FR2494698A1 - NOVEL SUBSTITUTED 3-AMINO STEROID DERIVATIVES, THEIR SALTS, PREPARATION METHOD, MEDICAMENT APPLICATION AND COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX DERIVES STEROIDES 3-AMINO SUBSTITUES AINSI QUE LEURS SELS D'ADDITION AVEC LES ACIDES MINERAUX OU ORGANIQUES, DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) W H OU OH OU W X ETHYLIDENEX ETHYL,, OU X W ETHYLIDENER H OU CHR H, ALCOYLE C-C, HYDROXYALCOYLE C-CR H, ALCOYLE C-C OU HYDROXYALCOYLE C-C, ALCYLE C-C, ALCOXYCARBONYLE C-C, RESTE AMINO-ACYL OU PEPTIDIQUE,LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET LES COMPOSITIONS LES RENFERMANT.NEW SUBSTITUTED 3-AMINO STEROID DERIVATIVES AS WELL AS THEIR ADDITIONAL SALTS WITH MINERAL OR ORGANIC ACIDS, OF FORMULA: (CF DRAWING IN BOPI) WH OR OH OR WX ETHYLIDENEX ETHYL ,, OR XW ETHYLIDENER H OR CHR H, ALCOYL CC, HYDROXYALCOYL C-CR H, ALCOYL CC OR HYDROXYALCOYL CC, ALCYL CC, ALCOXYCARBONYL CC, AMINO-ACYL OR PEPTIDIC REMAINDER, THEIR PREPARATION PROCESS, THEIR APPLICATION AS MEDICINAL PRODUCTS AND THE COMPONENTS CONTAINING THEM.
Description
La présentq invention concerne de nouveaux dérivés sté-The present invention relates to novel derivatives
roides 3-amino substitués ainsi que leurs sels, le procédé de substituted 3-amino compounds and their salts, the method of
préparation, l'application à titre de médicaments de ces nou- preparation, the application as drugs of these new
veaux dérivés et les compositions les renfermant. derived calves and compositions containing them.
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés stéroXdes 3- amino substitués, ainsi que leurs sels d'addition avec les The subject of the invention is novel 3-amino substituted steroid derivatives and their addition salts with them.
acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répon- inorganic or organic acids, characterized in that they meet
dent à la formule générale I: dans laquelle W représente un atome d'hydrogène ou hydroxyle ou ensemble avec X représente un radical X représente un radical éthyl, ou un groupement CH3 fH3 ou CH ou, ensemble avec W, un rad, /OH un radical éthylidène, to general formula I: wherein W represents a hydrogen atom or hydroxyl or together with X represents a radical X represents an ethyl radical, or a group CH3 fH3 or CH or, together with W, a rad, / OH a ethylidene radical,
ical éthylidè-Ethylidene
ne, les traits ondulés signifient que le radical correspondant ne, the wavy features mean that the corresponding radical
se trouve dans l'une ou l'autre des configurations i et, R1. is in either of the configurations i and, R1.
représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R2 repré- represents a hydrogen atom or a methyl radical, R2 represents
sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 à 5 hydrogen or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms.
atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, un ra- carbon atoms and R3 represents a hydrogen atom, a
dical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl ren- alkali metal containing from 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl
fermant de 2 à 5 atames de carbone, un radical acyl ou alcoxycarbonyl ren- cleaving from 2 to 5 carbon atoms, an acyl or alkoxycarbonyl radical
fermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide "aminé ou d'un peptide carmprenant de 2 ou 3 acides d-aminés, étant entendu que: closing of 2 to 8 carbon atoms, or a radical derived from an amino acid or a peptide containing 2 or 3 amino acids, it being understood that:
- d'une part l'un au moins de R2, et R3 ne représente pas un a- - on the one hand at least one of R2, and R3 does not represent a
tome d'hydrogène, - d'autre part: i) lorsque à la fois R1 représente un radical méthyl, 14 et R2 représentent un atome d'hydrogène et X représente le radical CH3 1 3 /C<>, dans ce cas R3 ne peut pas représenter un radical o hydrogen volume, - on the other hand: i) when both R 1 represents a methyl radical, 14 and R 2 represent a hydrogen atom and X represents the radical CH 3 1 3 / C <>, in this case R 3 does not can not represent a radical o
méthyl, acétyl, ou un reste dérivé d'un acide amino carboxyli- methyl, acetyl, or a residue derived from an amino carboxylic acid
que,than,
ii) lorsque à la fois R1 représente un radical méthyl, W repré- ii) when both R 1 represents a methyl radical, W represents
sente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyl et W is a hydrogen atom, R2 represents a methyl radical and W
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CH et X représente le radical C, dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyl ou acétyl, iii) lorsque à la fois R1 représente un radical méthyl, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, X représente un groupement CH3 H %. dont l'hydroxyle est de configuration (S) et le OH radical amino est en position 3 W, dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyl, CH and X represents radical C, in this case R3 can not represent a methyl or acetyl radical, iii) when both R1 represents a methyl radical, R2 and W represent a hydrogen atom, X represents a CH3 group; H%. whose hydroxyl is of configuration (S) and the OH amino radical is in position 3 W, in this case, R3 can not represent a methyl radical,
iiii) lorsque à la fois, R2 et W représentent un atome d'hydro- iiii) when both R2 and W represent a hydrogen atom
CH 1 3 gène, X représente un groupement CH et le radical amino âOH est en position 3", dans ce cas, l'un au moins des substituants R1, R2 et R3 ne représente pas un radical méthyl et) CH 1 3 gene, X represents a CH group and the amino group -OH is in the 3 "position, in this case at least one of the substituents R 1, R 2 and R 3 does not represent a methyl radical and
iiiii) lorsque à la fois, R2 et W représentent un atome d'hydro- iiiii) when both R2 and W represent a hydrogen atom
gène, R1 représente un radical méthyl, X représente un groupement CH3 gene, R1 represents a methyl radical, X represents a CH3 group
CH dont l'hydroxyle est de configuration(R)et le radi- CH whose hydroxyl is of configuration (R) and the radical
/ OH cal amino est en position 3", dans ce cas, R3 ne représente pas / OH cal amino is in position 3 ", in this case, R3 does not represent
un radical éthoxycarbonyle.an ethoxycarbonyl radical.
Dans la formule générale I, et dans ce qui suit, le terme radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl ou pentyl; le terme radical hydroxyalcoyl renfermant In the general formula I, and in the following, the term "alkyl radical" containing from 1 to 5 carbon atoms means, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or pentyl radical; the term hydroxyalkyl radical containing
de 2 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical hy- from 2 to 5 carbon atoms means, for example, a radical radical
droxyéthyl ou hydroxypropyl; le terme radical acyl renfermant droxyethyl or hydroxypropyl; the term acyl radical containing
de 2 à 8 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical acé- 2 to 8 carbon atoms means, for example, an acetic radical,
tyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, benzoyl ou nicotinoyl, le tyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, benzoyl or nicotinoyl,
terme radical alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de car- term alkoxycarbonyl radical containing from 2 to 8 carbon atoms
bone désigne, par exemple, un radical méthoxy, éthoxy ou pro- bone is, for example, a methoxy, ethoxy or
poxycarbonyl; le reste dérivé d'un acide amino carboxylique peut être choisi dans le groupe constitué par Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His, et Pro, Nva, Nle, Hyp, Orn, ces acides étant sous la forme D ou L, ainsi que par Sar et Gly; lorsque R3 représente poxycarbonyl; the residue derived from an amino carboxylic acid may be selected from the group consisting of Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr , Trp, His, and Pro, Nva, Nle, Hyp, Orn, these acids being in the D or L form, as well as by Sar and Gly; when R3 represents
un radical dérivé d'une peptide comprenant 2 ou 3 acides c-ami- a radical derived from a peptide comprising 2 or 3 c-amino acids
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nés, ceux-ci sont choisis dans le groupe constitué par les a- born, these are selected from the group consisting of
cides (-aminés ci-dessus.cides (-amines above.
On admettra par convention que les symboles des acides o- It will be accepted by convention that the symbols of the acids o-
amino carboxyliques représentent ces acides sous leur configu- amino carboxylic acids represent these acids under their
ration D ou L (par exemple, le terme Ala signifie Alanine sous D or L (for example, the term Ala means Alanine under
forme D ou sous forme L).form D or form L).
