FR2838968A1 - ASSOCIATION OF INSULIN AND A THIAZOLIDINEDIONE DERIVATIVE AND USE THEREOF FOR TREATING DIABETES - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une association d'un dérivé de type 5-phénoxyalcoyl-2, 4-thiazolidinedione et d'insuline administrés de manière simultanée ou séquentielle pour le traitement du diabète.The present invention relates to a combination of a 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative and insulin administered simultaneously or sequentially for the treatment of diabetes.
Description
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La présente invention concerne une association d'au moins un dérivé de type 5-phénoxyalcoyl-2,4-thiazolidinedione tel que décrit par exemple dans WO 97/47612 et de l'insuline. The present invention relates to a combination of at least one 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative as described for example in WO 97/47612 and insulin.
Elle a également pour objet l'utilisation d'une association d'un 5phénoxyalcoyl-2,4-thiazolidinedione et de l'insuline pour la préparation de médicaments destinés à réduire l'hyperglycémie, plus particulièrement l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant. It also relates to the use of a combination of a 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione and insulin for the preparation of medicaments for reducing hyperglycemia, more particularly the hyperglycemia of non-insulin-dependent diabetes .
De nombreux dérivés de la thiazolidine-2,4-dione ont été décrits comme agents anti-hyperglycémiants et hypolipémiants et ainsi décrits comme agents antidiabétiques (Takeda, brevet EP 193 256 et Sankyo brevet EP 207 581). Ces composés sont des activateurs du récepteur y activé par un proliférateur de péroxisome (PPAR y). Numerous derivatives of thiazolidine-2,4-dione have been described as anti-hyperglycemic and hypolipidemic agents and thus described as antidiabetic agents (Takeda, EP 193 256 and Sankyo EP 207 581). These compounds are activators of the peroxisome proliferator-activated receptor y (PPAR?).
L'insuline est connue comme agent pour traiter le diabète de type # (ou le diabète insulino-dépendant). L'insuline est également utilisée en tant qu'agent hypoglycémiant dans le traitement du diabète non insulinodépendant (NIDDM). Insulin is known as an agent for treating type # diabetes (or insulin-dependent diabetes). Insulin is also used as a hypoglycemic agent in the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM).
Pour traiter le diabète, l'association de certains dérivés de la thiazolidine-2,4-dione PPAR y tels que la rosiglitazone et l'insuline a déjà été décrite par la société Smithkline Beecham dans la demande de brevet WO 98/57636. To treat diabetes, the combination of certain derivatives of thiazolidine-2,4-dione PPAR y such as rosiglitazone and insulin has already been described by the company Smithkline Beecham in the patent application WO 98/57636.
Le diabète est une maladie chronique présentant diverses manifestations pathologiques. Il est accompagné de désordres du métabolisme des lipides, des sucres et de désordres circulatoires. Ainsi, le syndrome d'insulinorésistance (syndrome X) se caractérise notamment par une réduction de l'action de l'insuline (Presse Médicale, 26, n 14, (1997), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques tels que le diabète et plus particulièrement le diabète non insulinodépendant, la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications macrovasculaires comme l'athérosclérose, et microvasculaires comme les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. Diabetes is a chronic disease with various pathological manifestations. It is accompanied by disorders of the metabolism of lipids, sugars and circulatory disorders. Thus, the syndrome of insulin resistance (syndrome X) is characterized in particular by a reduction in the action of insulin (Presse Medical, 26, n 14, (1997), 671-677) and is involved in a large number of pathological conditions such as diabetes and more particularly non-insulin-dependent diabetes, dyslipidemia, obesity, high blood pressure, as well as certain macrovascular complications such as atherosclerosis, and microvascular such as retinopathies, nephropathies and neuropathies.
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L'association spécifique d'insuline avec une 5-phénoxyalcoyl-2,4thiazolidinedione, qui n'a pas d'activité sur la transactivation du PPARy, n'a pas été décrite et apporte des avantages particuliers, notamment une réduction des doses d'insuline à administrer, par rapport à une thérapie à base d'insuline seule, d'autre part une absence de prise de poids. The specific association of insulin with a 5-phenoxyalkyl-2,4thiazolidinedione, which has no activity on the transactivation of PPARy, has not been described and brings particular advantages, in particular a reduction in the doses of insulin to be administered, compared to insulin-only therapy, and second, an absence of weight gain.
Ainsi, la présente invention a pour but de proposer une association pharmaceutique permettant d'améliorer de manière significative le métabolisme du glucose. Thus, the purpose of the present invention is to propose a pharmaceutical combination which makes it possible to significantly improve glucose metabolism.
Elle a également pour but de proposer une association pharmaceutique adaptée au traitement du diabète en présentant une importante action sur le syndrome métabolique de l'insulinorésistance. It also aims to propose a pharmaceutical combination adapted to the treatment of diabetes by having an important action on the metabolic syndrome of insulin resistance.
Elle a enfin pour but de proposer une association particulièrement adaptée aux diabétiques aux divers stades de la maladie. Finally, it aims to propose an association particularly suitable for diabetics at various stages of the disease.
Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui associe l'insuline et au moins un composé de formule (1) telle que définie plus bas. These and other objects are achieved by the present invention which associates insulin with at least one compound of formula (1) as defined below.
Selon un premier aspect préféré de l'invention, l'insuline et au moins un composé de formule (1) sont administrés de manière simultanée ou séquentielle, sous la forme de compositions pharmaceutiques distinctes, l'une comprenant l'insuline dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, l'autre comprenant le composé de formule (1) dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. According to a first preferred aspect of the invention, insulin and at least one compound of formula (1) are administered simultaneously or sequentially in the form of separate pharmaceutical compositions, one comprising insulin in a pharmaceutically acceptable vehicle acceptable, the other comprising the compound of formula (1) in a pharmaceutically acceptable carrier.
Selon un deuxième aspect de l'invention, l'insuline et au moins un composé de formule (I) sont associés au sein d'une même composition pharmaceutique. According to a second aspect of the invention, insulin and at least one compound of formula (I) are associated within the same pharmaceutical composition.
Dans le contexte de la présente invention, le terme "association pharmaceutique" se réfère à l'un ou l'autre de ces aspects. In the context of the present invention, the term "pharmaceutical combination" refers to one or other of these aspects.
