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FR2551439A1 - Agents antidepression a base de 1,2,4-triazol-3-one - Google Patents

Agents antidepression a base de 1,2,4-triazol-3-one Download PDF

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FR2551439A1
FR2551439A1 FR8410136A FR8410136A FR2551439A1 FR 2551439 A1 FR2551439 A1 FR 2551439A1 FR 8410136 A FR8410136 A FR 8410136A FR 8410136 A FR8410136 A FR 8410136A FR 2551439 A1 FR2551439 A1 FR 2551439A1
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dihydro
chlorophenyl
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Davis L Temple Jr
Walter G Lobeck Jr
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Bristol Myers Co
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Bristol Myers Co
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Abstract

1,2,4-TRIAZOLONES SUBSTITUEES PAR UN PHENOXYALKYLE POSSEDANT DES PROPRIETES ANTIDEPRESSION REPRESENTEES PAR LA 2-3-4-(3-CHLOROPHENYL)-1-PIPERAZINYLPROPYL-5-ETHYL-4-(2-PHENOXYETHYL)-2H-1,2,4-TRIAZOL-3(4H)-ONE. LEUR PREPARATION EST EGALEMENT DECRITE.

Description

AGENTS ANTIDEPRESSION A BASE DE 1,2,4-TRIAZOL-3-ONE
-La présente invention concerne des dérivés carbonés hétérocycli5 ques du 1,2,4-triazol, leur préparation et leur utilisation Plus particulièrement, l'invention concerne les 2-{ 3-E 4-(halophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5éthyl-4-(phénoxyalkyl)-2 H-l,2,4-triazol-3 ( 4 H)-ones et
leur utilisation thérapeutique dans le traitement de la dépression.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 857 845 de G Palazzo 10 décrit le composé 1-{ 3-( 4-méta-chlorophényl-1-pipérazinyl)propyl}-3,4diéthyl-A 2-1,2,4-triazoline-5-one dont la formule structurale est donnée cidessous. C 2 H 5 ci
C H N-CH CHCH/
2 5 y 2 CH 2 CH 2-N
Selon une variante, le composé peut être désigné 2-{ 3-l 4-( 3chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-4,5-diéthyl-2 H-1,2,4-triazol-3 ( 4 H) -ones et on 20 le nomme communément étopéridone.
Le brevet de Palazzo cité ci-dessus indique que l'étopéridone a les propriétés pharmacologiques typiques des tranquillisants, y compris un caractère sédatif, une activité réduite vis-à-vis de l'expérimentateur et conduit à une activité motrice plus basse Sont en outre indiqués 25 leur caractère hypotenseur et analgésique et leur possible utilisation
comme agent anti-anxiolytique et tranquillisant dans la thérapie humaine.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 381 009 de Palazzo et coll.
décrit les 1,2,4-triazolo{ 4,3-a}pyridines de formule générale suivante: Ri N< N-CHCR 2 CH 2 C il
R O O
dans laquelle: R représente l'hydrogène ou le méthyle; et R' représente hydrogène, alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 en C 4 ou halogéne. Il est indiqué que ces composés manifestent une action tranquillisante, une action hypotensive et une action analgésique selon divers tests mis 15 en oeuvre sur les animaux En ce qui concerne l'action tranquillisante, le profil pharmacologique comprend des effets sur le comportement tels que sédation, diminution de l'activité motrice, hypotonie, non coordination et ataxie musculaires induites par une dose élevée, et inhibition des réflexes conditionnés chez le rat Selon le brevet 3 381 009 cité cidessus, les données relatives aux effets adrénolitiques et antisérotonines sur le comportement indiquent que les composés ressemblent aux tranquillisants majeurs tels que la chlorpromazine plus qu'aux tranquillisants mineurs tels que le méprobamate Les propriétés pharmacologiques d'un composé particulier, la 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)1-pipérazinyllpropyl}-1,2,4-triazolo{ 4,3-a}pyridine-3 ( 2 H)one, ont été décrites plus en détail par Silvestrini et coll, International Journal of Neuropharmacology, 7, 587-599 ( 1968) Le composé mentionné ci-dessus, 30 connu communément sous le nom de trazodone, a été étudié en détail sur l'homme et on considère que c'est un anti-dépressi F équivalent par son efficacité à l'imipramine mais présentant moins d'effets secondaires
{Fabre et coll, Current Therapeutic Research, 25, 827-834 ( 1979)}.
Dans son aspect le plus large, la présente invention concerne les 35 pipérazinylalkyl-1,2,4-triazol-3-ones caractérisés par la formule I: c O N NCHCHCH_ 1 j O-(C'I 2) n-y-H 2 CR 2 2o ( (I) dans laquelle: n est un entier de 2 à 4; R représente un halogène; R 1 représente l'hydrogène, un halogène ou un alkoxy; et des sels pharmaceutiquement acceptables de celles-ci Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'utilisé ici comprend fluor, iode, et surtout le brome et le chlore Le terme alkoxy tel qu'utilisé ici comprend de 1
à 4 atomes de carbone tel que méthoxy, éthoxy, tertiobutoxy et analogues.
La formule I comprend des composés de la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 244 464, particulièrement ceux dans lesquels R 1 représente un hydrogène et N est égal à 2 Ainsi, le sujet nouveau de la présente invention est constitué par des composés de formule I':
RC 2 H 5 \ R
R 1 0-(CH) N N-(CH 2) -Y N
(I') dans laquelle: R représente un halogène; R 1 représente un halogène ou un alkoxy lorsque N est égal à 2 à 4; R 1 représente également un hydrogène lorsque N est égal à 3 à 4;
et des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.
Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont 25 ceux dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon significative à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel et comme tel, ils représentent les équivalents pharmacologiques des bases de formule I. Ils sont généralement préférés pour un usage médical Dans quelques cas, ils présentent des propriétés physiques qui les rendent plus convenables 30 aux fins d'une formulation pharmaceutique, telles que solubilité, manque d'hygroscopicité, compressibilité eu égard à la formation de pastilles et compatibilité avec d'autres ingrédients avec lesquels les substances peuvent être utilisées à des fins pharmaceutiques Les sels sont préparés par réaction de la base de formule I avec l'acide choisi, de 35 préférence par contact en solution Ils peuvent aussi être préparés par métathése ou traitement avec une résine échangeuse d'ions, dans des conditions dans lesquelles l'anion d'un sel de la substance de formule I est remplacé par un autre anion dans des conditions qui permettent la séparation des espèces désirées par exemple par précipitation d'une solution ou extraction dans un solvant ou élution à partir de, ou rétention sur une résine échangeuse d'ions Les acides pharmaceutiquement acceptables pour la formation de sels des substances de formule I comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, citrique, acétique, benzo&que, phénylglycolique, phosphorique, nitrique,
mucique, iséthioniquè, palmitique, heptanoique et autres.
Dans le mode de réalisation que l'on préfère particulièrement, la présente invention procure le composé de formule I dans lequel R repré10 sente méta-chloro et qui est consiste en 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-4-( 2-phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one (Ia), encore désignée ici sous le nom de 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 2-phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4triazol4-one i 2 n,
-OCH 2 CH 2 '
o. (Ia) Les composés de formule I sont des agents pharmacologiques utiles possédant des propriétés psychotropes A cet égard, ils présentent des effets sélectifs du système nerveux central, associés à une activité antidépressive, déterminés par des systèmes classiques de tests in vivo
tels que ceux énumérés ci-dessous.
Test de comportement Référence Suppression de la réponse d'évitement conditionnée (CAR) Albert et coll, Pharmacologist, Prévention de la ptose à la réserpine 30 chez les souris (antidépression)
4, 152 ( 1962).
Niemegeers, Industrial Pharmacology, vol 2 antidépressions par S Fielding et H Lal, pp. 73-98, Futura, New York, N Y. ( 1975).
Activation de l'hyptone par l'alcool chez la souris (sédatif) Dans ces tests, la 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}5-éthyl-4-( 2phénoxyéthyl)-2 H-1,2,4-triazol-3 ( 4 H)-one (Ia) supprime le CAR chez le rat et empêche mais n'inverse pas la ptose à la réserpine chez la souris Cette activité est caractéristique de la plupart des agents antidépressifs cliniquement utiles La sédation est un effet secondaire commun chez les antidépressifs A cet égard, le composé I manifeste seulement une activité minimum dans l'activation de l'hypnose par l'alcool chez la souris, ce qui est indicatif d'un manque relatif de
cette réaction adverse.
Comme indication supplémentaire de l'activité et de la spécificité psychotrope des composés selon la présente invention, on peut employer 10 une méthologie de liaison du récepteur du système nerveux central in vitro connue dans l'état de la technique Ont été identifiés certains composés (communément désignés sous le nom de ligands) qui se lient de préférence à des sites d'affinité spécifique élevée dans les tissus du cerveau et commandent l'activité psychotrope ou le potentiel pour les 15 effets secondaires L'inhibition du ligand marqué se-liant à ces sites d'affinité spécifique élevée est considérée comme une mesure de l'aptitude d'un dérivé à affecter le fonctionnement du système nerveux central
correspondant ou à occasionner des effets secondaires in vivo.
Les tests suivants, aussi bien que d'autres, peuvent être utilisés 20 pour développer un profil de l'activité psychotrope des composés selon
la présente invention.
Essai de liaison d'un récepteur Référence Dopamine Burt et coll, Molec Pharmacol, 12,
800 ( 1976); Science 196, 326 ( 1977); Creese et coll, Science, 192, 481 ( 1976).
Cholinergique Yamamura et coll, Proce Natn Acad. Sci USA 71 1725 ( 1974).. Alpha-récepteur Crews et coll, Science 202: 322
( 1978); Rosenblatt et coll, Brain Res 160: 186 ( 1979); U'Prichard et coll, Science 199: 197 ( 1978); U'Prichard et coll, Molec Pharmacol 13: 454 ( 1977).
sérotonine type 2 Peroutka et Snyder, Molec Pharmacol.
16: 687 ( 1979).
Selon les essais précédents, le composé la inhibe la liaison de la sérotonine et il est relativement inactif vis-à-vis de la liaison du 6 b 2551439 récepteur dopamine, de la liaison du récepteur cholinergique et de la liaison du récepteur alpha Ce dernier est particulièrement significatif en ce sens que les médicaments présentant une affinité élevée pour les récepteurs alpha relatifs aux récepteurs de sérotonine type 2 doivent vraisemblablement occasionner des effets secondaires tels que sédation et un abaissement de la pression sanguine Ainsi, les composés selon la présente invention et notamment le compose Ia sont considérés conine des antidépressifs améliorées présentant un potentiel minimum d'effets secondaires. Selon la présente invention, les pipérazinylalkyl-1,2,4-triazol3-ones caractérisees par la formule 1 sont obtenues par le procédé suivant qui consiste à traiter une pipérazinylalkyltriazolone de formule II: C 2 H 5 X -c RCH 2 2 c H 25 _?VO R (II) dans laquelle: R représente un halogènei lié à la position 2, 3 ou 4 du cycle phénolique avec une base alcaline convenable telle que hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium pour en former le sel de métal alcalin; et ensuite à alkyler le sel de métal alcalin de formule II avec un phénoxyalkylhalogénure de formule VII dans laquelle: R 1 est tel que défini ci-dessus; n est un entier de 2 à 4; et "X" comprend un halogène, de préférence le chlore ou le brome, ou un groupe partant convenable tel que sulfate, phosphate, tosylate, mésylate et analogue R 1
1 X O (CH 2)n.
(VII) Il faut comprendre que la formule II correspond à un tautomère d'un composé possédant une autre forme tautomére de formule II':
2 5 R
N kr NRCH 2 CH 2 CH 2 A i N 5
O
(II') Pour mettre en oeuvre la réaction précédente, on emploie des modes opératoires de laboratoire standards tels que ceux décrits pour l'étape d'alkylation de la synthèse de Gabriel -S Gabriel, Ber 20, 2224 ( 1887)Dans le cas présent, les réactifs sont combinés dans un solvant
réactionnel inerte à des températures allant d'environ 50 C à 200 C.
L'acétonitrile et le xylène sont des solvants que l'on préfère particulièrement pour mettre en oeuvre la réaction mais on peut employer d'autres solvants qui n'ont pas d'influence nuisible sur la réaction ou 15 les réactifs A cet égard, conviennent des solvants tels que benzène, toluène, diméthylformamide, n-butanol et analogues La-durée de la réaction varie dans une certaine mesure en fonction du solvant et de la température choisie Par exemple, à des températures plus faibles, des longues durées de réaction sont nécessaires tandis qu'à des températures 20 plus élevées, l'alkylation est achevée en un temps plus court Dans le cas de l'acétonitrile ou du xylène, des rendements optimum sont obtenus
avec un temps de réaction de 8 à 68 heures.
Un procédé préféré de préparation de produits de formule I consiste à faire réagir une pipérazinylalkyltriazolone de formule II avec un phénoxyalkylhalogénure de formule VII en présence d'un carbonate de métal alcalin tel que carbonate de potassium ou carbonate de sodium
dans l'acétonitrile.
Les pipérazinylalkyltriazolones, intermédiaires de formule II, sont de préférence obtenues par alkylation de l'hydrazine avec une 1-(halophényl)4-( 3-halopropyl)pipérazine, ce qui donne une 1-(halophényl)-4-( 3hydrazinopropyl)pipérazine de formule III: R
NH 2 NH-CR 2 CH 2 CH 2-N
(III) qui est ensuite condensée avec un N-éthoxycarbonylthiopropionamide
S O
l Il
(CH 3 CH 2 C-NH-COC 2 H 5)
& 2551439
dans un solvant réactionnel inerte à température élevée Les alkanols,
tels que l'éthanol, sont des solvants que l'on préfère particulièrement, la réaction étant commodément mise en oeuvre à la température du reflux.
D'autres solvants convenables comprennent acétone, acétonitrile, acétate d'éthyle, diméthylformamide, des éthers tels que tétrahydrofuranne et analogues. Un autre mode opératoire utilisable pour préparer des intermédiaires de formule II consiste à chauffer le Néthoxycarbonylthiopropionamide avec de l'hydrazine dans l'éthanol, ce qui donne la triazolone, 10 composé de formule IV: c I o 5
(IV)
qui est ensuite alkylée avec un dérivé de 1-(halophényl)-4-( 3-halopropyl) pipérazine dans le xylène à la température du reflux Comparée à la préparation des intermédiaires de formule II décrite ci-dessus, cette 20 méthode n'est pas aussi satisfaisante en ce sens que la triazolone (IV) est alkylée sans discrimination aux positions "deux et quatre", ceci conduisant à des rendements plus faibles en la pipérazinylalkyltriazolone (II) souhaitée Par exemple, la réaction de la triazolone (IV) avec la 1-( 3-phényl)-4-( 3-chloropropyl)pipérazine dans le xylène au reflux 25 fournit les composés suivants (isolés sous forme de chlorhydrates) en tant que produits secondaires en plus de la pipérazinylalkyltriazolone
de formule (II) souhaitée, intermédiaire dans lequel R signifie métachloro.
Produits secondaires c c i
A= -CH 2 CH 2 CH 2 3 HC 1
C 2 A_ N Chlorhydrate de 4-{ 3-l 4-( 3-chlorophenyl)-lC 25 D pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-3 HY pon de 1, 2,4-triazol-3-one; point de fusion 201-212 C (dec)
9 2551439
C H _Chlorhydrate de 2,4-bis-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)2 5 1 pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2 H-1,2,4-triazolA A 3 ( 4 H)-one; O o point de fusion 206-208 C (dec) Un autre procédé de préparation d'un composé de formule I consiste à condenser une 1-(halophényl)-4-( 3hydrazinopropyl)pipérazine de formule III avec un N-phénoxyéthyl-Néthoxycarbonylthiopropionamide de 10 formule V dans laquelle: R 1 est tel que défini ci-dessus; et
n est égal à 2 à 4.
R 1 CH 3 C 112 CS
< O-(CH 2)n-N C OC 2 H 5 (v) La condensation est mise en oeuvre dans un solvant réactionnel inerte convenable tel que l'éthanol comme décrit précédemment pour la 20 préparation des pipérazinylalkyltriazolones de formule II L'intermédiaire de formule V peut s'obtenir par des méthodes classiques telles que la condensation du dithiopropionate de méthyle avec un N-(phénoxyalkyl)éthylcarbonate dans des conditions basiques ou alkylation d'un
N-éthoxycarbonylthiopropionamide avec un hénoxyalkylhalogénure de 25 formule VII en présence d'une base de métal alcalin.
Les modes opératoires décrits ci-dessus pour préparer les composés de formule I constituent un procédé unitaire qui consiste à condenser un amide de formule VI: S O Il
CH 3 CH 2 C-N-COC 2 H 5
R' (VI) dans laquelle: R' représente un hydrogène ou un R 1-phénoxyalkyle possédant de 2 à 4 atomes de carbone, avec une 1-(halophényl)-4-( 3hydrazinopropyl)pipérazine de formule III: F_\ R
NEI 2 NE-CH 2 CH 2 CH 2 C /
(III) dans laquelle: R représente un halogène, dans un solvant réactionnel inerte à des températures élevées, ce qui donne des composés de formule I dans lesquels R' représente R 1-phénoxyalkyle et des composés de formule II dans lesquels R' représente un hydrogène et ensuite à alkyler un composé de formule II avec un phénoxyalkylhalogénure de formule VII en présence d'une base de métal alcalin. 15 Un procédé que l'on préfère encore plus pour préparer un composé de formule I consiste à alkyler une phénoxyalkyltriazolone de formule VIII:
R C 2 H 5 7
> -(CH 2)n N o
(VIII)
dans laquelle: R 1 représente un hydrogène, halogène ou alkoxy; et n est un entier de 2 à 4, avec une 1-(halophényl)-4-( 3-halopropyl)pipérazine de formule IX: R
X (CH 2)3 N C
(IX) dans laquelle: R représente un halogène, et X comprend un halogène, de préférence le chlore ou le brome, ou un groupe partant convenable tel que sulfate, phosphate, tosylate, mésylate et analogue, en présence d'une base de métal alcalin Il 2551439 convenable telle que carbonate de sodium, carbonate de potassium, hydroxyde de potassium et de préférence hydroxyde de sodium dans
un solvant réactionnel inerte.
Le terme "solvant réactionnel inerte" se réfère à tous-solvants ou diluants protiques ou aprotiques qui n'entrent pas en réaction à un degré important quelconque Les modes opératoires et les solvants de laboratoire décrits précédemment comme pouvant convenir à l'alkylation des intermédiaires de formule II avec des phénoxyalkylhalogénures de
formule VII sont employés Dans le cas présent, on préfère les alkanols, 10 notamment l'isopropanol.
Les procédés préférés mentionnés ci-dessus de préparation des composés de formule I à partir des intermédiaires de triazolones de formules Il et VIII peuvent être considérés comme des modes de réalisation d'un procédé unitaire qui consiste à alkyler un dérivé de for15 mule X: c Hz- c 2 57 Ij B-N b/N-A Il <v: dans laquelle: A -représente un hydrogène ou un radical 1-(halophényl)-4-( 3-halopropyl) pipérazine 25 halogen -(Ca 2) 3- N \ B représente l'hydrogène ou le radical phénoxylalkyle R 1 ' (CH 2) ndans laquelle: "R 1,, est tel que défini ci-dessus;
12 2551439
"n" est un entier de 2 à 4; et l'un d'entre "A" ou "B" doit representer un hydrogène avec un
agent d'alkylation de formule VII ou IX.
Un autre aspect de la présente invention concerne une méthode de traitement d'un mammifère affligé de dépression consistant à administrer de façon systémique à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace en tant qu'antidépressi F d'un composé de formule I ou de
formule XI ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci Une dose efficace va de 0,01 à 40 mg par kg de poids du corps, 10 le dosage étant dépendant des effets recherchés, du mode d'administration et dans une certaine mesure du composé particulier sélectionné.
L'administration systémique se réfère aux voies orale, rectale et parentérale (c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse et souscutanée) Généralement, on trouve que lorsqu'un composé selon la pré15 sente invention est administré par voie orale, une quantité plus importante de l'agent actif est nécessaire pour produire le même effet qu'une quantité plus faible administrée par voie parentérale En accord avec une bonne pratique clinique, on préfère administrer les composés selon la présente invention à un niveau de concentration qui produise des effets antidépressi Fs efficaces sans occasionner aucun effet secondaire nuisible. Les composés selon la présente invention peuvent être administrés à des fins antidépressives soit sous forme d'agent thérapeutique individuel, soit sous la forme d'agent thérapeutique en mélange avec d'autres 25 agents En thérapeutique, ils sont généralement administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques constituées d'une quantité antidépressive d'un composé de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement
acceptable de celui-ci et d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques qui procurent d'environ 1 à 500 mg 30 d'ingrédient actif par dose unitaire sont celles que l'on préfère et elles sont préparées de façon classique sous la forme de pastilles, dragées, capsules, poudres, suspensions dans l'eau dans l'huile, sirops,
élixirs et-solutions aqueuses.
La nature de la composition pharmaceutique employée dépend natu35 rellement de la voie d'administration désirée Par exemple, les compositions orales peuvent se trouver sous la forme de pastilles ou capsules et elles peuvent contenir des excipients classiques tels que des agents liants (par exemple sirop, acacia, gélatine, sorbitol, gcórre adraganthe
13 2551439
ou polyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple lactose, sucre, amidon de mais, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol ou silice), des agents de désintégration (par exemple amidon) et des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium) Sont employées pour des compositions parentérales des solutions ou des suspensions d'un composé de formule I avec des véhicules pharmaceutiques classiques tels qu'une solution aqueuse pour l'injection intraveineuse ou une suspension
dans l'huile pour l'injection intramusculaire.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé et les produits selon la présente invention Les caractéristiques spectrales de résonance magnétique nucléaire (NMR) se rapportent aux dérives chimiques vers les champs faibles ( 6) exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane servant de standard de référence La surface relative indiquée pour les diverses dérives correspond au nombre d'atomes d'hydrogène dans le substituant individuel et la nature des dérives quant à la multiplicité est indiquée sous le nom de singulet large (bs), multiplet (m), triplet (t) ou quadruplet (q), la constante de couplage étant indiquée lorsque cela est nécessaire La présentation 20 est RMN (solvant): 6 (surface relative, multiplicité, valeur de J) Les abréviations cmployées sont DMSO-d 6 (deutérodiméthylsulfoxyde), IR
(infrarouge) et K Br (bromure de potassium).
EXEMPLE 1
2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-1 H-1,2,4triazol25 3 ( 2 H)-one* (I Ia) ci C H 1; H 2 CH 2 CH 2 -2 a o * encore nommé 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5éthyl-2,4dihydro-3 H-1,2,4-triazol-3-one (a) Chlorhydrate de 1-( 3-chloropropyl)-4( 3-chlorophényl)pipérazine 35 Une solution d'hydroxyde de sodium à 50 % ( 430,6 g, 5,333 moles) est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de chlorhydrate de 1-( 3-chlorophényl)pipérazine ( 502,0 g, 2,153 moles) et de 1-bromo-3chloropropane ( 339,0 g, 2,153 moles) dans 435 ml d'eau et 535 ml
14 2551439
d'acétone tandis que l'on maintient une température de O à 10 C On poursuit l'agitation pendant une période de 16 heures à la température ambiante et la phase organique supérieure est alors séparée et concentrée sous pression réduite L'huile résiduaire qui subsiste est reprise 5 dans 500 ml d'acétone, filtrée, et le filtrat est concentré sous pression réduite en un résidu huileux qui est dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué bouillant ( 1,67 litres d'eau plus 280 ml de HC 1 concentre, 3,36 moles) L'huile qui se sépare initialement de la solution acide refroidie, se solidifie au repos et elle est recueillie, rincée avec de l'eau froide et séchée à l'air La cristallisation de ce produit dans l'eau en employant du charbon activé donne 438,4 g ( 66 %) de chlorhydrate de 1-( 3-chloropropyl)-4-( 3-chlorophényl)pipérazine, point de fusion 196,5-198,5 b C. (b) 1-( 3-chlorophényl)-4-( 3-hydrazinopropyl) piperazine De l'hydrate d'hydrazine ( 10,7 g, 0,184 mole) dans 20 ml d'éthanol est ajouté lentement à du chlorhydrate de 1-( 3-chlorophényl)-4- ( 3-chloropropyl)pipérazine ( 9,29 g, 0,03 mole) dans 20 ml d'éthanol Apres traitement à reflux du mélange pendant une période de 3 heures, le solvant est éliminé sous pression réduite et l'on ajoute 20 ml d'eau au 20 résidu Une portion de 50 ml de tétrahydofuranne est ajoutée au mélange aqueux qui est alors saturé avec des pastilles d'hydroxyde de potassium avec emploi d'un refroidissement au bain de glace La phase tétrahydrofuranne est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et
concentrée sous pression réduite, ce qui donne 7,4 g ( 92 %) de 1-( 3chlo25 rophényl)-4-( 3-hydrazinopropyl)pipérazine employée sans autre purification dans l'étape suivante.
(c) 2 { 3 l 4 ( 3 chlorophnyl)-1-piprazinyllpropyl}-5-thyl-H-1,24triazol3 ( 2 H)-one Une solution de 1-( 3-chlorophényl)-4-( 3-hydrazinopropyl) pipérazine 30 ( 19,6 g, 0,073 mole) dans 90 ml d'éthanol est ajoutée à du N-éthoxycarbonylthiopropionamide ( 12,13 g, 0,073 mniole) dans 30 ml d'éthanol Le mélange est traité à reflux pendant une durée de 6 heures avec dégagement de sulfure d'hydrogène et il est ensuite concentré sous pression
réduite La cristallisation du produit résiduaire dans l'éthanol donne 35 18,3 g ( 72 %) de 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5éthyl1 H-1,2,4-triazol-3 ( 2 H)-one, point de fusion 79-81 C.
L'addition d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique à un échantillon de la base dans l'éthanol avec précipitation du sel à il e
2551439
l'éther donne le chlorhydrate de 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-1 H-1,2,4-triazol-3 ( 2 H)-one, point de fusion
-167 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for5 mule: C 17 H 24 Cl N 50 H Cl et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 52,86 6,53 18,13 trouvées 52,72 6,44 17,96 RMN (DM 50-d 6): 1, 15 ( 3 H,t, 7,3 Hz); 2,16 ( 2 H,m); 2,43 ( 2 H,q, 7,3 Hz);
3,18 ( 8 H,m); 3,68 ( 4 H,m); 6,89 ( 3 H,m); 7,24 ( 1 H,m); 11,49 ( 1 H, bs).
IR ( 0,5 % K Br, cm 1): 770, 940, 1255, 1440, 1485, 1595, 1690, 2570, 2980.
EXEMPLE 2
2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-4-( 2phénoxyéthyl)-2 H-1,2,4-triazol-3 ( 4 H)-one (Ia)* Ci
2 H 5 N C
CH CH NC CCHN
O 2 2 N-1 -C 2 H 2 CH 2 N\
o
* autrement nommé 2-{ 3-l 4-( 3-chl orophériyl)-l-pipérazinyl propyl}5éthyl-2,4-dihydro-4-( 2-phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
(a) Réaction dans le xylène De l'hydroxyde de sodium ( 2,08 g, 0,052 mole) dans 10 ml d'eau est ajouté lentement à de la 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl) -1-pipérazinyllpropyl}5-éthyl-1 H-1,2,4-triazol-3 ( 2 H)one ( 18,2 g, 0, 052 mole) dans 150 ml d'éthanol chaud tout en agitant Lorsque le mélange est complet, les 30 produits pouvant distiller sont éliminés sous pression réduite De l'éthanol est ajouté au produit résiduaire et il est éliminé sous pression réduite et le processus est répété jusqu'à ce que l'on obtienne
le sel de sodium de la 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}5éthyl-1 H-1,2,4-triazol-3 ( 2 H)one sous forme de solide dur.
Le sel de sodium est pulvérisé, mis en suspension dans 200 ml de xyléne et mélangé avec du bromure de phénoxyéthyle ( 10,4 g, 0,052 mole) dans 20 ml de xylène Le mélange qui en résulte est traité à reflux sous agitation pendant une durée de 64 heures et le mélange réactionnel chaud
16 2551439
est filtré Le filtrat est concentré sous pression réduite et le produit r 6 siduair:e est reprise dans; l'éther les insolubles sont recueillis et le filtrat éthéré est concentré,-ce qui donne 22,9 g ( 94 %) de 2-{ 3-l 4( 3-chlorophényl)-l-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-4-( 2-phéno Xyéthyl)-2 H5 1,2,4-triazol-3 ( 4 H)-one sous la formne de base libre La purification duproduit est effectuée par acidification d'une solution de la base libre dans l'éthanol avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et la
cristallisation donne 0,25 mole du chlorhydrate de 2-{ 3-l 4-( 3chlorophényl)-l-pipérazi nyl lpropyl}-5-éthyl-4-( 2-phéno Xyéthyl)-2 H-1, 2,4-triazol10 3 ( 4 H)-one hydraté, point de fusion 175-177 C, (rendement 30,7,).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 25 H 32 Cl N 502 H Cl 1/4 H 20 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 58,77 6,61 13,72 trouvées 58,61 6,48 13,68 RMN (DMSO-d 6): 1,20 ( 3 H,t, 7,5 Hz); 2,16 ( 2 H,m); 2,66 ( 2 H,q, 7,5 Hz);
3,27 ( 8 H,m); 3,74 ( 4 H,m); 3,96 ( 2 H,t); 4,17 ( 2 H,t); 6,96 ( 6 H,m); 20 7,29 ( 3 H,m); 11,50 ( 1 H,bs).
IR ( 0,5 % K Br, ci-1): 755, 940, 1235, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940.
Un échantillon du chlorhydrate de 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1pipérazinyl lpropyl}-5-éthyl-4-( 2-ph énoxythyl)-2 H-1,2,4-triazol-3 ( 4 H)-one
non hydraté obtenu selon le procédé ci-dessus fond à 175-177 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 25 H 32 C 1 N 502 H Cl et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 59,29 6,57 13,83 trouvées 58,98 6,44 13,58 RMN (DMSO-d 6): 1,20 ( 3 H,t, 7,5 Hz); 2,14 ( 2 H,m); 2,65 ( 2 H,q, 7,5 Hz); 3,25 ( 8 H,m); 3, 72 ( 4 H,m); 3,95 ( 2 H,t); 4,16 ( 2 H,t); 6,91 ( 6 H,m); 7,25 ( 3 H,m); 11,61 ( 1 H,bs) C 13 RMN (DMSO-d 6): 9,65; 18,40; 22,90, 40,57; 41,89; 44, 73; 50,31; 52,92; 64,95; 114,06; 114,30; 115,21; 119,12; 120,93; 129,53; 130,55;
133,94; 147,92; 150,78; 153,15; 157,87.
IR ( 0,5 % K Br, cm -1): 750, 940, 1235, 1440, 1485, 1595, 1710, 2570, 2930.
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(b) Réaction dans l'acétonitrile avec le carbonate de potassium Un mélange de 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-l-pipérazinyllpropyl}-5éthyl-1 H-1, 2,4-triazol-3 ( 2 H)-one ( 15 9, 0,043 mole), bromure de phénoxyéthyl ( 8, 62 g, 0,043 mole), carbonate de potassium ( 11,9 g, 0,086 mole) et d'une trace d'iodure de potassium dans 100 ml d'acétonitrile est traité à reflux pendant une durée de 64 heures Le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est concentré sous pression réduite et le produit résiduaire est repris dans l'éther et filtré La concentration du filtrat éthéré donne 18,35 g ( 91 %) de la base libre, la 2-{ 3-l 4-( 3-chlo10 rophényl)1-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-4-( 2-phénoxyéthyl)-2 H-1,2,4triaznl-3 ( 4 H)-one La base libre est transformée en chlorhydrate dans l'éthanol en employant une solution éthanolique d'acide chlorhydrique et on cristallise dans l'éthanol, ce qui donne un rendement de 53 % de chlorhydrate de 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5- éthyl15 4-( 2-phénoxyéthyl)-2 H-1,2,4-triazol-3 ( 4 H)-one analytiquement pur, point
de fusion 175-177 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 25 H 32 C 1 N 502 H Cl et on obtient les valeurs suivantes: C Il N calculées 59,29 6,57 13,83 trouvées 59,42 6,68 13,52 RMN (DMSO-d 6): 1,20 ( 3 H,t, 7,5 Hz); 2,15 ( 2 H,m); 2,65 ( 2 H,q, 7,5 Hz); 25 3,25 ( 8 H,m); 3,72 ( 4 H,m); 3,95 ( 2 H,t); 4,16 ( 2 H,t); 6,93 ( 6 H,m);
7,27 ( 3 H,nm); 11,61 ( 1 H,bs).
IR ( 0,5 % K Br, cm-1) 755, 940, 1240, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940.
EXEMPLE 3
2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-430 ( 3-phénoxypropyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one (Ib) C 2 H 5 N ci
0 2)3 N-(CH 2)3-N N \ /
Un mélange de 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5éthyl-1 H-1,2,4-triazol-3 ( 2 H)-one ( 3,86 g, 0,01 mole), bromure de
18 2551439
3-phénoxy-propyle ( 2,15 g, 0,01 mole), carbonate de potassium ( 4,15 g, 0,01 mole) et une trace d'iodure de potassium dans 50 ml d'acêtonitrile est traité à reflux pendant une durée de 65 heures, le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est concentré sous pression réduite et le 5 produit résiduaire est repris dans l'éther et filtré Le solvant est éliminé et une purification supplémentaire est réalisée en transformant ensuite la base libre en chlorhydrate et ensuite en base libre qui est traitée par chromatographie en employant une colonne de silice avec un éluant méthanol/chloroformne La base libre, obtenue par séparation 10 chromatographique, est transformée en chlorhydrate dans l'éthanol à
l'aide d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique, ce qui donne 1, 17 g (rendement 22 %) de chlorhydrate analytiquement pur de 2-{ 3-l 4( 3chlorophényl)-l-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 3phénoxypropyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one, point de fusion 145-147 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C 26 H 34 C 1 N 502 HC 1
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 60,00 6,78 13,46 trouves 60,27 6,82 13,67 RMN (DMSO-d 6): 1,15 ( 3 H,t, 7,2 Hz); 2,10 ( 4 H,m); 2,55 ( 2 H,q, 7,2 Hz); 3,18 ( 6 H,m); 3, 75 ( 8 H,m); 3,99 ( 2 H,t, 6,0 Hz); 6,94 ( 6 H,m);
7,27 ( 3 H,m); 11,70 ( 1 H,bs).
EXEMPLE 4
2-{ 3-lL 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5-thyl-2,4-dihydro-4( 4-phénoxybutyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one (Ic) Cl
0-(CH 2)4-E Y N-(CH 2)3
o Un mélange de 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5éthyll H-1,2,4-triazol-3-( 2 H)-one ( 3,86 g, 0,01 mole), bromure de 4phénoxybutyle ( 2,29 g, 0,01 mole), carbonate de potassium ( 4,15 g, 0,01 mole) et une trace d'iodure de potassium dans 50 ml d'acetonitrile est traité à reflux pendant une durée de 65 heures Le mélange réactionnel est filtre, le filtrat est concentré sous pression réduite et le produit résiduaire est repris dans l'éther et filtré La concentration du filtrat éthéré donne la base libre La conversion de la base libre en chlorhydrate dans l'éthanol avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique et cristallisation du sel dans l'éthanol donne le chlorhy5 drate analytiquement pur de 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5éthyl-2,4-dihydro-4-( 4-phénoxybutyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one,
point de fusion 152-154 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la forilul e: C 27 H 36 Cl N 502 HC 1 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 60,68 6,98 13,11 trouvées 60,70 6,86 13,25 RMIN (DMSO-d 6): 1, 19 ( 3 H,t, 7,4 Hz); 1,74 ( 4 H,m); 2,19 ( 2 H,m); 2,58 ( 2 H,q, 7,4 Hz); 3,19 ( 6 H,m); 3,70 ( 6 H,m); 3,99 ( 4 H,m); 6,92
( 6 H,m); 7,26 ( 3 H,m); 11,70 ( 1 H,bs).
EXEMPLE 5
-ethyl-4-( 2-phénoxy Othyl)-2 H-1,2,4-triazol-3 ( 4 H)-one (VII Ia, N = 2) 20 c 2 i-i <s-O ( 0112)2 A (a) Chlorhydrate de 3-phénoxypropionyl hydrazide Du 3-phénoxypropionate d'éthyle ( 1 481,0 g, 7,62 moles) obtenu selon R Hall et coll, J Chem Soc, 2035 ( 1949) est agité dans un bain de glace pendant l'addition d'hydrazine à 95 % ( 308,3 g, 9,14 moles) Un précipité se forme et on laisse le mélange reposer à la tem30 pérature ambiante pendant 5 heures Ensuite, on le réfrigère pendant une durée de 16 heures et on le filtre, ce qui donne 1 128,0 g de solide blanc (rendement 82,1 %) de 3-phénoxypropionyl hydrazide La préparation du chlorhydrate est effectuée en dissolvant le 3-phénoxypropionyl hydrazide ( 2 000,6 g, 11,1 moles) dans 5 litres de chlorure de méthy35 lène La solution est agitée et refroidie au bain de glace alors que l'on fait barboter de l'acide chlorhydrique anhydre dans le mélange jusqu'à p H 3 Le solide est recueilli, rincé avec du chlorure de méthylène et séché à l'air, ce qui donne 2 100,0 g (rendement 87,1 %) de
2551439
chlorhydrate de 3-phénoxypropionyl hydrazide, point de fusion 145-156 C.
(b) 1:propionyl-4-( 2-phenoxyethyl)-smi carbazide Un mélange de chlorhydrate de 3-phénoxypropionyl hydrazide ( 938,9 g, 4,333 moles), 6,8 kg d'eau glacée et 3,4 litres de toluène, 5 est agité dans un bain de glace alors que l'on ajoute une solution de nitrite de sodium ( 328,6 g, 4,763 moles) dans 1,4 litres d'eau pendant une durée de 10 minutes Le mélange est agité pendant 0,5 heure à 2 C, on ajoute de la célite et le mélange est filtré à travers un lit de célite Les couches de filtrat sont séparées, et la couche aqueuse est 10 extraite avec deux portions de 400 ml de toluène Les extraits de toluène rassemblés sont sêchés sur sulfate de magnésium, filtrés et l'on ajoute la solution dans le toluène de 3phénoxypropionyl azide sur une période de 1,5 heures dans un ballon chauffé au bain de vapeur sous atmosphère d'azote tout en agitant A la suite de l'addition, la décom15 position de l'azide en phénoxyéthylisocyanate intermédiaire est achevée par chauffage et agitation jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse La solution jaune, claire, est refroidie à 20 C et du propionyl hydrazide ( 381,8 g, 4,333 moles) obtenu selon T Rabini et coll, J Org Chem, 30, 2486 ( 1965) est ajouté en une portion sous agitation On poursuit 20 l'agitation et le mélange réactionnel est refroidi à 10 C et filtré, ce
qui donne 792,2 g (rendement 72,8 %) de 2-propionyl-4-( 2-phénoxyéthyl) semicarbazide, point de fusion 178-183 C.
(c) 5-éthyl-4-( 2-phénoxyéthyl)-2 H-1,2,4-triazol-3 ( 4 H)-one Une solution d'hydroxyde de potassium ( 88,4 g, 1,576 moles) dans 25 10 litres d'eau, est agitée et chauffée à 95 C; ensuite, on ajoute du 1propionyl-4-( 2-phénoxyéthyl)-semicarbazide ( 396,l g, 1,576 moles) et le mélange est agité A 95-96 C pendant une durée de 40 minutes Les insolubles sont recueillis et le filtrat est agité dansun bain de glace alors que l'on ajoute 145 ml ( 1,74 moles) d'acide chlorhydrique à 37 %. 30 On poursuit l'agitation tout en refroidissant, ce qui donne un solide
blanc qui est recueilli, rincé avec de l'eau et-séché à l'air pour donner 233,5 g (rendement 63,5 %) de 5-éthyl-4-( 2-phénoxyéthyl)-2 H1,2,4triazol-3 ( 4 H)-one, point de fusion 136-139 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for35 mule:
C 12 H 15 N 302
21 2551439
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 61,79 6,48 18,01 trouvées 61,77 6,50 17,91
EXEMPLE 6
2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4( 2-phénoxyéthyl)-3 Hl-1,2,4-triazol-3-one (Ia) 1 C 1 Ka 1 1-CH CHçN Y N CH 2 CHCH 2 or Réaction dans l'isopropanol avec de l'hydroxyde de sodium Un mélange de 5-éthyl-4-( 2-phénoxyéthyl)-2 H-1,2,4-triazol-3 ( 4 H)one ( 60, 0 g, 0,257 mole), chlorhydrate de 1-( 3-chlorophényl)-4-( 3-chloropropyl) pipérazine ( 79,7 g, 0,257 mole), hydroxyde de sodium ( 26,7 g, 0,669 mole) et 400 ml d'isopropanol, est agité et chauffé à reflux pendant une durée de 10 à 18 heures Le mélange est acidifié avec 35 ml 20 ( 0,42 mole) d'acide chlorhydrique à 37 % et le solvant est concentré sous pression réduite Le produit résiduaire est agité avec 400 ml de chlorure de méthyléne, filtré, et le filtrat est concentré sous pression réduite La cristallisation du résidu dans 600 ml d'isopropanol donne 81,5 g ( 62,5 % de rendement) de produit qui est ensuite cristallisé dans 25 l'eau et ensuite dans l'isopropanol pour donner le chlorhydrate de
2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-l-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4( 2-phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one, point de fusion 180-182,5 C.
Les données de l'analyse spectrale (NMR, 13 C NMR, IR) et élémentaires sont cohérentes et en accord avec celles obtenues pour le produit 30 identique de l'exemple 2.
EXEMPLE 7
Produit supplémentaire de formule I En substituant les halogénures de phénoxyalkyle énumérés par du bromure de phénoxyéthyle dans l'exemple 2, on effectue l'alkylation de 35 la 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-lpipérazinyllpropyl}-5-éthyl-l H-1,2,4triazol-3 ( 2 H)-one pour donner les composés indiqués de formule I:
22 2551439
Co H ci
0 R(H 2,(C) NC
Composé Hlialogénure de phénoxyalkyle R 1 n (Id) 4-Cl 2 chlorure de 4chlorophénoxyalkyle (Ie) 3-Cl 2 chlorure de 3-chlorophénoxyéthyle (If) 4F 2 bromure de 4-fluorophénoxyethyle (Ig) 4-F 3 chlorure de 4fluorophénoxypropyle (Ih) 3-CH 30 2 chlorure de 3-méthoxyphénoxyéthyle (Ii) 4-CH 30 2 chlorure de 4-méthoxyphénoxyéthyle Un certain nombre d'autres composés semblables à ceux définis par la formule (I) ci-dessus, ont des propriétés antidépressives Par exemple, ils présentent une liaison de sérotonine type 2 à des concentrations inférieures à 1 000 nanomolaires, caractéristiques d'antidépression cliniquement utile La formule XI ci-dessous redéfinit la 20 portée de l'invention pour comprendre l'ensemble de ces substances supplémentaires illustrées dans les exemples 8 et 9 et le sujet de la formule (I') La formule XI exclut le sujet revendiqué dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique déposée sous le n 244 464 et publiée sous le numéro de brevet des EtatsUnis d'Amérique 4 338 317 le 25 6 juillet 1982 La présente invention comprend un composé de formule XI: y R 2 Xi (CH 2) N / b. 2 ? 2 o (x I) dans laquelle: n est égal à 2 à 4; R 2 représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur possédant de 1 à 35 4 atomes de carbone; X 1 est l'oxygène ou une liaison directe;
23 2551439
Y représente hydrogène, halogène, alkoxy inférieur de 1 à 4 atomnies de carbone ou CF 3 sous réserve que, lorsque Y représente l'hydrogène, N ne peut pas être égal à 2, R 2 ne peut pas représenter un éthyle, X 1 ne peut pas représenter l'oxygène et Z ne peut pas représenter le phényl possédant un monosubstituant halogène; Z représente le benzyle ou un radical choisi dans le groupe: R 3
XR 5 R 6,
y ' R 6
N N N
R 4
6, N
dans lesquelles: R 3 représente hydrogène ou halogène; 20 R 4 représente halogène ou CF 3; R 5 represen Le hydrogène, halogene ou cyano; R 6 représente hydrogène ou halogène;
ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
Les composés de formule XI sont obtenus selon des méthodes précé25 demment exposées ou par des modifications illustrées dans les schémas 1
et 2 suivants.
Schéma 1
(\CLH 2 3
::: (XII) -XII 3,v o Le procédé selon le schéma 1 de préparation d'un composé de formule XI consiste en l'alkylation d'une triazolone de formule XII par une pipérazinylpropyl-X' de formule XIII dans laquelle X' comprend un halogène (de préférence chlore ou brome) ou un groupe partant convenable
24 2551439
tel que sulfate, phosphate, tosylate, mésylate et analogues, en présence d'une base de métal alcalin convenable telle que carbonate de sodium,
carbonate de potassium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de sodium ou sulfate acide de têtrabutylammonium dans un solvant réactionnel inerte.
On utilise généralement comme catalyseur une trace d'iodure de potassium Les modes opératoires et les solvants de laboratoire décrits précédemment pour l'alkylation des intermédiaires de formule II par des phénoxyalkyle halogénure de formule VII peuvent fonctionner en addition
aux alcanols, notamment l'isopropanol.
Schéma 2 Y YS_> (C 2) n k -(CH 3 O y<CF" 2)v x 3-OHN k O o IO
0 O
Mr V EN
H_ (XI)
(XVI)
Le procédé selon le schéma 2 de préparation d'un composé de formule XI consiste à faire réagir du chlorure de p-toluènesulfonyle 25 (chlorure de tosyle) avec un alcool de formule XIV pour donner le tosylate de formule XI et ensuite à faire réagir le tosylate (XV) avec une pipérazine substituée (XVI) Dans la conversion du tosylate en triazolone XI, la pipérazine substituée de formule XVI est mise en réaction avec le tosylate XV en dissolvant le tosylate et la pipérazine 30 nucléophile ( 1, 1 équivalent-molaire) dans un solvant réactionnel inerte tel que le chlorure de méthylène en employant un capteur d'acide tel que
la N,N-diisopropyléthylamine, base organique.
Dans les formules précédentes des schémas 1 et 2, Y", X 1, n, R 2 et
Z" sont tels que précédemment définis pour la formule XI.
Les composés de formule XI sont obtenus selon des méthodes préalablement exposées par des modifications illustrées ci-dessous qui sont représentées dans un procédé unitaire consistant à faire réagir un
2551439
composé de formule X' R l l (X')
B ' -N N-A '
i dans laquelle: A' représente un hydrogène ou un radical pipérazinyle (a)
(C) 3-N
(a) ou un radical (b)
(CH 2)3-X"
(b) dans lequel: X" est un groupe partant tel que halogène, sulfate, phosphate, mésylate et de préférence tosylate; 20 et, B' représente hydrogène ou un radical (c) Y -(= XX Xl (CH 2)n25 (c) avec un agent d'alkylation de formule VII ou VIII ou une pipérazine de formule XVI lorsque A' représente le radical (b) et B' représente le
*radical (c).
EXEMPLE 8
Préparation de composés de formule XI par alkylation d'une triazolone de formule XII Des quantités équimolaires de la triaolone requise (XII) et de chlorure de pipérazinylpropyle (XIII, X' = Cl), du carbonate de potas35 sium pulvérisé anhydre ( 3-4 équivalents-molaires), du sulfate acide de trétrabutylammonium ( 0,1 équivalent-molaire) et de l'iodure de potassium ( 0,05 équivalent-molaire) sont chauffées à reflux dans l'acétonitrile pendant une durée de 24 à 48 heures tout en agitant vigoureusement et en
26 2551439
maintenant des conditions anhydres ou une atmosphère d'azote Des méthodes classiques telles que chromatographie en couche mince sont employées pour déterminer quand la réaction est terminée L'acétonitrile en excès est éliminé sous pression réduite et le mélange qui en résulte 5 est partagé entre eau et chlorure de méthylène L'extrait organique est séché avec du carbonate de sodium ou du sulfate de magnésium, filtré et concentré sous vide, ce qui donne le produit brut se présentant habituellement sous la forme d'une huile visqueuse La purification du produit est mise en oeuvre par chromatographie flash conventionnelle 10 {W C Still et coll, J Org Chem, 43, 2923 ( 1978)} avec conversion
ultérieure en un sel pharmaceutiquement acceptable tel que le chlorhydrate.
L'adaptation de ce mode opératoire à la 1-( 3-chlorophényl)-4( 3chloropropyl)pipérazine (XIII, X' = Cl, Z = 3-chlorophényl) avec la 15 triazolone (XII) requise fournit les produits de formule XI indiqués.
(a) CHLORHYDRATE DE 2-{ 3-l 4-( 3-CHLOROPHENYL)-l-PIPERAZINYLlPROPYL}5ETHYL 2,4 DIHYDRO-4-{ 2-( 2-METHOXYPHENOXY)ETHYL-2 H-1,2,4-TRIAZOL3-ONE HYDRATE (XI, Y = 2-CH 30, X 1 = O, N = 2, R 2 = C 2 H 5, Z = 3chlorophényl).
On recristallise dans l'acétate d'éthyle, point de fusion 125128 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 26 H 34 CIN 503 H Cl O,4 H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 57,44 6,64 12,88 trouvées 57,28 6,54 13,15 RMN (DMSO-d 6): 1,20 ( 3 H,t, 7,4 Hz); 2,15 ( 2,m); 2,76 ( 2,q, 7,4 Hz); 30 3,20 ( 8,m); 3,71 ( 3,s); 3,90 ( 8,m); 6,89 ( 7,m); 7,24 ( 1,m);
11,55 ( 1,bs).
(b) CHLORHYDRATE DE 2-{ 3-l 4-( 3-CHLOROPHENYL)-l-PIPERAZINYLlPROPYL}-5( 1,1-DI Ii ETHYLETHYL)-2,4-DIHYDRO-4-( 2-PHENOXYETHYL)-3 H-1,2,4-TRIAZOL3ONE (XI, Y = H, X 1 = O, N = 2, R 2 = tertiobutyle, Z = 3-chloro35 phényl) .
On recristallise dans un mélange éthanol/éther, point de fusion
156-159 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formul e: C 27 H 36 C 1 N 502 H Cl et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 60,67 6,98 13,10 trouvées 60,85 6,93 12,79 RMN (DMSO-d 6): 1,36 ( 9,s); 2,18 ( 2,m); 3,20 ( 8,m); 3,72 ( 4,m);
4,21 ( 4,m); 6,96 ( 6,m); 7,24 ( 3,m); 11,75 ( 1,bs).
(c) HEMIHYDRATE DE CHLORHYDRATE DE 2-{ 3-l 4-( 3-CHLOROPHENYL)-1PIPERAZINY Ll PROPYL}-5-ETIIYL-2,4-DIHYDRO-4-( 2-( 4-METHOXYPHENOXY)ET Hi YL}-3 H1,2,4-TRIAZOL-3-ONE (XI, Y = 4-CH 30, X 1 = O, N = 2, R 2 = C 2 H 5,
Z = 3-chlorophényl).
On recristallise dans l'éthanol, point de fusion 112-117 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 26 H 34 C 1 N 503 H Cl 0,5 H 20 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N H 20
calculées 57,25 6,65 12,84 1,65 trouvées 57,51 6,57 12,54 1,68 RMN (DMSOd 6): 1,20 ( 3,t, 7,2 Hz); 2,16 ( 2,m); 2,65 ( 2,q, 7,2 Hz);
3,16 ( 8,m); 3,67 ( 3,s); 3,90 ( 8,m); 6,83 ( 4,s); 6,95 ( 3,m).
(d) HEMIHYDRATE DE CHLORHYDRATE DE 2-{ 3-l 4-( 3-CHLOROPHENYL)-1PIPERAZI25 NYLlPROPYL}-5-ETHYL-2,4-DIHYDRO-4-{ 2-l 3-(TRIFLUOROMETHIIYL) PHENOXYlETHIYL}-3 H-1,?,4-TRIAZOL-3-ONE (XI, Y = 3-CH 3, X 1 = O, N = 2, R 2
C 2 H 5, Z = 3-chlorophényl).
On recristallise dans un mélange éthanol/éther, point de fusion
142-144 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 26 H 31 C 1 F 3 N 502 H Cl 0,5 H 20 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N H 20
calculées 53,52 5,70 12,00 1,54 trouvées 53,35 5,58 11,75 1,88 RMN (DMSOd 6): 1,20 ( 3,t, 7,2 Hz); 2,17 ( 2,m); 2,66 ( 2,q, 7,2 Hz); 3,28 ( 8,m); 3,72 ( 9,m); 3,96 ( 2,t, 5,0 Hz); 4,26 ( 2,t, 5,0 Hz);
6,89 ( 3,m); 7,28 ( 4,m); 7,50 ( 1,m); 11,60 ( 1,bs).
28 2551439
(e) CHLORHYDRATE DE 4-{ 3-( 3-CHLOROPHENOXY)PROPYL-2-{ 3-l 4 ( 3 CHLORO PH Li NYL)-1 l-PIPERAZINYLJPROPYL}-5-ET It Y-2,4-DIIIYDRO-3 l-TRIîAZOL-3- ONE
(XI, Y = 3-Cl, X 1 = O, N = 3, R 2 = C 2 H 5, Z = 3-chlorophényl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 134-137 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C 26 H 33 C 1 2 N 502 -HC
on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 56,26 6,18 12,62 trouvées 56,54 6,27 12,67 RMN (DMSO-d 6): 1,16 ( 3,t, 7,4 Hz); 2,10 ( 4,m); 2,55 ( 2,q, 7,4 Hz); 3,20 ( 8,m); 3,75 ( 6,m) ; 4,02 ( 2,m); 6,95 ( 6,m); 7,24 ( 3,m);
11,76 ( 1,bs).
(f) CHLORHYDRATE DE 4-{ 2-( 3-CHLOROPHENOXY)ETHYL}-2-{ 3-l 4-( 3CHLOROPHENYL) -1-PIPERAZINYLlPROPYL}-5-ET It YL-2,4-DIHYDRO-3 H-TRIAZOL-3ONE
(XI, Y = 3-Cl, X 1 = O, N = 2, R 2 = C 2 H 5, Z = 3-chlorophényl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 181-183 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for20 mule: C 251 t 31 CI 2 N 52 I Ci on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 55,51 5,96 12,95 trouvees 55,73 6,16 12,67 RMN (DMSO-d 6): 1,20 ( 3,t, 7,2 Hz); 2,18 ( 2,m); 2,65 ( 2,q, 7,2 Hz); 3,18 ( 6,m); 3,72 ( 6,m) ; 3,95 ( 2,t, 5,0 Hz); 4,20 ( 2,t, 5,0 Hz);
6,98 ( 6,m); 7,24 ( 2,m); 11,60 ( 1,bs).
(g) CHLORHYDRATE DE 2-{ 3-l 4-( 3-CHLOROPHENYL)-1-PIPERAZINYLJPROPYL}-530 ETHYL-2,4-DIHYDRO-4-{ 3-l 3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENOXYl-PROPYL}-3 H1,2,4TRIAZOL-3-ONE (XI, Y = 3-CF 3, X 1 = O, N = 3, R 2 = C 2 H 5,
Z = 3-chlorophényl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 153-154 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for35 mule:
C 27 H 33 C 1 F 3 N 502 HC
29 2 551439
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 55,11 5,82 11,90 trouvees 55,15 5,78 11,95 RMN (DMSO-d 6): 1,17 ( 3,t, 7,2 Hz); 2,11 ( 4,m); 2,56 ( 2,q, 7,2 Hz); 3,20 ( 8,m); 3,78 ( 6,m) ; 4,10 ( 2,t, 6,0 Hz); 6,95 ( 3,mr); 7,20 ( 4,m);
7,55 ( 1,m); 11,75 ( 1,bs).
(h) CHLORHYDRATE DE 2-{ 3-l 4-( 3-CHLOROPHENYL)-1-PIPERAZINYLlPROPYL}5ETHYL-2,4-DIHYDRO-4-( 3-PHENYLPROPYL)-3 H-1,2,4-TRIAZOL-3-ONE
(XI, Y = H X 1 = liaison directe, N = 3, R 2 = C 2 H 5, Z = 3chlorophényl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 176-177 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 26 H 34 C 1 N 50 H Cl et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 61,90 6,99 13,88 trouvées 61,96 7,01 13,99 RMN (DMSO-d 6): 1,18 ( 3,t, 7,5 Hz); 2,00 ( 4,m); 2,60 ( 4,m); 3,20 ( 6,m);
3,68 ( 8,mi); 6,92 ( 3,m); 7,24 ( 6,mii); 11,68 ( 1,bs).
(i) CHLORHYDRATE DE 2-{ 3-l 4-( 3-CHLOROPHENYL)-1-PIPERAZINYLlPROPYL}5ETHYL-2,4-DIHYDRO-4-( 4-PHENYLBUTYL)-3 H-1,2,4-TRIAZOL-3-ONE
(XI, Y = H X 1 = liaison directe, N = 4, R 2 = C 2 H 5, Z = 3-chloro25 phényl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 190-192 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 27 H 36 C 1 N 50 H Cl et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 62,55 7,20 13,51 trouvées 62,41 7,24 13,56
RM 4 N (DMSO-d 6): 1,16 ( 3,t, 7,2 Hz); 1,59 ( 4,m); 2,15 ( 2,m); 2,58 ( 4,m); 35 3,18 ( 4,m); 3,60 ( 10,m); 6,91 ( 3,m); 7,20 ( 6,m); 11,70 ( 1, bs).
(j) CHLORHYDRATE DE 2-{ 3-l 4-( 3-CHLOROPHENYL)-1-PIPERAZINYLlPROPYL}-2, 4DIHYDRO-4-( 2-PHENOXYETHYL)-3 H-1,2,4-TRIAZOL-3-ONE (XI, Y = H,
X 1 = O, N = 2, R 2 = H, Z = 3-chlorophényl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 140-142 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formu le: C 23 H 28 C 1 N 502 H Cl et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 57,74 6,11 14,64 trouvées 57,71 6,10 14,44 RMN (DMSO-d 6): 2,18 ( 2,); 3, 16 ( 6,m); 3,49 ( 2,m); 3,78 ( 4,m); 3,98 ( 2,t, ,0 Hz); 4,20 ( 2,t, 5,0 Hz); 6,99 ( 6,m); 7,23 ( 3,m); 8,06 ( 1,s);
11,65 ( 1,bs).
(k) CHLORHYDRATE DE 2-{ 3-l 4-( 3-CHLOROPHENYL)-1-PIPERAZIIYLlPROPYL}-2, 4DIHYDRO-4-{ 2-( 3-CHLOROPHENOXY)ETHYL}-3 H-1,2,4-TRIAZOL-3-ONE (XI,
Y = 3-Cl, X 1 = O, N = 2, R 2 = H, Z = 3-chlorophényl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 158-160 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C 23 H 27 C 12 N 502 HCI
et on obtient les valeurs suivantes: 15
C H N
calculées 53,86 5,50 13,66 trouvées 54,14 5,40 13,68 RMN (DMSO-d 6): 2,20 ( 2,m); 3,19 ( 8,m); 3,69 ( 4,m); 3,48 ( 2,m); 4,25
( 2,t, 5,0 Hz); 7,02 ( 8,m); 8,07 ( 1,s); 11,65 ( 1,bs).
( 1) HYDRATE DE CHLORHYDRATE DE 4-{ 3-( 3-CHLOROPHENOXY)PROPYL}-2-{ 3-l 425 ( 3-CHLOROPHENYL)-1-PIPERAZINYLlPROPYL}-2,4-DIHYDRO-3 H-TRIAZOL-3-ONE
(XI, Y = 3-Cl, X 1 = O, N = 3, R 2 = H Z = 3-chlorophértyl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 140-144 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 24 H 29 Ci 2 N 502 4 H Cl 0,25 H 20 on obtient les valeurs suivantes:
C H N H 20
calculées 52,80 5,71 12,83 0,82 trouvées 52,95 5,63 12,80 0,84 RMN (DMSOd 6): 2,12 ( 4,m); 3,18 ( 8,m); 3,75 ( 6,m); 4,02 ( 2,t, 6,0 Hz);
6,48 ( 6,m); 7,24 ( 2,m); 7,65 ( 1,bs); 8,04 ( 1,s); 11,60 ( 1,bs).
(m) HYDRATE DE CHLORHYDRATE DE 2-{ 3-l 4-( 3-CHLOROPHENYL)-1PIPERAZINYLlPROPYL}-2,4-DIHYDRO-4-{ 3-l 3-(TRIF Ll JOROMETHYL) PHENOXYlPROPYI}-3 H1,2,4-TRIAZOL-3-ONE (XI, Y = 3-CF 3, X 1 = O, N = 3, R 2 = H,
Z = 3-chlorophényl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 153-157 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 25 H 29 C 1 F 3 N 502-2 H Cl O,4 H 20 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N H 20
calculées 49,71 5,31 11,59 1,19 trouvées 49,83 5,28 11,45 1,14 RMN (DMSOd 6): 2,14 ( 4,m); 3,19 ( 8,m); 3,78 ( 6,m); 4,10 ( 2,t, 6,0 Hz);
6,92 ( 3,m); 7,21 ( 4,m); 7,52 ( 1,m); 8,07 ( 1,s); 9,24 ( 1,5, bs); 15 11,65 ( 1,bs).
EXEMPLE 9
Préparation de composés de formule XI par alkylation d'une pipérazine de formule XVI Une solution dans le chlorure de méthyléne du tosylate de triazo20 lone convenable (XV), 1,1 équivalent-molaire de la pipérazine substituée (XVI) et de la N,N-diisopropyléthylamine ( 1,0 équivalentmolaire) est maintenue à 40-45 C pendant une durée de 24-72 heures La triazolone de formule XI produite est purifiée par chromatographie flash sous forme de base libre La conversion en sels d'addition d'acides pharmaceutiquement 25 acceptables tels que le chlorhydrate est effectuée de façon classique par dissolution de la base dans une quantité minimum d'éthanol et par
addition d'acide chlorhydrique éthanolique.
L'adaptation de ce mode opératoire à la 2-{ 3-(p-toluènesulfonate)propyl}5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 2-phénoxyethyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one obtenue selon l'exemple 12 avec la pipérazine substituée (XVI) requise
procure les produits de formule XI indiqués. (a) 2-{ 3-l 4-( 1,2-BENZISOTHIAZOL-3-YL)-I-PIPERAZINYLlPROPYL}-5-E Tt YL2,
4-DIHYDRO-4-( 2-PHENOXYETHYL)-3 H-1,2,4-TRIAZOL-3-ONE (XI, Y = H,
X= O, N = 2, R 2 = C 2 H 5, Z ' 3)
On cristallise dans l'acétone, point de fusion 105-106 C.
32 2551439
A l'analvse, on constate que le produit obtenu présente la form Iul e:
C 26 H 32 N 6025
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N S
calculées 63,39 6,55 17,06 6,51 trouvees 63,19 6,52 16,90 6,61 RMN (CD C 13): 1,32 ( 3,t, 7,2 Hz); 1,97 ( 2,m); 2,53 ( 2,q, 7,2 Hz);
2,65 ( 6,m); 3,54 ( 4,m); 3,84 ( 2,t, 7,0 Hz); 4,10 ( 4,m); 10 6,89 ( 3,m) ; 7,26 ( 4,m); 7,84 ( 2,m).
(b) HYDRATE DF CHLORHYDRATE DE 2-{ 4-l 3-( 3-ETHYL-4,5-DIHYDRO-5-OXO-4( 2PHENOXYETHYL)-l H-TRIAZOL-1-YL)PROPYLl-1-PIPERAZINYL}-3PYRIDINECARBONITRILE (XI, Y = H, X 1 = O, N = 2, R 2 = C 2 H 5, Z =).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 159-161 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 25 H 31 N 702 t Cl 0,25 H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C II N cl calculées 59,74 6,53 19,51 7,05 trouvees 59,74 6,44 19,80 7,09 RMN (DMSOd 6): 1,20 ( 3,t, 7,4 Hz); 2,14 ( 2,m); 2,67 ( 2,q, 7,4 Hz); 25 3,15 ( 6, m); 3,64 ( 6,m); 4,15 ( 4,m); 6,95 ( 4,m); 7,29 ( 2,m); 8,17 ( 1,dd, 1,8 Hz, 7,2 Hz); 8,50 ( 1,dd, 1,8 Hz, 4,8 Hz);
11,88 ( 1,bs).
(c) CHLORHYDRATE DE 5-ETHYL-2,4-DIHYDRO-4-( 2-PHENOXYETHYL)-2-{ 3-l 4(PHENYLMETHYL)-1-PIPERAZINYLlPROPYL}-3 H-1,2,4-TRIAZOL-3-ONE 30 (XI, Y = Y, X 1 = 0, N = 2, R 2 = C 2 H 5, Z = -CH 2 C 6 H 5).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 214-215 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C 26 H 35 N 502 2 HC 1
et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 59,77 7,14 13,40 trouvées 59,82 7,12 13,25 RMN (DMSO-d 6): 1,19 ( 3,t, 7,4 Hz); 2,10 ( 2,m) ; 2,65 ( 2,q, 7,4 Hz); 3,17 ( 2,m); 3,52 ( 10,m); 3,95 ( 2,t, 5,0 Hz); 4, 16 ( 2,t, 5,0 Hz);
4,40 ( 2,s); 6,94 ( 3,m); 7,46 ( 7,m).
(d) DICHLORHYDRATE DE 5-ETHYL-2,4-DIHYDRO-4-( 2-PHENOXYETHYL)-2-{ 3-l 45 (QUINOLINE-2-YL)-l-PIPERAZINYLlPROPYL}-3 H-1,2,4-TRIAZOL-3-ONE
(XI, Y = H, X 1 = O, N = 2, R 2 = C 2 H 5, Z =:).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 208 C (dec).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formu 1 e:
C 28 H 34 N 602 2 HC 1
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 60,10 6,49 15,02 trouvées 60,02 6,52 14,96 RMN (DMSO-d 6): 1,20 ( 3,t, 7,4 Hz); 2,19 ( 2,m); 2,66 ( 2,q, 7,4 Hz); 3,20 ( 4,m); 3,75 ( 6,m) ; 3,98 ( 2,m); 4,18 ( 2,m); 4,97 ( 2,m);
6,93 ( 3,m); 7,30 ( 2,m); 7,75 ( 4,m); 8,52 ( 2,m).
(e) HEMIHYDRATE DE CHLORHYDRATE DE 2-{ 3-l 4-( 3-CHLORO-4-FLUOROPHENIYL)1PI'PLRAZ 1 NYL IPROPYLI}-5-ETIIYL-2,4-DIIIYDRO-4-( 2-PIIENOXYETIIYL)-3 tl1,2,4-TRIAZOL-3-ONE (XI, Y = H, X 1 = O, N = 2, R 2 = C 2 H 5,
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 171 C (dec).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 25 H 31 C 1 FN 502 H Cl 0,5 H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N H 20 calculées 56,29 6,24 13,13 1,69 trouvées 56,58 6,22 13,11 1,61 RMN (DMSO-d 6): 1,21 ( 3,t, 7,2 hz); 2,18 ( 2,m); 2,68 ( 2,q, 7,2 Hz); 35 3, 20 ( 4,m); 3,45 ( 4,m); 3,74 ( 4,m); 3,98 ( 2,t, 5,0 Hz);
4,19 ( 2,t, 5,0 Hz); 6,97 ( 4,m); 7,25 ( 9,m); 12,00 ( 1,bs).
34 2 2551439
(f) CHLORHYDRATE DE 5-ETHYL-2,4-DIHYDRO-4-( 2-PHENOXYETHYL)-2-{ 3-l 4( 3(TRIFLUOROMETIIYL)P Ii EN Yt)-1-PIPERAZINYLlPROPYL}-3 H-1,2,4TRIAZOL-3ONE (XI, Y = Y, X 1 = O, N = 2, R 2 = C 2 H 5, Z = Q CF 3).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 169-171 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C 26 H 32 F 3 N 502-HC
et on obtient les valeurs suivantes: C Il N calculées 57,83 6,16 12,96 trouvees 57,87 6,20 12,62 RMN (DMSO-d 6): 1,21 ( 3,t, 7,4 Hz); 2,20 ( 2,m) ; 2,68 (Z,q, 7,4 Hz); 15 3,24 ( 8,m); 3,90 ( 6,m); 4,19 ( 2,t, 5,0 Hz); 6, 97 ( 3,m);
7,28 ( 6,m); 11,75 ( 1,bs).
(g) CHLORHYDRATE DE 2-{ 3-l 4-( 2-CHLORO-6-PYRAZINYL)-lPIPERAZINYLlPROPYL}-5-ETHYL-2,4-DIHYDRO-4-( 2-PHENOXYETHYL)-3 H-1,2,4TRIAZOL20 3-ONE (XI, Y = H, X 1 = 0, N = 2, R 2 = C 2 H 5 Z C)On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 194-196 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 23 H 30 C 1 N 702 'H Cl et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 54,33 6,15 19,28 trouvees 54,17 6,17 19,38 RMN (DMSO-d 6): 1,20 ( 3,t, 7,2 Hz); 2,19 ( 2,m); 2,67 ( 2,q, 7,2 Hz); 3,11 ( 4,m); 3,62 ( 6,m) ; 4,18 ( 6,m); 6,92 ( 3,m); 7,28 ( 2,nm);
7,94 ( 1,s); 8,39 ( 1,s); 11,90 ( 1,bs).
(h) CHLORHYDRATE DE 2-{ 3-l 4-( 6-CHLORO-2-PYRIDINYL)-1PIPERAZINYLlPROPYL}-5-ETHYL-2,4-DIHYDRO-4-( 2-PHENOXYETHYL)-3 H-1,2,4TRIAZOL35
3-ONE (XI, Y = H, X 1 = 0, N = 2, R 2 = C 2 H 5 Z = cl).
On cristallise dans un mélange éthanol/éther, point de fusion
191-192 C.
A l'analyse, on constate que le produit mule: C 24 H 1131 C 1 N 602 H Cl et on obtient les valeurs suivantes:
obtenu présente la for-
C calculées 56,80 trouvées 56,41 RMN (DMSO-d 6): 1,20 ( 3,t, 7,5 Hz); 3, 10 ( 4,m); 3,42 ( 4,m); 3,72 6,91 ( 5,m); 7,27 ( 2,m); 7,61
H N
6,36 16,56
6,39 16,77
2,16 ( 2,m); 2,66 ( 2,q, 7,5 Hz); ( 2,m); 3,95 ( 3,m); 4,16 ( 3,m); ( 1,t, 8,0 Hz); 11,65 ( 1,bs).
(i) XI, Y u H X 1 = 0, N = 2 R 2 = C 2 H 5, Z = (i) XI, Y = H, X 1 = O, N = 2, R 2 = C 2 H 5, Z = ( 1 F (j) XI, Y = Hl X 1 = 0, N = 2, R 2 = C 2 H 5, Z = _ F
EXEMPLE 10 CF 3
Préparation des triazolones de formule XII y 2 X 1 (CH 27) n-N (XII) Les triazolones de formule XII dans lesquelles R 2 est un alkyle inférieur peuvent être préparées comme suit: y À-o + Y
1) KOH
C 1-(CH 2)n-CO 2 H 2) H Cl> O-(CH 2) n-CO 2 H ( 1) ( 2) ( 3)
Y
o _ -(/ xi-CH 2) n-C Cl \ -/ x'-(CH)-N=C=O:>i'(C 2)n ( 4) ( 5) o t 2
RF, CNIHNH 2
4 2 _>
y O O
X 1 (CH 2) -NHCNHNHC-R 2
( 7) XII ( 6) Une solution aqueuse du sel de potassium du phénol ( 1) est combinée avec unle soluti Tni aqueutise du sel de potassium de l'acide 3chloropropionique ( 2) La solution qui en résulte est chauffée à reflux pendant 10 minutes et elle est ensuite refroidie à O c C, et l'on ajoute 5 de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à p H 2 La solution acide est extraite avec du chloroforme et l'extrait chloroformé est traité avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium La phase bicarbonate est acidifiée jusqu'à p H 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui précipite le phénoxyacide ( 3) Le phénoxyacide ( 3) est transformé en chlorure d'acide par réaction avec du chlorure de thionyle
( 2 équivalents-molaires) dans le chloroforme à la température du reflux.
Le chlorure de thionyle et le chloroforme en excès sont éliminés sous pression réduite et le chlorure d'acide est utilisé sans purification supplémentaire Les chlorures de phénylalkanoyle sont préparés de façon 15 semblable et les deux types sont représentés en ( 4) dans lesquels X 1
représente un oxygène ou une liaison directe.
Le chlorure d'acide ( 4) est transformé en isocyanate par le mode opératoire de Washburne et coll, Synthetic Comm, 2, 227 ( 1972) en employant le toluene comme solvant Le mélange réactionnel est concentré 20 sous pression réduite et l'isocyanate résiduaire est utilisé sans autre purification L'isocyanate est dissous dans le chlorure de méthylène et il est ajouté à une solution bien agitée et refroidie ( O C) de chlorure de méthylène contenant un hydrazide ( 6) pour procurer la semicarbazide
( 7) qui purifiée en éliminant le chlorure de méthyléne sous pression 25 réduite et l'huile résiduaire par chromatographie flash.
La cyclisation intramoléculaire de la semicarbazide ( 7) par traitement avec de l'hydroxyde de potassium aqueux ( 5 équivalents molaires de solution à 10;) et par chauffage à 100 C pendant une durée
de 5 heures, donne la triazolone de formule XII dans laquelle R 2 repré30 sente un alkyle inférieur.
Les triazolones de formule XII dans lesquelles R 2 représente un hydrogène peuvent être préparées en faisant réagir l'isocyanate ( 5) avec du carbamate de tertiobutyle dans le chlorure de méthylène à O C pour procurer la tertiobutylcarboxy semicarbazide ( 8) qui, traitée avec une 35 solution méthanolique de H Cl saturé, procure la semicarbazide ( 9) La réaction de ( 9) avec du triéthylorthoformiate à la température de reflux donne les triazolones de formule XII dans lesquelles R 2 représente H.
37 2 551439
o o Y o 0 0 y O -X -(ci 2 C NCII' //X/ (C 12) -Ni C Nd H'C OC(Cn 3)3 > X 1 -(CH 2)n-Nc N 2 'HC 1
( 8) ( 9)
) (XII, R 2 = H)
L'adaptation des modes opératoires ci-dessus procure les triazo10 lones de formule XII suivantes:
(a) Y = 2-CH 30, X 1 = O, N = 2, R 2 C 2 H 5.
On cristallise dans le chlorure de méthylène, point de fusion
141-142 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for15 mule:
C 131 17 N 303
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 59,30 6,51 15,96 trouvées 59,23 6,55 16,01
(b) Y = H X 1 = O, N = 2, R 2 = tertiobutyle.
On cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C 14 H 19 N 302
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 64,35 7,33 16,08 trouvées 64,25 7,40 15,42
(c) Y = 4-CH 30, X 1 = O, N = 2, R 2 = C 2 H 5.
On cristallise dans l'acétone.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C 13 H 17 N 303
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 59,30 6,51 15,96 trouvées 59,51 6,44 15,16
38 2551439
(d) Y = 3-CF 3, X 1 =, N = 2, R 2 = C H 5.
On cristallise dans un mélange éthanol/eau.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C 13 H 14 F 3 N 302
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 51,83 4,68 13,95 trouvées 51,95 4,65 13,91 (e) Y = 3-Cl, X 1 = O, N = 3, R 2 = C 2 H 5
Point de fusion 120-124 C.
(f) Y = 3-Cl, X 1 = O, N = 2, R 2 = C 2 H 5.
(g) y = 3-CF 3, X 1 = O, N = 3, R 2 C 2 H 5.
(h) Y = H, X 1 = liaison directe, N = 3, R 2 = C 2 H 5. 15 (i) Y = H, X 1 = liaison directe, N = 4, R 2 = C 2 H 5.
(j) Y = H, X 1 = O, N = 2, R 2 = H.
On cristalline dans un mélange éthanol/eau.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: Cl O H 11 N 302 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 58,52 5,41 20,48 trouvées 58,76 5,36 20,48 (k) Y = 3-Cl, X 1 = O, N = 2, R = H.
1 2
( 1) Y = 3-Cl, X 1 = O, N = 3, R 2 = H. (m) Y = 3-CF 3, X 1 = O, N = 3, R 2 = H.
EXEMPLE 11
Préparation des réactifs de pipérazine Les réactifs de pipérazine appropriés XIII et XVI employés dans le procédé selon la présente invention sont obtenus en accord avec des modes opératoires de synthèse standards employés par les spécialistes de la préparation de composés de type semblable C B Pollard et coll, J. Org Chem, 24, 764-767 ( 1959), Palazzo et coll, brevet des Etats-Unis 35 d'Amérique 3 381 009, et Wu et coll, brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 717 734 décrivent tous les méthodes applicables à la préparation de ces composés et les brevets mentionnés ci-dessus sont incorporés ici à
39 2 551439
titre de référence Par application de ces méthodes ou d'autres méthodes
classiques, on obtient les réactifs de pipérazine représentatifs suivants.
(a) 3-( 1-PIPERAZINYL)-1,2-BENZOISOTHIAZOLE
HN N
N Un mélange de 3-chloro-l,2-benzisothiazole ( 37,8 g, 0,235 mole) et de pipérazine ( 304,2 g, 3,53 moles) est chauffé sous atmosphère d'argon pendant une durée de 20 heures à 120 C dans un réacteur fermé Le mélange réactionnel est dissous dans 2 litres d'eau et la solution aqueuse est extraite plusieurs fois avec du chlorure de méthylène Les extraits sont rassemblés, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous vide Le produit résiduaire est repris dans l'éther, filtré et concentré sous vide, ce qui donne 24,4 g ( 47 %') de la base libre le 3-( 1-pipérazinyl)-1,2benzisothiazole sous la forme d'une huile vis20 queuse Un échanlillot de la base libre transformée en hydrochlorhydrate
dans l'éther avec de l'acide chlorhydrique éthanolique est cristallisé dans un mélange méthanol/éthanol donne le chlorhydrate de 3-( 1pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole analytiquement pur, point de fusion 280 C 25 (dec).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 11 H 13 N 35 H Cl et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 51,66 5,52 16,43 trouvées 51,34 5,46 16,16 (b) N-( 2-CHLORO-6PYRAZINYL)PIPERAZINE
\/',4 X N
tci
2551439
Un mélange de 2,6-dichloropyrazine ( 5,0 g, 33,6 moles), N(éthoxycarbonyl)pipérazine ( 5,57 g, 35,2 imioles) et de carbonate de potassium ( 13,9 g, 100,7 mmoles) dans l'acétonitrile est traité à reflux pendant une durée de 24 heures Les insolubles sont recueillis et le filtrat est concentré sous pression réduite La cristallisation du produit résiduaire dans l'hexane donne la N-( 2-chloro-6-pyrazinyl)-1éthoxycarbonylpipérazine. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C 11 H 15 C 1 N 402
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 48,80 5,59 20,70 trouvées 48,62 5,59 20,70 Le groupe protecteur carbéthoxy est éliminé par traitement du
composé précédent avec H Cl, ce qui donne le chlorhydrate de 4-( 2chloro6-pyrazinyl)pipérazine.
* A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 8 Hs 11 Cl N 4 'HC et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 40,87 5,14 23,83 trouvees 41,05 5,22 23,68 (c) N-( 3-CHLORO-4FLUOROPHENYL)PIPERAZINE F H\ ci Une solution dans le xylène ( 20 ml) de 3chloro-4-fluoroaniline ( 5,0 g, 34,3 mmoles) et de chlorhydrate de bis-( 2-chloroéthyl)amine ( 6,13 g, 34,3 mmoles) est chauffée à reflux pendant 64 heures Le mélange est extrait à l'eau chaude et la phase aqueuse est ensuite extraite avec du chlorure de méthylène On rend la phase aqueuse basique avec de l'hydroxyde de sodium à 50 %' et on extrait avec du chlorure de méthylène qui est séché sur carbonate de potassium et concentré sous pression réduite Le produit résiduaire est distillé et la fraction ayant un point d'ébullition supérieur à 100 C à 0,25 mm Hg est recueillie La conversion de l'amine en chlorhydrate et la cristallisation dans
1 'éthanol donne la N-( 3-chloro-4-fluorophényl)pipérazine.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for5 mule:
C 10 H 12 C 1 FN 2
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 55,95 5,63 13,05 trouvées 56,26 5,62 12,99 (d) N-( 3TRIFLUOROMETHYLPHENYL)PIPERAZINE
HN N/)
CF 3 La réaction de la 3-trifluoroaniline avec le chlorhydrate de
bis-( 2-chloroéthyl)amine dans le xylène selon (c) ci-dessus donne 20 l'amine en référence.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: Cll H 13 F 3 N 2 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 57,39 5,69 12,17 trouvées 56,62 5,60 11,69 (e) N-( 6-CHLORO-2PYRIDINYL)PIPERAZINE La réaction de la 2,6-dichloropyridine avec la N(éthoxycarbonyl)pipérazine selon (b) ci-dessus donne l'amine en rubrique sous sa forme
de chlorhydrate.
42 2551439
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la forC 9 H 12 Cl N 3 H Cl et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 46,17 5,60 17,95 trouvées 46,26 5,64 17,72 (f) 2CHLOROPYRIMIDINE-4-YLPIPERAZINE UN N ci La réaction de la 2,6dichloropyrimidine et de la pipérazine selon (a) ci-dessus et une purification chromatographique donne l'amine en rubrique. (g) N-( 2QUINOLINYL)PIPERAZINE
HN N
La réaction de la pipérazine avec la 2-chloroquinoline comme
exposé en (a) ci-dessus procure l'amine en rubrique.
(h) 2-(PYRIMIDINYL)PIPERAZINE.
EXEMPLE 12
Préparation des intermédiaires de triazolone de formules XIV et XV Du produit de l'exemple 5 " 5-éthyl-4-( 2-phénoxyéthyl)-2 H-1,2,4triazol-3 ( 4 H)-one" ( 5,0 g, 23,5 mmoles), du chloropropanol ( 2,44 g, ,8 mmoles) et du carbonate de potassium ( 9,72 g, 70,4 mmoles) dans 50 ml d'acétonitrile, sont chauffés à reflux pendant une durée de 48 heures avec agitation De l'eau ( 50 ml) est ajoutée et le mélange est extrait 35 avec du chlorure de méthylène qui est séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite, ce qui donne la 2-( 3-hydroxypropyl)5éthyl-2,4-dihydro-4-( 2-phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one (XIV, Y =
H, X 1 = O, N = 2, R 2 = C 2 H 5) La purification est réalisée par chromatographie flash avec de l'acétate d'éthyle.
43 2 2551439
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formnule:
C 15 H 21 N 303
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 61,84 7,26 14,42 trouvées 61,61 7,37 14,19 L'alcool est converti en tosylate par dissolution dans du chlorure de méthylène contenant de la N,N-diméthyl-4-aminopyridine ( 0,05 équiva10 lent molaire) et de la triéthylamine ( 1,05 équivalent molaire) et par traitement avec du chlorure de tosyle ( 1,1 équivalents molaires) ajouté en une seule portion à O C avec agitation Après séjour pendant environ 24 heures à O C, le mélange est traité avec de l'eau et extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène Les extraits rassemblés de 15 chlorure de méthylène sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite Une chromatographie flash du produit résiduaire donne la 2-{ 3-(ptoluènesulfonate)propyl}-5-éthyl-2,4dihydro-4-( 2-phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4triazol-3-one (XV, Y = H, X 1 = O,
n = 2, R 2 = C 2 H 5).
EXEMPLE 13
2-{ 3-14-( 3-chloruphényl)-1,2,3,6-tétrahydro-1-p)yridinriyllprupyl}-5éthyl2,4-dihydro-4-( 2-phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one
C 2 H 5 N.
250 (CH 2)2-N 1 N (CH 2) -ci o La réaction de la 2-{ 3-(ptoluènesulfonate)propyl}-5-éthyl-2,430 dihydro-4-( 2-phénoxyéthyl)-3 H- 1, 2,4-triazol-3-one (XV, Y = H, X 1 = O, n = 2, R 2 = C 2 H 5) avec la 4-( 3-chlorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine selon le mode opératoire de l'exemple 9, procure le chlorhydrate de
2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1,2,3,6-tétrahydro-1-pyridinyllpropyl}-5éthyl-2,4-dihydro-4-( 2-phênoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one On cristallise 35 dans l'éthanol, point de fusion 163-165 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C 26 H 31 C 1 N 402 HC 1
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 62,03 6,41 11,13 trouvées 61,73 6,39 11,06 RMN (DMSO-d 6): 1,21 ( 3,t, 7,4 Hz); 2,20 ( 2,m); 2,67 ( 2,q, 7,4 Hz); 2,80 ( 2,m); 3,20 ( 4,m) ; 3,80 ( 6,m); 4,19 ( 2,t, 5,0 Hz);
6,22 ( 1,m); 6,95 ( 3,m); 7,38 ( 6,m); 11,60 ( 1,bs).
EXEMPLE 14
Chlorhydrate de 5-{ 3-4-( 3-chlorophényl)-1-piprazin propyl-4-éthyl10 2,4 _dihydro_ 2 _( 2-phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one
( CEH,) 3
CH 3 CFH N-CH 2 C Ho _Il H Ct (a) de 'éthyle 4-{ 4-( 3-chlorophényl) pipérazine-1-yl}butyrate: De l'éthyle 4-bromobutyrale ( 19,5 g, 0,10 mole) ; de la m-chlorophénylpipérazine ( 19,6 g, 0,10 mole); du carbonate de potassium ( 4,2 g, 0,04 mole); et une quantité catalytique d'iodure de potassium sont
traités à reflux dans 200 ml-d'acétonitrile pendant environ 28 heures.
Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et concentré en une huile brute qui est partagée entre chlorure de méthylène et eau La couche organique est lavée deux fois avec de l'eau, séchée (Mg 504) et concentrée sous vide en environ 30 g d'un solide brun clair Ce produit est 30 purifié en utilisant une chromatographie liquide à haute pression préparatif Une colonne de gel de silice est utilisée et on élue à l'aide d'un solvant mixte constitué de hexane/acétate d'éthyle/chlorure de méthylène dans un rapport 4,5/4,5/1 L'éluant est concentré en une
huile, distillé (dans un appareil appelé Kugelrohr) à approximativement 35 160 C à 0,4 Torr, ce qui donne 12,6 g ( 41 %) d'une huile jaune Cet ester brut produit est utilisé sans autre purification.
(b) Hydrazide d'acide 4-( 3-chlorophényl)pipérazine 1-ylbutanoique: Du 4{ 4-( 3-chlorophényl)pipérazine-1-yl}butyrate d'éthyle brut
458 2551439
(préparé ci-dessus en (a), 9,9 g, 0,03 mole) dans 20 ml d'éthanol est ajouté sous atmosphère d'azote à une solution agitée froide d'hydrazine anhydre ( 1,1 g, 0,035 mole) dans 5 ml d'éthanol absolu Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est traité à reflux pendant 7 jours en utilisant l'infrarouge (IR) pour surveiller l'avancement de la réaction tandis que l'on observe la disparition de la fréquence d'extension C=O à 1 730 cm 1 Une huile réactionnelle, obtenue par concentration sous vide, est partagée entre éther et eau La couche aqueuse est extraite trois fois avec encore de l'éther Les portions éthérées sont toutes rassemblées et séchées (Mg 504) et concentrées sous vide; on obtient approximativement 10 g du produit hydrazide brut qui
est utilisé sans autre purification.
(c) Une portion de l'hydrazide (préparé ci-dessus en (b), 4,9 g, 0,016 mole) dans 50 ml de chlorure de méthylène est ajoutée à une solution froide d'isocyanate d'éthyle ( 1,2 g, 0,016 mole) dans 50 ml de chlorure de méthylène La solution réactionnelle froide est agitée pendant 1 heure et ensuite concentrée sous vide, ce qui donne un rendement théorique du semicarbazate d'éthyle brut qui est combiné à 4,6 g de KOH dans 100 ml d'eau et traité à reflux pendant approximativement 20 5 heures Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et le p H est ajuste à 8 en utilisant de l'11 Cl 6 N Cette solution est extraite trois
fois avec de l'eau, les portions éthérées sont rassemblées et séchées (K 2 C 03) et concentrées sous vide, ce qui donne 4 g ( 72 %) de la 1,2, 4triazol-3-one brute sous la forme de solide blanc.
Cette triazolone intermédiaire produite est combinée avec du 1-bromno-2phénoxyéthane ( 2,5 g, 0,01 mole); du carbonate de potassium ( 4,6 g, 0, 03 mole) et une quantité catalytique d'iodure de potassium dans 150 ml d'acétonitrile Ce mélange réactionnel est traité à reflux pendant approximativement 3 jours, temps pendant lequel on ajoute de petites quantités du catalyseur de transfert de phase, le sulfate acide de tétrabutylammonium (TBAHS, 0,035 g, 0,1 mole) et un équivalent supplémentaire de K 2 C 03 A ce moment, la surveillance de la réaction par chromatographie en couche mince indique son achèvement Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et concentré en une huile qui est 35 partagée entre chlorure de méthylène et eau La couche aqueuse est extraite deux fois avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène, les portions de chlorure de méthylène sont rassemblées et séchées (Mg 504) et concentrées à environ 5 g de produit brut Ce produit brut est purifié par chromatographie flash en utilisant une colonne de silic(: et par élution avec du mniéthanol ( 4) chlorure de méthylène ( 96 %) Une concentration sous vide donne une huile jaune oui est transformée en chlorhydrate par traitement avec H Cl éthanolique La recris5 tallisation dans l'éthanol donne 2,7 g ( 49 %) de solide blanc, point de
fusion 153-155 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 25 H 32 C 1 l 502 H Cl et on obtient les valeurs suivantes: C Il N calculées 59,29 6,57 13,83 trouvées 59,40 6,55 13,92 RMN (DMSO-d 6): 1,16 ( 3,t, 7, 0 Hz); 2,15 ( 2,m); 2,70 ( 2,t, 6,8 Hz); 3,20 ( 4,m); 3,58 ( 8,m); 4,00 ( 2,t, 5,0 Hz); 4,25 ( 2,t, 5,0 Hz);
6,91 ( 6,m); 7,27 ( 3,m); 11,60 ( 1,bs).
EXEMPLE 15
-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-2,4-dihydro-4-( 2phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one ci
C E X-(CH)
-N o
C OCH 9 C 2 C
(a) Isocyanate de 2-phénoxyéthyle: L'acide 3-phénoxypropionique ( 3,0 g, 0,02 mole) est dissous dans 30 10 ml de chlorure de méthylène contenant une quantité catalytique de diméthylformamide Du chlorure de thionyle ( 2, 7 ml, 0,04 mole) est ajouté sous atmosphère d'azote en une seule portion à la température ambiante Apres avoir laissé ce mélange séjourner et réagir pendant
2 heures, le mélange réactionnel est concentré sous vide, ce qui donne 35 3,3 g ( 100 %) du chlorure d'acide brut produit.
Le chlorure d'acide brut ( 3,3 g, 0,02 mole) est dissous dans Z ml de toluène et chauffé à 100 C ce après quoi, de l'azidotriméthylsilane ( 2, 1 g, 2,4 ml, 0,02 mole) dans 2 ml de toluène est ajouté goutte à goutte à une vitesse telle que le dégagement d'azote reste contrôlé Le déroulement de la réaction est contrôlé par infrarouge (IR) pour s'apercevoir de la disparition du mode d'extension C=O à 1 800 cm 1 et elle est complète après 4 à 6 heures Le solvant et l'excès de réactif sont 5 distillés sous pression réduite, ce qui donne l'isocyanate brun orangé
qui est utilisé sans autre purification dans la prochaine étape.
Note: alors que l'acide 3-phénoxypropionique est disponible dans le commerce, il peut aussi être préparé commodément par alkylation du
phénol avec du 3-bromopropionate d'éthyle et ensuite par hydrolyse de 10 l'ester, ce qui donne l'intermédiaire désiré, l'acide 3phénoxypropionique.
(b) Phénoxyéthylsemicarbazide de l'acide 4-( 3-chlorophényl)-1 lpipérazinebutanoïque: De l'hydrazide l'acide 4-( 3-chlorophényl)-1pipérazinebutano&que 15 (préparé ci-dessus dans l'exemple 14, 4,5 g, 0, 015 mole) dans 100 ml de chlorure de méthylène à O C est traité avec l'isocyanate de phénoxyéthyle brut préparé ci-dessus en (a) Apres agitation à O C pendant environ 15 minutes, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et séjourner pendant la nuit La concentration sous 20 vide et le séchage donne 7,6 g d'un solide brun Ce solide brut est purifié par chromatographie flash à travers une colonne de silice et on élue avec un mélange 15 % de méthanol/chlorure de méthylène, ce qui donne g ( 61 %) de semicarbazide. (c) La semicarbazide intermédiaire (préparée ci-dessus en (b), 5,0 g, 25 0,01 mole) est traitée à reflux pendant la nuit dans 60 ml de solution de KOH à 5 % A la suite de la réaction, ce mélange est refroidi, neutralisé (p H 7) avec du H Cl 6 N Une extraction soigneuse avec un mélange chlorure de méthylène/éther, suivie d'un séchage (Mg SO 4) et d'une concentration des extraits, donne 4,4 g ( 91 %) de 1,2,4-triazol-3-one 30 brute La recristallisation dans l'éthanol donne le produit pur sous
forme de cristaux blancs, point de fusion 159-161 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C 23 H 28 C 1 N 502
et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 62,51 6,39 15,85 trouvées 62,35 6,34 15,57 RMN (DM 50-d 6): 1,83 ( 2,m); 2,50 ( 8,n); 3,11 ( 4,m); 3,92 ( 2,t, 5,0 Hz);
4,15 ( 2,t, 5,0 Hz); 6,90 ( 6,m); 7,20 ( 3,m); 11,38 ( 1,s).
EXEMPLE 16
Hydrate de chlorhydrate de 5-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyll5 ropyl} 2thy 12,4 dihydro-4-( 2-phénoxythyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one ci
O-(CF) N
ï CH 2)CH 3
à/ O
-HC'1 i/3 H 20 De la 5-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-l-pipérazinyll-propyl}-2, 4-dihydro4-( 2-phénoxyethyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one (préparée ci-dessus dans l'exemple 15, 3,9 g, 0,01 mole); du bromure d'éthyle ( 1,1 g, 0,75 ml, 0,01 mole); du carbonate de potassium ( 3,7 g, 0,03 mole) et une quantité catalytique d'iodure de potassium sont dissous dans 250 mld'acétorii20 trile et traités à reflux pendant plusieurs jours La réaction est surveillée en utilisant une chromatographie en couche mince (TLC) pour observer la disparition de la triazolone de départ 0,5 équivalent supplémentaire de bromure d'éthyle est ajouté et l'on poursuit le reflux pendant un total de 5 jours A ce moment, on n'observe pas de triazolone 25 de départ par TLC Le mélange réactionnel est refroidi, filtré, concentré sous vide et partagé entre chlorure de méthylène et eau La couche aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène, les portions de chlorure de méthylène sont rassemblées et séchées (Mg 504) et concentrées en 4,1 g d'huile jaune Cette huile est purifiée par chromatographie 30 flash à travers une colonne de gel de silice et élution avec 6 '% de méthanol/chlorure de méthylène La concentration de l'éluant fournit 2,8 g d'une huile orangée qui est transformée en chlorhydrate par traitement avec HCI éthanolique, ce qui donne 1,9 g de solide blanc,
point de fusion 150-153 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule:
C 25 H 32 C 1 N 502 HC 1 1/3 H 120
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 58,59 6,62 13,67 trouvées 58,68 6,59 13,36 RMN (DM 50-d 6): 1, 20 ( 3,t, 7,0 Hz,); 2,18 ( 2,m); 2,78 ( 2,t, 6,8 Hz); 3,30 ( 8,m); 3,70 ( 4,m); 3,96 ( 2,t, 5,0 Hz); 4,17 ( 2,t, 5,0 Hz);
7,00 ( 6,m); 7,28 ( 3,m); 11,05 ( 1,bs).

Claims (34)

REVEND I CAT IONS
1. Composé de formule XI Y a'R X i -(CH)n N /-(CH,) N? (XI) ou sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, 10 dans lequel: n est égal à 2 à 4; R 2 représente hydrogène ou alkyle inférieur; X 1 représente oxygène ou une liaison directe; Y représente hydrogène, halogène, alkoxy inférieur ou CF 3 sous réserve que, lorsque Y représente un hydrogène, N ne peut pas être égal à 2, R 2 ne peut pas représenter un éthyle, X 1 ne peut pas représenter un oxygène et Z ne peut pas représenter un phényl possédant un substituant monohalogène; et Z représente benzyle ou un radical choisi dans le groupe constitué 20 par: R 3
RX
N
R 6
NN dans lesquels: R 3 représente hydrogène ou halogène; R 4 représente halogène ou CF 3; R 5 représente hydrogène, halogène ou cyano; et
R 6 représente hydrogène ou halogène.
2. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl) -l-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 3-phénoxypropyl)-3 H-1,2,4triazol-3-one.
3. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 3-l 4-( 3-chlo5 rophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 4-phénoxybutyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
4. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl) -l-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-{ 2-( 2-métho Xyphnrioxy) éthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
5 Composé selon la revendication i qui est la 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)1-piperazinyl lpropyl}-5-( 1,1-diméthyléthyl)-2,4-dihydro-4-( 2phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
6. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl) -1-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-{ 2-( 4-méthoxy15 phénoxy) éthyl}-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
7. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl) -l-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-{ 2-l 3-(trifluorométhyl) phénoxyléthyl}-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
8. Composé selon la revendication 1 qui est la 4-{ 3-( 3-chloro20 phénoxy) -propyl}-2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5ethyl-2,4-di hydro-311-triazol-3-one.
9. Composé selon la revendication 1 qui est la 4-{ 2-( 3-chlorophénoxy)éthyl}-2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-5éthyl-2,4dihydro-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
10 Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl) -l-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-{ 3-l 3-(trifluorométhyl) phénoxylpropyl}-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
11. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 3-l 4-( 3chlorophényl)-l-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 3phénylpropyl)30 3 H-1,2,4-triazol-3-one.
12. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 3-E 4-( 3chlorophényl)-l-pipérazinyllpropyll}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 4phénylbutyl)-3 H1,2,4-triazol-3-one.
13. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 3-l 4-( 3-chloro35 phényl)-l-pipérazinyllpropyl}-2,4-dihydro-4-( 2-phénoxyéthyl)-3 H-1,2, 4triazol-3-one.
14. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 3-l 4-( 3chlorophériyl)-1-pip-razinyl ipropyl)-2,4-dihydro-4-{ 2-( 3-ch 1 orophénoxy)éthyl}3 H-1,2,4-triazol-3-one.
15. Composé selon la revendication I qui est la 4-{ 3-( 3-chioro5 phénoxy) -propyl}-2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyli lpropyl i-2,4dihydro3 H-1,2,4-triazol-3-one.
16. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 3-l 4-( 3chlorophényl)-1-pipérazinyllpropyl}-2,4-dihydro-4-{ 3-l 3(trifluoromethyl)phénoxylpropyl}-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
17 Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 3-l 4-( 1, 2benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl propyl}-5-éthyl-2,4-dihlydro-( 2phenoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
18. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 4-l 3-( 3-éthyl4,5dihydro-5-oxo-( 2-phénoxyéthyl)-l H-triazol-1-yl)propyll-1-pipérazi15 nyl} -3-pyridinecarbonitrile.
19. Composé selon la revendication 1 qui est la 5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 2phénoxyéthyl)-2-{ 3-l 4-(phénylméthyl)-1-pipérazinyllpropyl}3 H-1,2,4triazol-3-one.
20. Composé selon la revendication 1 qui est la 5-éthyl-2,4-dihy20 dro-4( 2-phéno Xyéthyl)-2-{ 3-l 4-(quinoline-2-yl)-1-pipérazinyllpropyl}311-1, 2,4-triazol-3-one.
21. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 3-l 4-( 3-chloro-4fluorophényl)-l-piperazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 2phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
22 Composé selon la revendication 1 qui est la 5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 2phénoxyéthyl)-2-{ 3-l 4-( 3-(trifluorométhyl)phényl)-1-pipérazinyllpropyl} -3 H-1,2,4-triazol-3-one.
23. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{ 3-l 4-( 2-chloro-6pyrazinyl)-1-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 2-phéhoxy30 éthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
24. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-t 3-l 4-( 6-chloro-2pyridinyl)-l-pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 2-phénoxyéthyl)3 H-1,2,4-triazol-3-one.
25. Composition pharmaceutique comprenant une quantité antidépres35 sion non toxique d'un composé selon une quelconque des revendications 1 à 24 ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de
celui-ci et un véhicule pharmaceutiauement acceptable.
26. 2-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1,2,3,6-tétrahydro-1-pyridinyllpropyl}-5éthyl-2,4-dihydro-4-( 2-phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
Il
27. 5-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyll-propyl}-4-éthyl-2,4dihydro2-(?-phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
28. 5-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyll-propyl}-2,4-dihydro4-( 2phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
29. 5-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyll-propyl}-2-éthyl-2,4dihydro4-( 2-phénoxyéthyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-one.
30. Procédé de préparation d'un composé de formule XI RI)
\ X X N(CH,) Z N
o (XI) ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel: n est égal à 2 à 4; R 2 représente hydrogène ou alkyle inférieur; X 1 représente oxygène ou une liaison directe; Y représente hydrogène, halogène, alkoxy inférieur ou CF 3 sous réserve que, lorsque Y représente un hydrogène, N ne peut pas étre égal à 2, R 2 ne peut pas représenter un éthyle, X 1 ne peut pas représenter un oxygène et Z ne peut pas représenter un phényl possédant un substituant monohalogène; et Z représente benzyle ou un radical choisi dans le groupe constitué par: R 3
X S R 5 R 6 R
R, N R 6,
N - NA)
dans lesquels: R 3 représente hydrogène ou halogène; R 4 représente halogène ou CF 3; R 5 représente hydrogène, halogène ou cyano; et R 6 représente hydrogène ou halogène. ce procédé consistant: (a) à faire réagir: ( 1) un composé de formule X'
B ' N-A'
dans lequel: A' représente hydrogène ou A' est un radical pipérazinyl (a)
-(CH 2) N-Z
(a) dans lequel: Z est tel que défini ci-dessus, ou A' est un radical (b)
-(CH 2)3-X"
(b) dans lequel: X" est un groupe partant tel que halogène, sulfate, phosphate, mésylate et de préférence tosylate, et B' représente l'hydrogène ou un radical (c) Y (CH 2) n (c) dans lequel: n est égal à 2 à 4; X 1 représente l'oxygène ou une liaison directe, et Y représente hydrogène, halogène, alkoxy inférieur 5 possédant de i à 4 atomes de carbone ou CF 3 sous réserve que lorsque Y représente un hydrogène, n ne peut pas être égal à 2, R 2 ne peut pas représenter un éthyle, X 1 ne peut pas représenter hydrogène et Z ne peut pas représenter un phényl 10 possédant un substituant monohalogène, avec ( 2) soit (i) un agent d'alkylation de formule VII R :i-O(CH 2)n X
(VII)
dans laquelle: R 1 représente un halogène ou un alkoxy lorsque N est égal à 2 à 4 et R représente aussi un hydrogène 20 lorsque N est égal à 3 à 4; n est un entier de 2 à 4; et "X" peut représenter un halogène, de préférence chlore ou brome, ou un groupe partant convenable tel que sulfate, phosphate, tosylate, niésylate 25 ou (ii) un agent d'alkylation de formule XIII
XI-(CH 2)3 C
(II)
dans laquelle: X' peut représenter un halogène (de préférence chlore ou brome) ou un groupe partant convenable tel que sulfate, phosphate, tosylate, mésylate; et 35 Z est tel que défini ci-dessus; ou (iii) une pipérazine de formule XVI
HN -Z
(Cvi)
56 2551439
dans laquelle: 7 est tel q(lue défini ci-dessus; lorsque A' représente le radical (b) et B' représente le radical (c), dans lequel ladite réaction de ( 1) et ( 2) est réalisée dans des conditions telles que l'on forme le composé de formule XI; et ensuite, (b) éventuellement, si l'on souhaite un sel du composé du formule XI, à faire réagir le produit de l'étape (a) dans des conditions telles que l'on forme un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement
acceptable du composé de formule XI.
31. Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que l'étape (a) comprend les deux étapes suivantes: ( 1) on fait réagir le chlorure de ptoluènesulfonyle avec un alcool 15 possédant la formule XIV Y 'f' R 2 < x 1 ( 2)n (c 2) 3-o H o
(XIV)
ddn S 1 aquelle: Y représente hydrogène, halogène, alkoxy inférieur ou CF 3 sous réserve que, lorsque Y représente un hydrogène, N ne peut pas être égal à 2, R 2 ne peut pas être un éthyle, X 1 ne peut pas 25 représenter l'oxygène et Z ne peut pas représenter un phényl possédant un substituant monohalogèrie; X 1 représente oxygène ou une liaison directe; n est égal à 2 à 4; et R 2 représente hydrogène ou alkyle inférieur, 30 de façon à former un tosylate de formule XV, x 1-(CH 2)n t-(c H 2)3-o-SO 2 CH
(XV)
( 2) et ensuite on fait réagir ledit tosylate de formule XV avec une pipérazine substituée XVI
HN /-Z
(XVI)
(dans laquelle Z est défini dans la revendication 31) dans des
conditions telles que l'on forme le composé de formule XI.
32. Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que 10 l'étape (a) consiste à alkyler une triazolone de formule XII
Y 2 R 2 1
\ G -X 1 -(CH 12) n-N'I (XII) avec une pipérazylpropyl-X' de formule XIII X'-(CH 2)3- N-Z "-b XI 2)3 es\X
(XIII)
dans laquelle: X' peut représenter un halogène ou un groupe partant 25 que sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate; dans des conditions telles que l'on forme le composé de
33. Composé de formule II
convenable tel formule XI.
C 2 H / \ OR N j (II) dans laquelle: R représente un halogène attaché en position 2, 3 ou 4 du cycle phénylique.
58 2551439
34. Procédé de préparation d'un composé de formule Il
C 2 H 59 = I-N 2 CU 2 CR 2 C 2 -R
(IIl dans laquelle: R représente un halogène attaché en position 2, 3 ou 4 du cycle du 10 phényl, ce composé consistant: (a) à alkyler l'hydrazine avec une 1-(halophényl)-4-( 3-halopropyl)pipérazine pour donner une 1(halophényl)-4-( 3-hydrazino-propyl)pipérazine de formule III 15 NH 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 et ensuite, (b) à condenser ce composé de formule III avec un N-éthoxycarbonylthiopropionamide
S O
(CH 3 CH 2 C-NH-COC 2 H 5) 25 dans un solvant réactionnel inerte à température élevée de façon à
produire ce composé de formule II.
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