH / CH Et H/H H / Me 471 6,28 (D) RMN 28 Ari CH2NH H N /CH Et H / Me H / Me 486 6,13 (A) 29 Ari CH2NH H N / CH Et H / Me N 541 4,51 (A) Mer I Ar, CH2NH H N / CH Et H / Me N 571 5,13 (A) 245°C / H/ RMN cf.ex.6 compo Ar L R7 Z/Z' R~ R21 R3 R4 / R6 R6 (cas MS LC PF (°C) commentaire sé n° (avec A = - (cas où B = - où B = - (MH+) tr en min ou RMN NR2R3) NR4R5) OR6) (méthode) H/ 31 Art CH2NH H N / CH Et 0) H / o) 684 6,01 (B) H N / CH Et H / H H / I 809 I 5,59 (A) I I trifluorométhane [(CH2)2O]7CH2NH2 sulfonate 32 Art CH2NH 557 5,12 (A) 33 Art CH2NH H N / CH I ) H/H H / Me 34 Art CH2NH H N / CH Et H/ GN~ H / 652 4,69 (A) G"^ Art CH2NH H N / CH -CH2CH2NMez H/H H / -CH2CH2NMe2 572 4,43 (A) 36 Art CH2NH H N / CH Et H/H GN~ 555 5,35 (A) H/ 37 Art CH2NH H N / CH 0 H/H H/H 543 5,02 (A) 38 Art CH2NMe H N / CH 0 H / H HI Me 571 5,50 (A) H/H rN H/ O,/' 585 5,24 (A) 39 Art CH2NMe H N / CH Et H / -[(CH2)3NH]3-H 629 4,51 (A) trifluorométhanes ulfonate Art CH2NH H N / CH Et H/H R2 1 R3 R4 / R5 R6 (cas LC MS PF (°C) compo Ar L R7 Z/Z' R~ (avec A = - (cas où B = - où B = - (MH+) tr en min ou RMN commentaire sé n° NR2R3) NR4R5) OR6) (méthode) N~X trifluorométhanes 41 An CH2NH H N / CH H / H H / -CH2CH2NH2 586 4,65 (A) ulfonate An CH2NH H N / CH Et H/ rN 682 4,62 (A) trifluorométhanes rNi 42 HN HNJ H ! ulfonate 43 An CH2NH H N / CH Et H/H ~N 570 4,97 (A) trifluorométhanes ulfonate H H/ / H / trifluorométhanes 44 Arn CH2NH H N / CH Et H / H 652 5,03 (A) ulfonate Ari CH2NMe H N ! CH Et H/ 0 698 4,80 (A) 0) H/ 46 An CH2NH H N / CH Et ~N^ Me ~N~ 710 4,86 ((A) RMN cf. ex.4 MeN J H / 47 An CH2NH H N/CH H/H H/Me 541 5,15(A) 48 Ar, CH2NMe H N / CH Et H/H 584 5,24 (A) trifluorométhanes H / H ulfonate R21R3 R41R5 R6 (cas LC compo B = MS PF (°C) OÙ - Ar L R7 Z/Z' R, (avec A = - (cas où B = - tr en min commentaire sé NR2R3) NR4R5) OR6) (MH+) (méthode) ou RMN 49 Arp CH2NH H N / CH Et H / H MeN JN/~ 584 5,20 (A) / H/ H / - trifluorométhanes Art CH2NH H N / CH Et H / -CH2CH2NH2 544 4,60 (A) CH2CH2NH2 ulfonate 51 Art CH2NH H N / CH Et H/H HN 555 5,33 (A) trifluorométhanes ulfonate H / 52 Ar, CH2NH H N / CH H / H H/H 527 6,34 (C) 53 Ari CH2NH H N / N Et H / H H / Me 473 250 / RMN cf.ex.9 54 Ari CH2NH H N / CH Et H/H Me 569 4,97 (A) H/ H/- Ari CH2NH H N / CH Et CH2CH2N(i- H / -CH2CH2N(i-Pr)2 712 5,08 (A) Pr)2 56 Ari CH2NH H CH / CH Et H/H H/H 457 5,71 (D) H/ 242°C / 57 Ari CH2NH H N / CH Et INA 680 4,90 (D) cf.ex.7 Hi RMN 58 Ari CH2NH H N / CH Et H/ Me 680 4,71 (A) MbN H/ R2 / R3 R4 / R5 R6 (cas LC compo Ar L R7 Z/Z' R, (avec A = - (cas où B = - ou B = - MS tr en min PF (°C) commentaire sé n° NR2R3) NR4R5) OR6) (MH+) (méthode) ou RMN H H/ 59 Ar, CH2NH CH / CH Et 625 6,52 (D) RMN H/ CH2NH H CH / CH H/- Art Et CH2CH2N(i- H / -CH2CH2N(i-Pr)2 711 5,12 (D) Pr)2 CH2NH H CH / CH H/ 61 Art Et GN" GN~ 651 130-135°C / dichlorydrate H/ RMN CH2NH H H/ 62 Art N / CH Et 712 4,43 (A) HO- \) - H / H° CH2NH H H/ 63 Art N / CH Et F F~ J 752 5,36 (A) F H/ F 64 Art CH2NH H N / CH Et H / H H / -C(CH2OH)3 562 5,32 (A) ä- uy , .- ,cr.-vui'ÿle ; i-^ï . isoprpÿle LC : chromatographie en phase liquide tr : temps de rétention PF : point de fusion 5 x=0 sauf pour le composé n°4
40 Les composés du Tableau I ont pour nomenclature chimique IUPAC (déterminée à l'aide du logiciel AUTONOMe) : • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°1) •2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-yl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°2) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-{4-[3-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-ureido]-phenyl}-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°3) • 2-Amino-1-ethyl-7-[3-fluoro-4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -4-oxo-1,4-dihydro- [1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°4) • 2-Amino-7-[4-(3-(6-amino-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°5) • 2-Amino-1-methyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°6) •2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-((E)-3-pyridin-3-yl-acryloylamino) -phenyl]-1,4-dihydro-• [1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°7) • 2-Amino-1 -(2-dimethylamino-ethyl)-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -1,4-dihyd ro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°8) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine- 3-carboxylic acid amide (n°9) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (n°10) • 2-Amino-7-{4-[3-(3-amino-benzyl)-ureido]-phenyl}-1-ethyl-4-oxo-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°11) •2-Amino-1-ethyl-7-[4-(3-methyl-3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°12) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (n°13) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine- 3-carboxylic acid dimethylamide (n°14) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (2-dimethylamino-ethyl)-amide (n°15) • {1-[4-(7-Amino-8-ethyl-6-methylcarbamoyl-5-oxo-5,8-dihydro-[1,8]naphthyrid in-2-yl)-phenylcarbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester (n°16) •2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-thiazol-5-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°17) • [4-(7-Amino-8-ethyl-6-methylcarbamoyl-5-oxo-5,8-dihydro-[1,8] naphthyridin-2-yl)-phenyl]-carbamic acid pyridin-3-ylmethyl ester (n°18)
41 • 2-Amino-1-ethyl-7-[4-(1-methyl-3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -4-oxo-1 4-dihydro-[1,8]naphtyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°19) • [6-((2-amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro- [1,8]naphtyridine-3-carbonyl)-amino)-hexyl]-carbamic acid tert-butyl ester (n'20) •2-Amino-7-{4-[3-(6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl} -1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro- [1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°21) • 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-1-ethyl-4-oxo-7-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1,4- dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (2-dimethylamino-ethyl)-amide (n°22) • 2-Amino-1-ethyl-7-[4-(3-methyl-3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -4-oxo-1,4-dihydro- [1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid amide (n°23) • (6-{2-Amino-3-methylcarbamoyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-4H-[1,8]naphthyridin-1-yl}-hexyl)-carbamic acid tert-butyl ester (n°24) • 2-Amino-1-(6-amino-hexyl)-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -1,4-dihydro-[1,8jnaphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°25) •2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (6-amino-hexyl)-amide (n°26) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid methylamide (n°27) • 1-Ethyl-2-methylamino-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-clihydro- [1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°28) • 1-{4-[7-Amino-8-ethyl-6-(4-methyl-piperazine-1-carbonyl)-5-oxo-5, 8-dihydro-[1,8]naphthyridin-2-yl]-phenyl}-3-pyridin-3-ylmethyl-urea (n°29) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (2-morpholin-4-yl-ethyl)-amide (n°30) • 1-Ethyl-2-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-4-oxo-7-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid (2-morpholin-4-yl-ethyl)-amide (0°31) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid [2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy] -ethoxy}-ethoxy)-ethyl]-amide (n°32) •2-Amino-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-4-oxo-7-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1,4-dihydro-[1, 8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°33) • 1-Ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amide (n°34) • 2-Amino-1-(2-dimethylamino-ethyl)-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-1,4-dihydro- [1, 8]naphthyridine-3-carboxylic acid (2-dimethylamino-ethyl)-amide (n°35) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenylj-1, 4-dihydro..[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amide (n°36) • 2-Amino-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-4-oxo-7-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid amide (n°37)