Sauf convention contraire, la nomenclature utilisée dans la présente demande est la nomenclature IUPAC, dont les règles Unless otherwise agreed, the nomenclature used in this application is the IUPAC nomenclature, the rules of which
sont publiées notamment dans Biochem. J. (1972) 126, 773-780. are published in particular in Biochem. J. (1972) 126, 773-780.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques Addition salts with mineral or organic acids
peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlo- may be, for example, the salts formed with chloroacids
rhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric,
succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspar- succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspar-
tique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane tick, alkane sulfonic acids such as methane or ethane
sulfoniques, arylsulfoniques,tels que les acides benzène ou pa- sulfonic, arylsulfonic, such as benzene or
ratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. ratoluene sulfonic and arylcarboxylic.
Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X représente un CH3 groupement OH Among the products which are the subject of the invention, mention may be made especially of the derivatives corresponding to formula I above, and also their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that, in said formula I, X represents a CH3 OH group
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dé- Among these, we can cite more particularly the de-
rivés caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X repré- characterized in that in said formula I, X represents
CHCH
sente un groupement CH et R2 représente un atome d'hydro- a group CH and R2 represents a hydrogen atom
"H gène ou un radical méthyl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques et tout particulièrement: "H gene or a methyl radical, as well as their addition salts with mineral or organic acids and more particularly:
- le 2-amino N-/(2OS) - 20-hydroxy (5")-pregnan-3"-yl/ propana- 2-amino N - [(2S0)] - 20-hydroxy (5 ") - pregnan-3" -ylpropane-
mide,formamide,
- le (2S) 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5U)-pregnan-3a-yl/ 1H- (2S) 2-Amino N - [(20S) -20-hydroxy (5U) -pregnan-3a-yl] -1H-
indol 3-propanamide,indol 3-propanamide,
- le 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy-19-nor(5o -pregnan-3d-yl/acé- 2-Amino N - [(20S) -20-hydroxy-19-nor (5α-pregnan-3-yl] acyl]
tamide, - le 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5o)-pregnan-3"-yl/ N-méthyl acétamide, ainsi que leurs sels; on retient aussi tout particulièrement les 2-amino-N - [(20S) -20-hydroxy (50) -pregnan-3 "-yl-N-methylacetamide, as well as their salts;
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dérivés décrits dans les exemples. derivatives described in the examples.
L'invention a également pour objet un procédé de prépara- The subject of the invention is also a method for preparing
tion des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule II CH R dans laquelle le trait ondulé> W, X et R ont la signification déjà indiquée, - soit avec un halogénure de formule III Hal- R'3 III dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'3 représente un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, et W, X, R1 et le trait ondulé ont la derivatives, as defined by the formula I above, and their salts, characterized in that an amine of formula II CH R is reacted in which the wavy line> W, X and R have the meaning already indicated, - either with a halide of formula III Hal-R'3 III in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, and R '3 represents an acyl or alkoxycarbonyl radical containing from 2 to 8 atoms of carbon, to obtain a product of formula I in which R 2 represents a hydrogen atom, R 3 represents an acyl or alkoxycarbonyl radical containing from 2 to 8 carbon atoms, and W, X, R 1 and the wavy line have the
signification déjà indiquée, produit de formule I que l'on iso- meaning already indicated, a product of formula I which is isolated
le et salifie si désiré, - soit avec un "-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 and salt if desired, - either with an amino acid or a peptide comprising 2 or 3
acides aminés dont la fonction amine est protégée par un grou- amino acids whose amine function is protected by a group
pement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis easily cleavable especially by acid hydrolysis, then
traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour ob- treated in order to eliminate the protective group, to ob-
tenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical dérivé d'un acide d-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides "-aminés, et W, X, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, to contain a product of formula I in which R 2 represents a hydrogen atom, R 3 represents a radical derived from a d-amino acid or a peptide comprising 2 or 3 amino-acids, and W, X, R 1 and corrugated line have the meaning already indicated, which is isolated and salified if desired,
- soit avec un halogénure d'alcoyle C1-C5 ou d'hydroxyalcoyle ren- or with a C1-C5 alkyl halide or hydroxyalkyl
fermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de closes from 2 to 5 carbon atoms and whose halogen is a chlorine, bromine or iodine atom, to obtain a product of
formule I dans laquelle R2 et R3 représentent un atome d'hydro- wherein R 2 and R 3 represent a hydrogen atom
gène ou un radical alcoyl renfermant de l à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et W, X, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, gene or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms and W, X, R1 and the corrugated line have the meaning already indicated,
produit de formule I que ou bien l'on isole et salifie si dé- product of formula I that either isolates and salifies if
siré, ou bien, dans le cas o R3 représente un atome d'hydrogène, or, in the case where R3 represents a hydrogen atom,
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l'on fait réagir ledit produit de formule I avec un halogénure de formule IV: Hal-R"3 IV dans laquelle R"3 représente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et Hal a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical alcoyl C1-C5 ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 à 5 atomes said product of formula I is reacted with a halide of formula IV: Hal-R "IV in which R" 3 represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms, carbon or acyl or alkoxycarbonyl containing from 2 to 8 carbon atoms and Hal has the meaning already indicated, to obtain a product of formula I in which R 2 represents a C 1 -C 5 alkyl or hydroxyalkyl radical containing from 2 to 5 carbon atoms, R 3 represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 atoms
de carbone ou acyl ou acyloxy renfermant de 2 à 8 atomes de car- carbon or acyl or acyloxy containing from 2 to 8 carbon atoms.
bone et W, X, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien encore dans le cas o R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule I avec un 0<-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment and W, X, R 1 and the wavy line have the meaning already indicated, which is isolated and salified if desired, or even in the case where R 3 represents a hydrogen atom, said reaction product is reacted with formula I with a 0-amino acid or a peptide comprising 2 or 3 amino acids whose amine function is protected by an easily cleavable group including
par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le groupe- by acid hydrolysis and then treated in such a way as to eliminate the
ment protecteur pour obtenir un produit de formule I dans la- protecting agent to obtain a product of formula I in the
quelle R2 représente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical dérivé d'un acide i<-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides 0<-aminés et W, X, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on which R2 represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms, R3 represents a radical derived from an α-amino acid or from a peptide comprising 2 or 3 acids; <-amines and W, X, R1 and the wavy line have the meaning already indicated, which one
isole et salifie si désiré.isolates and salifies if desired.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus qécrit, est caractérisé en ce que: - la réaction de l'amine de formule II avec l'halogénure de Under preferred conditions of implementation of the invention, the process of preparation above described, is characterized in that: - the reaction of the amine of formula II with the halide of
formule III est effectuée en présence d'un agent fixateur d'a- Formula III is carried out in the presence of a fixing agent of
cides, en particulier des hydroxydes alcalins, des carbonates alcalins (carbonate de potassium), des bicarbonates alcalins, les acétates alcalins, des carbonates alcalino-terreux, des amines tertiaires (par exemple des trialcoylamines, la pyridine) acids, in particular alkali hydroxides, alkali carbonates (potassium carbonate), alkaline bicarbonates, alkali acetates, alkaline earth carbonates, tertiary amines (eg trialkylamines, pyridine)
ou des alcoolates alcalins (éthylate de sodium). or alkali alkoxides (sodium ethoxide).
La réaction peut s'effectuer par exemple dans des solvants The reaction can be carried out for example in solvents
ou milieux de suspension inertes tels que des cétones aliphati- or inert suspension media such as aliphatic ketones
ques inférieures, le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène ou le toluène. Dans le cas de l'acylation, on peut également dioxane, dimethylformamide, benzene or toluene. In the case of acylation, it is also possible
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utiliser l'acide libre, ou alors un autre dérivé fonctionnel use the free acid, or else another functional derivative
tel qu'un anhydride d'acide.such as an acid anhydride.
Une autre manière de greffer le radical R'3 consiste à transformer tout d'abord, dans le composé de formule II, le groupe amino pour obtenir le composé alcalin correspondant, en faisant réagir ce dernier dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène ou le toluène, avec Another way of grafting the radical R'3 is to first convert, in the compound of formula II, the amino group to obtain the corresponding alkaline compound, by reacting it in an inert solvent such as dioxane, dimethylformamide, benzene or toluene, with
un métal alcalin, des hydrures alcalins ou des amidures alca- an alkali metal, alkali hydrides or alkali metal amides
lins (en particulier le sodium ou des composés du sodium) à une température comprise entre 0 et 150 C, puis à ajouter l'agent (in particular sodium or sodium compounds) at a temperature between 0 and 150 C, and then add the agent
acylant/chlorure ou anhydride d'acide). acylant / chloride or acid anhydride).
