FI99124C - Polyhydroksihappojen stabilointimenetelmä - Google Patents

Description

99124

Polyhydroksihappojen stabilointimenetelmä 5 Keksintö koskee maitohappopolymeerien stabilointia peroksidien avulla. Erityisesti keksinnön kohteena on polymaitohappojen moolimassan stabilointi prosessoinnin aikana lisäämällä sulaan tai seokseen peroksidiyhdisteitä.

Biologisesti hajoavat polymeerit, biopolymeerit, ovat materiaaliryhmä, joka on jatkuvan 10 kehityksen kohteena. Niiden käyttökohteet ovat kaikenlaiset sovellutukset pakkaustuotteis-ta hygienieniatuotteisiin ja myös lääketieteelliset sovellutukset. Polyhydroksihapot ovat polymeerejä, joiden monomeerit sisältävät sekä karboksyylihapporyhmän että hydroksyyliryhmän. Esimerkkejä tällaisista polymeereistä ovat polymaitohappo (polylaktidi, PLA), poly(hydroksibutyraatti), polyglykolidi ja poly(e-kaprolaktoni).

15

Polymaitohappoa on jo monien vuosien ajan käytetty lääketieteellisissä tarkoituksissa esimerkiksi kirurgisen ompelulangan valmistuksessa, hajoavina luunauloina ja lääkeaineiden kontrolloidussa annostelussa. Tällöin polymerointi suoritetaan suhteellisen alhaisessa lämpötilassa ja pitkiä reaktioaikoja käyttäen. Polymeerin moolimassa on . 20 tyypillisesti erittäin korkea ja polymeeri puhdistetaan liuottamalla ja saostamalla ennen työstöä, jolloin terminen hajoaminen on vähäisempää. Polymeerien käyttöä pakkausmateriaalina ja muissa massatuotteissa on toistaiseksi rajoittanut polymeerin korkea hinta ja — osittain niiden alttius hajoamiselle teknisessä työstössä. Massatuotteisiin tarkoitettua : ·' polymeeriä ei ole taloudellisesti kannattavaa valmistaa ja käsitellä lääketieteellisiin » · « ’·* *25 sovellutuksiin tarkoitetulla tavalla.

Absorboituvia polyestereitä (esim. polymaitohappoja) voidaan valmistaa polykondensaa- . tioreaktioilla, jotka ovat tyypillisiä polyesterien valmistuksessa. Suurimmat moolimassat • · · ’·!·* saavutetaan kuitenkin renkaanavautumispolymeroinnilla syklisistä dimeereistä « · · ;/30 (laktoneista, esim. laktidista). Polymaitohappo on termoplastinen polyesteri, joka muistuttaa monia konventionaalisia polymeerejä. Ongelmana on kuitenkin, että polymeerit hajoavat työstön aikana ja moolimassa laskee huomattavasti. Sen seurauksena '·’··’ lopputuotteiden elinikä ja osittain mekaaniset ominaisuudet huononevat. Konventionaali- ’· '· silla polymeereillä nämä ongelmat pystytään poistamaan käyttämällä stabilointiaineita.

35 Stabilointiaineiden avulla moolimassa pyritään pitämään mahdollisimman vakiona 2 99124 polymeroinnin jälkeen ja erityisesti myös työstön aikana. Moolimassan muuttumista voidaan seurata esimerkiksi sulaviskositeetin avulla.

Tavanomaiset stabilointiaineet, joita voidaan käyttää aromaattisten polyesterien kanssa 5 eivät tehoa maitohappopolymeereihin. Myöskään boorihappo, jota saksalaisen patenttihakemuksen DE4102170 mukaisesti käytetään poly(hydroksibutyraatin) stabilointiin ei toimi maitohappopolymeereilla.

Joitakin kokeiluja erilaisista stabilointiaineista on julkaistu. Japanilaisessa patenttijul-10 kaisussa JP68008614 on polymaitohappoja stabiloitu laktoniyhdisteillä, kuten y-butyrolaktonilla tai a-asetaali-y-butyrolaktonilla. Japanilainen patenttijulkaisu JP68002949 kuvaa isosyanaatin lisäystä parantamaan maitohappopolymeerin lämmönkestoa. Näitä menetelmiä on kokeiltu, mutta tulokset ovat jääneet huonoiksi.

15 US-patentissa 3523920 esitetään ristisilloitettuja polylaktoneja, lähinnä c-kaprolaktoni ja 7-valerolaktoni, joissa ristisilloitus on aikaansaatu polylaktonien ja vapaaradikaaleja :, muodostavien yhdisteiden välisellä reaktiolla. Ristisilloitukseen voidaan käyttää myös peroksideja.

* * * : :‘;20 Tämän keksinnön mukaan on nyt yllättäen todettu, että polymaitohappoja voidaan : · ‘; stabiloida työstön aikana lisäämällä seokseen erilaisia peroksideja. Peroksidilisäyksen « * . !’· ansiosta saadaan vähennettyä ketjujen katkeamista eli hidastettua molekyylipainon laskua.

Peroksidien stabiloiva vaikutus voidaan todeta myös sulaviskositeettiarvosta, joka peroksidilisäyksen avulla laskee työstön aikana huomattavasti hitaammin kuin ilman 25 peroksidia.

» · « I · • · ·

Keksinnön mukaisessa stabiloinnissa voidaan käyttää monia kaupallisestikin saatavilla ;": olevia orgaanisia peroksidiyhdisteitä. Erityisen sopivia ovat sellaiset peroksidiyhdisteet, •.,, · joista syntyy happoja hajoamistuotteena. Emeistä on, että tämä happoradikaali stabiloi : ;·’30 polymeerin hydroksyylipääteryhmän. Lisäksi on todettu, että stabilointiaineina toimiville ,‘v peroksideille on tyypillistä lyhyt puoliintumisaika, edullisesti alle 10 s, mutta 3 99124 edullisimmin alle 5 s. Esimerkkeinä sopivista peroksideista voidaan mainita dilauroyyli-peroksidi (puoliintumisaika 200°C:ssa 0,057 s), tert-butyyliperoksi-dietyyliasetaatti (0,452 s), t-butyyliperoksi-2-etyyliheksanoaatti (0,278 s), tert-butyyliperoksiisobutyraatti (0,463 s) ja tert-butyyliperoksiasetaatti (3,9 s), tert-butyyliperoksibentsoaatti (4,47 s) 5 ja dibentsoyyliperoksidi (0,742 s). Erityisen hyvin toimiviksi ovat osoittautuneet kaksi viimeksi mainittua. On luonnollista, että edellä on mainittu vain muutama esimerkki toimivista peroksideista ja että muut vastaavalla tavalla toimivat peroksidit kuuluvat myös keksinnön piiriin.

10 Käytettävän peroksidin määrä on edullisesti 0,01-3 p-%. Sopivin määrä on riippuvainen peroksidiyhdisteestä.

Keksintöä kuvataan tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla.

15 Kokeissa käytettiin kahta eri poly(L-maitohappoa) (PLLA N30 ja PLLA N35), joiden painokeskimääräiset molekyylipainot Mw olivat 160 000 ja vastaavasti 140 000 g/mol ja lukukeskimääräiset molekyylipainot M„ olivat noin 70 000 ja vastaavasti 60 000 g/mol. Siten moolimassojen suhde Mw/Mn oli noin 2,3. Polymeerit valmistettiin Neste Oy:ssä . ja ne käytettiin kaikissa kokeissa sellaisenaan. Kokeissa käytettiin stabilointiin seuraavia : 20 peroksideja: • ; A. dibentsoyyliperoksidi (Fluka), puoliintumisaika 0,742 s B. di-tert-butyyliperoksidi (AKZO), puoliintumisaika 20,5 s C. dikumyyliperoksidi (AKZO), puoliintumisaika 14,7 s D. tert-butyyliperoksibentsoaatti (AKZO), puoliintumisaika 4,47 s : .·. 25 •: ·. Kaikki peroksidit olivat kaupallisia tuotteita ja niitä käytettiin sellaisenaan.

Molekyylipainot määritettiin GPC (Gel Permeation Chromatography) laitteistolla käyttäen polystyreeni-standardia. DSC (Differential Scanning Calorimetry) mittaukset tehtiin 30 Perkin Elmer DSC 7 ja Mettler DSC-30S laitteistoilla. Näytteiden paino näissä '· ’· mittauksissa oli 10 mg. Lämmitys ja jäähdytysnopeus oli 10 °C/min ja mittauksissa oli 4 99124 kaksi sykliä. Termogravimetriset analyysit (TGA) tehtiin Mettler TG50 laitteella. Näytekoko mittauksissa oli 10 mg, näyte kuumennettiin typpiatmosfaärissä 500 °C saakka ja kuumennusnopeus oli 10 °C/min. Polymeerin geelipitoisuus määrättiin ASTM D 2765 menetelmän mukaan käyttäen kloroformia liuottimena.

5

Esimerkki 1. Kalvot

Polymaitohapon stabilointia tutkittiin Brabender sekoittimen (Plasti-corder®PL 2000) avulla, jolla oli myös mahdollista suoraan seurata massan sulaviskositeettia koneen 10 vääntömomentista. 40 g polylaktidia PLLA N30 sekoitettiin 0-3 % kanssa dibentsoyylipe-roksidin (A) kanssa 5 min ajan 180°C lämpötilassa. Kaiken peroksidin oletettiin reagoineen eikä DSC-mittauksissa huomattu mitään ylimääräistä piikkiä. Polymeerinäyt-teet puristettiin PET-kalvojen välissä 15 s ajan, 200 barin paineessa ja 180°C lämpötilassa. Muovauksen jälkeen kalvot jäähdytettiin nopeasti huoneen lämpötilaan.

15 Kalvon paksuus oli 250-300 μπι. Kalvo liukeni kloroformiin eikä mitään geeliä pystytty optisesti havaitsemaan.

Lisätyn peroksidin määrä vaikutti sulaviskositeettiin kuten kuvasta 1 voidaan huomata. Sulaviskositeetti kasvaa, kun peroksidia lisätään 0-0,5 paino-%, mutta ero on pieni 0,5 •'20 paino-% lisäyksen ja 3,0 paino-% lisäyksen välillä. Jos peroksidia ei käytetä, : ·.,;' sulaviskositeetti alenee työstettäessä jyrkästi.

5 99124 ekstruuderissa oli noin 1,5 min.

Polylaktidin stabiloimattoman vertailunäytteen molekyylipaino Mw laski vähintään kolmasosaan alkuperäisestä arvostaan prosessoinnin aikana. Mw/M„ laski lähtöarvosta 5 2,3 noin arvoon 1,9. DSC-analyysin mukaan vertailunäytteellä oli lasisiirtymäpiste Te noin 50°C lämpötilassa, sulamispiste Tm noin 170°C lämpötilassa ja kiteisyys Cr noin 50%. Termogravimetrisen analyysin mukaan hajoamislämpötila (TD) oli noin 303°C. Taulukossa 1 on esitetty molekyylipainot eri peroksideja käytettäessä ja taulukossa 2 vastaavien kokeiden DSC/TGA-mittaustulokset. Taulukon 1 tuloksista voidaan huomata, 10 ettei toivottua stabilointivaikutusta saavuteta peroksideilla B ja C, mutta peroksideilla A ja D moolimassa pienenee vain vähän.

• · · ♦ · · * 1 v » · « » « · 6 99124

Taulukko 1. GPC-mittaukset: PLLA N35 + peroksidi A-D.

Peroksidi M„ (g/mol) Mw (g/mol) Mv (g/mol) Mw/Mn 5 vertailu 24930 48490 45190 1,95 A 0,1 p-% 44250 98800 90600 2,25 A 0,5 p-% 52650 107000 98050 2,05 A 0,7 p-% 56200 109500 100250 1,95 A 1,0 p-% 56600 115000 105000 2,00 10 B 0,1 p-% 17100 32850 30650 1,90 B 0,5 p-% 14750 27550 25750 1,85 C 0,1 p-% 16950 32400 30250 1,90 C 0,5 p-% 15450 31750 29500 2,10 D 0,1 p-% 38200 80300 73850 2,10 15 D 0,2 p-% 48450 115500 105000 2,40 D 0,5 p-% 43900 92650 84300 2,05 D 0,7 p-% 55250 127000 114500 2,30 D 1,0 p-% 41600 95950 85300 2,30 D 3,0 p-% 30200 121000 97900 4,00 ••'20 - • · » • · • « · • · · « · · ' • · < • · • 1 1 * · h · 7 99124

Taulukko 2. DSC/TGA-mittaukset: PLLA N35 + peroksidi A-D.

Peroksidi TE (°C) Tm (°C) *Hm (J/g)__C, (%) TD (°C) __I__II__I II I II aH100% =93,6 J/g 5 vertailu 42,6 49,6 168,1 169,8 41,5 46,9 50,1 303 A 0,1 p-% 50,1 50,2 165,5 172,7 32,3 33,5 35,8 315 A 0,5 p-% - 47,9 160,4 171,8 33,9 36,2 38,7 313 A 0,7 p-% - 49,8 155,6 172,7 30,7 37,9 40,5 313 A 1,0 p-% - 41,0 162,4 168,4 34,7 39,4 42,1 313 10 B 0,1 p-% 33,6 45,1 164,4 166,9 41,4 46,3 49,5 305 B 0,5 p-% 33,6 46,3 163,2 166,7 41,8 45,6 48,7 303 C 0,1 p-% 34,0 47,8 164,4 168,5 41,7 46,2 49,4 307 C 0,5 p-% 34,3 46,5 163,1 166,6 41,0 43,8 46,8 309 D 0,1 p-% 35,2 48,2 165,3 170,2 36,0 37,5 40,1 313 15 D 0,2 p-% 39,5 49,5 165,3 171,8 33,2 33,9 36,2 313 D 0,5 p-% 33,9 46,5 164,3 168,6 34,1 36,1 38,6 315 D 0,7 p-% 30,6 44,5 164,4 170,3 34,3 40,7 43,5 317 D 1,0 p-% 32,4 45,6 162,3 165,1 33,8 35,6 38,0 319 , . 1 D 3,0 p-% 34,1 47,6 155,3 161,8 28,5 31,2 33,3 321 ;:::20 - 1

: I = ensimmäinen kuumennus 200°C (10°C/min); II = toinen kuumennus 200°C

{-*· (10°C/min).

• · • * » « · t m · « • · * • · « · 8 99124

Esimerkki 3

Polylaktidin mahdollista ristisilloittumista tutkittiin määrittämällä polymeerin geelipitoisuudet peroksidikäsittelyn jälkeen. Polylaktidi sekoitettiin esimerkin 1 5 mukaisesti käyttäen eri määriä dibentsoyyliperoksidia. Geelipitoisuus määritettiin standardin ASTM D 2765 mukaisesti, mutta käyttäen kloroformia ksyleenin sijasta. Geelinmuodostusta ei havaittu ollenkaan, kun peroksidimäärä oli alle 0,25 paino-% ja vielä peroksidipitoisuudella 3 paino-%, geelinmuodostus oli hyvin vähäistä. Kun tuloksia tutkittiin tarkemmin Malvem 2600c partikkelikoon analysointilaitteella, voitiin todeta, 10 että pienillä peroksidimäärillä muodostuneiden partikkelien koko oli hyvin pieni. Suurten partikkelien osuus kasvaa peroksidimäärän kasvaessa. Tulokset on koottu taulukkoon 3.

Taulukko 3 15 peroksidi geeli- hiukkas- hiukkas- hiukkas- hiukkas- paino-% pit. koko koko koko koko % 1,9-10/xm 10-50/xm 50-100 /xm 100-190/xm '':' % % % % 0 0 0 o o o o,io oo o o o • · · • · * _ __ 20 0,25 0,9 86,0 13,0 0,2 0,8 o,5o i,8 5o,o 31,0 3,7 15,5 3,00 5,1 0,2 1,3 5,1 93,4 • « «

• · t _ I ___________1_ 1 1 I

II

Claims (6)

99124

1. Menetelmä maitohappopolymeerien stabiloimiseksi tunnettu siitä, että polymeeriin 5 lisätään sulatyöstövaiheessa 0,05 - 3 paino-% sellaista orgaanista peroksidiyhdistettä, jonka hajotessa muodostuu yksi tai useampia happoradikaaleja.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että maitohappopolymeeri on poly-L-maitohappo (poly-L-laktidi). 10

3. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että lisättävän peroksidin määrä on 0,05 - 0,8 paino-%.

4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että käytettävän 15 peroksidin puoliintumisaika 200 0 C lämpötilassa on alle 10 s.

5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että peroksidi on tert-butyyliperoksibentsoaatti tai dibentsoyyliperoksidi.

6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukaisella menetelmällä valmistetusta stabiloidusta polyhydrokroksihaposta tehdyt tuotteet. * 99124