42 • 2-Am ino-7-[4-(3-methyl-3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1- (2-morpholin-4-yl-éthyl)-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphtyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°38) • 2-Amino-1 -ethyl-7-[4-(3-methyl-3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-4-oxo-1,4-dihyd ro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (2-morpholin-4-yl-ethyl)-amide (n°39) •2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid {3-[3-(3-amino-propylamino)-propylamino]-propyl}-amide (n°40) • 2-Amino-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-4-oxo-7-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid (2-amino-ethyl)-amide (n°41) • 1-Ethyl-4-oxo-2-(2-piperazin-1-yl-ethylamino)-7-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1,4- dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (2-piperazin-1-yl-ethyl)-amide (n°42) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (2-piperazin-1-yl-ethyl)-amide (n°43) • 1-Ethyl-4-oxo-2-[(piperidin-4-ylmethyl)-amino]-7-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid (piperidin-4-ylmethyl)-amide (n°44) • 1-Ethyl-7-[4-(3-methyl-3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-2- (2-morpholin-4-yl-ethylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid (2-morpholin-4-yl-ethyl)-amide (n°45) • 1-Ethyl-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethylamino]-4-oxo-7-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid [2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amide (n°46) •2-Amino-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1- (2-pyrrolidin-1-yl--ethyl)-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid methylamide (n°47) • 2-Amino-1-ethyl-7-[4-(3-methyl-3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (2-piperazin-1-yl-ethyl)-amide (n°48) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine- 3-carboxylic acid [2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amide (n°49) • 2-(2-Amino-ethylamino)-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (2-amino-ethyl)-amide (n°50) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (piperidin-4-ylmethyl)-amide (n°51) •2-Amino-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1- (2-pyrrolidin-1-yl.-ethyl)-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid amide (n°52) • 7-Amino-8-ethyl-5-oxo-2-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-5, 8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid methylamide (n°53) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine- 3-carboxylic acid (1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-amide (n°54) • 2-(2-Diisopropylamino-ethylamino)-1-ethyl-4-oxo-7-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1,4- dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid (2-diisopropylamino-ethyl)-amide (n°55) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-quinoline-3- carboxylic acid amide (n°56)
43 • 1 -Ethyl-2-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1 -yl)-ethylamino]-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylrnethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid [2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-amide (n°57) • 1-Ethyl-2-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-ethylamino]-4-oxo-7-[4- (3-pyridin-3-ylrnethyl-ureido)- phenyl]-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid [2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-amide (n°58) • 1-Ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-2-[ (tetrahydro-furan -2-ylmethyl)-amino]- 1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid (tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-amide (n°59) • 2-(2-Diisopropylamino-ethylamino)-1-ethyl-4-oxo-7-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1,4- dihydro-quinoline-3-carboxylic acid (2-diisopropylamino-ethyl)-amide (n°60) • 1-Ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethylamino)-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amide (n°61) • 1-Ethyl-2-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethylamino]-4-oxo-7-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1,4-dihydro-[1 ,8]naphthyridine-3-carboxylic acid [2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]- amide (n°62) • 2-[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-yl)-ethylamino]-1-ethyl-4-oxo-7-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid [2-(4,4-difluoro-piperidin-1-yl)-ethyl]-amide (n°63) • 2-Amino-1-ethyl-4-oxo-7-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naphthyridine- 3-carboxylic acid (2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethyl-ethyl)-amide (n°64)
La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-d iméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl) -2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64 (4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 h d'incubation du composé testé. IC50 (nM) désigne la concentration en composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire.