Dans le cas ou l'on utilise l'acide libre, il est néces- In the case where the free acid is used, it is necessary to
saire de l'activer par la présence d'agents de condensation tels to activate it by the presence of condensation agents
qu'un carbodiimide ou des amides bis-alcoyliques d'acide sulfu- that a carbodiimide or bis-alkyl amides of sulphuric acid
reux.generous.
- La réaction de l'amine de formule II ou du produit de formule The reaction of the amine of formula II or of the product of formula
I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R2 repré- In which R3 represents a hydrogen atom and R2 represents
sente un radical alcoyl ou hydroxy alcoyl avec l'acide "-aminé ou le peptide dont-la fonction aminée est protégée par un groupement protecteur facilement clivable a lieu en présence d'un agent de condensation. L'agent de condensation a dans ce cas pour but d'activer la An alkyl or hydroxyalkyl radical with the amino acid or peptide whose amino function is protected by an easily cleavable protecting group takes place in the presence of a condensing agent. to activate the
fonction acide de l'amino acide.acid function of the amino acid.
Comme agent de condensation, on peut utiliser un carbodii- As a condensing agent, a carbodi
mide de formule:mide of formula:
A-N=C=N-BA-N = C = N-B
dans laquelle A et B représentent un radical alcoyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement porteurs d'un radical in which A and B represent an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, optionally carrying a radical
dialcoylamino ou représentent un radical cycloalcoyl. dialkylamino or represent a cycloalkyl radical.
On peut citer, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimide ou There may be mentioned, for example, dicyclohexylcarbodiimide or
le 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, de préféren- 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, preferably
ce, ce dernier.this, the latter.
On peut aussi utiliser un chloroformiate d'alcoyle comme, It is also possible to use an alkyl chloroformate such as
par exemple, le chloroformiate de méthyle, d'éthyle ou d'isobu- for example, methyl, ethyl or isobutyl chloroformate
tyle; on peut aussi utiliser un pyrophosphite d'alcoyle, comme tyle; it is also possible to use an alkyl pyrophosphite, as
par exemple le pyrophosphite d'éthyle. for example ethyl pyrophosphite.
Comme groupement portecteur facilement clivable, on peut As an easily cleavable carrier group, one can
utiliser, par exemple, le groupement carbobenzyloxyl ou le grou- use, for example, the carbobenzyloxyl group or the group
pement carboterbutyloxyl.carboterbutyloxyl
L'invention a notamment pour objet un procédé caractérisé The subject of the invention is in particular a method characterized
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en ce que le groupement protecteur est le radical carboterbu- in that the protecting group is the carbotubular
tyloxyl. Pour éliminer le groupement protecteur facilement clivable cidessus on utilise comme agent de clivage de préférence un acide tel que l'acide chlorhydrique; on opère par exemple à l'aide d'une solution alcanolique d'acide chlorhydrique, ou à tyloxyl. In order to eliminate the easily cleavable protective group above, an acid such as hydrochloric acid is preferably used as the cleavage agent; for example, an alkanolic solution of hydrochloric acid is used, or
l'aide d'acide chlorhydrique anhydre par barbotage dans le ni- anhydrous hydrochloric acid by bubbling through the
trométhane. On peut aussi utiliser des acides tels que l'acide tromethane. It is also possible to use acids such as
paratoluène sulfonique, l'acide formique ou l'acide trifluoro- paratoluene sulphonic acid, formic acid or trifluoro-
acétique. On peut utiliser également l'hydrogène en présence de palladium. acetic. It is also possible to use hydrogen in the presence of palladium.
- La réaction de l'amine de formule II avec l'halogénure d'al- The reaction of the amine of formula II with the halogenide of
coyle ou d'hydroxyalcoyle se fait en présence des mêmes agents fixateurs d'acides et solvants que dans le cas de la réaction alkyl or hydroxyalkyl is in the presence of the same acid-fixing agents and solvents as in the case of the reaction
avec l'halogénure de formule III.with the halide of formula III.
- La réaction du produit de formule I dans laquelle R3 repré- The reaction of the product of formula I in which R3 represents
sente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical alcoyl C1-C5 ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et W, X, R1 is a hydrogen atom, R2 is a C1-C5 alkyl or hydroxyalkyl radical having 2 to 5 carbon atoms and W, X, R1
et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée avec l'ha- and the wavy line have the meaning already indicated with the
logénure de formule IV est effectuée selon la nature de R"3, dans les conditions précédemment décrites pour la réaction de l'amine de formule Il avec l'halogénure de formule III ou avec The process of formula IV is carried out according to the nature of R "3, under the conditions previously described for the reaction of the amine of formula II with the halide of formula III or with
1'halogénure d'alcoyle.The alkyl halide.
Pour la préparation des produits de formule I N-alcoylés, il peut être intéressant dans certains cas d'opérer de façon particulière: - pour préparer un produit de formule I N-mono-éthylé on peut For the preparation of N-alkylated products of formula I, it may be advantageous in certain cases to operate in a particular way: to prepare a product of formula I N-mono-ethyl it is possible to
préparer le dérivé N-acétylé correspondant puis le réduire. prepare the corresponding N-acetyl derivative and then reduce it.
Pour préparer le dérivé N-diéthylé, il suffit de répéter l'opé- To prepare the N-diethyl derivative, it suffices to repeat the operation
ration pour préparer un produit de formule I N-mono-ou di-iso- ration to prepare a product of formula I N-mono-or di-iso
propylé on peut faire réagir un produit de formule II avec l'a- propylated a product of formula II can be reacted with the
cétone en présence d'un réducteur tel que le cyanoborohydrure ketone in the presence of a reducing agent such as cyanoborohydride
de sodium.sodium.
Les dérivés de formule I à l'exception de ceux pour les- The derivatives of formula I with the exception of those for
quels R3 représente un radical acyl ou acyloxy présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels which R 3 represents an acyl or acyloxy radical have a basic character. The salts can advantageously be prepared
d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en pro- of the derivatives of formula I, by reacting, in
portions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I. Les sels peuvent être substantially stoichiometric portions, a mineral or organic acid with said derivative of formula I. The salts may be
préparés sans isoler les bases correspondantes. prepared without isolating the corresponding bases.
Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés immunothérapeutiques. Ils The derivatives, object of the present invention, have very interesting pharmacological properties; they are endowed notably with remarkable immunotherapeutic properties. They
sont en particulier capables de stimuler les réactions immuni- in particular are able to stimulate the immune reactions
taires. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. tary. These properties are illustrated further in the experimental section.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés sté- These properties justify the use of sterile derivatives
roides 3-amino substitués, ainsi que de leurs sels, à titre de substituted 3-amino radicals, as well as their salts, as
médicaments.drugs.
La présente demande a ainsi également pour objet l'appli- The present application is thus also intended to
cation, à titre de médicaments, des dérivés stéroides 3-amino substitués, tels que définis par la formule I, ainsi que de cation, as medicaments, substituted 3-amino steroid derivatives, as defined by formula I, as well as
leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep- their addition salts with the pharmaceutically acceptable acids
tables.tables.
Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés stéroides 3-amino substitués Among the medicinal products which are the subject of the invention, the medicaments characterized in that they consist of the new 3-amino substituted steroid derivatives are preferably retained.
répondant à la formule I, dans laquelle X représente un groupe- corresponding to formula I, in which X represents a group
CH3 ment H ainsi que par leurs sels d'addition avec les H CH3 ment H as well as by their addition salts with H
acides pharmaceutiquement acceptables. pharmaceutically acceptable acids.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle X représente un groupement fH3 CH, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical bH Among these, particular mention is made of those corresponding to formula I, in which X represents a fH 3 CH group, and R 2 represents a hydrogen atom or a bH radical.
méthyl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharma- methyl, as well as their addition salts with the pharmaceutical acids.
ceutiquement acceptables.ceutically acceptable.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, les dérivés dont les noms suivent: Among these, we particularly remember, the following derivatives:
- le 2-amino N-/(20S) -20-hydroxy (5e)-pregnan-3"-yl/ propana- 2-amino N - [(20S) -20-hydroxy (5e) -pregnan-3 "-yl / propan]
mide,formamide,
- le (2S) 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5")-pregnan-3U-yl/ 1H- (2S) 2-amino N - [(20S) -20-hydroxy (5 ") - pregnan-3U-yl / 1H-
indole 3-propanamide,indole 3-propanamide,
- le 2-amino N-/(20S)-2o-hydroxy-19-nor (5m)-pregnan-30-yl/acé- 2-amino N - [(20S) -2o-hydroxy-19-nor (5m) -pregnan-30-yl]
tamide, - le 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5e)-pregnan-3oc-yl/ N-méthyl acétamide, tamide, 2-amino-N - [(20S) -20-hydroxy (5e) -pregnan-3-yl] -N-methylacetamide,
9 24946989 2494698
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique- as well as their addition salts with the pharmaceutical acids
ment acceptables.acceptable.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, The medicaments according to the invention find their use,
par exemple, dans le traitement des maladies autoimmunes résul- for example, in the treatment of autoimmune diseases resulting from
tant d'une déficience en certains lymphocytes, qu'il s'agisse de maladies du tissu conjonctif non spécifiques d'un organe comme par exemple l'arthrite rhumatoide, le lupus érythémateux so much of a deficiency in certain lymphocytes, whether they are non-specific organ connective tissue diseases such as rheumatoid arthritis, lupus erythematosus
systémique ou qu'il s'agisse de maladies spécifiques d'un or- systemic or whether they are specific diseases of an organism
gane comme la thyroidite, le pemphigus ou l'anémie hémolytique. such as thyroiditis, pemphigus or haemolytic anemia.