Une telle association est particulièrement appropriée pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant. Elle est Such an association is particularly suitable for treating diabetes, particularly non-insulin-dependent diabetes. She is
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particulièrement adaptée pour diminuer l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant. particularly suitable for reducing hyperglycemia in non-insulin-dependent diabetes.
Elle est aussi adaptée pour traiter au moins une des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance, plus particulièrement choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications macrovasculaires comme l'athérosclérose, et microvasculaires comme les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. It is also adapted to treat at least one of the pathologies associated with the insulin resistance syndrome, more particularly chosen from dyslipidemia, obesity, arterial hypertension, macrovascular complications such as atherosclerosis, and microvascular diseases such as retinopathies, nephropathies and neuropathies.
Ces traitements peuvent être réalisés à titre préventif et/ou curatif. These treatments can be carried out as preventive and / or curative.
Le composé de formule (1) est défini de la manière suivante :
dans laquelle A représente un groupe hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone,
D représente une structure aromatique mono-, bi- ou tricyclique, homo- ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes,
X représente un substituant de la structure aromatique , choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle dans lequel les groupements alcoxy et alkyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle comme par exemple un phényle ou un a- ou ss- naphtyle, un groupe arylalkyle dans lequel le groupement alkyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe arylalkylaryle dont les fractions arylalkyle et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un carboxamide, un sulfonyle, un sulfone, un The compound of formula (1) is defined as follows:
in which A represents a hydrocarbon group, saturated or unsaturated, linear or branched, comprising from 2 to 16 carbon atoms,
D represents a mono-, bi- or tricyclic aromatic structure, homo- or heterocarboned which may include one or more heteroatoms,
X represents a substituent of the aromatic structure, selected from hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl group in which the alkoxy and alkyl groups are defined as above, an aryl group defined as an aromatic cyclic structure having one or two rings optionally including one or two heteroatoms in the ring, such as, for example, a phenyl or a- or s-naphthyl, an arylalkyl group in which the alkyl group is defined as above and the aryl group is defined as above and optionally comprises one or more substituents, an arylalkylaryl group whose arylalkyl and aryl moieties are defined as above, a halogen, a trifluoromethyl, a cyano, a hydroxy, a nitro, an amino , a carboxyl, an alkoxycarbonyl, a carboxamide, a sulfonyl, a sulfone, a
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sulfonamide, un sulfamoyle, un alkylsulfonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy, n est un nombre entier allant de 1 à 3.
Parmi ces composés ont déjà été décrits par ailleurs notamment ceux avec A représentant le radical butyle et (X)n#D représentant le groupe 4-chlorophenyle. Among these compounds have already been described elsewhere, especially those with A representing the butyl radical and (X) n # D representing the 4-chlorophenyl group.
Dans ce qui précède, parmi les radicaux aromatiques D, on pourra citer comme structure homocarbonée le radical phényle, a-naphtyle, ssnaphtyle, anthracénique ou fluorényle. Parmi les radicaux aromatiques hétérocycliques, on pourra citer le pyridyle, le cycle quinoléinyle ou carbazolyle. In the foregoing, among the aromatic radicals D, the phenyl, α-naphthyl, naphthyl, anthracene or fluorenyl radical may be mentioned as homocarbon structure. Among the heterocyclic aromatic radicals, mention may be made of pyridyl, the quinolinyl or carbazolyl ring.
D représente de préférence le radical phényle ou naphtyle. D preferably represents the phenyl or naphthyl radical.
Parmi les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyl ou hexyle. Parmi les groupes alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou isobutoxy. Parmi les groupes halogène, on peut notamment citer le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Among the alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, there may be mentioned a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl radical. Among the alkoxy groups having from 1 to 6 carbon atoms, there may be mentioned a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or isobutoxy radical. Among the halogen groups, there may be mentioned fluorine, chlorine, bromine or iodine.
La chaîne A est une chaîne hydrocarbonée ayant de 2 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou une ou plusieurs fois éthylénique, éventuellement substituée par au moins un radical hydroxyle ou par un radical phényle. Comme exemples de radical alkyle linéaire, on peut notamment citer un radical divalent éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, decyle, dodecyle ou hexadecyle. Parmi les chaînes alkyle ramifiées, on peut notamment citer le radical divalent 2-ethylhexyl, 2méthylbutyle, 2-methylpentyle, 1-methylhexyle ou 3-methylheptyle. Parmi les chaînes monohydroxyalkyle, on préfère les radicaux présentant 2 ou 3 atomes de carbone, tels que 2-hydroxyethyle, 2-hydroxypropyle ou 3hydroxypropyle. Parmi les chaînes polyhydroxyalkyle, on préfère les radicaux présentant 3 à 6 atomes de carbone et 2 à 5 radicaux hydroxyle, tels que 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle ou 2,3,4,5-tetrahydroxypentyle The A chain is a hydrocarbon chain having 2 to 16 carbon atoms, linear or branched, saturated or one or more times ethylenic, optionally substituted with at least one hydroxyl radical or with a phenyl radical. As examples of a linear alkyl radical, there may be mentioned a divalent ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl or hexadecyl radical. Among the branched alkyl chains, there may be mentioned the divalent radical 2-ethylhexyl, 2-methylbutyl, 2-methylpentyl, 1-methylhexyl or 3-methylheptyl. Among the monohydroxyalkyl chains, radicals having 2 or 3 carbon atoms, such as 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl or 3-hydroxypropyl, are preferred. Among the polyhydroxyalkyl chains, radicals having 3 to 6 carbon atoms and 2 to 5 hydroxyl radicals, such as 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl or 2,3,4,5-tetrahydroxypentyl, are preferred.
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ou le résidu pentaerythritol. Parmi les chaînes hydrocarbonées ayant de 2 à 16 atomes de carbone et une ou plusieurs fois éthylénique, on peut notamment citer le radical divalent allyle. or the pentaerythritol residue. Among the hydrocarbon chains having 2 to 16 carbon atoms and one or more times ethylenic, there may be mentioned the divalent allyl radical.
On préfère le radical divalent éthyle ou propyle. The divalent ethyl or propyl radical is preferred.