Les composés du Tableau I ont fait l'objet d'essais expérimentaux in vitro sur la lignée tumorale 30 HCT116 (réf. ATCC-CCL247). On a constaté que les valeurs de IC50 sont comprises entre < 0,1 et 1 pM pour cette lignée.
Claims (11)
- REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) : O Arù L - ~ NR7 (F)x (I) R1 dans laquelle : • RI représente un groupe (C3-C7)cycloalkyle ou un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe ûNRaRb dans lequel : (i) Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou (ii) Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle un autre hétéroatome et éventuellement substitué ; ou (iii) Ra représente un atome d'hydrogène et Rb représente un groupe û C(=O)O(C1-C4)alkyle ; • A représente un groupe ûNR2R3 ; • B représente un groupe ûNR4R5 ou ûOR6 ; • R2 et R3 sont tels que: o R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle o ou R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe (C1-C6)alkyle substitué par : ^ un groupe hétérocycloalkyle, éventuellement substitué ; ^ un groupe ûNRCRd dans lequel : (i) Rd et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou (ii) Rd et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle un autre hétéroatome et éventuellement substitué ; • R4 et R5 sont tels que: 30 o R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle, éventuellement substitué ; o ou R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupe (C1-C6)alkyle substitué par : 35 un groupe hétérocycloalkyle, éventuellement substitué ; 25^ un groupe ùNReRf dans lequel : (i) Re et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle ; ou (ii) Re et Rf forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle un autre hétéroatome et éventuellement substitué ; ou (iii) Re représente un atome d'hydrogène et Rf représente un groupe ù C(=O)O(C,-C4)alkyle ; o ou R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente l'un des groupes suivants : -C(CH2OH)3 ; -[(CH2)20]mCH2NH2 ou -[(CH2)3NH]m-H dans lesquels m est un nombre entier allant de 3 à 10 ; avec la condition que si R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par un groupe hétérocycloalkyle ou un groupe ùNRCRd alors R4 et R5 sont respectivement identiques à R2 et R3 ; 15 • R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C4)alkyle ; • Z représente N ou CH ; • Z' représente N ou CH si Z représente N et CH si Z représente CH ; • x est un nombre entier allant de 0 à 4 ; • R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cf-C4)alkyle ; 20 • L représente un groupe ùCH=CH-, ùCH2CH2-, -CH2CH[NHC(=0)O(C,-C4)alkyle)] ou ù (CH2),-Y- dans lequel n est un nombre entier allant de 1 à 4 et le groupe Y (rattaché au C=0) représente un atome d'oxygène ou un groupe ùNR8- dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C4)alkyle ; • Ar représente un groupe choisi parmi : 10 S N 25 NH2 Arp Ar2 Ar3 Ar4 à l'état de bases ou de sels d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
- 2. Composés selon la revendication 1 pour lesquels le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra 30 et Rb est le groupe 4-morpholinyle (off ) ou pyrrolidinyle ).