Les produits de l'invention peuvent être ainsi utilisés The products of the invention can thus be used
comme traitement adjuvant de l'antibiothérapie et de la chimio- as an adjuvant treatment for antibiotic and chemotherapy
thérapie anti-cancéreuse.anti-cancer therapy.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le su- The usual dose, which varies according to the derivative used, the
jet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 10 mg à l g par jour, par voie orale chez l'homme du dérivé de treated jet and the condition in question may be, for example, 10 mg to 1 g per day, orally in humans derived from
l'exemple 14 comme adjuvant d'antibiothérapie. Example 14 as an adjunct to antibiotic therapy.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceu- Finally, the subject of the invention is the pharmaceutical compositions
tiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ticks which contain at least one aforementioned derivative or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids,
à titre de principe actif.as an active ingredient.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement As medicaments, the derivatives corresponding to formula I and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids
acceptables peuvent être incorporés dans des compositions phar- acceptable can be incorporated into pharmaceutical compositions.
maceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. pharmaceuticals for the digestive or parenteral route.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, These pharmaceutical compositions may be, for example,
solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceu- solid or liquid and be in the form of pharmaceuticals
tiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, ticks commonly used in human medicine, such as tablets, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectables; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc,
la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magné- gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate
sium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, sium, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives,
les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul- glycols, the various wetting, dispersing or emulsifying agents
sifiants, les conservateurs.stimulants, the preservatives.
Les produits de départ de formule II, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés comme suit On fait réagir un produit de formule V: V HO' dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, avec un excès de bromure d'éthyl triphénylphosphonlum et de tertbutylate de potassium pour obtenir un produit de formule VI: R The starting materials of formula II, when they are not known, can be prepared as follows. A product of formula V: V HO 'in which R1 and the corrugated line have the meaning already indicated, is reacted with an excess of ethyl triphenylphosphonium bromide and potassium tertbutylate to give a product of formula VI: R
1 VI1 VI
dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà in which R1 and the wavy line have the meaning already
indiquée, que l'on transforme, par exemple, par passage au to- indicated, which can be transformed, for example, by
sylate puis action d'azotine de sodium, ou directement par ré- sylate then action of sodium azotine, or directly by
action avec l'azidophosphate de diphényle ou l'azodicarboxylate d'éthyle en l'azide de formule VII: VII N3 action with diphenyl azidophosphate or ethyl azodicarboxylate to the azide of formula VII: VII N3
dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà- in which R1 and the wavy line already have the meaning
indiquée, que l'on réduit, par exemple à l'aide d'hydrure d'a- indicated, which is reduced, for example by means of hydride of
luminium-lithiumn, pour obtenir une amine de formule VIII: R1 gf R s sVIII H NJ- dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que luminium-lithium, to obtain an amine of formula VIII: ## STR1 ## in which R 1 and the corrugated line have the meaning already indicated, that
- soit l'on hydrate par exemple à l'aide de diborane pour obte- or hydrate for example with diborane to obtain
nir un produit de formule IIA: H3 A IIA m il 2494698 dans laquelle R1 et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on soumet à a product of the formula IIA: ## STR2 ## in which R 1 and the wavy lines have the meaning already indicated, whether it is isolated, or it is subjected to
une oxydation par exemple à l'aide d'acide chromique, pour ob- oxidation for example using chromic acid, to ob-
tenir un produit de formule IlB:hold a formula IlB product:
"B"B
2 32 3
dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, in which R1 and the wavy line have the already indicated meaning, which is isolated and salified if desired,
- soit l'on soumet le produit de formule VII à une cis-dihydro- or the product of formula VII is subjected to a cis-dihydro-
xylation, par exemple à l'aide de triméthyloxamine, de préfé- xylation, for example with trimethyloxamine, preferably
rence après protection de l'amine par un groupement facilement hydrolysable tel qu'un groupement trifluoroacétyl pour obtenir un produit de formule II CH after protection of the amine by an easily hydrolysable group such as a trifluoroacetyl group to obtain a product of formula II CH
R1 OH II-R1 OH II-
RR
dans laquelle R représente le groupement protecteur défini ci- in which R represents the protective group defined below.
dessus ou un atome d'hydrogène, et Rl et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que ou bien, lorsque R représente above or a hydrogen atom, and R1 and the wavy line have the meaning already indicated, that or, when R represents
un atome d'hydrogène, l'on isole, ou bien, lorsque R représen- a hydrogen atom is isolated, or when R represents
te un groupement protecteur, l'on soumet à un agent de clivage dudit groupement protecteur, par exemple une hydrolyse alcaline dans le cas d'un groupement trifluoroacétyl, puis isole, ou bien l'on soumet ledit produit de formule IIc à une oxydation, par exemple à l'aide d'acide chromique, pour obtenir un produit de formule IID CH3 RoN D dans laquelle R, R1 et le trait ondulé ont la signification a protective group, is subjected to a cleavage agent of said protecting group, for example an alkaline hydrolysis in the case of a trifluoroacetyl group, then isolated, or is subjected to said product of formula IIc to oxidation, for example using chromic acid, to obtain a product of formula IID CH3 RoN D in which R, R1 and the corrugated line have the meaning
déjà indiquée que, ou bien lorsque R représente un atome d'hy- already indicated that, or when R represents an atom of hy-
drogène,l'on isole, ou bien, lorsque R représente un groupement protecteurl'on soumet à un agent de clivage dudit groupement or when R represents a protecting group, it is subjected to a cleavage agent of said group
=12 2494698= 12 2494698
protecteur, puis isole l'amine libre obtenue, ou bien l'on ré- protector, then isolates the obtained free amine, or
duit, par exemple à l'aide de borohydrure de sodium, pour ob- for example using sodium borohydride to obtain
tenir un produit de formule IIE:CH3 iH3 R1, oOOH HI IE H R dans laquelle R, R1 et les traits ondulés ont la signification to hold a product of formula IIE: CH3 iH3 R1, oooH HI IE H R in which R, R1 and the wavy lines have the meaning
déjà indiquée, que, ou bien lorsque R représente un atome d'hy- already indicated, that either when R represents an atom of hy-
drogène l'on isole et salifie si désiré, ou bien lorsque R re- it is isolated and salified if desired, or when R
présente un groupement protecteur, l'on soumet à un agent de clivage dudit groupement protecteur, puis isole l'amine libre has a protecting group, is subjected to a cleavage agent of said protecting group, and then isolates the free amine
obtenue.obtained.
Un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans la An example of such a preparation is given below in the
partie expérimentale.Experimental part.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois The following examples illustrate the invention without however
*la limiter.* limit it.