La présente invention se rapporte également aux formes tautomères des composés de formule générale (I), aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères de ces composés, ainsi qu'à leurs solvates. The present invention also relates to the tautomeric forms of the compounds of general formula (I), the enantiomers, diastereoisomers and epimers of these compounds, as well as their solvates.
On peut concevoir que les fonctions cétones portées par le cycle thiazolidine peuvent s'énoliser et donner naissance à des mono-énols. It is conceivable that the ketone functions carried by the thiazolidine ring can become enololated and give rise to mono-enols.
Les dérivés de thiazolidinedione peuvent être salifiés et se présenter sous forme de sels basiques. The thiazolidinedione derivatives can be salified and be in the form of basic salts.
Des exemples de sels basiques des composés de formule générale (1) incluent des sels pharmacologiquement acceptables, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc.). Les sels d'amine qui ne sont pas pharmacologiquement acceptables peuvent servir de moyen d'identification, de purification ou de dédoublement. Examples of basic salts of the compounds of general formula (1) include pharmacologically acceptable salts, such as sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, amine salts and other salts of the same type (aluminum , iron, bismuth, etc.). Amine salts that are not pharmacologically acceptable may serve as a means of identification, purification or duplication.
Parmi les composés de formule générale (1) selon l'invention, on citera plus particulièrement à titre de composés actuellement préférés : - la 5-[3-(4-fluorophénoxy)propyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-(2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(4-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-{ [1-hydroxy-2-(4-fluorophénoxy)] éthyl thiazolidine-2,4-dione - la 5- [2-hydroxy-3-(4-fluorophénoxy)] propyl thiazolidine-2,4-dione - la 5-[1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(2-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione - la 5-[2-(2-naphtyloxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables. Among the compounds of general formula (1) according to the invention, mention will be made more particularly as currently preferred compounds: 5- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] thiazolidine-2,4-dione; (2-phenoxyethyl) thiazolidine-2,4-dione - 5- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione - 5- {[1-hydroxy-2- (4-fluorophenoxy)} ] ethyl thiazolidine-2,4-dione - 5- [2-hydroxy-3- (4-fluorophenoxy)] propyl thiazolidine-2,4-dione - 5- [1-methyl-2-phenoxyethyl] thiazolidine-2 4-dione 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl)] thiazolidine-2,4-dione; 5- [2- (2-fluorophenoxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione; - [2- (2-Naphthyloxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione and their pharmacologically acceptable salts.
Ces composés ont été décrits dans la demande de brevet These compounds have been described in the patent application
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On préfère utiliser la 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)] thiazolidine-2,4dione. It is preferred to use 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl]] thiazolidine-2,4-dione.
L'insuline est l'hormone hypoglycémiante de nature polypeptidique qui peut être obtenue selon de nombreuses méthodes connues. Ces méthodes peuvent être plus particulièrement chimiques, hémi-synthétiques, biologiques (notamment par simple extraction de l'insuline humaine ou animale) ou biogénétiques (par expression d'une insuline recombinante). Insulin is the hypoglycemic hormone of a polypeptide nature which can be obtained according to many known methods. These methods can be more particularly chemical, semi-synthetic, biological (especially by simple extraction of human or animal insulin) or biogenetic (by expression of a recombinant insulin).
L'insuline, au sens de l'invention, inclut les analogues d'insuline qui présentent des différences structurales avec l'insuline humaine, ces différences structurales ne modifiant cependant pas de manière significative leur activité biologique par rapport à l'insuline humaine ou animale. Insulin, within the meaning of the invention, includes insulin analogs which have structural differences with human insulin, but these structural differences do not significantly alter their biological activity in relation to human or animal insulin. .
Ainsi, on peut notamment citer, comme insuline, Insuman (AVENTIS), Organosuline (ORGANON), Humalog (Insulin lispro de LILLY), Lantus (Insulin Glargin d'AVENTIS) et Novolog (Insulin Aspart de NOVO NORDISK). Thus, mention may be made, in particular, of Insulin, Insuman (AVENTIS), Organosulin (ORGANON), Humalog (Insulin lispro from LILLY), Lantus (Insulin Glargin from AVENTIS) and Novolog (Insulin Aspart from NOVO NORDISK).
Un objet de l'invention est donc une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs, (i) de l'insuline et (ii) au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. An object of the invention is therefore a pharmaceutical composition comprising as active ingredients, (i) insulin and (ii) at least one compound of formula (I) with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Par "excipient" ou "véhicule pharmaceutiquement acceptable", on entend tout solvant, milieu de dispersion, agents retardant l'absorption etc, qui ne produisent pas de réaction secondaire, par exemple allergique, chez l'humain ou l'animal. By "excipient" or "pharmaceutically acceptable carrier" is meant any solvent, dispersion medium, agents delaying absorption etc, which do not produce a side reaction, for example allergic, in humans or animals.
Cette composition contient des quantités thérapeutiquement efficaces des différents principes actifs. Les rapports des quantités respectives d'insuline et de composé de formule (I) varient donc en conséquence. This composition contains therapeutically effective amounts of the various active ingredients. The ratios of the respective amounts of insulin and compound of formula (I) therefore vary accordingly.
Un autre mode de réalisation de l'invention inclut l'administration essentiellement simultanée de compositions séparées comprenant d'une part le composé de formule (I) et d'autre part l'insuline. Another embodiment of the invention includes the substantially simultaneous administration of separate compositions comprising on the one hand the compound of formula (I) and on the other hand insulin.
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L'administration peut également être réalisée de manière séquentielle, au moyen de compositions séparées comprenant d'une part le composé de formule (I) et d'autre part l'insuline. The administration may also be carried out sequentially by means of separate compositions comprising, on the one hand, the compound of formula (I) and, on the other hand, insulin.
Le composé de formule (1) et l'insuline peuvent donc être individuellement administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable, incluant pour le composé de formule (1) ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, tels que ses sels pharmaceutiquement acceptables ou ses solvates. The compound of formula (1) and insulin can thus be individually administered in a pharmaceutically acceptable form, including for the compound of formula (1) its pharmaceutically acceptable derivatives, such as its pharmaceutically acceptable salts or its solvates.
La posologie dépend naturellement de l'actif considéré, du mode d'administration, de l'indication thérapeutique, de l'âge du patient et de son état. The dosage naturally depends on the active agent, the mode of administration, the therapeutic indication, the age of the patient and his condition.