- 3. Composés selon la revendication 1 ou 2 pour lesquels R2 et R3 représentent tous deux un atome d'hydrogène ou bien R2 représente un atome d'hydrogène et R3 : • un groupe (Cf-C6)alkyle ;• un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un groupe hétérocycloalkyle, éventuellement substitué ; • un groupe (C1-C6)alkyle substitué par le groupe ùNRCRd.
- 4. Composés selon la revendication 3 pour lesquels R3 représente un groupe (C1-C6)alkyle substitué par le groupe 4-pipéridinyle ou 4-N-alkyl-pipéridinyle ou 2-tétrahydrofuryle.
- 5. Composés selon la revendication 3 pour lesquels le groupe -NRCRd représente le groupe 4-morpholinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle ou N-alkyle-pipérazinyle, pipéridinyle, 2-méthyl-10 pyrrolidinyle, 4- hydroxy-pipéridinyle ou 4,4'-difluoro-pipéridinyle.
- 6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5 pour lesquels R4 et R5 représentent tous deux un atome d'hydrogène ou bien un groupe (C1-C6)alkyle ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 : 15 • un groupe (C1-C6)alkyle ; • un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un groupe hétérocycloalkyle, éventuellement substitué ; • un groupe (C1-C6)alkyle substitué par le groupe ùNReRf. 20
- 7. Composés selon la revendication 6 pour lesquels R5 représente un groupe (C1-C6)alkyle substitué par le groupe 4-pipéridinyle ou 4-N-alkyl-pipéridinyle ou 2-tétrahydrofuryle.
- 8. Composés selon la revendication 6 pour lesquels le groupe ùNReRf représente le groupe 4-morpholinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle ou N-alkyle-pipérazinyle, pipéridinyle, 2-méthyl-25 pyrrolidinyle, 4-hydroxy-pipéridinyle ou 4,4'-difluoro-pipéridinyle.
- 9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8 pour lesquels L représente le groupe ùCH2-NH-, -CH2-O- ou ùCH=CH- 30 35
- 10. Composés selon l'une des revendications précédentes pour lesquels le cycle comprenant Z et Z' est l'un des 3 cycles suivants :O O Il C-B A N 1 R1 R1 c, CZ 47 O O 0 O C-B N 10 20
- 11. Composés selon la revendication 1 pour lesquels : • R1 représente un groupe (C1-C6)alkyle ; • A représente un groupe ûNHR3 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; • B représente un groupe ûNR4R5 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle et R5 représente : o un atome d'hydrogène ; o ou un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par : ^ un groupe hétérocycloalkyle, éventuellement substitué ; ^ un groupe ûNReRf tel que défini à la revendication 1 ; o ou l'un des groupes suivants : -C(CH2OH)3 ; -[(Cl2)2O]mCH2NH2 ou [(CH2)3NH]rr,-H dans lesquels m est un nombre entier allant de 3 à 10. Composés selon la revendication 1 pour lesquels : • R1 représente un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un groupe ûNRaRb tel que défini à la revendication 1 ; • A représente un groupe ûNH2 ; • B représente un groupe ûNR4R5 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle. (F)x 13. Composés de formule (Il) : O ArùL- NR7 0 0 I I Z, ~~~,C-NH-(C1-C6)alkyle-Q z N I NH-(C1-C6)alkyle-Q R1 25 30 pour lesquels : • Ar, L, R7, Z, Z', x sont tels que définis à la revendication 1 ; • R1 représente un groupe (C1-C6)alkyle ; • Q désigne un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou bien le groupe û NReRd tel que défini à la revendication 1. 14. Composés selon l'une des revendications précédentes pour lesquels :Ar représente le groupe Art ; • et/ou R7 représente un atome d'hydrogène ; • et/ou L représente CH2NH ; • et/ou Z et Z' représentent respectivement N et CH. 15. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) 0 0 Il C-B Z' zN A I R1 (I) consistant à coupler en présence d'un complexe de palladium et éventuellement d'une base les composés P1 et P2 suivants : (F)x 10 P, P2 formules dans lesquelles : • Ar, L, R7, Z, Z', R1, B et x sont tels que définis à l'une des revendications 1 à 14 ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; 15 • Hal représente un atome de chlore, brome ou iode ; • K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chainons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkyle ou éventuellement accolé à un groupe phényle. 20 16. Procédé selon la revendication 15 dans lequel le groupe ûB(OK)(OK') est choisi Arù L - -NR7 0 (F)x O NR7 Ar - L 0 o OK II I B-OK' Z' parmi: OH 1 CBOH 17. Procédé selon la revendication 15 ou 16 dans lequel le complexe de palladium est à l'état 25 d'oxydation (0) ou (Il). 18. Procédé de préparation d'un composé de formule (I)0 Arù L NR7 consistant à coupler le composé P3 : O 0 Z ~C-B N--ZjN A R1 (I) 20 avec le composé : • P4 de formule Ar-(CH2)n YH en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=O" ; • P5 de formule Ar-CH=CH-COOH ; • P6 de formule Ar-CH2CH2-COOH ; formules dans lesquelles Ar, L, R7, Z, Z', R1, A, B, x, Y et n sont tels que définis à l'une des revendications 1 à 14. 19. Procédé selon la revendication 18 dans lequel l'agent permettant d'introduire le motif "C=O" est le le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de N,N'-disuccinimidyle. 20. Procédé selon la revendication 18 dans lequel le couplage entre P3 et P5 ou P6 est conduit en présence d'un activateur d'acide 21. Procédé de préparation d'un composé de formule : 0 0 P3 consistant à faire réagir P21 de formule : o o Il NH-(C,-Cs)-Q' R1(F)x Pz~ avec H2N-(C1-C6)alkyle-Q', formules dans lesquelles : • R1, R6, Z, Z', Q et x sont tels que définis à la revendication 13 ; • R7 représente un tome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; • R représente un groupe (C1-C4)alkyle ; • Q' représente Q tel que défini à la revendication 13 sauf lorsque Q représente un groupe ùNH2, auquel cas Q' représente ùNH-PG dans lequel PG représente un groupe protecteur de la fonction amine. 22. Médicament comprenant un composé tel que défini à l'une des revendications 1 à 14. 23. Composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini à l'une des revendications 1 à 14 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 24. Utilisation d'un composé tel que défini à l'une des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament anticancéreux. 25. Composé de formule P21 : (F)x P21 dans laquelle : • R1, R6, Z, Z', Q et x sont tels que définis à la revendication 13 ; • R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; • R représente un groupe (C1-C4)alkyle. 26. Composé de formule dans laquelle :• R,, Z, Z', x sont tels que définis à la revendication 13 ; • R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle ; • Q' représente Q tel que défini à la revendication 13 sauf lorsque Q représente un groupe ùNH2, auquel cas Q' représente ùNH-PG dans lequel PG représente un groupe 5 protecteur de la fonction amine.
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0803863A FR2933701A1 (fr) | 2008-07-08 | 2008-07-08 | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR1020117002860A KR20110031371A (ko) | 2008-07-08 | 2009-07-06 | 4-옥소-ｌ,4-디히드로-퀴놀린의 항신생물성 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 |
| BRPI0915558A BRPI0915558A2 (pt) | 2008-07-08 | 2009-07-06 | compostos anticancerígenos, processo de preparo destes, uso dos mesmos, medicamento e composição farmacêutica |
| RU2011104367/04A RU2011104367A (ru) | 2008-07-08 | 2009-07-06 | Производные соединения с цитостатическим действием, их получение и применение в терапии |
| CN2009801349426A CN102149706A (zh) | 2008-07-08 | 2009-07-06 | 4-氧代-l,4-二氢-喹啉的抗肿瘤的衍生物、其制备方法和其治疗用途 |
| MX2011000329A MX2011000329A (es) | 2008-07-08 | 2009-07-06 | Derivados anticancerosos de 4-oxo-l, 4-dihidro-quinolina su preparacion y su uso terapeutico. |
| PCT/FR2009/051322 WO2010004198A2 (fr) | 2008-07-08 | 2009-07-06 | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2011517201A JP2011527321A (ja) | 2008-07-08 | 2009-07-06 | ４−オキソ−ｌ，４−ジヒドロ−キノリンの抗腫瘍性誘導体、それらの調製およびそれらの治療上の使用 |
| AU2009267828A AU2009267828A1 (en) | 2008-07-08 | 2009-07-06 | Antineoplastic derivatives of 4-OXO-L, 4-dihydro-quinoline, preparation thereof, and therapeutic use thereof |
| CA2730071A CA2730071A1 (fr) | 2008-07-08 | 2009-07-06 | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP09784468A EP2307401A2 (fr) | 2008-07-08 | 2009-07-06 | Derives anticancereux de 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ARP090102533A AR072474A1 (es) | 2008-07-08 | 2009-07-07 | Derivados anticancerosos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica |
| TW098123130A TW201006836A (en) | 2008-07-08 | 2009-07-08 | Anticancer derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof |
| UY0001031972A UY31972A (es) | 2008-07-08 | 2009-07-08 | Derivados anticancerosos, su preparación y su aplicación en terapéutica |
| IL210458A IL210458A0 (en) | 2008-07-08 | 2011-01-04 | Antineoplastic derivatives of 4 - oxo - 1, 4 - dihydro - quinoline, preparation thereof, and therapeutic use thereof |
| US12/986,642 US20110251194A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-01-07 | Antineoplastic derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0803863A FR2933701A1 (fr) | 2008-07-08 | 2008-07-08 | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2933701A1 true FR2933701A1 (fr) | 2010-01-15 |
Family
ID=40344660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0803863A Withdrawn FR2933701A1 (fr) | 2008-07-08 | 2008-07-08 | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110251194A1 (fr) |
| EP (1) | EP2307401A2 (fr) |
| JP (1) | JP2011527321A (fr) |
| KR (1) | KR20110031371A (fr) |
| CN (1) | CN102149706A (fr) |
| AR (1) | AR072474A1 (fr) |
| AU (1) | AU2009267828A1 (fr) |
| BR (1) | BRPI0915558A2 (fr) |
| CA (1) | CA2730071A1 (fr) |
| FR (1) | FR2933701A1 (fr) |
| IL (1) | IL210458A0 (fr) |
| MX (1) | MX2011000329A (fr) |
| RU (1) | RU2011104367A (fr) |
| TW (1) | TW201006836A (fr) |
| UY (1) | UY31972A (fr) |
| WO (1) | WO2010004198A2 (fr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2933700B1 (fr) * | 2008-07-08 | 2010-07-30 | Sanofi Aventis | Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2954943B1 (fr) * | 2010-01-07 | 2013-03-01 | Sanofi Aventis | Derives de pyridino-pyridinones arylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2955109B1 (fr) * | 2010-01-08 | 2012-09-07 | Sanofi Aventis | Derives de 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CA2878987C (fr) * | 2012-07-17 | 2020-07-21 | Sanofi | Utilisation d'inhibiteurs de vegfr-3 destines au traitement du carcinome hepatocellulaire |
| WO2014091265A1 (fr) | 2012-12-11 | 2014-06-19 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Dérivés de pyrimidine-2,4-diamine en tant qu'inhibiteurs de kinase |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006016067A2 (fr) * | 2004-07-15 | 2006-02-16 | Sanofi-Aventis | Derives de pyrido-pyrimidine, leur preparation, leur application dans le traitement du cancer |
-
2008
- 2008-07-08 FR FR0803863A patent/FR2933701A1/fr not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-07-06 CN CN2009801349426A patent/CN102149706A/zh active Pending
- 2009-07-06 JP JP2011517201A patent/JP2011527321A/ja not_active Withdrawn
- 2009-07-06 KR KR1020117002860A patent/KR20110031371A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-07-06 AU AU2009267828A patent/AU2009267828A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-06 EP EP09784468A patent/EP2307401A2/fr not_active Withdrawn
- 2009-07-06 CA CA2730071A patent/CA2730071A1/fr not_active Abandoned
- 2009-07-06 RU RU2011104367/04A patent/RU2011104367A/ru unknown
- 2009-07-06 WO PCT/FR2009/051322 patent/WO2010004198A2/fr active Application Filing
- 2009-07-06 BR BRPI0915558A patent/BRPI0915558A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-07-06 MX MX2011000329A patent/MX2011000329A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-07 AR ARP090102533A patent/AR072474A1/es unknown
- 2009-07-08 UY UY0001031972A patent/UY31972A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-08 TW TW098123130A patent/TW201006836A/zh unknown
-
2011
- 2011-01-04 IL IL210458A patent/IL210458A0/en unknown
- 2011-01-07 US US12/986,642 patent/US20110251194A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006016067A2 (fr) * | 2004-07-15 | 2006-02-16 | Sanofi-Aventis | Derives de pyrido-pyrimidine, leur preparation, leur application dans le traitement du cancer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2730071A1 (fr) | 2010-01-14 |
| BRPI0915558A2 (pt) | 2016-01-26 |
| TW201006836A (en) | 2010-02-16 |
| KR20110031371A (ko) | 2011-03-25 |
| RU2011104367A (ru) | 2012-08-20 |
| WO2010004198A3 (fr) | 2010-03-04 |
| CN102149706A (zh) | 2011-08-10 |
| US20110251194A1 (en) | 2011-10-13 |
| AU2009267828A1 (en) | 2010-01-14 |
| JP2011527321A (ja) | 2011-10-27 |
| IL210458A0 (en) | 2011-03-31 |
| EP2307401A2 (fr) | 2011-04-13 |
| UY31972A (es) | 2010-02-26 |
| WO2010004198A2 (fr) | 2010-01-14 |
| AR072474A1 (es) | 2010-09-01 |
| MX2011000329A (es) | 2011-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI808067B (zh) | 作為ehmt2抑制劑之胺取代的雜環化合物及其使用方法 | |
| RU2605096C2 (ru) | Пиразолохинолиновое производное | |
| JP2021500330A (ja) | Ｐａｄ阻害剤としてのイミダゾ−ピリジン化合物 | |
| AU2018336171A1 (en) | Heterocyclic compounds as PAD inhibitors | |
| BG65925B1 (bg) | Заместени пиролопиридинонови производни полезни като инхибитори на фосфодиестераза | |
| CN111148740B (zh) | 用作自噬调节剂的化合物及其制备方法和用途 | |
| CA2917965C (fr) | Nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2412368A1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2024038447A (ja) | Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物及びその誘導体 | |
| JP7187449B2 (ja) | Ｅｈｍｔ２阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物 | |
| FR2917412A1 (fr) | Derives de 7-alkynyl, 1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN114057743A (zh) | 制备kras g12c抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物的方法 | |
| FR2917413A1 (fr) | Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2933701A1 (fr) | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| BR112013023480B1 (pt) | Composto heterocíclico saturado contendo nitrogênio, seu uso e composição farmacêutica | |
| PT1746097E (pt) | Heterociclos fundidos de 1,4-di-hidropiridina, processo para a sua preparação, utilização e composições que os contêm | |
| AU2003217373A1 (en) | Novel tyloindicines and related processes, pharmaceutical compositions and methods | |
| AU2017341999A1 (en) | Inhibitors of mutant isocitrate dehydrogenases and compositions and methods thereof | |
| CN116444486A (zh) | 一种芳基氧环己基化合物及其制备方法 | |
| EP3189060B1 (fr) | Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 and jak | |
| EP1095039B1 (fr) | Nouveaux composes pharmaceutiques | |
| CN110272416A (zh) | 吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN117242061A (zh) | 用于治疗艰难梭菌的二氮杂卓衍生物 | |
| JP6685475B2 (ja) | 治療に使用するための、置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド | |
| WO2016034637A1 (fr) | Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 et jak |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20130329 |