Exemple 1: (2S) 2-amino N-/(20S)-20-hvdroxy 5o-preqnan-3%-vl/ Dropanamide (chlorhydrate et base) Example 1: (2S) 2-Amino N - [(20S) -20-hydroxy-5'-previn-3% -vl / Dropanamide (hydrochloride and base)
Stade A: 2-/1,1-diméthyl éthoxy carbonylamino/ N-/(20S)-20- Step A: 2- / 1,1-dimethylethoxycarbonylamino / N - / (20S) -20-
hydroxy (5")-pregnan-3,-yl/ propanamide On dissout 1,92 g de (205) 3camino 5o-pregnan-20-ol et 2,27 g de tertbutyloxycarbonyl-L-Alanine (BOC-LAlanine) dans hydroxy (5 ") - pregnan-3-yl / propanamide 1.92 g of (205) 3-chloro-5-pregnan-20-ol and 2.27 g of tert-butyloxycarbonyl-L-alanine (BOC-LAlanine) are dissolved in
cm3 de chloroforme et 12 cm3 de pyridine. On agite la solu- cm3 of chloroform and 12 cm3 of pyridine. The solution is stirred
tion à 0 C/+5 C sous atmosphère inerte et ajoute 1,14 g de chlo- at 0 ° C / + 5 ° C under an inert atmosphere and add 1.14 g of chlorine
rhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide. Au 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrate. the
bout d'une heure 15, on ajoute à nouveau 1,15 g de chlorhydra- After one hour 15 minutes, 1.15 g of hydrochloride were again added.
te de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, maintient l'agitation pendant 50 minutes à 0 C/+5 C, amène à sec, reprend avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée en 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, stirred for 50 minutes at 0 ° C / + 5 ° C, brought to dryness, taken up with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with sodium acetate ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of
chlorure de sodium puis avec une solution aqueuse normale d'a- sodium chloride and then with a normal aqueous solution of
cide chlorhydrique et à nouveau avec une solution aqueuse satu- hydrochloric acid and again with a saturated aqueous solution
rée en chlorure de sodium, sèche, amène à sec, cristallise dans l'éther isopropylique, essore, lave à l'éther isopropylique, dissolved in sodium chloride, dried, evaporated to dryness, crystallized from isopropyl ether, filtered off, washed with isopropyl ether,
sèche à 60 C sous pression réduite et obtient le produit atten- dry at 60 ° C. under reduced pressure and obtain the expected product.
du. PF = 171 C.of. PF = 171 C.
Stade B: chlorhydrate et base de (2S) 2-amino N-/(20S)-20- Stage B: hydrochloride and (2S) 2-amino N - / (20S) -base
hydroxy 5o-pregnan-3-yl/ propanamide n úf00Q 13 Lt7 variante 1: On met en suspension, sous atmosphère inerte, hydroxyl 5-pregnan-3-yl / propanamide No. 13 Lt7 variant 1: The suspension is suspended under an inert atmosphere,
1,55 g du produit obtenu au stade A, dans 100 cm3 de nitromé- 1.55 g of the product obtained in Stage A, in 100 cm3 of nitromethane.
thane, fait barboter de l'acide chlorhydrique pendant 10 minu- thane, bubbled hydrochloric acid for 10 minutes
tes, agite à 20 -25 C pendant 35 minutes, élimine l'excès d'a- stirred at 20 ° -25 ° C. for 35 minutes, eliminating the excess of
cide chlorhydrique, essore, lave à l'éther éthylique, sèche à C sous pression réduite, recristallise dans le méthanol et hydrochloric acid, drained, washed with ethyl ether, dried at reduced pressure under reduced pressure, recrystallized from methanol and
obtient 990 mg de chlorhydrate attendu. PFO -' 220 C. 990 mg of expected hydrochloride. PFO - '220 C.
variante 2: On dissout sous atmosphère inerte 2,7 g du produit variant 2: 2.7 g of the product are dissolved under an inert atmosphere
obtenu au stade B dans 10 cm3 d'éthanol, ajoute 40 cm3 d'étha- obtained in stage B in 10 cm3 of ethanol, adds 40 cm3 of ethanol
nol chlorhydrique (3,5N), agite pendant 8 heures, amène à sec, reprend à l'acétate d'éthyle, glace, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche à 60 C sous pression réduite, recristallise hydrochloric acid (3.5N), stirred for 8 hours, brought to dryness, taken up in ethyl acetate, ice, filtered, washed with ethyl acetate, dried at 60 ° C. under reduced pressure, recrystallized
dans le méthanol et obtient 2,2 g du chlorhydrate attendu. in methanol and obtains 2.2 g of the expected hydrochloride.
PFO - 2200C.PFO - 2200C.
Préparation de la base:Preparation of the base:
On dissout 1,74 g de chlorhydrate dans 100 cm3 de tétrahy- 1.74 g of hydrochloride are dissolved in 100 cm3 of tetrahydryl.
drofuranne à 30% d'eau, ajoute 4 cm3 de soude 2N, amène à sec, reprend par 100 cm3 de chloroforme, lave à l'eau, sèche, amène à sec, recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 1,27 g drofuran 30% water, 4 cm3 of 2N sodium hydroxide, brought to dryness, taken up in 100 cm3 of chloroform, washed with water, dried, brought to dryness, recrystallized in ethyl acetate and obtained 1, 27 g
de la base attendue. PF = 224 C.of the expected base. PF = 224 C.
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit ci- By operating according to a process similar to that described above
dessus, on a préparé les dérivés décrits dans le tableau ci- above, the derivatives described in the table below have been prepared.
dessous. I (s) N de Acide Aminé de R PF l'exemple Variante départ 3 2 1 + Acide BOC-L- OHCH--C 2-COOH(S) 220 C remarque Glutamique NH2 (chlorhydrate) 3 1 BOC-L-Serine 0 H-CH2OH (S) 2100C 2 (chlorhydrate) 4 1 BOC-L-Phényl- CH-CH (S) 240 C alanine NH2 (chlorhydrate) 1 BOC-L-Trypto-) CH-CH (s) 135C phan NH2 Nv(base) below. I (s) N Amino Acid of R PF Example Starting Variant 3 2 1 + Acid BOC-L-OHCH-C 2 -COOH (S) 220 C note Glutamic NH2 (hydrochloride) 3 1 BOC-L-Serine 0 H-CH 2 OH (S) 2100 C 2 (hydrochloride) 4 1 BOC-L-Phenyl-CH-CH (S) 240 C alanine NH 2 (hydrochloride) 1 BOC-L-Trypto-) CH-CH (s) 135C phan NH 2 nv (base)
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ H _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ H _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
14 249469814 2494698
Remarque pour l'exemple n 2: La seconde fonction acide de l'acide LGlutamique est bloquée sous forme d'ester benzylique; on la libère par hydrogénation catalytique dans l'acide acétique en présence de palladium, Note for Example No. 2: The second acid function of LGlutamic acid is blocked in the form of benzyl ester; it is liberated by catalytic hydrogenation in acetic acid in the presence of palladium,
avant le clivage du BOC.before the cleavage of the BOC.
Exemple 8: N-/(2OS)-20-hYdroxy 5d-preanan-30o-yl/ 3-pvridine carboxamide On dissout sous atmosphère inerte 960 mg de (20S) 3o-amino 5e-pregnan-20ol et 813 mg d'acide nicotinique dans 30 cm3 de Example 8: N - [(2OS) -20-hydroxy-5d-preanan-30-yl] -3-pyridine carboxamide 960 mg of (20S) 3-amino-5-pregnan-20ol and 813 mg of acid are dissolved under an inert atmosphere Nicotine in 30 cm3 of
chloroforme et 6 cm3 de pyridine, ajoute 582 mg de chlorhydra- chloroform and 6 cm3 of pyridine, added 582 mg of hydrochloride
te de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide. Après 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide. After
3 heures 30, on ajoute 291 mg de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3- 3 hours 30 minutes, 291 mg of 1-ethyl hydrochloride 3- (3-
diméthylaminopropyl) carbodiimide, agite pendant 16 heures, amène à sec, reprend par 30 cm3 d'eau, glace, essore, lave à l'eau, sèche à 80 C sous pression réduite, recristallise dans dimethylaminopropyl) carbodiimide, stirred for 16 hours, brought to dryness, taken up in 30 cm3 of water, ice, filtered, washed with water, dried at 80 ° C. under reduced pressure, recrystallized from
le méthanol et obtient 920 mg du produit attendu. PF = 258 C. methanol and 920 mg of the expected product. PF = 258 C.
/"/D = +14,5 + 1 (c = 1% pyridine). / "/ D = + 14.5 + 1 (c = 1% pyridine).
Exemple 9: chlorhydrate de 2-amino N-/(20S) 17o,20-dihydroxy 5o-pregnan 3o-vl/ acétamide En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1 (variante 2) à partir de BOC-Glycine et de (20S) Example 9: 2-Amino N - [(20S) 17o, 20-dihydroxy-5-pregnan-3-yl] -acetamide hydrochloride Using a procedure analogous to that described in Example 1 (variant 2) using BOC- Glycine and (20S)
3U-amino 5o-pregnan 17o,20-diol, on obtient le produit attendu. 3 U-amino 5o-pregnan 17o, 20-diol gives the expected product.