La dose unitaire d'insuline comprend préférablement de 10 à 400 Ul (unités internationales) d'insuline de préférence (la dose dépend notamment de l'insuline considérée et de l'état du patient). The unit dose of insulin preferably comprises from 10 to 400 IU (international units) of insulin preferably (the dose depends in particular on the insulin considered and the state of the patient).
La dose unitaire du composé de formule (I) comprend de 12,5 à 200 mg de ce composé (la dose dépendant notamment des actifs considérés). The unit dose of the compound of formula (I) comprises from 12.5 to 200 mg of this compound (the dose depending in particular on the active agents considered).
De façon particulière, la posologie journalière varie entre 0,1 à 1 Ul, de préférence 0,5 à 1,0 Ul par kg de poids corporel d'insuline et entre 25 et 200 mg de composé de formule (1) pour un adulte. In particular, the daily dosage varies between 0.1 to 1 IU, preferably 0.5 to 1.0 IU per kg of body weight of insulin and between 25 and 200 mg of compound of formula (1) for an adult. .
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être formulées de manière à être administrées au patient par une unique voie (par exemple par injection) ou par des voies différentes (par exemple la voie orale pour le composé de formule (1) et la voie injectable pour l'insuline). The pharmaceutical compositions of the invention may be formulated so as to be administered to the patient by a single route (for example by injection) or by different routes (for example the oral route for the compound of formula (1) and the route of injection for insulin).
Lorsque l'administration par voie parentérale est envisagée, plus particulièrement par injection, les compositions de l'invention comprenant le ou les principes actifs se trouvent sous la forme de solutés et suspensions injectables conditionnées en ampoules ou flacons pour perfusion lente. When parenteral administration is envisaged, more particularly by injection, the compositions of the invention comprising the active ingredient (s) are in the form of injectable solutes and suspensions packaged in ampoules or vials for slow infusion.
L'injection peut notamment être réalisée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. The injection may in particular be carried out subcutaneously, intramuscularly or intravenously.
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De préférence, la composition comprenant l'insuline est destinée à une administration par voie parentérale, plus particulièrement par injection. Preferably, the composition comprising insulin is intended for parenteral administration, more particularly by injection.
L'insuline et/ou le composé de formule (I) peuvent également être administrés par inhalation. L'efficacité d'une inhalation d'insuline est notamment discutée dans l'article de Skyler et al., Lancet, 2001,357(9253) : 331-5. Par exemple, des aérosols et méthodes d'inhalation mis au point par Inhale Therapeutic Systems, CA, et décrits notamment dans le brevet U.S. Insulin and / or the compound of formula (I) may also be administered by inhalation. The efficacy of insulin inhalation is discussed in particular in Skyler et al., Lancet, 2001,357 (9253): 331-5. For example, aerosols and inhalation methods developed by Inhale Therapeutic Systems, CA, and described in particular in U.S.
5,997,848, permettent d'optimiser l'absorption et la reproductibilité de la dose délivrée. 5,997,848, allow to optimize the absorption and reproducibility of the delivered dose.
Lorsque l'administration par voie orale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de gélules, comprimés effervescents, comprimés nus ou enrobés, sachets, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules ou formes à libération prolongée. When oral administration is contemplated, the compositions of the invention are in the form of capsules, effervescent tablets, naked or coated tablets, sachets, dragees, ampoules or oral solutes, microgranules or sustained-release forms.
Les formes pour l'administration orale sont préparées par mélange de la substance active avec différents types d'excipients ou de véhicules tels que des charges, des agents de désagrégation (ou de délitement), des liants, des colorants, des agents correcteurs de goût et analogues, et puis, mise en forme du mélange. Forms for oral administration are prepared by mixing the active substance with different types of excipients or carriers such as fillers, disintegrating agents (or disintegrating agents), binders, colorants, taste correcting agents. and the like, and then shaping the mixture.
Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation galénique. The dye may be any of those authorized for galenic use.
Des exemples d'agents correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe, le bornéol et la cannelle en poudre. Examples of taste correcting agents include cocoa powder, mint, borneol and cinnamon powder.
Comme exemples de liants, on peut citer la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'acide alginique, le carbomer, la carboxyméthylcellulose, la dextrine, l'éthylcellulose, l'amidon, l'alginate de sodium, le polyméthacrylate, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'éthylcellulose, la méthylcellulose et la gomme guar. Examples of binders that may be mentioned are polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, alginic acid, carbomer, carboxymethylcellulose, dextrin, ethylcellulose, starch, sodium alginate, polymethacrylate, maltodextrin, liquid glucose, magnesium aluminum silicate, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose and guar gum.
En tant qu'agent de désagrégation, il est possible d'utiliser l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium As a disintegrating agent, it is possible to use alginic acid, sodium carboxymethylcellulose, silicon dioxide
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colloïdal, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium et le glycolate d'amidon et de sodium. colloidal, croscarmellose sodium, crospovidone, guar gum, magnesium aluminum silicate, methylcellulose, microcrystalline cellulose, cellulose powder, pregelatinized starch, sodium alginate and starch glycolate and sodium.
Des charges sont, par exemple, la cellulose, le lactose, l'hydrogénophosphate de calcium et la cellulose microscristalline. Fillers are, for example, cellulose, lactose, calcium hydrogenphosphate and microscrystalline cellulose.
Les comprimés peuvent être obtenus de façon conventionnelle par compression de granulés en présence d'un ou plusieurs lubrifiants. Des lubrifiants appropriés sont le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'huile minérale allégée, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le fumarate de sodium stéarylé, l'acide stéarique, le talc et le stéarate de zinc. The tablets may be conventionally obtained by compression of granules in the presence of one or more lubricants. Suitable lubricants are calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated vegetable oil, lightened mineral oil, magnesium stearate, polyethylene glycol, sodium benzoate sodium lauryl sulphate, stearyl sodium fumarate, stearic acid, talc, and zinc stearate.
Ces comprimés peuvent être ensuite enrobés de l'aide de polymères en solution ou suspension, tels que l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'éthylcellulose. These tablets may then be coated with solution or suspension polymers, such as hydroxypropyl methylcellulose or ethylcellulose.
