FR2533559A1 - Procede pour la preparation de n-acetyl p-aminophenol - Google Patents
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Abstract
LE PROCEDE SELON L'INVENTION COMPREND L'HYDROGENATION ET L'ACETYLATION SIMULTANEES DE NITROSOPHENOL DANS UN MILIEU SOLVANT COMPRENANT AU MOINS UN ESTER D'UN ALCOOL AYANT DE 1 A 6 ATOMES DE CARBONE ETOU AU MOINS UN ACIDE ORGANIQUE ALIPHATIQUE AYANT DE 1 A 5 ATOMES DE CARBONE. APPLICATION A L'OBTENTION DE N-ACETYL P-AMINOPHENOL, OU PARACETAMOL, DANS DES CONDITIONS DE COUT, DE RENDEMENT ET DE PURETE EXTREMEMENT AVANTAGEUSES.
Description
La présente invention concerne la production de N-acétyl p-aminophénol, plus communément dénommé paracétamol.
Le paracétamol est un analgésique, un antipyrétique et un antirhumatismal très utilisé. I1 sert également - d'autres usages de moindre importance.
Dans tous les cas décrits dans la littérature qui relatent la technique actuellement préconisée pour sa production (voir les brevets FR 2.336.379 et 2.374.295 entre autres), il est question d'une acétylation du p-aminophenol, suivie d'une ou plusieurs purifications, qui ne peuvent être évitées.
Ces purifications sont rendues obligatoires à cause des sousproduits inévitables qui se forment dans ces procédes de la technique antérieure et du fait que les rendements ne sont pas quantitatifs.
Dans ces procédés, le p-aminophénol utilisé pour l'é- tape d'acétylation doit avoir été isolé au préalable.
Le p-aminophénol brut peut avoir été préparé par réduction soit du dérivé nitré approprié du phénol, soit du ntrosophénol (voir en particulier le brevet GB 1.421.118) , soit du nitrobenzène,
Cette étape préalable de réduction correspond à une opération propre; elle est conduite comme doit l'être toute étape de fabrication d'une matiere première, avec purification obligatoire du produit obtenu, à cause de la présence de sous-produits et des rendements variables .11 existe même de nombreux brevets, qu'il serait trop long d'énumerer ici,con- cernant précisément cette purification, ce qui montre bien l'importance que celle-ci revêt dans la technique actuelle.
Cette étape préalable de réduction correspond à une opération propre; elle est conduite comme doit l'être toute étape de fabrication d'une matiere première, avec purification obligatoire du produit obtenu, à cause de la présence de sous-produits et des rendements variables .11 existe même de nombreux brevets, qu'il serait trop long d'énumerer ici,con- cernant précisément cette purification, ce qui montre bien l'importance que celle-ci revêt dans la technique actuelle.
C'est ainsi que la fabrication du 4-nitrophénol conduit à la production d'isomeres, qu'il faut séparer.
La fabrication du dérivé nitrosophénol ne pose en elle-même pratiquement pas de problème majeur, du fait du bon état de pureté dans lequel elle fournit ce dérivé.Toutefois celui-ci est peu stable et se trouve en pratique sous deux formes tautomères et il a une grande tendance à produire des quinones.
Quant au nitrobenzène, il doline également, après hydrogénation, de l'aniline qu'il faut séparer.
Par conséquent, la fabrication habituelle connue du paracétamol se fait en cinq stades bien distincts 1 - fabrication des dérivés nitrés ou nitrosés ; 2 - hydrogénation ; 3 - isolement et purification ; 4 - acétylation ; 5 - purification plus ou moins poussée
On a maintenant trouvé de façon inattendue que, contrairement à ce qui était préconisé jusqu'ici, on peut produire du N-acétyl p-aminophénol en effectuant simultanément l'hydrogénation et l'acétylation de produits de départ appropriés et éliminer les purifications intermédiaires, tout en obtenant des rendements quasi-quantitatifs en N-acétyl p-aminophénol. Ce dernier est alors en outre obtenu sans traces de 4-nitrosophé- nol et sa purification, qui peut même ne pas être indispensable, devient simple.
On a maintenant trouvé de façon inattendue que, contrairement à ce qui était préconisé jusqu'ici, on peut produire du N-acétyl p-aminophénol en effectuant simultanément l'hydrogénation et l'acétylation de produits de départ appropriés et éliminer les purifications intermédiaires, tout en obtenant des rendements quasi-quantitatifs en N-acétyl p-aminophénol. Ce dernier est alors en outre obtenu sans traces de 4-nitrosophé- nol et sa purification, qui peut même ne pas être indispensable, devient simple.
On y parvient selon l'invention par un procédé qui comprend l'hydrogénation et l'acétylation simultanees du nitrosophénol dans un miliéu solvant comprenant au moins un acide organique aliphatique ayant de I à 5 atomes de carbone, et éventuellement au moins un ester d'un alcool ayant de 1 à 6 atomes de carbone et d'un acide organique aliphatique ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
L'invention a donc principalement pour objet un procédé pour la production de N-acétyl p-aminophenol comprenant l'hydrogénation et l'acétylation simultanées de nitrosophénol dans un milieu solvant comprenant au moins un ester d'un alcool ayant de 1 à 6 atomes de carbone et d'un acide organique ali phatique ayant de 1 à 6 atomes de carbone et/ou au moins un acide organique aliphatique ayant de 1 à 5 atomes de carbone.
II s'est en effet révélé que le nitrosophénol et le N-acétyl p-aminophénol sont solubles dans un milieu ainsi constitué, dans les conditions opératoires de la réaction si multanee d'hydrogénation et d'acétylation.
De préférence, on conduit la reaction à une température d'environ O à 50 C, et plus avantageusement d'environ 10 à 500C; on effectue. la réaction, de préférence, sou une pression de 106 à 107 Pa (soit 10 à 100 bars)
Parmi les acides organiques aliphatiques en C 1-C5 utilisables dans ce procédé, on préfère l'acide acétique, pour des raisons autant techniques qu'économiques.
Parmi les acides organiques aliphatiques en C 1-C5 utilisables dans ce procédé, on préfère l'acide acétique, pour des raisons autant techniques qu'économiques.
En ce qui concerne les esters susdits, on préfère plus particulièrement les acetates des alcools en C 1-C6 et tout particulierement l'acétate d'isopropyle.
L'agent d'acétylation est de préférence l'anhydride acétique.
L'hydrogénation se fait en-pratique par de l'hydrogène gazeux, sous catalyse. Plus précisément, l'hydrogénation par de l'hydrogène gazeux est conduite en présence d'un catalyseur d'hydrogenation de la famille des platinoldes, de préférence du palladium sur support, tél que par exemple du palladium sur charbon actif dans des proportions de 0,l à 3 % en poids/pqids de catalyseur supporté par rapport au nitrosophénol mis en oeuvre, avec une proportion de palladium-de 5% en poids par rapport au poids du eha-rbonactif.
Comme on peut le voir d'apyres l'exposé qui précède , l'invention fait intervenir un milieu solvant qui peut être composé pratiquement uniquement d'un acide organique aliphatique en C 1-C5 , avantageusement de l'acide acétique. Dans ce cas, il est préférable que la proportion de c-et acide soit d'environ 1/5 à biparties en poids par partie en poids du nitrosophénol mis en oeuvre.
Dans la variante-, qui est la variante préférée, où le milieu solvant comprend conjointement un tel acide et un ester tel que précédemment défini, on préfère tout particu lièrement opérer en présence,pour 1 partie en poids de nitrosophénol mis en oeuvre, d'une proportion de l'ester susdit d'environ 1 à 5 parties en poids et d'une proportion de ltaci- de susdit d'environ 1/5 à I partie en poids.
La réaction peut etre effectuée en discontinu mais aussi en continu, ce qui est un atout supplémentaire important.
Le procédé selon l'invention permet aussi de travailler à basse température, ce qui est un avantage très important eu égard au caractere instable du nitrosophénol, qui aurait limité l'emploi de celui-ci si l'on n'avait pu opérer ainsi à une température relativement basse.
D'autre part, l'utilisation d'un acide organique
aliphatique en C1-C5 a pour fonction supplémentaire, et donc pour avantage, de maintenir pendant toute la durée de la reac- tion le nitrosophénol sous la seule forme qui soit intéressante dans le présent procedé, à savoir celle où il se comporte comme si le groupe NO était en position 4.
aliphatique en C1-C5 a pour fonction supplémentaire, et donc pour avantage, de maintenir pendant toute la durée de la reac- tion le nitrosophénol sous la seule forme qui soit intéressante dans le présent procedé, à savoir celle où il se comporte comme si le groupe NO était en position 4.
Cette voie de synthèse du N-acétyl p-aminophénol grandement simplifiée selon llinvention permet de partir d'une matière première bon marche, qu'on peut se procurer sans dif ficulté, et d'éviter les cascades inévitables jusqu'ici d'étapes de purification et d'abaissements du rendement global
De plus, le N-acétyl p-aminophénol est obtenu directement dans une qualité permettant son utilisation en pharmacie
Parallelement ce mode due preparation permet une sim- plification des appareillages et permet d'atteindre un prix de revient nettement plus bas.
De plus, le N-acétyl p-aminophénol est obtenu directement dans une qualité permettant son utilisation en pharmacie
Parallelement ce mode due preparation permet une sim- plification des appareillages et permet d'atteindre un prix de revient nettement plus bas.
Selon une variante de ce procédé, on peut en outre effectuer la réaction conjointe d'hydrogénation et d'acétylation in situ dans une cellule d'électrolyse produisant l'hy drogène nécessaire et dans le compartiment cathodique de laquelle ont eté introduits le milieu solvant et acétylant et l'élément catalytique. Avantageusement l'élément catalytique est constitue par une cathode tournante composée d'une structure en platine, notamment un grillage en platine.
L'invention est illustrée plus en détails dans les exemples concrets ci-après, qui ne la limitent aucunement.
3
Exemple 1 On a dissous dans 120 cm d'acétate d'isopropyle et 5 g d'acide acétique 15 g de p-nitrosophenol de pureté 98-99% , préparé par réaction d'un mélange approprié de nitrite de soude et de B C1 sur le phénol à une température n'exce- dant pas 5 C. On a traité le mélange par 2 g de charbon actif 2 ayant une surface spécifique de l'ordre de 1500 m2lg.Après filtration, on a ajouté 15 g d'anhydride acetique et 200 mg de catalyseur au palladium sur charbon actif à 5% de palladium métal; on a mis l'ensemble dans un réacteur, qu'on a porté à une pression interne de Il 1Oa(soit 11 bars) avec de I'hydrogène et à une température de 400C, pendant 2 heures.
Exemple 1 On a dissous dans 120 cm d'acétate d'isopropyle et 5 g d'acide acétique 15 g de p-nitrosophenol de pureté 98-99% , préparé par réaction d'un mélange approprié de nitrite de soude et de B C1 sur le phénol à une température n'exce- dant pas 5 C. On a traité le mélange par 2 g de charbon actif 2 ayant une surface spécifique de l'ordre de 1500 m2lg.Après filtration, on a ajouté 15 g d'anhydride acetique et 200 mg de catalyseur au palladium sur charbon actif à 5% de palladium métal; on a mis l'ensemble dans un réacteur, qu'on a porté à une pression interne de Il 1Oa(soit 11 bars) avec de I'hydrogène et à une température de 400C, pendant 2 heures.
Le produit obtenu s'est révélé être du N-ace-tyl p-aminophénol après identification par RMN, dans le DMSO.Ce produit pouvait être qualifié de bon; sa pureté a été contrô lée par chromatographie en couche mince, qui n' a donné qu'une seule tache.
Le rendement en N-acétyl p-aminophénol dans la solution de réaction était de 100% par rapport au p-nitrosophenol mis en oeuvre.
Exemple 2 On a mis dans un réacteur approprié 15 g de p-nitrosophénol de pureté 98-99% préparé comme indiqué dans l'exemple 3
I, 15 cm d'acide acétique, 60 g d'acétate d'isopropyle et 15 g d'anhydride acétique, ainsi que 150 mg de palladium sur charbon. On a porté le réacteur à une pression de 11.105 Pa avec de llhydrogène et à une température interne de 300C; on a laissé la réaction se poursuivre dans ces conditions pendant 3 heures. Au bout de ce temps, on a recueilli le produit obtenu et on l'a identifié comme indiqué dans l'exemple 1 : ce produit était du N-acétyl p-aminophénol; le rendement était de 99-100 % par rapport au p-nitrosophénol pur mis en oeuvre.
I, 15 cm d'acide acétique, 60 g d'acétate d'isopropyle et 15 g d'anhydride acétique, ainsi que 150 mg de palladium sur charbon. On a porté le réacteur à une pression de 11.105 Pa avec de llhydrogène et à une température interne de 300C; on a laissé la réaction se poursuivre dans ces conditions pendant 3 heures. Au bout de ce temps, on a recueilli le produit obtenu et on l'a identifié comme indiqué dans l'exemple 1 : ce produit était du N-acétyl p-aminophénol; le rendement était de 99-100 % par rapport au p-nitrosophénol pur mis en oeuvre.
Exemple 3 On a mis dans un réacteur approprié 15 g de p-ni- trosophénol de pureté 98-99% préparé comme indique dans l'exem- 3' ple 1, 15 cm d anhydride acétique et 60 g d'acide acétique on a ajoute 0,6 g de palladium sur charbon actif à 5% et on a porté le reacteur à une pression de ll.lO Pa avec de lVhy- drogene et à une température interne de 350C; on a laissé la réaction e développer dans ces conditions pendant 2 heures.te produit recueilli a été identifié comme indiqué dans l'exemple 1 : il s'agissait de N-acetyl p-aminophénol obtenu avec un ren dement de 99,9% par rapport au punitrosophenol pur mis en oeuvre. Une purification plus poussée de ce produit a été faite par des moyens appropries, pour en ameliorer la qualité avant son utilisation, à cause d'une coloration plus importante que pour le produit~des exemples précédents.
ExeMple 4 On a mis dans un reacteur approprié 15 g de p-nitrosophénol de pureté 98-99% préparé comme indiqué dans l'exem- ple 1, 15 cm3 d anhydride acétique, 15 cm3 d'acide acétique,et 60 cm3 d'acétate d'isopropyle ; on a ajouté 150 mg de palladium sur charbon actif à 5% de palladium et on a porte la pression à 5 x lO6Pa avec de l'hydrog-àne et la température à 200C dans le réacteur. On a laissé la reaction se développer dans ces conditions pendant 10- minutes.Au terme de ces 1O minutes on a recueilli un produit qu'on a identifié comme indiqué dans l'exemple 1; il s'agissait de N-acétyl p-aminophénol; le rendement était de 100 % par rapport au p-nitrosophénol pur mis en oeuvre.
Exemple 5 On a mis en oeuvre le procédé selon l'invention dans une cellule d'électrolyse à 2 compartiments dans les conditions suivantes
On a mis 15 g de p-nitrosophénol à 99% dissous dans 15 g d'acide acétique et 60 g d'acétate d'isopropyle et 15 g d'anhydride acétique dans le compartiment cathodique~d'une cellule d'électrolyse produisant de lthydrogène et munie d'une cathode tournante composée essentiellement d'un grillage de platine. Le compartiment anodique était séparé du compartiment cathodique par une membrane échangeuse d'ions appropriée ; l'anolyte était une solution d'acide sulfurique de 16,17 g d'acide (densité 1,814) et 15,62 g de sulfate de soude dissous dans 330 3' cm d eau.
On a mis 15 g de p-nitrosophénol à 99% dissous dans 15 g d'acide acétique et 60 g d'acétate d'isopropyle et 15 g d'anhydride acétique dans le compartiment cathodique~d'une cellule d'électrolyse produisant de lthydrogène et munie d'une cathode tournante composée essentiellement d'un grillage de platine. Le compartiment anodique était séparé du compartiment cathodique par une membrane échangeuse d'ions appropriée ; l'anolyte était une solution d'acide sulfurique de 16,17 g d'acide (densité 1,814) et 15,62 g de sulfate de soude dissous dans 330 3' cm d eau.
On a réglé le courant pour que le potentiel à la cathode soit de - 1,2V Une fois que de l'hydrogène a commencé, après un certain temps de fonctionnement, à sortir du compartiment cathodique, on avait l'indication de ce que la réaction était pratiquement terminée. Après extraction et purification classique du milieu fluide du compartiment cathodique, on a identifié, comme indiqué dans l'exemple 1, ce produit comme étant du N-acétyl p-aminophénol; le rendement était de 98% par rapport au p-nitrosophénol pur mis en oeuvre.
Claims (9)
1. Procédé pour la production de N-acétyl p-aminophenol, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrogénation et l'acetyla- tion simultanées de nitrosophénol dans un milieu solvant comprenant au moins un ester d'un alcool ayant de 1 à 6 atomes de carbone et d'un acide organique aliphatique ayant de 1 à 6 atomes de carbone et/ou au moins un acide organique aliphati que ayant de 1 à 5 atomes de carbone.
2. Procédé selon la revendication 1 ,caractérisé en ce qu'on conduit la réaction à une température d'environ O à 500C, de préférence d'environ 10 à 500?, et sous une pression d'en viron 106 à 107 Pa.
3. Procédé selon la revendication locaractérisé en ce que le milieu solvant comprend de l'acétate dtisopropyle et/ou de l'acide acétique.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent d'acétylation est l'anhydride acétique.
5. Procédé selon la revendication i, caractérisé en ce que l'hydrogénation est faite par de I'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur d'hydrogenation de la famille des pla tinoldes.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu solvant comprend un acide organique aliphatique en C1-C5 dans la proportion d'1/5 a 6 p-arties en poids parpartie en poids du nitrosophénol mis en oeuvre.
7. Procédé selon la revendication 1pcaractérise en ce que le milieu solvant comprend conjointement ledit ester dans une proportion d'environ 1 a 5 parties en poids et ledit acide dans une proportion d'environ 1/5 a 1 partie en poids pour l partie en poids du nitrosophénol mis en oeuvre.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre dans une cellule d'électrolyse produisant l'hydrogene nécessaire et dans le compartiment cathodique de laquelle ont été introduits le milieu solvant et acétylant et l'élément catalytique.
9. Procédé selon la revendication 8,caractérisé en ce que l'element catalytique est constitué par une cathode tournante composée d'une structure en platine.
Priority Applications (3)
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|---|---|---|---|
| FR8216227A FR2533559B1 (fr) | 1982-09-27 | 1982-09-27 | Procede pour la preparation de n-acetyl p-aminophenol |
| ZA837066A ZA837066B (en) | 1982-09-27 | 1983-09-22 | Process for the preparation of n-acetyl-p-aminophenol |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| FR2533559A1 true FR2533559A1 (fr) | 1984-03-30 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| FR8216227A Expired FR2533559B1 (fr) | 1982-09-27 | 1982-09-27 | Procede pour la preparation de n-acetyl p-aminophenol |
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| ZA (1) | ZA837066B (fr) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989010347A1 (fr) * | 1988-04-18 | 1989-11-02 | Mallinckrodt, Inc. | Procede de production d'aminophenols et de leurs derives d'amide |
| US4990671A (en) * | 1988-04-18 | 1991-02-05 | Mallinckrodt, Inc. | Method for making aminophenols and their amide derivatives |
| EP2975026A1 (fr) * | 2014-07-17 | 2016-01-20 | DSM Fine Chemicals Austria Nfg GmbH & Co KG | Procédé de nitrosation d'un composé organique |
| EP2975018A1 (fr) * | 2014-07-17 | 2016-01-20 | DSM Fine Chemicals Austria Nfg GmbH & Co KG | Procédé de nitrosation de phénol |
Citations (2)
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| US3341587A (en) * | 1964-10-15 | 1967-09-12 | Nepera Chemical Co Inc | Process for the preparation of n-acetyl-p-aminophenol (apap) |
| DE2256003A1 (de) * | 1971-11-16 | 1973-06-07 | Albright & Wilson | Verfahren zur elektrolytischen reduktion von nitrosophenolen zu aminophenolen |
-
1982
- 1982-09-27 FR FR8216227A patent/FR2533559B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-09-22 ZA ZA837066A patent/ZA837066B/xx unknown
- 1983-09-23 IN IN659/DEL/83A patent/IN159418B/en unknown
Patent Citations (2)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, volume 96, no. 25, 21 juin 1982, page 707, abrégé 217499m (COLUMBUS OHIO, US) & CS B 197100 (HORYNA JAROSLAV et al.) 30-04-1980 * |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IN159418B (fr) | 1987-05-16 |
| ZA837066B (en) | 1984-05-30 |
| FR2533559B1 (fr) | 1986-05-09 |
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