PFo _ 2000C.PFo 2000C.
/M/D = +4 + 1 (c=1,5% Ethanol 95 ). / M / D = +4 + 1 (c = 1.5% ethanol 95).
Le (20S) 3c-amino 5c-pregnan-17&,20-diol de départ peut être préparé comme suit: Stade 1: (Z) (5x) pregn-17 (20)-èn 35-ol On ajoute 59,4g de bromure de triphényléthylphosphonium à 16,1 g de tert-butylate de potassium en solution dans 160 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 30 minutes, ajoute 23,2 g d'épiandrostérone, agite pendant 15 heures, verse dans l'eau N de Acide Aminé de R PF l'exemple Variante départ R3 6 2 BOC- L-Proline H (S) 2750C Un 0Àë (chlorhydrate) The starting (20S) 3c-amino 5c-pregnan-17α, 20-diol can be prepared as follows: Step 1: (Z) (5x) pregn-17 (20) -en 35-ol 59.4 g of triphenylethylphosphonium bromide to 16.1 g of potassium tert-butoxide in solution in 160 cm3 of tetrahydrofuran, stirred for 30 minutes, added 23.2 g of epiandrosterone, stirred for 15 hours, poured into water N Amino Acid of R F PF Example Starting Variant R3 6 2 BOC-L-Proline H (S) 2750C A 0A (Hydrochloride)
&H 2400C 7 CF3COOH BOC-Glycyl O CH -NCO-CEH - N -Glycine 2_NC0-CH2N chlorhydrate& H 2400C 7 CF3COOH BOC-Glycyl O CH-NCO-CEH - N -Glycine 2_NC0-CH2N hydrochloride
Glycine '200 puis 252 baseGlycine '200 then 252 base
24946982494698
glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche, distille à sec, purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant: cyclohexane- acétate d'éthyle 7-3), distille à sec, reprend au méthanol, glace, essore, sèche à l'air et obtient 23,1 g du produit attendu. PF = 160 C. Stade 2: (Z) 3"-azido (5i -pregn.. -.17(20)-ène On ajoute 1,92 g d'azodicarboxylate d'éthyle et 3,02 g iced, extracted with ethyl acetate, washed, dried, distilled to dryness, purified by chromatography on a silica column (eluent: cyclohexane-ethyl acetate 7-3), distilled to dryness, taken up in methanol, ice, drain, air dry and obtain 23.1 g of the expected product. Mp = 160 ° C. Stage 2: (Z) 3 "-azido (5'-pregn .. -17 (20) -ene 1.92 g of ethyl azodicarboxylate and 3.02 g are added
d'azidophosphate de diphényle à une solution de 1,66 g du pro- of diphenyl azidophosphate to a solution of 1.66 g of
duit ci-dessus dans 30 cm3 de benzène et 5 cm3 de tétrahydro- above in 30 cc of benzene and 5 cc of tetrahydro-
furanne, agite au bain de glace, ajoute en 20 minutes une solu- furan, stirred in an ice bath, adds in 20 minutes a solution
tion de triphénylphosphine dans 30 cm3 de benzène, agite en- triphenylphosphine in 30 cm3 of benzene, stirred
core pendant 40 minutes à 10 C, lave, sèche et distille à sec les phases organiques, purifie par chromatographie sur silice core for 40 minutes at 10 ° C., washing, drying and dry-distilling the organic phases, purified by chromatography on silica
(éluant: heptane puis heptane-acétone 1-1), distille et ob- (eluent: heptane then heptane-acetone 1-1), distilled and ob-
tient 1,67 g de cristaux - PF = 106 C - du produit attendu. holds 1.67 g of crystals - mp = 106 ° C - of the expected product.
PF = 114 C après recristallisation dans le méthanol. Mp = 114 ° C. after recrystallization from methanol.
Stade 3: (Z) 5"-pregn 17(20)-ène-3t--amine (et chlorhydrate) On dissout dans 290 cm3 de tétrahydrofuranne 14,5 g du (Z) 3a-azido (54)-pregn 17(20)-ène tel qu'obtenu ci-dessus, agite en chauffant à 25-27 C, ajoute en 1 heure au bain d'eau 800 mg d'hydrure d'aluminium-lithium, agite encore 1 heure, élimine l'excès d'hydrure par du méthanol, filtre, lave, sèche, Stage 3: (Z) 5 "-pregn 17 (20) -ene-3t-amine (and hydrochloride) 14.5 g of (Z) 3a-azido (54) -pregn 17 (14.4 g) are dissolved in 290 cm3 of tetrahydrofuran ( 20) -ene as obtained above, stirred by heating at 25-27 ° C., 800 mg of lithium aluminum hydride are added to the water bath for 1 hour, the mixture is stirred for a further hour, and the excess is removed. hydride with methanol, filter, washes, dries,
distille à sec et obtient 13,1 g de cristaux de l'amine atten- distilled to dryness and obtained 13.1 g of crystals of the amine
due. PF p- 90 C.due. PF p-90 C.
On dissout la base dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et The base is dissolved in 150 cm3 of ethyl acetate and
cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 27 cm3 d'acétate d'é- cm3 of methylene chloride, add 27 cm3 of acetate acetate
thyle chlorhydrique 1,7N, essore, lave et sèche sous pression réduite les cristaux obtenus et obtient 13,2 g de cristaux du 1.7N hydrochloric acid, drained, washed and dried under reduced pressure the crystals obtained and obtained 13.2 g of crystals of the
chlorhydrate du produit attendu. PFO 300 C. hydrochloride of the expected product. PFO 300 C.
/à/D à 1% dans pyridine, à 10% d'eau = +38,5 + 1,5 . / to / D at 1% in pyridine, at 10% water = +38.5 + 1.5.
Stade 4: N-/(Z,5c)-pregn 17(20)-èn 3"-yl/ trifluoroacétamide Stage 4: N - / (Z, 5c) -pregn 17 (20) -En 3 "-yl / trifluoroacetamide
On met en suspension sous atmosphère inerte 16,5 g du chlo- 16.5 g of the chlorine are suspended under an inert atmosphere.
rhydrate obtenu au Stade 3 ci-dessus, dans 165 cm3 de chlo- hydrate obtained in Stage 3 above, in 165 cm3 of chlorine
rure de méthylène et 16,5 cm3 de pyridine, refroidit à environ methylene chloride and 16.5 cm3 of pyridine,
5 C, introduit 16,5 cm3 d'anhydride trifluoroacétique en 5 mi- 5 C, 16.5 cm3 of trifluoroacetic anhydride was introduced in 5 minutes.
nutes, agite 15 minutes à température ambiante, distille à sec sous pression réduite, ajoute 200 cm3 d'eau, essore, lave à stirred for 15 minutes at room temperature, distilled to dryness under reduced pressure, 200 cm3 of water
l'eau, sèche sous pression réduite et obtient 18,1 g de cristaux. the water, dried under reduced pressure and obtained 18.1 g of crystals.
PFo = 204 C.PFo = 204 C.
Stade 5: N-/(20S) 17o,20-dihydroxy (5<)-pregnan-3o-yl/ trifluo- Step 5: N - / (20S) 17α, 20-dihydroxy (5 <) -pregnan-3α-yl / trifluoromethyl
roacétamide On dissout sous atmosphère inerte 18,1 g du produit obtenu Roacetamide 18.1 g of the product obtained are dissolved under an inert atmosphere.
ci-dessus dans 100 cm3 de méthyléthylcétone, ajoute 9 g de N- above in 100 cc of methyl ethyl ketone, add 9 g of N
oxyde de triméthylamine dihydratée ainsi qu'une solution de 360 mg de tétroxyde d'osmium dans 71 cm3 de méthyléthylcétone, agite 2 heures au reflux, laisse refroidir, ajoute 200 cm3 de solution de thiosulfate de sodium à 10% dans l'eau, agite 30 minutes à température ambiante, décante, lave à l'eau, sèche sur trimethylamine dihydrate and a solution of 360 mg of osmium tetroxide in 71 cm3 of methyl ethyl ketone, stirred for 2 hours under reflux, allowed to cool, 200 cm3 of 10% sodium thiosulphate solution in water was added, stirred 30 minutes at room temperature, decanted, washed with water, dried over
sulfate de magnésium, filtre, distille à sec sous pression ré- magnesium sulphate, filter, distilled to dryness under pressure
duite, purifie l'huile obtenue par chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 7-3), et obtient 14 g du extraction, purifies the oil obtained by chromatography on silica (eluent: benzene-ethyl acetate 7-3), and obtains 14 g of
produit attendu; PF = 172 C puis 192 C. expected product; Mp = 172 ° C. and then 192 ° C.