Les granulés utilisés pour ce faire sont par exemple préparés par mise en #uvre du procédé de granulation par voie humide à partir d'un mélange des principes actifs avec un ou plusieurs excipients tels qu'un liant, un agent de délitement (ou agent de désagrégation) et une charge. The granules used for this purpose are for example prepared by carrying out the wet granulation process from a mixture of the active ingredients with one or more excipients such as a binder, a disintegrating agent (or agent of disintegration) and a charge.
Pour l'obtention de capsules dures, le mélange des principes actifs avec une charge appropriée (par exemple du lactose) est incorporé dans des capsules de gélatine vides éventuellement en présence d'un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc ou le stéarate de zinc. In order to obtain hard capsules, the mixture of the active ingredients with a suitable filler (for example lactose) is incorporated into empty gelatin capsules, optionally in the presence of a lubricating agent such as magnesium stearate or stearic acid. talc or zinc stearate.
Des gélules ou capsules souples sont préparées par solubilisation des principes actifs dans un solvant approprié (par exemple du polyéthylèneglycol) puis incorporation dans des capsules souples. Capsules or soft capsules are prepared by solubilization of the active ingredients in a suitable solvent (for example polyethylene glycol) and incorporation into soft capsules.
Les formes pour l'administration parentérale sont obtenues de façon conventionnelle par mélange du ou des principes actifs avec des tampons, des agents stabilisants, des conservateurs, des agents solubilisants, des The forms for parenteral administration are conventionally obtained by mixing the active ingredient (s) with buffers, stabilizing agents, preservatives, solubilizing agents,
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agents isotoniques et des agents de mise en suspension. Conformément aux techniques connues, ces mélanges sont ensuite stérilisés puis conditionnés sous la forme d'injections intraveineuses. isotonic agents and suspending agents. In accordance with known techniques, these mixtures are then sterilized and then packaged in the form of intravenous injections.
A titre de tampon, l'homme du métier pourra utiliser des tampons à base de sels de phosphate organique. As a buffer, those skilled in the art may use buffers based on organic phosphate salts.
Des exemples d'agents de mise en suspension englobent le méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'acacia et la carboxyméthylcellulose sodique. Examples of suspending agents include methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, acacia and sodium carboxymethylcellulose.
Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide ou le macrogol. Examples of the solubilizing agent include castor oil solidified with polyoxethylene, polysorbate 80, nicotinamide or macrogol.
En outre, des stabilisants utiles selon l'invention sont le sulfite de sodium et le métasulfite de sodium, tandis que l'on peut citer le phydroxybenzoate de sodium, l'acide sorbique, le crésol et le chlorocrésol en tant que conservateurs. Pour la préparation de solution ou de suspension orale, les principes actifs sont dissous ou mis en suspension dans un véhicule approprié avec un agent dispersant, un agent humectant, un agent de mise en suspension (par exemple la polyvinylpyrrolidone), un conservateur (tel que le méthylparaben ou le propylparaben), un agent correcteur de goût ou un colorant. In addition, useful stabilizers according to the invention are sodium sulfite and sodium metasulfite, while sodium hydroxybenzoate, sorbic acid, cresol and chlorocresol can be mentioned as preservatives. For the preparation of solution or oral suspension, the active ingredients are dissolved or suspended in a suitable vehicle with a dispersing agent, a humectant, a suspending agent (for example polyvinylpyrrolidone), a preservative (such as methylparaben or propylparaben), a taste correcting agent or dye.
Pour la préparation de suppositoires, le ou les principes actifs sont mélangés de façon connue en soi à un constituant de base approprié tel que du polyéthylèneglycol ou des glycérides hémi-synthétiques. For the preparation of suppositories, the active ingredient (s) are mixed in a manner known per se with a suitable basic component such as polyethylene glycol or semi-synthetic glycerides.
Pour la préparation de microcapsules, les principes actifs sont combinés à des diluants appropriés, des stabilisants appropriés, des agents favorisant la libération prolongée des substances actives ou tout autre type d'additif pour la formation d'un noyau central qui est ensuite revêtu d'un polymère approprié (par exemple une résine hydrosoluble ou une résine insoluble dans l'eau). Les techniques connues de l'homme du métier seront utilisées à cet effet. For the preparation of microcapsules, the active ingredients are combined with suitable diluents, suitable stabilizers, agents promoting the sustained release of the active substances or any other type of additive for the formation of a central core which is then coated with a suitable polymer (for example a water-soluble resin or a water insoluble resin). The techniques known to those skilled in the art will be used for this purpose.
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Les microcapsules ainsi obtenues sont ensuite éventuellement formulées dans des unités de dosage appropriées. The microcapsules thus obtained are then optionally formulated in appropriate dosage units.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une association d'insuline et d'un composé de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter le diabète. The present invention also relates to the use of a combination of insulin and a compound of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition for treating diabetes.
Ces médicaments associés en vue d'un traitement thérapeutique sont également désignés "association médicamenteuse" dans le contexte de la présente invention. These drugs associated for therapeutic treatment are also referred to as "combination therapy" in the context of the present invention.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'insuline en association avec ledit composé de formule (1) pour la préparation de médicaments dont l'association est destinée à réduire l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant. According to another of its aspects, the invention relates to the use of insulin in combination with said compound of formula (1) for the preparation of medicaments whose combination is intended to reduce the hyperglycemia of non-insulin-dependent diabetes.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation de d'insuline en association avec ledit composé de formule (I) pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter au moins une pathologie associée au syndrome d'insulinorésistance, telle que notamment la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro- et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. According to another of its aspects, the invention relates to the use of insulin in combination with said compound of formula (I) for the preparation of a medicinal combination intended to treat at least one pathology associated with the insulin resistance syndrome, such as dyslipidemia, obesity, arterial hypertension, micro- and macro-vascular complications such as atherosclerosis, retinopathies, nephropathies and neuropathies.
L'invention vise plus particulièrement l'utilisation telle que définie précédemment, dans laquelle l'insuline et le composé de formule (I) sont sous des formes appropriées à une administration simultanée. The invention more particularly relates to the use as defined above, in which the insulin and the compound of formula (I) are in forms suitable for simultaneous administration.
Alternativement, l'invention vise également l'utilisation telle que définie précédemment, dans laquelle l'insuline et le composé de formule (I) sont sous des formes appropriées à une administration séquentielle. Alternatively, the invention also relates to the use as defined above, in which the insulin and the compound of formula (I) are in forms suitable for sequential administration.
