FR2832930A1

FR2832930A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AN ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITOR AND A THIAZOLIDINEDIONE DERIVATIVE AND USE THEREOF FOR THE PREPARATION OF MEDICINES FOR TREATING DIABETES

Info

Publication number: FR2832930A1
Application number: FR0115602A
Authority: FR
Inventors: Gerard Moinet; Gerard Botton; Didier Mesangeau
Original assignee: LIPHA SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 2001-12-03
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2003-06-06
Also published as: AU2002338753A1; TW200300682A; WO2003047627A1

Abstract

The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising, as active principles, a derivative of 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione type and an alpha -glucosidase inhibitor, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. These compositions are particularly suitable for treating diabetes.

Description

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs un dérivé de type 5-phénoxyalcoyl- 2, 4-thiazolidinedione décrit dans WO 97/47612 et un inhibiteur d'a- glucosidase. The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising as active ingredients a 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative described in WO 97/47612 and an α-glucosidase inhibitor.

Elle a également pour objet l'utilisation d'un dérivé de type 5phénoxyalcoyl-2, 4-thiazolidinedione et un inhibiteur d'a-glucosidase pour la préparation d'une préparation médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie, plus particulièrement l'hyperglycémie du diabète noninsulino dépendant. It also relates to the use of a 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative and an α-glucosidase inhibitor for the preparation of a medicinal preparation for reducing hyperglycemia, more particularly the hyperglycemia of the non-insulinodependant diabetes.

De nombreux dérivés de la thiazolidine-2, 4-dione ont été décrits comme agents anti-hyperglycémiants et hypolipémiants et ainsi décrits comme agents antidiabétiques (Takeda, brevet EP 193 256 et Sankyo brevet EP 207 581). Ces composés sont des activateurs du récepteur y activé par un proliférateur de péroxisome (PPARy). Numerous derivatives of thiazolidine-2,4-dione have been described as anti-hyperglycemic and hypolipidemic agents and thus described as antidiabetic agents (Takeda, EP 193,256 and Sankyo EP 207,581). These compounds are activators of the peroxisome proliferator activated receptor (PPARγ).

Les inhibiteurs d'a-glucosidase sont décrites comme des agents antihyperglycémiants et sont communément utilisés dans le traitement du diabète de type Il (NIDDM). Α-Glucosidase inhibitors are described as antihyperglycaemic agents and are commonly used in the treatment of type II diabetes mellitus (NIDDM).

A titre d'inhibiteur d'a-glucosidase on peut notamment citer l'Acarbose, le Miglitol et le Voglibose.

Examples of α-glucosidase inhibitors that may be mentioned include Acarbose, Miglitol and Voglibose.

Pour traiter le diabète, l'association de certains dérivés de la thiazolidinedione, tels que la pioglitazone et la troglitazone qui sont des activateurs de PPARy, et d'inhibiteurs d'a-glucosidase a déjà été décrite (Smithkline Beecham, demande de brevet WO 98/57635). To treat diabetes, the combination of certain thiazolidinedione derivatives, such as pioglitazone and troglitazone which are activators of PPARγ, and α-glucosidase inhibitors has already been described (Smithkline Beecham, WO Patent Application). 98/57635).

Le diabète est une maladie chronique présentant diverses manifestations pathologiques. Il est accompagné de désordres du métabolisme des lipides, des sucres et de désordres circulatoires. Dans de nombreux cas, le diabète tend à progresser en des complications pathologiques variées. Ainsi, il est nécessaire de trouver le traitement adapté à chaque individu souffrant du diabète. Diabetes is a chronic disease with various pathological manifestations. It is accompanied by disorders of the metabolism of lipids, sugars and circulatory disorders. In many cases, diabetes tends to progress into various pathological complications. Thus, it is necessary to find the appropriate treatment for each individual suffering from diabetes.

L'association spécifique d'un inhibiteur d'a-glucosidase avec une 5- phénoxyalcoyl-2, 4-thiazolidinedione qui n'a pas d'activité sur la transactivation du PPARy n'a pas été décrite et apporte des avantages particuliers, notamment l'absence de prise de poids et/ou d'hémodilution. The specific association of an α-glucosidase inhibitor with a 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione which has no activity on the transactivation of PPARy has not been described and brings particular advantages, in particular the absence of weight gain and / or hemodilution.

Ainsi, la présente invention a pour but de proposer une composition permettant d'améliorer de manière significative l'utilisation du glucose. Thus, the present invention aims to provide a composition for significantly improving the use of glucose.

Elle a également pour but de proposer une composition adaptée au traitement du diabète en présentant une importante action sur le syndrome métabolique de l'insulinorésistance. It also aims to propose a composition adapted to the treatment of diabetes by having an important action on the metabolic syndrome of insulin resistance.

Elle a enfin pour but de proposer une composition particulièrement adaptée aux diabétiques aux divers stades de la maladie. Finally, it aims to propose a composition particularly adapted to diabetics at various stages of the disease.

Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs au moins un inhibiteur d'a-glucosidase et au moins un composé de formule (1), en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. These and other objects are achieved by the present invention which relates to a pharmaceutical composition comprising as active ingredients at least one α-glucosidase inhibitor and at least one compound of formula (1), in combination with one or more excipients pharmaceutically acceptable.

Cette composition est particulièrement appropriée pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insu lino-dépendant. Elle est particulièrement adaptée pour diminuer l'hyperglycémie du diabète noninsulino-dépendant. This composition is particularly suitable for treating diabetes, particularly non-blind, non-diabetic diabetes. It is particularly suitable for reducing the hyperglycemia of noninsulin-dependent diabetes.

Le composé de formule (1) est défini de la manière suivante :

dans laquelle A représente un groupe hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone,
D représente une structure aromatique mono-, bi-ou tricyclique, homo-ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes, The compound of formula (1) is defined as follows:

in which A represents a hydrocarbon group, saturated or unsaturated, linear or branched, comprising from 2 to 16 carbon atoms,
D represents a mono-, bi- or tricyclic, homo- or heterocarbonated aromatic structure that may include one or more heteroatoms,

X représente un substituant de la structure aromatique, choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle dans lequel les groupements alcoxy et alkyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle comme par exemple un phény ! e ou un a-ou p-naphtyte, un groupe arylalkyl dans lequel le groupement alkyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe arylalkylaryle dont les fractions arylalkyl et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un carboxamide, un sulfonyl, un sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyl, un alkylsulfonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy, n est un nombre entier allant de 1 à 3. X represents a substituent of the aromatic structure, selected from hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl group in which the alkoxy and alkyl groups are defined as above, an aryl group defined as an aromatic ring structure having one or two rings optionally including one or two heteroatoms in the ring such as for example a phenyl! e or an α- or β-naphthyl, an arylalkyl group in which the alkyl group is defined as above and the aryl group is defined as above and optionally comprises one or more substituents, an arylalkylaryl group whose arylalkyl and aryl moieties are defined as previously, halogen, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxyl, alkoxycarbonyl, carboxamide, sulfonyl, sulfone, sulfonamide, sulfamoyl, alkylsulfonylamino, acylamino, trifluoromethoxy , n is an integer from 1 to 3.

Dans ce qui précède, parmi les radicaux aromatiques D, on pourra citer comme structure homocarbonée le radical phényle, a-naphtyle, ss- naphtyl, anthracénique ou fluorényle. Parmi les radicaux aromatiques hétérocycliques, on pourra citer le pyridyl, le cycle quinoléinyle ou carbazolyle. In the foregoing, among the aromatic radicals D, the phenyl, α-naphthyl, s-naphthyl, anthracene or fluorenyl radical may be mentioned as homocarbon structure. Among the heterocyclic aromatic radicals, there may be mentioned pyridyl, the quinolinyl or carbazolyl ring.

D représente de préférence le radical phényle ou naphtyl. D preferably represents the phenyl or naphthyl radical.

Parmi les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthyle, éthyle, propyl, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyl ou hexyle. Parmi les groupes alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou isobutoxy. Parmi les groupes halogène, on peut notamment citer le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Among the alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, there may be mentioned a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl radical. Among the alkoxy groups having from 1 to 6 carbon atoms, there may be mentioned a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or isobutoxy radical. Among the halogen groups, there may be mentioned fluorine, chlorine, bromine or iodine.

La chaîne A est une chaîne hydrocarbonée ayant de 2 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou une ou plusieurs fois Chain A is a hydrocarbon chain having 2 to 16 carbon atoms, linear or branched, saturated or one or more times

éthylénique, éventuellement substituée par au moins un radical hydroxyle ou par un radical phényle. Comme exemples de radical alkyle linéaire, on peut notamment citer un radical divalent éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, decyle, dodecyle ou hexadecyl. Parmi les chaînes alkyle ramifiées, on peut notamment citer le radical divalent 2-ethylhexyl, 2méthylbutyle, 2-methylpentyle, 1-methylhexyl ou 3-methylheptyle. Parmi les chaînes monohydroxyalkyle, on préfère les radicaux présentant 2 ou 3 atomes de carbone, tels que 2-hydroxyethyle, 2-hydroxypropyle ou 3hydroxypropyl. Parmi les chaînes polyhydroxyalkyle, on préfère les radicaux présentant 3 à 6 atomes de carbone et 2 à 5 radicaux hydroxyle, tels que 2, 3-dihydroxypropyle, 2,3, 4-trihydroxybutyle ou 2,3, 4,5tetrahydroxypentyle ou le résidu pentaerythritol. Parmi les chaînes hydrocarbonées ayant de 2 à 16 atomes de carbone et une ou plusieurs fois éthylénique, on peut notamment citer le radical divalent allyle. ethylenic, optionally substituted with at least one hydroxyl radical or with a phenyl radical. As examples of a linear alkyl radical, there may be mentioned a divalent ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl or hexadecyl radical. Among the branched alkyl chains, there may be mentioned the divalent radical 2-ethylhexyl, 2-methylbutyl, 2-methylpentyl, 1-methylhexyl or 3-methylheptyl. Among the monohydroxyalkyl chains, radicals having 2 or 3 carbon atoms, such as 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl or 3hydroxypropyl, are preferred. Among the polyhydroxyalkyl chains, radicals having 3 to 6 carbon atoms and 2 to 5 hydroxyl radicals, such as 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl or 2,3,4,5-tetrahydroxypentyl, or the pentaerythritol residue are preferred. . Among the hydrocarbon chains having 2 to 16 carbon atoms and one or more times ethylenic, there may be mentioned the divalent allyl radical.

On préfère le radical divalent éthyle ou propyle. The divalent ethyl or propyl radical is preferred.

La présente invention se rapporte également aux formes tautomères des composés de formule générale (1), aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères de ces composés, ainsi qu'à leurs solvates. The present invention also relates to the tautomeric forms of the compounds of general formula (1), the enantiomers, diastereoisomers and epimers of these compounds, as well as their solvates.

On peut concevoir que les fonctions cétones portées par le cycle thiazolidine peuvent s'énoliser et donner naissance à des mono-énols. It is conceivable that the ketone functions carried by the thiazolidine ring can become enololated and give rise to mono-enols.

Les dérivés de thiazolidinedione peuvent être salifiés et se présenter sous forme de sels basiques. The thiazolidinedione derivatives can be salified and be in the form of basic salts.

Des exemples de sels basiques des composés de formule générale (1) incluent des sels pharmacologiquement acceptables, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc. ). Les sels d'amine qui ne sont pas pharmacologiquement acceptables peuvent servir de moyen d'identification, de purification ou de dédoublement. Examples of basic salts of the compounds of general formula (1) include pharmacologically acceptable salts, such as sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, amine salts and other salts of the same type (aluminum , iron, bismuth, etc.). Amine salts that are not pharmacologically acceptable may serve as a means of identification, purification or duplication.

Parmi les composés de formule générale (1) selon l'invention, on citera plus particulièrement à titre de composés actuellement préférés : - la 5-[3- (4-fluorophénoxy) propyl] thiazolidine-2, 4-dione Among the compounds of general formula (1) according to the invention, mention will be made more particularly as currently preferred compounds: 5- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] thiazolidine-2,4-dione;

- la 5- (2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (4-fluorophénoxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione

- la 5- [1-hydroxy-2- (4-fluorophénoxy) ] éthyl thiazolidine-2, 4-dione - la 5- [2-hydroxy-3- (4-fluorophénoxy) ] propyl thiazolidine-2, 4-dione - a 5-[1-méthyl-2-phénoxyéthyl]thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)]thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (2-fluorophénoxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (2-naphtyloxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables. 5- (2-phenoxyethyl) thiazolidine-2,4-dione; 5- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione;

5- [1-hydroxy-2- (4-fluorophenoxy)] ethylthiazolidine-2,4-dione; 5- [2-hydroxy-3- (4-fluorophenoxy)] propylthiazolidine-2,4-dione; 5- [1-methyl-2-phenoxyethyl] thiazolidine-2,4-dione; 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl)] thiazolidine-2,4-dione; 2-fluorophenoxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione - 5- [2- (2-naphthyloxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione and their pharmacologically acceptable salts.

Ces composés ont été décrits dans la demande de brevet WO 97/47612. These compounds have been described in patent application WO 97/47612.

On préfère utiliser la 5-[2- (4-cyanophénoxy) ethyl) ] thiazolidine-2, 4dione. It is preferred to use 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl]] thiazolidine-2,4-dione.

Les inhibiteurs d'a-glucosidase qui sont donc des agents antihyperglycémiants sont plus particulièrement choisis parmi l'Acarbose, le Miglitol, le Voglibose et l'Emiglitate. The α-glucosidase inhibitors which are therefore antihyperglycaemic agents are more particularly chosen from Acarbose, Miglitol, Voglibose and Emiglitate.

Les compositions de l'invention contiennent des quantités thérapeutiquement efficaces des différents principes actifs. Les rapports des quantités respectives d'inhibiteur d'a-glucosidase et de composé de formule (1) varient donc en conséquence. The compositions of the invention contain therapeutically effective amounts of the various active ingredients. The ratios of the respective amounts of α-glucosidase inhibitor and compound of formula (1) therefore vary accordingly.

De manière préféré, le rapport pondéral d'inhibiteur d'a-glucosidase au composé de formule (1) varie de 10-3 à 40, de préférence de 10-3 à 10, mieux encore de 10-3 à 5. Preferably, the weight ratio of α-glucosidase inhibitor to the compound of formula (1) ranges from 10-3 to 40, preferably from 10-3 to 10, more preferably from 10-3 to 5.

Les compositions de l'invention sont préférablement administrées par voie parentérale ou mieux encore par voie orale, les autres voies d'administration n'étant cependant pas exclues, telles que par exemple l'administration par voie rectale. The compositions of the invention are preferably administered parenterally or, more preferably, orally, the other routes of administration not however being excluded, such as, for example, rectal administration.

Lorsque l'administration par voie orale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de gélules, comprimés When oral administration is contemplated, the compositions of the invention are in the form of capsules, tablets

effervescents, comprimés nus ou enrobés, sachets, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules ou formes à libération prolongée. effervescent, naked or coated tablets, sachets, dragees, ampoules or oral solutes, microgranules or sustained release forms.

Lorsque l'administration par voie parentérale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de solutés et suspensions injectables conditionnées en ampoules ou flacons pour perfusion veineuse lente. When parenteral administration is envisaged, the compositions of the invention are in the form of injectable solutes and suspensions packaged in ampoules or vials for slow venous perfusion.

Les formes pour l'administration orale sont préparées par mélange de la substance active avec différents types d'excipients ou de véhicules tels que des charges, des agents de désagrégation (ou de délitement), des liants, des colorants, des agents correcteurs de goût et analogues, et puis, mise en forme du mélange. Forms for oral administration are prepared by mixing the active substance with different types of excipients or carriers such as fillers, disintegrating agents (or disintegrating agents), binders, colorants, taste correcting agents. and the like, and then shaping the mixture.

Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation galénique. The dye may be any of those authorized for galenic use.

Des exemples d'agents correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe, le bornéol et la cannelle en poudre. Examples of taste correcting agents include cocoa powder, mint, borneol and cinnamon powder.

Comme exemples de liants, on peut citer la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'acide alginique, le carbomer, la carboxyméthylcellulose, la dextrine, l'éthylcellulose, l'amidon, l'alginate de sodium, le polyméthacrylate, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'éthylcellulose, la méthylcellulose et la gomme guar. Examples of binders that may be mentioned are polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, alginic acid, carbomer, carboxymethylcellulose, dextrin, ethylcellulose, starch, sodium alginate, polymethacrylate, maltodextrin, liquid glucose, magnesium aluminum silicate, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose and guar gum.

En tant qu'agent de désagrégation, il est possible d'utiliser l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium et le glycolat d'amidon et de sodium. As a disintegrating agent, it is possible to use alginic acid, sodium carboxymethylcellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, crospovidone, guar gum, magnesium aluminum silicate, methylcellulose, microcrystalline cellulose, cellulose powder, pregelatinized starch, sodium alginate and sodium starch glycolate.

Des charges sont, par exemple, la cellulose, le lactose, l'hydrogénophosphate de calcium et la cellulose microscristalline. Fillers are, for example, cellulose, lactose, calcium hydrogenphosphate and microscrystalline cellulose.

Les comprimés peuvent être obtenus de façon conventionnelle par compression de granulés en présence d'un ou plusieurs lubrifiants. Des lubrifiants appropriés sont le stéarate de calcium, le monostéarate de

glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'huile minérale allégée, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium, le laurylsulfat de sodium, le fumarate de sodium stéarylé, l'acide stéarique, le talc et le stéarate de zinc. The tablets may be conventionally obtained by compression of granules in the presence of one or more lubricants. Suitable lubricants are calcium stearate, sodium monostearate

glyceryl, glyceryl palmitostearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated vegetable oil, lightened mineral oil, magnesium stearate, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium lauryl sulphate, stearyl sodium fumarate, stearic acid, talc and zinc stearate.

Ces comprimés peuvent être ensuite enrobés de l'aide de polymères en solution ou suspension, tels que l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'éthylcellulose. These tablets may then be coated with solution or suspension polymers, such as hydroxypropyl methylcellulose or ethylcellulose.

Les granulés utilisés pour ce faire sont par exemple préparés par mise en oeuvre du procédé de granulation par voie humide à partir d'un mélange des principes actifs avec un ou plusieurs excipients tels qu'un liant, un agent de délitement (ou agent de désagrégation) et une charge. The granules used for this purpose are for example prepared by carrying out the wet granulation process from a mixture of the active ingredients with one or more excipients such as a binder, a disintegrating agent (or disintegrating agent). ) and a charge.

Pour l'obtention de capsules dures, le mélange des principes actifs avec une charge appropriée (par exemple du lactose) est incorporé dans des capsules de gélatine vides éventuellement en présence d'un agent

lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc ou le stéarate de zinc. In order to obtain hard capsules, the mixture of the active ingredients with a suitable filler (for example lactose) is incorporated into empty gelatin capsules, possibly in the presence of an agent.

lubricant such as magnesium stearate, stearic acid, talc or zinc stearate.

Des gélules ou capsules souples sont préparées par solubilisation des principes actifs dans un solvant approprié (par exemple du polyéthylèneglycol) puis incorporation dans des capsules souples. Capsules or soft capsules are prepared by solubilization of the active ingredients in a suitable solvent (for example polyethylene glycol) and incorporation into soft capsules.

Les formes pour l'administration parentérale sont obtenues de façon conventionnelle par mélange des principes actifs avec des tampons, des agents stabilisants, des conservateur, des agents solubilisants, des agents isotoniques et des agents de mise en suspension. Conformément aux techniques connues, ces mélanges sont ensuite stérilisés puis conditionnés sous la forme d'injections intraveineuses. Forms for parenteral administration are conventionally obtained by mixing the active ingredients with buffers, stabilizing agents, preservative, solubilizing agents, isotonic agents and suspending agents. In accordance with known techniques, these mixtures are then sterilized and then packaged in the form of intravenous injections.

A titre de tampon, l'homme du métier pourra utiliser des tampons à base de sels de phosphate organique. As a buffer, those skilled in the art may use buffers based on organic phosphate salts.

Des exemples d'agents de mise en suspension englobent le méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'acacia et la carboxyméthylcellulose sodique. Examples of suspending agents include methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, acacia and sodium carboxymethylcellulose.

Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide ou le macrogol. Examples of the solubilizing agent include castor oil solidified with polyoxethylene, polysorbate 80, nicotinamide or macrogol.

En outre, des stabilisants utiles selon l'invention sont le sulfite de sodium et le métasulfite de sodium, tandis que l'on peut citer le phydroxybenzoate de sodium, l'acide sorbique, le crésol et le chlorocrésol en tant que conservateurs. Pour la préparation de solution ou de suspension orale, les principes actifs sont dissous ou mis en suspension dans un véhicule approprié avec un agent dispersant, un agent humectant, un agent de mise en suspension (par exemple la polyvinylpyrrolidone), un conservateur (tel que le méthylparaben ou le propylparaben), un agent correcteur de goût ou un colorant. In addition, useful stabilizers according to the invention are sodium sulfite and sodium metasulfite, while sodium hydroxybenzoate, sorbic acid, cresol and chlorocresol can be mentioned as preservatives. For the preparation of solution or oral suspension, the active ingredients are dissolved or suspended in a suitable vehicle with a dispersing agent, a humectant, a suspending agent (for example polyvinylpyrrolidone), a preservative (such as methylparaben or propylparaben), a taste correcting agent or dye.

Pour la préparation de suppositoires, les principes actifs sont mélangés de façon connue en soi à un constituant de base approprié tel que du polyéthylèneglycol ou des glycérides hémi-synthétiques. For the preparation of suppositories, the active ingredients are mixed in a manner known per se with a suitable basic component such as polyethylene glycol or semi-synthetic glycerides.

Pour la préparation de microcapsules, les principes actifs sont combinés à des diluants appropriés, des stabilisants appropriés, des agents favorisant la libération prolongée des substances actives ou tout autre type d'additif pour la formation d'un noyau central qui est ensuite revêtu d'un polymère approprié (par exemple une résine hydrosoluble ou une résine insoluble dans l'eau). Les techniques connues de l'homme du métier seront utilisées à cet effet. For the preparation of microcapsules, the active ingredients are combined with suitable diluents, suitable stabilizers, agents promoting the sustained release of the active substances or any other type of additive for the formation of a central core which is then coated with a suitable polymer (for example a water-soluble resin or a water insoluble resin). The techniques known to those skilled in the art will be used for this purpose.

Les microcapsules ainsi obtenues sont ensuite éventuellement formulées dans des unités de dosage appropriées. The microcapsules thus obtained are then optionally formulated in appropriate dosage units.

La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un inhibiteur d'a-glucosidase en association avec un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une association médicamenteuse The present invention also relates to the use of an α-glucosidase inhibitor in combination with a compound of formula (1) as defined above for the preparation of a combination drug

destinée à traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulindépendant. intended to treat diabetes, particularly non-insulin-dependent diabetes.

Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation de glitazone en association avec ledit composé de formule (1) pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant. According to another of its aspects, the invention relates to the use of glitazone in combination with said compound of formula (1) for the preparation of a combination medicament for reducing the hyperglycemia of noninsulin-dependent diabetes.

La présente invention a aussi pour objet un procédé pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insu lino-dépendant, d'un mammifère, comprenant l'administration chez ledit mammifère de la composition selon la présente invention. The subject of the present invention is also a method for treating diabetes, more particularly non-blind, lino-dependent diabetes, of a mammal, comprising administering to said mammal the composition according to the present invention.

Lorsque l'inhibiteur d'a-glucosidase et le composé de formule (1) sont incorporés dans la même dose unitaire, la dose unitaire comprend préférablement de 0,1 mg à 400 mg d'inhibiteur d'a-glucosidase (la dose dépend notamment des actifs considérés). When the α-glucosidase inhibitor and the compound of formula (1) are incorporated in the same unit dose, the unit dose preferably comprises from 0.1 mg to 400 mg of α-glucosidase inhibitor (the dose depends on including assets considered).

Lorsque l'inhibiteur d'a-glucosidase est choisi parmi le miglitol ou l'acarbose, la dose unitaire comprend préférablement de 10 mg à 400 mg d'inhibiteur d'a-glucosidase. Lorsque l'inhibiteur d'a-glucosidase est le voglibose, la dose unitaire comprend préférablement de 0,1 mg à 1 mg de voglibose. When the α-glucosidase inhibitor is selected from miglitol or acarbose, the unit dose preferably comprises from 10 mg to 400 mg of α-glucosidase inhibitor. When the α-glucosidase inhibitor is voglibose, the unit dose preferably comprises from 0.1 mg to 1 mg of voglibose.

De façon avantageuse, la dose unitaire comprend dans ce cas de 12,5 à 200 mg de composé de formule (1) (la dose dépendant notamment des actifs considérés). Advantageously, the unit dose in this case comprises from 12.5 to 200 mg of compound of formula (1) (the dose depending in particular on the active agents considered).

La posologie dépend naturellement de l'actif considéré, du mode d'administration, de l'indication thérapeutique, de l'âge du patient et de son état. The dosage naturally depends on the active agent, the mode of administration, the therapeutic indication, the age of the patient and his condition.

De façon particulière, la posologie journalière varie entre 0,1 mg et 1 g d'inhibiteur d'a-glucosidase et entre 25 et 200 mg de composé de formule (1). In particular, the daily dosage varies between 0.1 mg and 1 g of α-glucosidase inhibitor and between 25 and 200 mg of compound of formula (1).

Des exemples concrets mais non limitatifs de l'invention vont maintenant être présentés. Les pourcentages donnés sont exprimés en poids sauf mention contraire. Concrete but non-limiting examples of the invention will now be presented. The percentages given are expressed by weight unless otherwise indicated.

EXEMPLE 1 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

EXAMPLE 1 A tablet having the following composition is prepared:

<tb>
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 19, <SEP> 5 <SEP> %
<tb> ethoxy] <SEP> benzonitrile*
<tb> Acarbose <SEP> 150 <SEP> mg <SEP> 58, <SEP> 4 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 30 <SEP> mg <SEP> 11, <SEP> 7 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 12 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 7%
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 12 <SEP> mg <SEP> 4,7 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 3 <SEP> mg <SEP> 1,2 <SEP> %
<tb>
* ou encore appelé 5- [2- (4-cyanophénoxy) ethy))] thiazo) idine-2, 4-dione. <Tb>
<tb> 4- [2- (2,4-dioxothiazolidin-5-yl)] SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 19, <SEP> 5 <SEP>%
<tb> ethoxy] <SEP> benzonitrile *
<tb> Acarbose <SEP> 150 <SEP> mg <SEP> 58, <SEP> 4 <SEP>%
<tb> Lactose <SEP> Powder <SEP> Fine <SEP> 30 <SEP> mg <SEP> 11, <SEP> 7 <SEP>%
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 12 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 7%
<tb> Croscarmellose <SEP> Sodium <SEP> 12 <SEP> mg <SEP> 4.7 <SEP>%
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 3 <SEP> mg <SEP> 1.2 <SEP>%
<Tb>
or also called 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethy)]] thiazo) idine-2,4-dione.

EXEMPLE 2 :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

EXAMPLE 2
A tablet having the following composition is prepared:

<tb>
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 11, <SEP> 4%
<tb> yl) <SEP> ethoxy]benzonitrile
<tb> Acarbose <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> 68, <SEP> 2 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 45 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 5%
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 5%
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> %
<tb>
EXEMPLE 3 :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

<Tb>
<tb> 4- [2- (2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 11, <SEP> 4%
<tb> yl) <SEP> ethoxy] benzonitrile
<tb> Acarbose <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> 68, <SEP> 2 <SEP>%
<tb> Lactose <SEP> Powder <SEP> Fine <SEP> 45 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP>%
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 5%
<tb> Croscarmellose <SEP> Sodium <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 5%
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP>%
<Tb>
EXAMPLE 3
A tablet having the following composition is prepared:

<tb>
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 31, <SEP> 3 <SEP> %
<tb> yl) <SEP> ethoxy] <SEP> benzonitrile
<tb> Acarbose <SEP> 150 <SEP> mg <SEP> 46, <SEP> 9 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 36 <SEP> mg <SEP> 11, <SEP> 3 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 7%
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 7%
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> %
<tb> <Tb>
<tb> 4- [2- (2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 31, <SEP> 3 <SEP>%
<tb> yl) <SEP> ethoxy] <SEP> benzonitrile
<tb> Acarbose <SEP> 150 <SEP> mg <SEP> 46, <SEP> 9 <SEP>%
<tb> Lactose <SEP> Powder <SEP> Fine <SEP> 36 <SEP> mg <SEP> 11, <SEP> 3 <SEP>%
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 7%
<tb> Croscarmellose <SEP> Sodium <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 7%
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>%
<Tb>

EXEMPLE 4 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

EXAMPLE 4 A tablet having the following composition is prepared:

<tb>
<tb> 4-[2- <SEP> (2, <SEP> 4-dioxoth <SEP> iazolidi <SEP> n5- <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP> %
<tb> yl)thoxy]benzonitrile
<tb> Acarbose <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> 61,2%
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 44 <SEP> mg <SEP> 9 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 4,1 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 21 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> %
<tb>
EXEMPLE 5 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

<Tb>
<tb> 4- [2- <SEP> (2, <SEP> 4-dioxoth <SEP> iazolidi <SEP> n5- <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP>%
<tb> yl) thoxy] benzonitrile
<tb> Acarbose <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> 61.2%
<tb> Lactose <SEP> Powder <SEP> Fine <SEP> 44 <SEP> mg <SEP> 9 <SEP>%
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 4.1 <SEP>%
<tb> Croscarmellose <SEP> Sodium <SEP> 21 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP>%
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP>%
<Tb>
EXAMPLE 5 A tablet having the following composition is prepared:

<tb>
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 46,0 <SEP> %
<tb> yl)ethoxy]benzonitrilie
<tb> acarbose <SEP> 150 <SEP> mg <SEP> 34,5 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 42 <SEP> mg <SEP> 9,7 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 18 <SEP> mg <SEP> 4,1 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 4,6 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 1,1 <SEP> %
<tb>
EXEMPLE 6 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

<Tb>
<tb> 4- [2- (2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 46.0 <SEP>%
<tb> yl) ethoxy] benzonitrile
<tb> acarbose <SEP> 150 <SEP> mg <SEP> 34.5 <SEP>%
<tb> Lactose <SEP> Powder <SEP> Fine <SEP> 42 <SEP> mg <SEP> 9.7 <SEP>%
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 18 <SEP> mg <SEP> 4.1 <SEP>%
<tb> Croscarmellose <SEP> Sodium <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 4.6 <SEP>%
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 1.1 <SEP>%
<Tb>
EXAMPLE 6 A tablet having the following composition is prepared:

<tb>
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 33, <SEP> 3 <SEP> %
<tb> yl) <SEP> ethoxy] <SEP> benzonitrile
<tb> acarbose <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 45 <SEP> mg <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 24 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 2%
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 6 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> <Tb>
<tb> 4- [2- (2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 33, <SEP> 3 <SEP>%
<tb> yl) <SEP> ethoxy] <SEP> benzonitrile
<tb> acarbose <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> Lactose <SEP> Powder <SEP> Fine <SEP> 45 <SEP> mg <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP>%
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 24 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> Croscarmellose <SEP> Sodium <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 2%
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 6 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>%
<Tb>

Claims

A pharmaceutical composition comprising, as active ingredients, (i) at least one α-glucosidase inhibitor and (ii) at least one compound of formula (1) in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, the formula (1) being defined as follows:

in which A represents a hydrocarbon group, saturated or unsaturated, linear or branched, comprising from 2 to 16 carbon atoms,

D represents a mono-, bi- or tricyclic, homo- or heterocarbonated aromatic structure that may include one or more heteroatoms,

X represents a substituent of the aromatic structure, selected from hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl group in which the alkoxy and alkyl groups are defined as above, an aryl group defined as an aromatic cyclic structure comprising one or two rings optionally including one or two heteroatoms in the ring, for example a phenyl or an α- or β-naphthyl, an arylalkyl group in which the alkyl group is defined as above and the aryl group is defined as above and optionally comprises one or more substituents, an arylalkylaryl group whose arylalkyl and aryl moieties are defined as above, a halogen, a trifluoromethyl, a cyano, a hydroxy, a nitro, an amino , a carboxyl, an alkoxycarbonyl, a carboxamide, a sulfonyl, a sulfone, a

sulfonamide, sulfamoyl, alkylsulfonylamino, acylamino, trifluoromethoxy, n is an integer from 1 to 3.

2. The composition of claim 1 for treating diabetes.

3. Composition according to any one of claims 1 and 2, for treating non-blind diabetes lino-dependent.

4. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the weight ratio of inhibitor

α-glycosidase to the compound of formula (1) varies from 10-3 to 40, preferably from 10-3 to 10, more preferably from 10-3 to 5.

5. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the aglucosidase inhibitor is selected from Acarbose, Miglitol, Voglibose and Emiglitate.

6. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the compound of formula (1) is chosen from: - 5- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] thiazolidine-2,4-dione 5- (2-Phenoxyethyl) thiazolidine-2,4-dione; 5- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione; 5- {1-hydroxy-2- (4- fluorophenoxy)] ethyl} thiazolidine-2,4-dione - 5 - {[2-hydroxy-3- (4-fluorophenoxy)] propyl} thiazolidine-2,4-dione - 5- [1-methyl-2- phenoxyethyl] thiazolidine-2,4-dione - 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl)] thiazolidine-2,4-dione - 5- [2- (2-fluorophenoxy) ethyl] thiazolidine-2,4 -dione - 5- [2- (2-naphthyloxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione and their pharmacologically acceptable salts.

7. Composition according to claim 6, characterized in that the compound of formula (1) is 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl]] thiazolidine-2,4-dione.

8. A composition according to any one of the preceding claims suitable for oral administration.

9. Use of an α-glucosidase inhibitor in combination with a compound of formula (1) as defined in claim 1, for the preparation of a combination drug for treating diabetes.

10. Use according to claim 9 for the preparation of a combination drug for treating non-insulin-dependent diabetes.

11. Use according to any one of claims 9 and 10, characterized in that the α-glucosidase inhibitor is chosen from

Acarbose, Miglitol, Voglibose and Emiglitate.

12. Use according to one of claims 9 to 11, characterized in that the compound of formula (1) is chosen from: - 5- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] thiazolidine-2,4-dione - 5- (2-Phenoxyethyl) thiazolidine-2,4-dione; 5- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione;

- the 5--! [1-Hydroxy-2- (4-fluorophenoxy)] ethylthiazolidine-2,4-dione; 5- [2-hydroxy-3- (4-fluorophenoxy)] propylthiazolidine-2,4-dione; [1-Methyl-2-phenoxyethyl] thiazolidine-2,4-dione - 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl]] thiazolidine-2,4-dione - 5- [2- (2-fluorophenoxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione - 5- [2- (2-naphthyloxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione and their pharmacologically acceptable salts.

13. Use according to any one of claims 9 to 12, characterized in that the combination is in the form of a unit dose containing an α-glucosidase inhibitor and a compound of formula (1)

14. Use according to the preceding claim, characterized in that the unit dose comprises from 0.1 mg to 400 mg of an aglucosidase inhibitor and from 12.5 to 200 mg of compound of formula (1).