Stade 6: (20S) 3o-amino 5oc-pregnan-17o,20 diol Step 6: (20S) 3α-amino 5oc-pregnan-17α, diol
On dissout sous atmosphère inerte 4 g du produit obtenu ci- 4 g of the product obtained under an inert atmosphere are dissolved under an inert atmosphere.
dessus dans 20 cm3 de méthanol, ajoute 8 cm3 de lessive de sou- in 20 cm3 of methanol, add 8 cm3 of sodium hydroxide solution
de, agite pendant 1 heure 30, ajoute 50 cm3 d'eau, agite pen- of, stirred for 1 hour and 30 minutes, added 50 cm3 of water, stirred
dant 10 minutes, essore, lave, sèche sous pression réduite à 10 minutes, drain, wash, dry under reduced pressure at
C et obtient 3 g de base du produit cherché. PF = 210 C. C and gets 3 g of base of the sought product. PF = 210 C.
Exemple 10: chlorhydrate de 2-amino N-/(2OS)-20-hydroxy 19-nor (5")pregnan-3"- l/ acétamide En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1 (variante 1) à partir de BOC-Glycine et de (20S) Example 10: 2-Amino N - [(2 OS) -20-hydroxy-19-nor (5 ") pregnan-3" -1-acetamide hydrochloride Using a procedure analogous to that described in Example 1 (variant 1 ) from BOC-Glycine and (20S)
3"-amino-19-nor (5")-pregnan-20-ol, on obtient le produit atten- 3 "-amino-19-nor (5") - pregnan-20-ol gives the expected product.
du. PFF 270 C avec sublimation.of. PFF 270 C with sublimation.
/</D +39,5 + 1,5 (c=i%méthanol)./ </ D +39.5 + 1.5 (c = i% methanol).
Le (20S) 3wamino-19-nor (5o<)-pregnan-20-ol de départ peut être préparé comme suit: En opérant selon un procédé identique à celui décrit dans The (20S) 3-amino-19-nor (50) -pregnan-20-ol starting material can be prepared as follows: By following a procedure identical to that described in
l'exemple 9 (stades 1,2,3) pour la préparation du (Z) 5"-preg- Example 9 (Steps 1,2,3) for the preparation of the (Z) 5 "-preg-
3017(20)-èn-3<-amine, on a préparé à partir de la 19 Nor-épian- 3017 (20) -en-3-amine, was prepared from Nor-epian
drostérone la (Z) 5<-19 nor-pregn 17(20)-èn-3o-amine. drosterone la (Z) 5 -19 nor-pregn 17 (20) -en-3o-amine.
On met en suspension sous azote 156 mg de borohydrure de sodium dans 5 ml de tétrahydrofuranne, ajoute goutte à goutte à +5 C une solution de 0,5 ml d'éthérate de trifluorure de bore 156 mg of sodium borohydride in 5 ml of tetrahydrofuran are suspended under nitrogen, a solution of 0.5 ml of boron trifluoride etherate is added dropwise at +5 ° C.
dans 2,5 ml de tétrahydrofuranne, agite 1 heure au bain de gla- in 2.5 ml of tetrahydrofuran, stirred for 1 hour in a bath of ice
ce, ajoute 296 mg de (Z) 5o-19 nor-pregn 17(20)-èn-3o-amine en solution dans 3 ml de tétrahydrofuranne, agite pendant 1 heure à température ambiante, refroidit au bain de glace, ajoute this, added 296 mg of (Z) 5o-19 nor-pregn 17 (20) -en-3o-amine in solution in 3 ml of tetrahydrofuran, stirred for 1 hour at room temperature, cooled in an ice bath, added
lentement 2 ml de soude 6N, agite pendant 5 minutes à tempéra- slowly 2 ml of 6N sodium hydroxide, stir for 5 minutes at
ture ambiante, décante, extrait la phase aqueuse au tétrahydro- room temperature, decanted, extracted the tetrahydro-
17 249469817 2494698
furanne, lave la phase organique, ajoute 4 ml de soude 5N, 2 ml d'eau oxygénée à 110 volumes, agite pendant 45 minutes, extrait furan, wash the organic phase, add 4 ml of 5N sodium hydroxide, 2 ml of hydrogen peroxide at 110 volumes, stir for 45 minutes, extract
à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et distille à sec la phase or- with ethyl acetate, wash, dry and dry distil the gold phase.
ganique sous pression réduite, reprend l'extrait sec dans 10 ml de méthanol avec 5 ml d'acide chlorhydrique N, chauffe 30 minu- tes au bainmarie à 50 C, verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave, under reduced pressure, the dry extract is taken up in 10 ml of methanol with 5 ml of N hydrochloric acid, the mixture is heated for 30 minutes in a bath at 50 ° C., poured into a saturated solution of sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. , washing,
sèche, évapore sous pression réduite et obtient 257 mg de cris- dry, evaporate under reduced pressure and obtain 257 mg of
taux du produit attendu. PF - 190 C. expected product rate. PF - 190 C.
Exemple 11: chlorhydrate de 2-amino N-/17c-hvdroxy 20-oxo 5"- Example 11: 2-Amino N- [17α-hydroxy-20-oxo] hydrochloride
pregnan-3o- l/ acétamide En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1 (variante 2) à partir de BOC-Glycine et de 3aamino pregnan-3-ol / acetamide By following a procedure analogous to that described in Example 1 (variant 2) from BOC-Glycine and 3-amino
17<-hydroxy 5d-pregnan-20-one, on obtient le produit attendu. 17β-hydroxy-5-pregnan-20-one, the expected product is obtained.
PF > 300 C.PF> 300 C.
/"/D = +50 + 1 (c-=1%Ethanol 95 )./ "/ D = + 50 + 1 (c = 1% ethanol 95).
La 3"-amino 17c-hydroxy 5o-pregnan-20-one de départ peut être préparée comme suit: Par oxydation perchromique du produit obtenu au stade 5 de The starting 3'-amino-17α-hydroxy-5-pregnan-20-one may be prepared as follows: Perchromic oxidation of the product obtained in Step 5 of
l'exemple 9, on prépare le N-(17c-hydroxy-20-oxo-5-pregnan-3<- Example 9 is prepared N- (17c-hydroxy-20-oxo-5-pregnan-3 <-
yl) trifluoroacétamide (PF = 178 C puis 186 C), que l'on trai- yl) trifluoroacetamide (mp = 178 ° C then 186 ° C.), which is treated
te comme indiqué au stade 6 de l'exemple 9 pour obtenir la 34- as shown in Step 6 of Example 9 to obtain the 34-
amino 17o-hydroxy 5oc-pregnan-20-one. PF = 216 C par cristal- amino 17α-hydroxy 5oc-pregnan-20-one. PF = 216 C by crystal
lisation dans l'eau.in water.
Exemple 12: chlorhydrate de 2-amino N-/(20R)-20-hydroxy 5o- Example 12: 2-Amino N - (20R) -20-hydroxy-5-hydroxychloride
preqnan-3"-yl/ acétamide En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1 (variante 1) à partir de BOC-Glycine et du (20R) Preqnan-3 "-yl / acetamide Using a method analogous to that described in Example 1 (variant 1) from BOC-Glycine and (20R)
3o<-amino 5o-pregnan-20-ol, on obtient le produit attendu. 3o-amino-5-pregnan-20-ol, the expected product is obtained.
PF = 2100C puis 260 C.PF = 2100C then 260 C.
/</D = +22 + 1 (c = 0,8% pyridine à 10% d'eau). / </ D = + 22 + 1 (c = 0.8% pyridine at 10% water).
Exemple 13: N-/(20S)-20-hydroxy (5c<)-preanan-3<-Yl/ carbamate d'éthyle On ajoute goutte à goutte en 10 minutes sous atmosphère inerte 5 g de (20S) 3c-amino 5,-pregnan-20-ol en solution dans 500 cm3 de chlorure de méthylène à 15 cm3 de chloroformiate d'éthyle et 45 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 30 Example 13: N - / (20S) -20-hydroxy (5c) -preanan-3-yl / ethyl carbamate 5 g of (20S) 3c-amino are added dropwise in the course of 10 minutes under an inert atmosphere. , -pregnan-20-ol in solution in 500 cm3 of methylene chloride to 15 cm3 of ethyl chloroformate and 45 cm3 of methylene chloride, stirred for 30 minutes.
minutes, ajoute 20 cm3 de soude N, agite encore pendant 30 mi- minutes, add 20 cm3 of N sodium hydroxide, stir again for 30 minutes.
nutes, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre, évapore à sec sous pression réduite, reprend à Naked, decanted, extracted with methylene chloride, washed with water, dried, filtered, evaporated to dryness under reduced pressure, resumed at
l'éther éthylique, essore et obtient 5,7 g du produit attendu. the ethyl ether, wrings out and obtains 5.7 g of the expected product.
PFo 198oC.PFo 198oC.
/>/D = +25 + 1,5 (c = 1% chlorure de méthylène). /> / D = +25 + 1.5 (c = 1% methylene chloride).
Exemple 14: chlorhydrate de 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy 5"- Example 14: 2-amino N - [(20S) -20-hydroxy-5H-hydrochloride
preqnan-3o-Yl/ N-méthyl acétamide Par réduction du produit de l'exemple 13, on a préparé le (20S) 3o-méthylamino 5x-pregnan-20-ol (PF = 170 C) décrit par Vetter et Coll dans Bull. Soc. (1963) 1324, que l'on fait réagir avec le BOC-Glycine selon un procédé analogue à celui décrit à By reduction of the product of Example 13, (20S) 3o-methylamino 5x-pregnan-20-ol (mp = 170.degree. C.) described by Vetter et al in Bull was prepared by reduction of the product of Example 13. . Soc. (1963) 1324, which is reacted with BOC-Glycine according to a method analogous to that described in
l'exemple 1 (variante 2) pour obtenir le chlorhydrate attendu. Example 1 (variant 2) to obtain the expected hydrochloride.
PFo " 2500C.PFo "2500C.
Exemple 15:Example 15
On a préparé des comprimés répondant à la formule: Tablets having the formula:
- chlorhydrate de 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy 5o-pregnan- 2-amino hydrochloride N - / (20S) -20-hydroxy-5-pregnanediol
3"-yl/ propanamide.................................... 20 mg; 3 "-yl / propanamide .................................... 20 mg;
- excipient q. s. pour un comprimé terminé à............100 mg. excipient q. s. for a tablet finished at ............ 100 mg.
(Détail de l'excipient; lactose, amidon; talc, stéarate de magnésium). (Detail of the excipient: lactose, starch, talc, magnesium stearate).
Exemple 16:Example 16
On a préparé des comprimés répondant à la formule: Tablets having the formula:
- chlorhydrate de 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy 5e-pregnan- 2-amino hydrochloride N - / (20S) -20-hydroxy-5-pregnane
3a-yl/ N-méthyl acétamide............................. 15 mg; 3a-yl / N-methyl acetamide ............................. 15 mg;
- Excipient q. s. pour un comprimé terminé a............100 mg. - Excipient q. s. for a tablet finished at ............ 100 mg.
(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de (Details of the excipient: lactose, starch, talc, stearate
magnésium).magnesium).
Etude pharmacoloqiaue 1. - Adjuvant du choc anaphylactique Principe: L'administration à des animaux d'un produit capable de stimuler l'activité des systèmes immunitaires se traduit par une augmentation du choc en réponse à l'administration d'un Pharmacological study 1. - Adjuvant of anaphylactic shock Principle: The administration to animals of a product capable of stimulating the activity of the immune systems results in an increase of the shock in response to the administration of an
antigène auquel l'animal était sensibilisé. antigen to which the animal was sensitized.
Des souris mâles pesant 30 à 35 g sont sensibilisées par voie intraplantaire avec l'albumine sérique de boeuf. 8jours Male mice weighing 30 to 35 g are sensitized intraplantarly with serum albumin of beef. 8 days
plus tard, elles reçoivent cet antigène par voie intra-veineuse. later, they receive this antigen intravenously.
Dans des conditions de sensibilisation minimum les animaux té- In conditions of minimum sensitization the animals
moins ne font pas de choc mortel lors de cette dernière admi- less do not make a fatal shock during the latter administration.
nistration. Le produit à tester est injecté par voie intra-plantaire, mélangé avec l'antigène: si ce produit est adjuvant, il va tration. The product to be tested is injected intra-plantar, mixed with the antigen: if this product is an adjuvant, it goes
19 249469819 2494698
augmenter la sensibilisation et il en résultera un choc mortel increase awareness and it will result in a deadly shock
lors d'une administration par voie intraveineuse. during intravenous administration.
On retient comme dose active la dose qui provoque une As the active dose, the dose which causes a
mortalité égale ou supérieure à 50% des animaux. mortality equal to or greater than 50% of the animals.
Résultats: 2. - Test des rosettes aux globules rouges de mouton Principe: L'administration à des animaux d'un produit capable de stimuler l'activité des systèmes immunitaires se traduit par une augmentation de leur capacité de réaction à l'injection Results: 2. - Rosette test with sheep red blood cells Principle: The administration to animals of a product capable of stimulating the activity of the immune systems results in an increase in their reaction capacity to the injection
d'un produit immunogène.an immunogenic product.
Des rats mâles âgés de 3 mois sont sensibilisés par voie intraperitonéaleavec des érythrocytes de mouton (jour 0) 7 Male rats aged 3 months are sensitized intraperitoneally with sheep erythrocytes (day 0) 7
jours plus tard (Jour 7) leur rate est prélevée et les spléno- days later (Day 7) their spleen is removed and the spleno-
cytes sont mis en contact avec des érythrocytes de mouton: on compte ensuite le pourcentage de leucocytes autour desquels les cytes are put in contact with sheep erythrocytes: the percentage of leucocytes around which the
érythrocytes ont formé des rosettes. erythrocytes formed rosettes.
Le produit à étudier est administré per os quotidiennement The product to be studied is administered per os daily
du jour -1 au jour 1.from day -1 to day 1.
On considère comme dose immunostimulante la dose de pro- An immunostimulatory dose is considered to be the dose of
duit qui multiplie environ par 2 le pourcentage de rosettes duit that multiplies by about 2 the percentage of rosettes
observé chez les animaux témoins.observed in control animals.
Produit de l'exemple Dose par animal en mg Product of the example Dose per animal in mg
1 0,51 0.5
2 g 12 g 1
4 54 5
55
6 26 2
7 17 1
8 58 5
9 19 1
0,50.5
13 513 5
14 0,514 0.5
Résultats: 3. - Etude de la toxicité aiaie On a évalué les doses létales DL0 des différents composés Results: 3. Study of the Toxicity Assay LD0 lethal doses of the various compounds were evaluated
testés après administration par voie orale chez la souris. tested after oral administration in mice.
On appelle DLO la dose maximale ne provoquant aucune morta- DLO is the maximum dose that does not cause any
lité au bout de 8 jours.after 8 days.
Les résultats sont les suivants: Produit de l'exemple Dose par animal en mg/kg per os The results are as follows: Product of the example Dose per animal in mg / kg per os
1 11 1
22
6 >56> 5
8 58 5
55
il 5he 5
14 1014 10
Produit de l'exemple DLO en mg/KgProduct of the example DLO in mg / kg
1 2001,200
2 >4002> 400
3 >4003> 400
4 >, 4004> 400
>1000> 1000
6 > 8006> 800
7 >, 4007> 400
9 > 6009> 600
> 400> 400
il > 1000he> 1000
12 > 40012> 400
13 > 40013> 400
14 > 20014> 200
Claims (7)
Priority Applications (24)
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IL64224A IL64224A0 (en) | 1980-11-21 | 1981-11-06 | New 3-amino substituted steroid derivatives and their salts,process for preparing them,use as medicaments and compositions containing them |
ZA817806A ZA817806B (en) | 1980-11-21 | 1981-11-11 | 3-substituted amino steroid derivatives and their salts,process for preparing them,their use as medicaments and the compositions containing them |
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NL8105260A NL8105260A (en) | 1980-11-21 | 1981-11-20 | NEW 3-AMINO SUBSTITUTED STEROID DERIVATIVES AND THEIR SALTS, METHOD, PREPARATION THEREOF, THE USE THEREOF AS MEDICINAL PRODUCTS AND PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. |
DE19813146117 DE3146117A1 (en) | 1980-11-21 | 1981-11-20 | "NEW 3-AMINO-SUBSTITUTED STEROID DERIVATIVES, THEIR SALTS, THEIR PRODUCTION PROCESS, THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME ' |
SU813355225A SU1327789A3 (en) | 1980-11-21 | 1981-11-20 | Method of producing steroid derivatives with substituted 3-aminogroup or acid additive salts thereof |
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