Un autre objet de l'invention est un kit pharmaceutique pour le traitement du diabète, comprenant : - dans un premier récipient, une composition pharmaceutique comprenant de l'insuline dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable ; Another object of the invention is a pharmaceutical kit for the treatment of diabetes, comprising: in a first container, a pharmaceutical composition comprising insulin in a pharmaceutically acceptable carrier;
<Desc/Clms Page number 12><Desc / Clms Page number 12>
- dans un deuxième récipient, une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. in a second container, a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) in a pharmaceutically acceptable vehicle.
La présente invention a en outre pour objet une méthode pour traiter le diabète, qu'il soit insulino ou non insulino-dépendant, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant, d'un mammifère, comprenant l'administration simultanée ou séquentielle chez ledit mammifère, d'insuline et d'au moins un composé de formule (1). The present invention further relates to a method for treating diabetes, whether insulin-dependent or non-insulin-dependent, more particularly noninsulin-dependent diabetes, of a mammal, comprising simultaneous or sequential administration in said mammal , insulin and at least one compound of formula (1).
La présente invention a aussi pour objet une méthode pour traiter le diabète, qu'il soit insulino ou non insulino-dépendant, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant, d'un mammifère, comprenant l'administration chez ledit mammifère d'une composition comprenant de l'insuline et au moins un composé de formule (1). The present invention also relates to a method for treating diabetes, whether insulin-dependent or non-insulin-dependent, more particularly noninsulin-dependent diabetes, of a mammal, comprising administering to said mammal a composition comprising insulin and at least one compound of formula (1).
Des exemples concrets mais non limitatifs de l'invention vont maintenant être présentés. Les pourcentages donnés sont exprimés en poids sauf mention contraire. Concrete but non-limiting examples of the invention will now be presented. The percentages given are expressed by weight unless otherwise indicated.
EXEMPLE 1 :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
A tablet having the following composition is prepared:
<tb>
<tb> mg <SEP> %
<tb> -[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) <SEP> ethoxy]benzonitrile* <SEP> 200 <SEP> 87,0
<tb> Lactose <SEP> 10,5 <SEP> 4,6
<tb> Amidon <SEP> 5,7 <SEP> 2,5
<tb> crospovidone <SEP> 5,7 <SEP> 2,5
<tb> Talc <SEP> 7 <SEP> 3,0
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1,1 <SEP> 0,5
<tb>
* ou encore appelé 5-[2-(4-cyanophénoxy)éthyl)]thiazolidine-2,4-dione. <Tb>
<tb> mg <SEP>%
<tb> - [2- (2,4-dioxothiazolidin-5-yl) <SEP> ethoxy] benzonitrile * <SEP> 200 <SEP> 87.0
<tb> Lactose <SEP> 10.5 <SEP> 4.6
<tb> Starch <SEP> 5.7 <SEP> 2.5
<tb> crospovidone <SEP> 5.7 <SEP> 2.5
<tb> Talc <SEP> 7 <SEP> 3.0
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 1.1 <SEP> 0.5
<Tb>
or also called 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl]] thiazolidine-2,4-dione.
<Desc/Clms Page number 13> <Desc / Clms Page number 13>
EXEMPLE 2 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
<tb>
<tb> Mg <SEP> %
<tb> -[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) <SEP> ethoxy]benzonitrile <SEP> 100 <SEP> 43,5
<tb> mannitol <SEP> 50,5 <SEP> 22,0
<tb> vicel <SEP> ph <SEP> 102 <SEP> 60 <SEP> 26,1
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> 5,7 <SEP> 2,5
<tb> amidon <SEP> 5,7 <SEP> 2,5
<tb> talc <SEP> 3,0
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1,1 <SEP> 0,5
<tb>
EXEMPLE 3 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
<tb> Mg <SEP>%
<tb> - [2- (2,4-dioxothiazolidin-5-yl) <SEP> ethoxy] benzonitrile <SEP> 100 <SEP> 43.5
<tb> mannitol <SEP> 50.5 <SEP> 22.0
<tb> vicel <SEP> ph <SEP> 102 <SEP> 60 <SEP> 26.1
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> 5.7 <SEP> 2.5
<tb> starch <SEP> 5.7 <SEP> 2.5
<tb> talc <SEP> 3.0
<tb> stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 1.1 <SEP> 0.5
<Tb>
EXAMPLE 3 A tablet having the following composition is prepared:
<tb>
<tb> Mg <SEP> %
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) <SEP> ethoxy]benzonitrile <SEP> 50 <SEP> 21,7
<tb> Mannitol <SEP> 80,5 <SEP> 35,0
<tb> vicel <SEP> ph102 <SEP> 80 <SEP> 34,8
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> 5,7 <SEP> 2,5
<tb> Amidon <SEP> 5,7 <SEP> 2,5 <SEP>
<tb> alc <SEP> 7 <SEP> 3,0
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1,1 <SEP> 0,5
<tb>
EXEMPLE 4 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
<tb> Mg <SEP>%
4- [2- (2,4-Dioxothiazolidin-5-yl) <SEP> ethoxy] benzonitrile <SEP> 50 <SEP> 21.7
<tb> Mannitol <SEP> 80.5 <SEP> 35.0
<tb> vicel <SEP> ph102 <SEP> 80 <SEP> 34.8
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> 5.7 <SEP> 2.5
<tb> Starch <SEP> 5.7 <SEP> 2.5 <SEP>
<tb> alc <SEP> 7 <SEP> 3.0
<tb> stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 1.1 <SEP> 0.5
<Tb>
EXAMPLE 4 A tablet having the following composition is prepared:
<tb>
<tb> mg <SEP> %
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) <SEP> ethoxy]benzonitrile <SEP> 200 <SEP> 87,0
<tb> Mannitol <SEP> 10,5 <SEP> 4,6
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> 5,7 <SEP> 2,5
<tb> amidon <SEP> 5,7 <SEP> 2,5
<tb> talc <SEP> 7 <SEP> 3,0
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> ~~~ <SEP> 1,1 <SEP> 0,5
<tb> otal <SEP> @ <SEP> *ici <SEP> î <SEP> 230. <SEP> 100,0
<tb> <Tb>
<tb> mg <SEP>%
4- [2- (2,4-Dioxothiazolidin-5-yl)] SEP-ethoxy-benzonitrile <SEP> 200 <SEP> 87.0
<tb> Mannitol <SEP> 10.5 <SEP> 4.6
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> 5.7 <SEP> 2.5
<tb> starch <SEP> 5.7 <SEP> 2.5
<tb> talc <SEP> 7 <SEP> 3.0
<tb> stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> ~~~ <SEP> 1.1 <SEP> 0.5
<tb> otal <SEP> @ <SEP> * here <SEP> i <SEP> 230. <SEP> 100.0
<Tb>
<Desc/Clms Page number 14><Desc / Clms Page number 14>
EXEMPLE 5 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
<tb>
<tb> mg <SEP> %
<tb> -[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) <SEP> ethoxy]benzonitrile <SEP> 100 <SEP> 79,4
<tb> lactose <SEP> 12,2 <SEP> 9,7
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> 5,7 <SEP> 4,5
<tb> alc <SEP> 7 <SEP> 5,6
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1,1 <SEP> 0,9
<tb> ''ai <SEP> <SEP> pss <SEP> 126 <SEP> 100,0
<tb>
EXEMPLE 6 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
<tb> mg <SEP>%
<tb> - [2- (2,4-dioxothiazolidin-5-yl) <SEP> ethoxy] benzonitrile <SEP> 100 <SEP> 79.4
<tb> lactose <SEP> 12.2 <SEP> 9.7
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> 5.7 <SEP> 4.5
<tb> alc <SEP> 7 <SEP> 5.6
<tb> stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 1.1 <SEP> 0.9
<tb>'' ai <SEP><SEP> pss <SEP> 126 <SEP> 100.0
<Tb>
EXAMPLE 6 A tablet having the following composition is prepared:
<tb>
<tb> Mg <SEP> %
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) <SEP> ethoxy]benzonitrile <SEP> 50 <SEP> 12,7
<tb> lactose <SEP> 172,2 <SEP> 43,7
<tb> avicel <SEP> ph102 <SEP> 152 <SEP> 38,6
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> 7,1 <SEP> 1,8
<tb> Glycolate <SEP> sodique <SEP> d'amidon <SEP> 11,5 <SEP> 2,9
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1,2 <SEP> 0,3
<tb> <Tb>
<tb> Mg <SEP>%
<tb> 4- [2- (2,4-Dioxothiazolidin-5-yl) <SEP> ethoxy] benzonitrile <SEP> 50 <SEP> 12.7
<tb> lactose <SEP> 172.2 <SEP> 43.7
<tb> avicel <SEP> ph102 <SEP> 152 <SEP> 38.6
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> 7.1 <SEP> 1.8
<tb> Glycolate <SEP> Sodium <SEP> Starch <SEP> 11.5 <SEP> 2.9
<tb> stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 1.2 <SEP> 0.3
<Tb>
EXEMPLE 7 :
Protocole :
Des rats mâles ou femelles Wistar (de la société Iffa Credo) sont rendus diabétiques par administration intraperitonéale de Streptozotocine. EXAMPLE 7
Protocol:
Male or female Wistar rats (from the company Iffa Credo) are made diabetic by intraperitoneal administration of streptozotocin.
Quelques mois après l'induction du diabète, les rats sont sélectionnés selon le critère d'une hyperglycémie (350mg/dl). A few months after the induction of diabetes, rats are selected according to the criterion of hyperglycemia (350 mg / dl).
La technique de la patte perfusée utilisée est celle décrite par Ruderman et al. (Biochem. J. 124 : 639-651,1971). La patte est perfusée à un rythme de 5ml/minute avec une solution de Krebs-Ringer contenant 8mM de glucose. Le système de perfusion est non recirculatoire. The technique of the perfused paw used is that described by Ruderman et al. (Biochem J. 124: 639-651, 1971). The paw is perfused at a rate of 5ml / minute with a Krebs-Ringer solution containing 8mM glucose. The infusion system is nonrecirculatory.
Le captage du glucose est défini par la différence entre la concentration du perfusat entrant et sortant, multipliée par le débit de perfusion. La normalisation en gramme de tissu est réalisée sur la base d'un Glucose uptake is defined as the difference between the concentration of the incoming and outgoing perfusate, multiplied by the infusion rate. Standardization in gram of fabric is carried out on the basis of a
<Desc/Clms Page number 15><Desc / Clms Page number 15>
poids de masse musculaire de la patte égal à 6,5% du poids corporel de l'animal. muscle weight of the leg equal to 6.5% of the body weight of the animal.
Les effets de l'insuline sont déterminés à diverses concentrations : 0-30-62,5-125 et 500 U/ml/minute. Chaque concentration est perfusée durant 60 minutes, après une perfusion dite de lavage par le liquide nutritionnel durant 45 minutes. The effects of insulin are determined at various concentrations: 0-30-62.5-125 and 500 U / ml / min. Each concentration is perfused for 60 minutes, after a so-called washing infusion by the nutritional liquid for 45 minutes.
L'analyse du perfusat, après cette période de lavage montre une absence d'insuline détectable dans le perfusat. Analysis of the perfusate after this wash period shows an absence of detectable insulin in the perfusate.
La 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)] thiazolidine-2,4-dione (composé A) est perfusée à la concentration de 10 g/ml, seul ou en présence des diverses concentrations d'insuline. 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl)] thiazolidine-2,4-dione (compound A) is infused at a concentration of 10 g / ml, alone or in the presence of various insulin concentrations.
Les résultats sont exprimés par l'analyse de l'aire sous la courbe (AUC) de la captation de glucose. Chaque valeur, après le début de la perfusion, correspond à la différence entre la valeur mesurée et la valeur de base avant perfusion. Les temps de mesure pour calculer l'AUC sont 0 - 10 - 20 - 30 - 40 - 50 et 60 minutes. The results are expressed by analysis of the area under the curve (AUC) of glucose uptake. Each value, after the start of the infusion, is the difference between the measured value and the baseline value before infusion. The measurement times for calculating the AUC are 0 - 10 - 20 - 30 - 40 - 50 and 60 minutes.
Résultats :
Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 situé ci-dessous. Results:
The results are summarized in Table 1 below.
L'insuline induit une augmentation de façon dose-dépendante du captage du glucose musculaire. Insulin induces a dose-dependent increase in muscle glucose uptake.
La perfusion simultanée du composé A accroît significativement les effets de l'insuline et ceci à toutes les concentrations d'insuline utilisées. Simultaneous infusion of Compound A significantly increases the effects of insulin at all insulin concentrations used.
Ainsi, le composé A permet soit de réduire les doses d'insuline souvent associée au traitement des antidiabétiques oraux, soit d'améliorer le contrôle du métabolisme glucidique des patients diabétiques non insu linodépendants traités avec de l'insuline. Thus, compound A allows either to reduce the insulin doses often associated with the treatment of oral antidiabetic agents, or to improve the control of carbohydrate metabolism in insulin-dependent non-blind diabetic patients.
<Desc/Clms Page number 16> <Desc / Clms Page number 16>
<tb>
<tb> <Tb>
<Tb>
Insuline <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 62,5 <SEP> 125 <SEP> 500
<tb> U/ml/min <SEP> U/ml/min <SEP> U/ml/min <SEP> U/ml/min <SEP> U/ml/min
<tb> Composé
<tb> A <SEP> 19,24 <SEP> 9,9 <SEP> 101,8 <SEP> 10,5 <SEP> 150,6 <SEP> 58,2 <SEP> 202,1 <SEP> 14,8 <SEP> 264,1 <SEP> 12,5 <SEP>
<tb> (0 <SEP> g/ml) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC)
<tb> Composé
<tb> A <SEP> 26,16 <SEP> 35,9 <SEP> 179,7 <SEP> 19,5 <SEP> 343,7 <SEP> 26,7 <SEP> 372,5 <SEP> 35,8 <SEP> 346 <SEP> 39,4 <SEP>
<tb> (10 <SEP> g/ml) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC)
<tb>
Tableau 1
AUC signifie aire sous la courbe de la cinétique du captage de glucose musculaire exprimée en delta vs. La valeur de base du captage du glucose en mol/g.h.Insulin <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 62.5 <SEP> 125 <SEP> 500
<tb> U / ml / min <SEP> U / ml / min <SEP> U / ml / min <SEP> U / ml / min <SEP> U / ml / min
<tb> Compound
<tb> A <SEP> 19.24 <SEP> 9.9 <SEP> 101.8 <SEP> 10.5 <SEP> 150.6 <SEP> 58.2 <SEP> 202.1 <SEP> 14 , 8 <SEP> 264.1 <SEP> 12.5 <SEP>
<tb> (0 <SEP> g / ml) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC)
<tb> Compound
<tb> A <SEP> 26.16 <SEP> 35.9 <SEP> 179.7 <SEP> 19.5 <SEP> 343.7 <SEP> 26.7 <SE> 372.5 <SEP> 35 , 8 <SEP> 346 <SEP> 39.4 <SEP>
<tb> (10 <SEP> g / ml) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC) <SEP> (AUC)
<Tb>
Table 1
AUC means area under the kinetics of muscle glucose uptake expressed as delta vs. The basic value of glucose uptake in mol / gh
Claims (19)
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0205466A FR2838968A1 (en) | 2002-04-30 | 2002-04-30 | ASSOCIATION OF INSULIN AND A THIAZOLIDINEDIONE DERIVATIVE AND USE THEREOF FOR TREATING DIABETES |
| PCT/EP2003/003406 WO2003092726A1 (en) | 2002-04-30 | 2003-04-02 | Combination of insulin and a thiazolidinedione derivative, and use thereof for treating diabetes |
| AU2003226768A AU2003226768A1 (en) | 2002-04-30 | 2003-04-02 | Combination of insulin and a thiazolidinedione derivative, and use thereof for treating diabetes |
| UY27766A UY27766A1 (en) | 2002-04-30 | 2003-04-15 | COMBINATION OF INSULIN AND A THIAZOLIDINDIONA DERIVATIVE AND USE OF THE SAME TO TREAT DIABETES |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR0205466A FR2838968A1 (en) | 2002-04-30 | 2002-04-30 | ASSOCIATION OF INSULIN AND A THIAZOLIDINEDIONE DERIVATIVE AND USE THEREOF FOR TREATING DIABETES |
Publications (1)
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|---|---|
| FR2838968A1 true FR2838968A1 (en) | 2003-10-31 |
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ID=28800099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0205466A Withdrawn FR2838968A1 (en) | 2002-04-30 | 2002-04-30 | ASSOCIATION OF INSULIN AND A THIAZOLIDINEDIONE DERIVATIVE AND USE THEREOF FOR TREATING DIABETES |
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997005875A2 (en) * | 1995-08-10 | 1997-02-20 | Warner-Lambert Company | A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| WO1997047612A1 (en) * | 1996-06-07 | 1997-12-18 | Merck Patent Gmbh | Novel thiazolidone-2 derivatives, 4-diketone substituted, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing same |
| WO1998057634A1 (en) * | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
| WO2001017513A2 (en) * | 1999-09-03 | 2001-03-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition comprising an insulin sensitizer |
-
2002
- 2002-04-30 FR FR0205466A patent/FR2838968A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-04-02 AU AU2003226768A patent/AU2003226768A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-02 WO PCT/EP2003/003406 patent/WO2003092726A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-04-15 UY UY27766A patent/UY27766A1/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997005875A2 (en) * | 1995-08-10 | 1997-02-20 | Warner-Lambert Company | A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| WO1997047612A1 (en) * | 1996-06-07 | 1997-12-18 | Merck Patent Gmbh | Novel thiazolidone-2 derivatives, 4-diketone substituted, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing same |
| WO1998057634A1 (en) * | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
| WO2001017513A2 (en) * | 1999-09-03 | 2001-03-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition comprising an insulin sensitizer |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SKYLER J S: "Insulin therapy in type II diabetes: Who needs it, how much of it, and for how long?", POSTGRADUATE MEDICINE, MCGRAW-HILL, MINNEAPOLIS, US, vol. 101, no. 2, 1 February 1997 (1997-02-01), pages 85 - 90,92-94,, XP002080749, ISSN: 0032-5481 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003092726A1 (en) | 2003-11-13 |
| AU2003226768A1 (en) | 2003-11-17 |
| UY27766A1 (en) | 2003-05-30 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |