FR2524882A1 - Nouveaux derives du dibenz(cd,f)indole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique a titre de principes actifs de medicaments - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE LES 2-ALKYL-9,10-DIOXY-4,5,5A,6-TETRAHYDRO-DIBENZCD,FINDOLES. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES EN THERAPEUTIQUE COMME ANTIPARKINSONIENS.

Description

La présente invention a pour objet de

nouveaux dérivés du dibenzlcd;flindole, leur prépa-

ration et leur utilisation en thérapeutique à

titre de principes actifs de médicaments.

Le brevet belge n 877 169 décrit une classe de dérivés du 4,5,5 a,6tetrahydro-dibenzlcd,fl indole qui possèdent au moins un substituant oxy dans l'un ou dans les deux cycles benzéniques condensés

et qui exercent une action stimulante sur les récep-

teurs dopaminergiques centraux Tous les composés décrits spécifiquement dans les exemples contiennent des substituants oxy uniquement dans l'un des cycles benzéniques o_e ' s''r-e-'_it'-N _ 9 ' _ __ _, t u, _ condensés,à savoir en position 9 lt, et aucun

substituant dans l'autre cycle benzénique condensé.

La requérante a trouvé maintenant de façon surprenante

qu'un groupe de dérivés du 4,5,5 a,6-tétrahydro-

dibenzlcd,flindole substituésen position 2 par un

groupe alkyle et aux positions 9 et 10 par des substi-

tuants oxy, et qui ne sont pas décrits spécifiquement ou suggérés dans ce brevet, possèdent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes, notamment une action dopaminergique centrale spécifique

et une bonne tolérance.

L'invention concerne en particulier les 2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5 a,6tétrahydro-dibenzlcd,fl indoles et leurs sels d'addition d'acides Ces composés /

seront désignés par la suite "composés de l'inven-

tion". Le substituant oxy peut être par exemple un groupe hydroxy ou un groupe susceptible d'être hydrolysé sous des conditions physiologiques en un

groupe hydroxy, par exemple un groupe acyloxy.

Il peut s'agir également d'un groupe éther.

Les composés de l'invention peuvent être substitués sur les autres positions du squelette du dibenzlcd,flindole, de préférence en position 5

et avantageusement en position 4.

L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule I R. no (I) ayant la configuration relative ( 4 R*,Sa S*), formule dans laquelle R 1 signifie un groupe alkyle en C 1 -C 4, R 2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-Clo,

cycloalkyle en C 3-C 7 ou(cycloalkyl en C 3-C 7)-

alkyle en C 1-C 4,et R 3 signifie un groupe alkyle en C 1-C 5, ou un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable de ces composés, et les sels d'addition d'acides de ces composés ou

de leurs esters.

Selon les règles adoptées en stéréochimie,le symbole ( 4 R*,Sa S*) indique que les composés peuvent se présenter sous forme de racémiques ou d'isomères optiquement actifs dans lesquels les atomes d'hydrogène aux positions 4 et 5 a du squelette du dibenzlcd,flindole sont en cis l'un par rapport à l'autre Les isomères optiques préférés sont ceux ayant la configuration absolue 45,Sa R. Les groupes alkyle sont de préférence

des groupes alkyle à chaine linéaire.

R 1 signifie de préférence un groupe méthyle. Lorsque R 2 signifie un groupealkyle, il s'agit de préférence"d'un groupe alkyle en C-C 4,

spécialement d'un groupe n-propyle.

Avantageusement, R 3 contient de préférence 2 ou 3 atomes de carbone et sigiffie spécialement

un groupe éthyle.

Un groupe de composés selon l'invention comprend les composés de formule I dans laquelle R 1 et R 2 signifient un groupe alkyle en C 1-C 4 et R 3 signifie un groupe alkyle en C 1-C 3, sous forme de

racémiques oti d'isomère optiquement actifs ( 45,Sa R).

Les esters physiologiquement hydrolysa bles et acceptables sont les esters qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner

le 9,10-dihydroxy-dibenz Ecd,flindole correspondant.

De tels esters comprennent les esters d'acids mono-

carboxyliques, en partidulier d'acides carboxyliques-

aliphatique ou monoaromatiquescorrespondant à la formule

R'COOH

dans laquelle R' signifie un groupe alkyle en C 1-C 17, un groupe cycloalkyle en C 3-C 6, un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi le chlore, le fluor et les groupes trifluorométhyle, alkyle en Cl-C 4 et alcoxy en C 1-C 4, un groupe benzyle ou un groupe benzyle portant sur le noyau benzénique un ou deux substituants choisis parmi le chlore, le fluor et les groupes alkyle en

C 1-C 4 et alcoxy en C 1-C 4.

L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de l'invention et de ses sels d'addition d'acides, procédé selon lequel

on obtient un 2-alkyl-9,10-dihydroxy-4,5,5 a,6-tétra-

hydro-dibenzlcd,flindole ou un sel d'addition d'acide de ce compose, par scission des groupes éther dans un 2-alkyl-4,5,5 a,6-tt_étrahydrodibenzlcd,flindole _ correspondant comportant en position 9 et 10 des groupes éther susceptibles d'être scindés, ou un précurseur d'un tel composé, ou

on transforme un 2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5 a,6-tétra-

hydro-dibenzlcd,flindole ou un sel d'addition d'acide

d'un tel composé,en un autre 2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5 a,6-

tétrahydro-dibenzlcd,flindole ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé,et

on récupère le 2-alkyl-9,O 10-dioxy-4,5,5 a,6-té'trahydro-

dibenz Ecd,flindole obtenu, sous forme de base libre

ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.

Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé pour préparer un composé de formule I

tel que défini précédemment, ou un ester physiolo-

giquement hydrolysable et acceptable d'un tel composé ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé ou ester, procédé selon lequel

a) on obtient un composé de formule t ayant la confi-

guration relative ( 4 R*,5 a S*) ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, par scission des groupes éther dans un composé de formule II z S F Rs C__ 1, (Il) 'it R 3 ayant la configuration relative ( 4 R*,Sa S*), formule dans laquelle R 1 à R 3 ont les significations données précédemment et les substituants Z, qui peuvent être identiques ou différents, signifient des groupes éther susceptibles d'être scindés, ou un précurseur d'un tel composé, ou b) on obtient un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable d'un composé de formule I ayant la

configuration relative ( 4 R*,5 a S*) ou un sel d'addi-

tion d'acide d'un tel ester, par acylation d'un

composé de formule I correspondant ayant la confi-

guration relative ( 4 R*,5 a S*), et

on récupère le composé de formule I ayant la configura-

tion relative ( 4 R*,Sa S*) ou l'ester physiologiquement hydrolysable et acceptable d'un tel composé, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. La scission du groupe éther peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour scinder les groupes éther La réaction peut être effectuée par exemple en traitant le produit de départ par un acide minéral fort, comme par exemple l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique aqueux On opère de façon appropriée à une température d'au moins 100 , de préférence A une température comprise entre 100 et le point d'ébullition du mélange réactionnel, en particulier à environ 130 Le groupe éther Z est

de préférence un groupe alcoxy en C 1-C 4.

On peut transformer un composé de l'inven-

tion en un autre composé de l'invention, en opérant selon les procédes connus Par exemple les groupes hydroxy situés aux positions 9 et 10 peuvent être acylés. L'acylation peut être effectuée selon les méthodes connues pour acyler sélectivement les groupes phénoliques en présence d'une fonction amine Comme agent d'acylation, on peut utiliser par exemple un dérivé fonctionnel d'un acide tel qu'un chlorure

d'acide, un bromure d'acide ou un anhydride d'acide.

On procède avantageusement en faisant réagir le chlorure d'acide en présence d'acide trifluoroacetique à une température comprise entre 20 et le point d'ébullition du mélange réactionnel, ou en présence de pyridine à une température comprise entre O O

et la température ambiante.

Les 2-alkyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-dibenz Ecd,fl indolescontenant aux _Qsti ons 9 et 10 des groupes éther

susceptibles d'être scindés et leurs sels d'addi-

tion d'acides,qui sont également des composés de l'invention, peuvent être préparés selon un procédé

qui comprend la réduction d'un 2-alkyl-4-hydroxy-4,5-

dihydrodibenz Ecd,flindole approprié contenant des groupes éther susceptibles d'être scindés aux positions 9 et 10, ou un précurseur d'un tel composé, et on récupère le 2-alkyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-dibenzlcd,fl _ indole obtenu contenant_aux positions 9 et 10 des groupes éther susceptibles d'être scindés, à l'tat de

___,__,

base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.

En particulier, les composés de fo ayant la configuration relative ( 4 R*, 5 a 53) et leurs sels d'addition d'acides, peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule III R (III) l dans laquelle Z, R 1, R 2 et R 3 ont les significations données précédemment, ou un précurseur de ce composé, et on récupère le composé obtenu de formule II ayant la configuration relative ( 4 R*,5 a S*), à l'état de

base libre o-i sous forme d'un sel d'addition d'acide.

La réduction peut être effectuée selon

les méthodes connues, avantageusement sous des condi-

tions acidesappropriées pour la réduction acide des énamines ou des imines, par exemple avec du zinc dans un acid minéral aqueux, de préférence l'acide chlorhydrique, avantageusement en présence d'un sel

de mercure (Il), par exemple le chlorure de mercure (Il).

La réaction peut être effectuée de façon appropriée en présence par exemple d'éthanol On opère de façon appropriée à une température comprise entre 50 et

le point d'ébullition du mélange réactionnel.

Les produits de départ peuvent être utilisés sous la forme de précurseurs Par précurseur, on entend un composé qui est capable d'être transformé en produit de départ selon les méthodes habituelles, comme par exemple un composé provisoirement protégé Les composés de l'invention ainsi obtenus peuvent être récupérés du mélange réactionnel et être purifiés selon les méthodes connues Les bases libres des composés de l'invention, comprenant les _ composés de formule I et leurs esters et les composés de formule II, peuvent être transformés selon les méthodes connues en leurs sels d'addition d'acides,

et inversement Comme acide approprié pour la forma-

tion de sel, on peut citer par exemple l'acide chlorhydrique. Les composés racémiques de l'invention peuvent être obtenus à partir de produits de départ racémiques Les isomères optiquement actifs peuvent être obtenus à partir de précurseurs optiquement actifs ou à partirades racémiques Les énantiomêres peuvent être obtenus à partir des racémiques selon les méthodes connues, par exemple par cristallisation fractionnée des-sels diastérêoisomêres, comme par exemple leurs , sels avec l'acide (+ )-di-D,0-p-toluoyl-D-tartrique ou l'acide (-)-di-0,0-p-toluoyl-Ltartrique La résolution des racémiques peut être effectuée après la synthèse finale ou à une étape précédente dans la synthèse, par exemple avant la scission des groupes

éther, par exemple par résolution des composés racé-

miques de formule II.

Les 2-alkyl-4,5,5 a,6-têtrahydro-dibenz Ecd,fl indoles de départ peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple comme décrit dans le brevet belge n 877 169 déjà mentionné C'est ainsi par exemple que les produits de départ de formule III peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant:

'24882

i IV).

IV/ R 3 H

R 1- C 2 H 50 C 2 H

n-8 utyllilqthi um R -Z J, Kit 2 HCOC'H/CO( tnldazol > R'CO Hal% 2 ou zzÀ %% C -i t O /Na 25 O 4 (Vil II) 1 e R -Fg Br ou z

( 11 I)

Les composés de formules V à IX et Iil sont des composés nouveaux Ils font également partie de la

présente invention.

a

(VI I) -

(VI%/ ( ix) % g R Dans ce schéma réactionnel, les sym Dboles R 1, R 2, R 3 et Z ont les significations-données précédemment, R signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et Hal signifie le chlore ou le brome Les réactions indiquées dans ce schéma peuvent être effectuées selon des méthodes connues et les produits finals résultant de ces réactions peuvent

être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.

Dans les produits intermédiaires de ce schéma réactionnel,-les groupes éther Z représentent

de préférence des groupes méthoxy.

Lorsqu'on ne décrira pas spécialement la préparation d'un produit de départ particulier,

il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé-

de manière connue à partir de produits connus ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Toutes les températures sont données en degrés Celsius et

sont non corrigées.

Exemple 1

(-)( 4 R*,5 a S*)-5-êthyl-4,5,5 a,6-t 6 trahydro-9,10-dihydroxy-

2-méthyl-4-n-propyl-dibenzlcd,flindole a) 9-amino-3,4-diméthoxy-6-méthylphénanthréne (composé de formule V)

A 61,1 g ( 0,206 mole) d'acide 3,4-diméthoxy-

6-méthyl-phénanthrène-9-carboxylique, on ajoute sous atmosphère d'azote et à la température ambiante

un mélange de 400 ml ( 2,87 moles)d'anhydride tri-

fluoroacetique et 400 ml ( 5,22 moles) d'acide tri-

fluoroacétique et on agite le mélange pendant 10 minutes Apres avoir refroidi le mélange à -5 , on y ajoute avec précautions 16,08 9 ( 0,247 mole) l 1 d'azidure de sodium sous forme solide et on agite le mélange pendant 2 heures à O On verse ensuite le mélange sur de la glace, on l'extrait à trois Peprises avec du chlorure de méthylène et on le lave avec une solution 1 N d'hydroxyde de sodium. On extrait la phase aqueuse à deux reprises avec

un mélange 8:2 de chlorure de méthylène et de 2-pro-

panol On combine les phases organiques, on sèche la phase globale et on l'évapore, ce qui donne daes cristaux blancs On chauffe pendant 2 heures au reflux 86 g de l'anhydride mixte résultant dans 800 mi d'une solution 2 N d'hydroxyde de sodium

et 800 ml d'éthanol et on évapore le mélange.

On lave le résidu avec un mélange d'eau et de glace et on l'extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène On combine les phases organiques, on sèche la phase globale et on l'évapore, ce qui

donne le composé du titre sous forme d'une huile.

b) 9-acétylamino-3,4-diméthoxy-6-méthyl-phénanthrène

(composé de formule VI).

A une solution de 100,2 g ( 0,375 mole) de 9-amino-3,4-diméthoxy-6-méthylphénanthrène dans 1000 ml de chlorure de méthylène, on ajoute

,7 ml ( 0,750 mole) de N-éthyl-N,N-diisopropyl-

amine Au mélange résultant, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, une solution de 34,5 ml ( 0,450 mole)de chlorure d'acétyle dans

250 ml de chlorure de méthylene Au cours de l'addi-

tion, la température du mélange réactionnel est maintenue à 20 par refroidissement avec de la glace On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on l'extrait avec du chlorure de méthylène On lave les phases organiques avec de l'acide chlorhydrique 2 N refroidi par de la glace, de l'eau et une solution 2 N de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre; il fond à 190-192 après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther. c) 9-éthylamino-3,4-diméthoxy-6-:éthylphénanthrene (composé de formule VII) A une suspension de 105,7 g ( 0,342 mole) de 9-acétylamino-3,4-diméthoxy-6-miéthyl-phénanthrène dans 1500 ml de têtrahydrofuranne anhydre, on ajoute à la température ambiante et en l'espace de 45 minutes 1700 ml ( 2,05 moles) d'une solution à 20 % d'hydrure de diisobutylaluminium dans du

toluène On chauffe ensuite le mélange sous agita-

tion et sous atmosphère d'azote pendant 2 heures à 80 On refroidit ensuite le mélange réactionnel à O et on l'ajoute par portions sous atmosphère d'azote à un mélange refroidi à 10 O et constitué de 2,5 litres d'acide chlorhydrique 2 N et de glace, de telle manière que le dégagement gazeux soit maintenu On alcalinise la solution acide à p H 10 par addition à O de 3 litres d'hydroxyde de sodium 2 N et on extrait le mélange à trois reprises avec

un mélange 7:3 de chlorure de méthylène et de 2-

propanol On réunit les phases organiques, on lave la phase globale avec de l'eau glacée, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre; il fond à 100-102 après cristallisation dans

un mélange d'acétone et d'éther.

d) 5:éthy 1-4,5-dihydro-9,10-diméthoxy-2-méthbl-4-oxo-

dibenzlcd,flindole (composé de formule IX)

A une solution de 97 g ( 0,328 mole) de 9-

éthylamino-3,4-diméthoxy-6-méthyl-phénanthréne dans 1000 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à L 0 ', en l'espace Me 20 minutes et sous atmosphère d'azote, 661,4,1 ( 1,084 mole) d'une solution à 15 % de n-butyl-lithlum dans de l'hexane; le mélange réactionnel devient rouge foncé Apres avoir agité pendant 30 minutes à O , le mélange est transvasé par portions à l'aide d'un tube en tiflon, sous pression d'azote et à -50 , dans un mélange de 500 g de sulfate de sodium et de 500 g de neige carbonique dans 1500 ml de tétrahydrofuranne Lorsque la température du mélange a atteint la température ambiante, on verse le tout dans un mélange d'eau et de glace et on extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène On réunit les phases organiques, on sèche la phase globale sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre;

il fond à 158-160 avec décomposition après cristal-

lisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.

e) 5-éthyl-4,5-di hydro-4 hydroxy -9, 10-diméthoxy -2-méthy 11-

4:_:eroe:l-dibenzcdflindole (composé de formule III) A 99,8 g ( 4,1 moles) de tournuresde magnésium, on ajoute en l'espace de 90 minutes, en agitant et en chauffant au reflux, une solution de 377 ml ( 4,1 moles) de bromure de n-propyledans 4 litres de tétrahydrofuranne Après avoir agité pendant une heure supplémentaire au ref Tux, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et sous atmosphère d'azote, une solution de 880 g ( 2,73 moles) de -éthyl-4,5-dihydro-9,10-diméthoxy-2-méthyl-4-oxo-

dibenzlcd,flindole dans 6 litres de tétrahydrofuranne.

On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures au reflux et on l'extrait avec du chlorure de méthylène On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de potassium puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium )4 et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile brun-rouge lspectre IR (CH 2 C 12) : 3540 cm 1 (OH)l Le produit brut est

utilisé directement pour l'étape suivante.

f) t 4 R*,5 a S*} thl-45,5 a,6-ttrahdro-9,10- diméthox; 2:mthl:4:n:2 rozld:ibenzlcd,flindole (composé de formule II) A une suspension de 322 g ( 4, 928 moles) de poudre de zinc et de 74,3 g ( 0,273 mole)de chlorure de mercure(II) dans 2000 ml d'eau distillee, on ajoute sous agitation une suspension de 100 g 9

( 0,273 mole) de 5-éthyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-

diméthoxy-2-méthyl-4-n-propyl-dibenzlcd,flindole

dans 2000 ml d'éthanol On chauffe le mélange réac-

tionnel au reflux, orn ajoute goutte à goutte 450 ml d'acide chlorhydrique à 18 en l'espace de 15 minutes et on chauffe le mélange au reflux pendant la nuit

sous agitation On refroidit le mélange à la tempé-

rature ambiante, on le filtre et on lave l'amalgame de zinc avec 500 ml de chlorure de méthylène On

alcalinise le filtrat avec un litre de NH 40 H concen-

tréeet on extrait à trois reprises avec chaque fois 700 ml de chlorure de méthylene On réunit les phases organiques, on lave la solution globale à l'eau, on la sèche et on l'évapore On chromatographie l'huile ainsi obtenue sur gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène à 2 % de méthanol On obtient ainsi le composé du titre sous

forme d'une huile.

g) {-± 4 R*,5 a S*-5-éthl-4,5,5 a,6-ttrahydro-9,l O-

dihyd roxy:2-:étyl:4:n:eroell:dibenz Ecd,flindole On chauffe pendant 6 heures au reflux,

à une température du bain de 1501 ,l O O g de (+)-( 4 R*,5 a S*)-

-éthyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-2-méthyl- 4-n-propyl-dibenzlcd, flindole dans 1 litre d'une solution aqueuse à 47 % d'acide bromhydrique Après avoir évaporé à sec le mélange, on agite le résidu

Cristallin dans de l'acétone et on le filtre.

On lave le précipité à l'acétone puis à l'éther et on le sèche sous vide poussé On obtient ainsi le bromhydrate du composé du titre; F = 200 avec décomposition Le chlorhydrate du composé du titre

fond à 185 avec décomposition.

Exemple 2

(-)-( 4 S,5 a R)-5-éthyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-9,10 O-dihydroxy-

2-méthyl-4-n-propyl-dibenzlcd,flindole

a) ( 4 S Sa R-5-th-4,5,a,6-tetrahydro 9 O-

diméthoxy-2-mgthl-4-n_-ero_l:-diibenzl_cd,fl indole

On dissout 74,3 g ( 211 mmoles) de (+)-

À( 4 R*,5 a S*)-5-éthyl-4,5,5 a,6-tetrahydro-9,10-diméthoxy-

2-méthyl-4-n-propyl-dibenzlcd,flindole dans 600 ml d'acétone et on ajoute sous agitation une solution

de 81,67 g 9 '( 211-mmoles) d'acide (-)-di-O,O'-p-

toluoyl-L-tartrique monohydraté dans 300 ml d'acétone.

On continue d'agiter le mélange pendant une heure à la température ambiante, un total de 1 litre d'éther étant ajouté par portions durant cette période On filtre le produit qui a précipité, on le lave avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce

qu'il demeure jaune clair, et on le sèche.

114,7 g des cristaux obtenus de la première cristallisation sont dissous au reflux dans 1 litre d'un mélange 7:3 de CH 2 C 12 et de méthanol, on filtre la 2 2 solution et on la concentre jusqu'à ce que la majeure partie du produit cristallise Après avoir agité le mélange pendant environ 15 minutes, on filtre le produit, on le lave avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'il demeure incolore et on

le sèche.

On recristallise de la même manière 48 g du produit résultant en utilisant 700 ml d'un mélange à, parts égales de chlorure de méthylène

et de méthanol, ce qui donne des cristaux incolores.

On recristallise les cristaux obtenus en procédant de la même manière avec 1,2 litre d'acétone et 60 ml de méthanol On obtient ainsi le (-) di- O,O p-toluoyl:L-tartrate de

(-)-( 4 S,5 a R)-5-éthyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-9,10-

diméthoxy-2-méthyl-4-n-propyl-dibenz-lcd,flindole sous forme de cristaux incolores fondant à 185-198 ;

lalD O = -150 o (c = 0,5 dans le méthanol).

b) 1:2:{ 14,5 l R 2:-:éthyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-9, 10-

En procédant comme décrit à l'exemple lg,

on obtient le bromhydrate de ()-( 4 S,Sa R)-5-éthyl-

4,5,Sa,6-têtrahydro-9,10-dihydroxy-2-méthyl-4-n-

propyl-dibenz Ecd,flindole à partir du tartrate

obtenu ci-dessus sous a) Le chlorhydrate correspon-

dant fond au-dessus de 160 avec décomposition;

lal O = -94 (c = 0,5 dans le méthanol).

Exemple 3

li 4 R* 5 a S*l-45,5 a,6-t 5 trbahyare:9,l:-ihy rogxs 2:ttbl: 4,5:di-n roeyl-dibenzlcd,flindole En procédant comme décrit à l'exemple la) à if) et en utilisant les produits de départ appropriés,

on obtient le (-) ( 4 R*,5 a S*)-4,5,5 a,6-têtrahydro-9,10-

diméthoxy-2-méthyl-4,5-di-n-propyl-dibenzlcd,flindole sous forme d'une huile A partir de ce produit, on obtient l'isomère (-)-( 4 S,Sa R) en procédant comme décrit à l'exemple 2 Le chlorhydrate de l'isomère

2 524882

(-)-( 4 S,5 a R) fond, 222-224; lJl O _ 127 o (c = 0,5

dans le méthanol).

En proc 4 dant comme décrit à l'exemple 2,

on obtient le chlorhydrate du (-)-( 4 S,5 a R)-4,5,5 a,6-

tétrahydro-9,10-dihydroxy-2-méthyl-4,5-di-n-propyl- dibenzlcd,flindole fondant au-dessus de 145 avec décomposition; lal 2 -82,2 (c = 0,45 dans le méthanol).

Il convient de noter que le 9-amino-3,4-

diméthoxy-6-méthyl-phénranthréne peut être transformé'

directement en 9-éthylamino-3,4-diméthoxy 6-méthyl-

phénanthréne par chauffage avec 1 'éthylamine dans le 2-éthoxyéthanol. Les composés de l'invention, en particulier

les composés de formule I et leurs esters physiologi-

qu.ment hydrolysables et acceptables et les composés de formule II, et les sels d'addition d'acides

pharmaceutiquement acceptables de ces composés, possé-

dent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments En particulier, les composés de l'invention exercent une action stimulante sur les récepteurs dopaminergiques centraux comme il ressort

des essais suivants.

On a étudie chez le rat l'action des composés de l'invention sur les récepteurs dopaminergiques centraux selon la méthode décrite par U Ungerstedt et coll dans Acta Physiol Scand Suppl 387, 66-93

( 1971) On injecte unilatéralement de la 6-hydroxy-

dopamine dans la substance noire ce qui entraîne, après une semaine, la degénérescence unilatérale des voies nigro-striees Cette lésion unilatérale engendre une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques striés qui se traduit, après administration d'une substance stimulante, par un comportement de rotation

controlatérale à la lésion Administrés par voie intra-

péritonéale et par voie orale à des doses comprises entre environ 0,03 et 10 mg/kg, les composés de l'invention induisent, dans cet essai, une nette stimulation des

récepteurs dopaminergiques centraux.

L'action des composés de l'invention sur les récepteurs dopaminergiques centraux a été confirmée dans l'étude du comportement stéréotypé du rat On place des rats pesant 180 à 220 g dans un cylindre d'observation de 30 cm de diamètre Apres 30 minutes nécessaires pour que l'animal s'acclimate à son environnement, on lui administre la substance à essayer par voie intrapéritonéale On étudie le comportement du rat pendant 2 minutes à des intervalles de 30 minutes pendant les deux premières heures puis à des intervalles de 60 minutes pendant 7 heures On détermine le degré destéréotypie en procédant selon la méthode décrite

par Costall, Nayler et'Olley dans Europ J Pharmac.

18, 83-94 ( 1972).

La stimulation des récepteurs dopaminergiques

centraux engendre, chez le rat, des symptômes stéréo-

typés du comportement tel que 1 des reniflements intermittents 2 des reniflements persistants, des léchages occasionels, 3 des léchages, des morsures occasionelles,

4 des morsures intenses et persistantes.

Administrés aux rats par voie intra-péritonéale à des doses comprises entre environ 1 et 30 mg/kg, les composés de l'invention induisent des symptômes stéréotypés

tels que reniflements,léchageset morsures.

L'action dopaminergique centrale a été égale-

ment confirmée par l'inhibition de la catalepsie pro-

voquée chez la souris par la réserpineaprès administra-

tion sous-cutanée des composés de l'invention à une

dose comprise entre environ 0,01 mg et environ 2 mg/kg.

On notera que les composés de l'invention comportant des substituants acyloxy peuvent être hydrolyses sous des conditions physiologiques pourdonner les composés actifs correspondants del'invention dans lesquels les substituants oxy sont des groupes hydroxy.

Par ailleurs, pour les composés de l'inven-

tion, spécialement le composé de l'exemple 2, cette action dopaminergique centrale est spécifique comme il ressort du-manque d'affinité pour les sites de liaison de là clonidine, dans les essais effectués in-vitro selon la méthode décrite par A Closse et co Tl dans "Psychopharmacologyand Biochemistry of Neurotransmitter Receptors", H I Yamanura, R V Olsen et E Usdin, Ed,Elsevier North Holland Inc, Amsterdam, 1980, pages 463-465 Cette spécificité est confirmée

par une faible inhibition de la sécrétion de la pro-

lactine et par une faible action émétique chez le chien aux doses appropriées pour l'action dopaminergique centrale. Gràce à ces propriétés, les composés de -' l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents dopaminergiques centraux, par exemple pour le traitement de la maladie de Parkinson Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 4 et environ 30 mg qu'on administrera avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 1 et environ 15 mg A_ de substance active, ou sous une forme à libération retardée. Les composés de l'invention, en particulier les composés de formule I, se signalent en outre par une 'action anti-dépressive mise en évidence chez la souris et le rat On a étudé l'action des composés sur la catalepsie provoquée par la réserpine chez

la souris et par la tétrabénazine chez le rat.

Administréspar voie sous-cutanée à une dose comprise entre environ 0,01 mg et environ 2 mg/kg, les

composés inhibent la catalepsie induite par la réser-

pine Administrés par voie orale à une dose comprise entre environ 5 et environ 20 mg/kg, les composés inhibent également chez le rat la catalepsie induite

par la tétrabénazine.

Grâce à cette propriété, les composés

peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-

dépresseurs Ils seront prescrits -à *des doses quoti-: diennes comprises entre environ 0,05 et environ 2 mg, qu'on administrera avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 1 et environ 15 mg de

substance active, ou sous une forme à libération retardée.

L'utilisation thérapeutique préférée est l'utilisation comme antiParkinson Le composé préféré

est le composé de l'exemple 2.

L'invention concerne aussi les composés de l'invention, sous forme de bases libres ou de sels d'addition d'acides, pour l'utilisation comme médicaments en particulier comme antiparkinsoniens ou comme antidépresseurs. L'invention concerne également un médicament

* contenant,comme principe actif, un composé de l'in-

vention sous forme de base libre ou de sel d'addi-

tion d'acide pharmiceutiquement acceptable.

Les composés peuvent être administrés aussi bien à l'état de base libre que sous forme de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables Ces sels ont une activité du mêne ordre

que celle-des base S libres correspondantes.

L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de l'invention, par exemple un composé de formule 1, un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable d'un tel composé, ou un composé de formule II, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ces composés, en association avec un diluant ou

support pharmaceutiquement acceptable.

De telles compositions pharmaceutiques peuvenmt être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions,

de capsulesou de comprimés.

Claims (22)

REVENDICATIONS

1. Les 2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5 a,6-tétra-

hydro-dibenzlcd,flindoles. 2. Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les substituants oxy en position 9 et 10 sont des groupes éther susceptibles

d'étre scindés.

3. Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ceque les substituants oxy situés

en position 9 et 10 sont des groupes hydroxy ou acyloxy.

4. Les dibenzlcd,flindoles de formule I -R 1 OH

HO R 2

ayant la configuration relative ( 4 R*,Sa S*), formule dans laquelle R 1 signifie un groupe alkyle en C 1-C 4, R 2 signifie l'hydro éne ou un groupe alkyle en C 1-C 10 o,

cycloalkyle en C 3-C 7 ou (cycloalkyl en C 3-C 7)-

alkyle en C 1-C 4, et R 3 signifie un groupe alkyle en C 1-C 5, ou un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable de

ces composés.

5. Les composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R et R signifient un

1 R 2

groupe alkyle en C 1-C 4 et R 3 signifie un groupe alkyle en C 1-C 3, sous forme de racémique ou d'isomère ayant

la configuration absolue ( 45,5 a R).

6. Les dibenzlcd,flindoles de formule Il

-2524882

R 1 z z - 2 (I ')

R 3

ayant la configuration relative ( 4 R*,5 a S*), formule dans laquelle

R 1, R 2 et R 3 ont les significations données à la reven-

dications 4, et les substituants Z, qui sont identiques ou différents, signifient des groupes éther susceptibles

d'être scindés.

7. Les composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R 1 et R 2 signifient un groupe alkyle en C 1-C 4 et R 3 signifie un groupe alkyle en C 1-C 3, sous forme de racémique ou sous forme d'isomère

ayant la configuration absolue( 45,5 a R).

8. Les composés selon la revendication 6 ou 7, caractérisés en ce que Z signifie un groupe alcoxy

en C 1-C 4.

9. Les composés selon l'une quelconque des

revendications 1 à 8, sous forme de racémique ou

sous forme d'isomère optique.

10. Les composés selon l'une quelconque des

revendications 1 à 8, sous forme d'isomière ôptique

ayant la configuration absolue ( 45,5 a R).

11. Le ( 4 R*,5 a S*)-5-éthyl-4,5,5 a,6-tétra-

hydro-9,10-dihydroxy-2-méthyl-4-n-propyl-dibenzlcd,fl indole.

12 Le ( 4 R*,5 a S*)-4,5,5 a,6-tétrahydro-2-

méthyl-9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenzlcd,flindole.

13. Le ( 4 R*,5 a S*)-5-éthyl-4,5,5 a,6-tétra-

hydro-9,10-diméthoxy-2-méthyl-4-n-propyl-dibenz Ecd,fl indole.

14. Le ( 4 R*,5 a S*)- 4,5,5 a,6- têtrahydro-.

9, 10-dimêthoxy-2-méthyl -4,5-di-n-pro PYI-di benzlcd, f indole.

15. Le ( 4 S;,5 a R)-5-éthyl-4,5,5 a,6-tétra-

hydro-9,10-dihydroxy-2-méthyl-4 n-propyl-dibenzlcd,fl indole.

16.- Le ( 4 S,5 a R)-4,5,5 a,6-tétrahydro-9,10-

dihydroxy-2-méthyl -4 5 di-n-propyl -dibenzlcd,fllindol e.

17 Le ( 4 S,5 a R)-5-éthyl-4,5,5 a,6-tétra-

hydro-9, 10-diméthoxy-2-rméthyl-4-n-p-ropyl-dibenz Ecd,fl indole.

18. Le ( 4 S,5 a R)-4,5,5 a,6-tétrahydro-9, 10-

dimét hoxy-2-méthyl-4,5-di-n-propyl-dibenz Ecd,flindole.

19. Les composés selon l'une quelconque

des revendications 1 à 18, sous forme de base libre

ou sous forme d'un sel d'addition d'acide

2 O. Un procédé de préparation d'un 2-

al kyl -9,10-di oxy-4,5,5 a,6-tétrahydro-dibenz Ecd, flindol e ou un sel d'addition d'acide de ce composé, caractérisé en ce que

on obtient un 2-al kyl-9,10-dihydroxy-4,5,5 a,6-tétrahydro-

dibenzfcdflindole ou un sel d'addition d'acide de ce composé, par scission des g roupes d'éther dans un

2-alkyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-dibenz Ecd',f)indole corres-

pondant comportant en position 9 et 10 des groupes éther susceptibles d'être scindés, ou un précurseur d'un tel composé, ou

on transforme un '2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5 a,6-tétrahydro-

dibenzlcd,flîndole ou un sel d'addition d'acide

de ce composé, en un autre 2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5 a,6-

tétrahydrodibenzlcd,flindole ou un sel d'addition d'acide de ce composé, et

on récupère le 2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5 a',6-tétrahydro-

dibenzlcd,fjindole ainsi obtenu, sous forme de base F

libre ou sous forre d'un sel d'addition d'acide.

21. Un procédé de préparation d'un composé de formule I ayant la configuration ( 4 R*,Sa S*) tel

que défini à la revendication 4, ou un ester physio-

' logiquement hydrolysable et physiologiquement accep- table d'un tel composé, ou un sel d'addition d'acide du composé ou de l'ester, caractérisé en ce que

a) on obtient un composé de formule l ayant la confi-

guration relative ( 4 R*,5 a S*) ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, par scission des groupes

éther dans un composé de formule II ayant la confi-

guration ( 4 R*,5 a S*) tel que défini à la reven-

dication 6, ou un précurseur d'un tel composé, ou b) on obtient un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable d'un composé de formule I ayant la

configuration relative ( 4 R*,5 a S*) ou un sel d'addi-

tion d'actde d'un tel ester, par acylation d'un

composé de formule I correspondant ayant la confi-

guration relative( 4 R*,5 a S*), et

on récupère le composé de formule I ayant la confi-

guration relative ( 4 R*,5 a S*) ou l'ester physiologique-

ment hydrolysable et acceptable d'un tel composé, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel

d'addition d'acide du composé ou de l'ester.

22. Un procédé de préparation d'un 2-alkyl-

4,5,5 a,6-tétrahydro-dibenzlcd,flindole comportant en position 9 et 10 des groupes éther susceptibles d'être scindés, ou un sel d'addition d'acide de ce composé,

caractérisé en ce qu'on réduit un 2-alkyl-4-hydroxy-

4,5-dihydro-dibenzlcd,flindole approprié comportant en position 9 et 10 des groupes éthers susceptibles d'être scindés, ou un précurseur d'un tel composé, et on récupère le 2-alkyl-4,S,5 a,5-t+étrahydro-dibenz lcd, flindole obtenu comportant en position 9 et 10 des groupes éther susceptibles d'être scindés, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addftion d'acide. 23. Un procédé de préparation d'un composé de formule II ayant la configuration relative ( 4 R*,5 a S*) tel que spécifié à la revendication 6,

ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, caracté-

risé en ce qu'on réduit un composé de formule III P'P z I, Il dans laquelle Ril, R 2, R 3 et Z ont les significations données à la revendication 6, ou un précurseur d'un tel composé, et on récupère le composé de formule II obtenu ayant la configuration relative ( 4 R*,5 a S*), sous forme de base

libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.

24. Les composés spécifiés à l'une quelconque

des revendications 1 à 18 ou leurs sels d'addition

d'acides oharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation

comme médicaments.

25. Les composés spécifiés à l'une quelconque

des revendications 1 à 18 ou leurs sels d'addition

d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation

comme antiparkinsoniens ou comme anti-dépresseurs.

26. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un composé spécifié à

l'une quelconque des revendications 1 à 18,

IL sous forme de base libre ou sous forme d'un sel

d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

27. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé spécifié

à l'une quelconque des revendications 1 à 18, sous

forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition

d'acide pharmaceutiquement acceptable, en associa-

tion avec un support ou-diluant pharmaceutiquement

acceptable.

28 Les composés de formules z (I 111) R 1 Z

Z

(IX)

_

R- (VII) (Y) p;

formules dans lesquelles Ri, R 2 et R 3 ont les signifi-

cations données à la revendication 4, Z a la signifi-

cation donnée a la revendicatioi 6 et R' signifie

l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle.