FI97231B - Menetelmä 4-substituoitujen 2-aminoalk-3-eenihappojen valmistamiseksi - Google Patents

Description

97231

Menetelmä 4-substituoitujen 2-aminoalk-3-eenihappojen valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, tyydyttymättömien, substituoitujen, kaavan I

O D

HO U 2 ,,, ^ p T (I) HO R) NH2 mukaisten 2-aminoalk-3-eenihappojohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R.^ merkitsee hydroksi-C^-C-j-alkyyliä, dihydroksi-C2-c7-alkyyliä, C2-C7_ alkanoyylioksi-C1-C7-alkyyliä, fenyyliosassa mahdollisesti C1-C4-alkyylillä, C1-C4-alkoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, syanolla ja/tai tri-fluorimetyylillä mono- tai disubstituoitua bentsoyylioksi-C-^-C-jalkyyliä, C1-C4-alkoksi-C1-C7-alkyyliä, fenyyliosassa mahdollisesti C^-C^-alkyylillä, C^-t^-alkoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, syanolla ja/tai trifluorimetyylillä mono- tai disubstituoitua fenyyli-C1-C4-alkoksi-C1-C7-alkyyli-ryhmää, halogeeni-C·^ -C7-alkyyliä, jolloin halogeeni merkitsee klooria tai fluoria, amino-C^-C-j-alkyyliä, C1-C4-alkyyliamino-C1-C7-al-kyyliä, C2-C7-alkanoyyliamino-C1-C7-alkyyliä, N-C2-C7-alkanoyyli-N-C1-C4-alkyyli-amino-C1-C7-alkyyliä, di-C1-C7-alkyyliamino-C1-C7-alkyyliä, 5- - 7-jäsenistä atsasykloalk-l-yyli-C1-C7-alkyyliä, 5- - 7-jäsenistä atsasykloalk-3-yyli-C1-C7-alkyyliä tai vast, atsasykloalk- 4-yyli-C1-C7-alkyyliä, l-C2-C7-alkanoyyliatsasykloalk-3-yyli-C1-C7-alkyyliä tai vast. l-C1-C7-alkanoyyliatsasyklo-alk-4-yyli-C2-C7-alkyyliä, N-C1-C4-alkyyliatsasykloalk-3-yyli-C1-C7-alkyyliä tai vast. -4-yyli-C1-C7-alkyyliä, N-C1-C4-bentsoyyliatsasykloalk-3-yyli-C1-C7-alkyyliä tai vast. -4-yyli-C1-C7-alkyyliä, 5- - 7-jäsenistä diatsasyk-loalk-l-yyli-C^^-C-y-alkyyliä, N/-C1-C4-alkyylidiatsasyklo-alk-l-yyli-C^-C7-alkyyliä, N'-C2-C7-alkanoyyliatsasyklo- 2 97231 alk-l-yyli-C^-Cj-alkyyliä, 5- - 7-jäsenistä atsoksasyklo-alk-l-yyli-C^-C-y-alkyyliä, 5- - 7-jäsenistä oksasykloalk- S-yyli-Cj-C-j-alkyyliä tai oksasykloalk-4-yyli-Cj^-Cy-alkyy-liä, 5- - 7-jäsenistä atsasykloalk-3-yyliä tai vast. -4-yyliä tai l-C2-C7-alkanoyyli-atsasykloalk-3-yyliä tai vast. -4-yyliä, N-C1-C4-alkyyliatsasykloalk-3-yyliä tai vast. -4-yyliä tai fenyyliosassa mahdollisesti substituoi-tua N-bentsoyyliatsasykloalk-3-yyliä tai -4-yyliä tai 5- - 7-jäsenistä oksasykloalk-3-yyliä tai vast. -4-yyliä, ja R2 merkitsee karboksia, C1-C4-alkoksikarbonyyliä, 5- - 7-jäsenistä sykloalkoksikarbonyyliä tai mahdollisesti C1-C4_ alkyylillä, C1-C4-alkoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, syanolla ja/tai trifluori-metyylillä mono- tai disubstituoitua fenyyli-C1-C4-alkok-sikarbonyyliä.

Edellä ja seuraavassa alemmilla tähteillä ja yhdisteillä tarkoitetaan esimerkiksi sellaisia, joissa on korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia (C-atomia).

C^-Cj-alkyyli on esimerkiksi C1-C4-alkyyli, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai butyyli, mutta se voi olla myös isobutyyli, sek-butyyli, tert-butvvli tai pentyyli-, heksyyli- tai heptyyliryhmä.

• .

Hydroksi-Cj^-C-7-alkyyli on esimerkiksi hydroks ime tyyli, 2-hydroksietyyli, 3-hydroksipropyyli, 4-hydroksibutyyli, 5-hydroksipentyyli tai 6-hydroksiheksyyli.

Dihydroksi-C2-C7-alkyyli on esimerkiksi sellainen, jossa .. hydroksiryhmät ovat sitoutuneet eri C-atomeissa, kuten 1,2-dihydroksietyyli tai etenkin 1,3-dihydroksiprop-2-yyli.

C2-C7-alkan°yyli on esimerkiksi C2-C4-alkanoyyli, kuten asetyyli, propionyyli tai butyryyli, mutta se voi olla myös c5-C6-alkanoyyliryhmä, kuten pivaloyyli. siten 97231 3 C2-C7-alkanoyylioksi-C1-C7-alkyyli on esimerkiksi asetok-simetyyli, propionyylioksimetyyli, butyryylioksimetyyli, 2- asetyylioksietyyli, 3-asetyylioksipropyyli, 4-asetyyli-oksibutyyli, 5-asetyylioksipentyyli tai 6-asetyylioksihek-syyli. Vastaavasti bentsoyylioksi-C^C-j-alkyylillä tarkoitetaan esimerkiksi fenyyliosassa mahdollisesti substituoi-tua bentsoyylioksimetyyliä, 2-bentsoyylioksietyyliä, 3- bentsoyylioksipropyyliä, 4-bentsoyylioksibutyyliä, 5-bentsoyylioksipentyyliä tai 6-bentsoyylioksiheksyyliä.

C1-C7-alkoksi on esimerkiksi C1-C4-alkoksi, kuten metoksi, etoksi, propyylioksi, isopropyylioksi tai butyylioksi, mutta se voi olla myös isobutyylioksi, sek-butyylioksi, tert-butvvlioksi tai pentyylioksi-, heksyylioksi- tai hep-tyylioksiryhmä. Vastaavasti C^-C^-alkoksi-C1-C7-alkyyli merkitsee esimerkiksi metoksimetyyliä, etoksimetyyliä, 2- metoksietyyliä, 2-etoksietyyliä, 3-metoksipropyyliä, 4- metoksibutyyliä, 5-metoksipentyyliä tai 6-metoksiheksyy-liä.

Fenyyli-C1-C4-alkoksi merkitsee esimerkiksi mahdollisesti esitetyllä tavalla substituoitua bentsyylioksia, 2-fenyy-lietoksia tai 3-fenyylipropyylioksia. Vastaavasti fenyyli-C1-C4-alkoksi-C1-C7-alkyyli merkitsee esimerkiksi mahdol-.· lisesti esitetyllä tavalla substituoitua bentsyylioksime- tyyli-, 2-fenyylietoksimetyyli-, 2-bentsyylioksietyyli-, 3- bentsyylioksipropyyli-, 4-bentsyylioksibutyyli-, 5-bent-syylioksipentyyli- tai 6-bentsyylioksiheksyylitähdettä.

Halogeeni-Cj^-C-y-alkyyli on esimerkiksi halogeenimetyyli, .. 2-halogeenietyyli, 3-halogeenipropyyli, 4-halogeenibutyy- li, 5-halogeenipentyyli tai 6-halogeeniheksyyli, jolloin halogeeni merkitsee klooria tai etenkin fluoria.

Amino-C1-C7-alkyyli on esimerkiksi aminometyyli, 2-amino-etyyli, 3-aminopropyyli; 4-aminobutyyli, 5-aminopentyyli : tai 6-aminoheksyyli.

4 97231 C1-C7-alkyyliamino on esimerkiksi C^-C^-alkyyliamino, kuten metyyliamino, etyyliamino, propyyliamino tai butyyli-amino, mutta se voi olla myös C5-Cg-alkyyliamino-, kuten pentyyliamino- tai heksyyliaminoryhmä. Siten C1-C4-alkyy-liamino-C1-C7-alkyyli on esimerkiksi metyyliaminometyyli, etyyliaminometyyli, propyyliaminometyyli, butyyliami-nometyyli, 2-metyyliaminoetyyli, 3-metyyliaminopropyyli, 4-metyyliaminobutyyli, 5-metyyliaminopentyyli tai 6-metyy-liaminoheksyyli.

C2-C7-alkanoyyliamin° on esimerkiksi C2-C4-alkanoyyliami-no, kuten asetyyliamino, propionyyliamino tai butyryylia-mino, mutta se voi olla myös C5-Cg-alkanoyyliamino, kuten pivaloyyliamino. Siten C2-C7-alkanoyyliamino-C1-C7_a^jCyy_ li on esimerkiksi asetyyliaminometyyli, propionyyliamino-metyyli, butyryyliaminometyyli, 2-asetyyliaminoetyyli, 3-asetyyliaminopropyyli, 4-asetyyliaminobutyyli, 5-asetyy-liaminopentyyli tai 6-asetyyliaminoheksyyli. Vastaavasti bentsoyyliamino-C1-C7-alkyylillä tarkoitetaan esimerkiksi fenyyliosassa mahdollisesti substituoitua bentsoyyliamino-metyyliä, 2-bentsoyyliaminoetyyliä, 3-bentsoyyliaminopro-pyyliä, 4-bentsoyyliaminobutyyliä, 5-bentsoyyliaminopen-tyyliä tai 6-bentsoyyliaminoheksyyliä.

Di-C1-C7-alkyyliamino on etenkin di-C1-C4-alkyyliamino, kuten dimetyyliamino, dietyyliamino, N-etyyli-N-metyyli-amino, N-metyyli-N-propyyli-amino, dipropyyliamino tai di-butyyliamino. Siten dialempialkyyliaminoalempialkyyli on etenkin di-C1-C4-alkyyliamino-C1-C7-alkyyli, kuten dime-tyyliaminometyyli, dietyyliaminometyyli, N-etyyli-N-metyy-·; li-aminometyyli, N-metyyli-N-propyyli-aminometyyli, dipro- pyyliaminometyyli, dibutyyliaminometyyli, 2-dimetyyliami-noetyyli, 3-dimetyyliaminopropyyli, 4-dimetyyliaminobu-tyyli, 5-dimetyyliaminopentyyli tai 6-dimetyyliaminohek-syyli.

97231 5 N-C2-C7-alkanoyyli-N-C1-c4-alkyyli-amino-C1-C7-alkyyli on esimerkiksi N-asetyyli-N-metyyli-aminometyyli, N-asetyyli-N-etyyli-aminometyyli, N-propionyyli-N-metyyli-aminometyy-li, N-butyryyli-N-metyyli-aminometyyli, 2-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)etyyli, 2-(N-propionyyli-N-metyyliamino)-etyyli, 2-(N-asetyyli-N-etyyli-amino)etyyli, 3-(N-asetyy-li-N-metyyli-amino)propyyli, 4-(N-asetyyli-N-metyyli-ami-no)butyyli, 5-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)pentyyli tai 6-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)heksyyli.

4- - 7-jäseninen, N-atomin kautta sitoutunut atsasykloal-kyyli-^-Cj-alkyyli on etenkin atsasykloalk-l-yyli-Cj^C·^ -alkyyli, esimerkiksi pyrrolidinometyyli, piperidinometyy-li, 2-pyrrolidinoetyyli, 2-piperidinoetyyli, 3-pyrrolidi-nopropyyli, 3-piperidinopropyyli, 4-pyrrolidinobutyyli, 4-piperidinobutyyli, 5-pyrrolidinopentyyli, 5-piperidino-pentyyli, 6-pyrrolidinoheksyyli tai 6-piperidinoheksyyli.

4- - 7-jäseninen, C-atomin kautta sitoutunut atsasykloal-kyyli-C^C-j-alkyyli on etenkin atsasykloalk-S-yyli-Cj^-C-y-alkyyli tai vast. -4-yyli-C1-C7-alkyyli, esim. piperidin- 4- yylimetyyli, 2-(piperidin-4-yyli)etyyli, 3-(piperidin-4-yyli)propyyli tai 4-(piperidin-4-yyli)butyyli.

.« 5- - 7-jäseninen, C-atomin kautta sitoutunut N-C2-C7-alka- noyyliatsasykloalkyyli-C1-C7-alkyyli on etenkin 1-C2-C7-alkanoyyliatsasykloalk-3-yyli-C1-C7-alkyyli tai vast. -4-yyli-C1-c7-alkyyli, esim. l-asetyylipiperidin-4-yylimetyy-li, 2-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)etyyli, 3-(1-asetyylipi-peridin-4-yyli)propyyli tai 4-(l-asetyylipiperidin-4-yy-li)butyyli.

5- - 7-jäseninen, C-atomin kautta sitoutunut N-C1-C4-al-kyyliatsasykloalkyyli-C1-C7-alkyyli on etenkin N-Cj-^-al-kyyliatsasykloalk-3-yyli-C1-C7-alkyyli tai vast. -4-yyli-C1-C7-alkyyli, esim. l-metyylipiperidin-4-yylimetyyli, 1- 6 97231 etyylipiperidin-4-yylimetyyli, 2- (l-metyylipiperidin-4-yyli)etyyli, 2-(l-etyylipiperidin-4-yyli)etyyli, 3-(l-me-tyylipiperidin-4-yyli)propyyli, 3-(l-etyylipiperidin-4-yy-li)propyyli, 4-(l-metyylipiperidin-4-yyli)butyyli tai 4-(l-etyylipiperidin-4-yyli)butyyli.

5- - 7-jäseninen, C-atomin kautta sitoutunut ja fenyyli-osassa mahdollisesti substituoitu N-bentsoyyliatsasykloal-kyyli-Ci^-C-7-alkyyli on etenkin N-C1-C4-bentsoyyliatsasyk-loalk-3-yyli-C1-C7-alkyyli tai vast. -4-yyli-C1-C7-alkyy-li, esim. l-bentsoyylipiperidin-4-yylimetyyli, 2-(l-bent-soyylipiperidin-4-yyli)etyyli, 3-(1-bentsoyylipiperidin- 4- yyli)propyyli tai 4-(l-bentsoyylipiperidin-4-yyli)butyy li.

5- - 7-jäseninen diatsasykloalk-l-yyli-c1-C7-alkyyli, N/-C1-C4-alkyylidiatsasykloalk-l-yyli-C1-C7-alkyyli tai Ν'-C2-C7-alkanoyyliatsasykloalk-l-yyli-C1-C7-alkyyli on esimerkiksi piperatsino- tai vast. N'-metyyli- tai vast. N'-asetyylipiperatsinometyyli, 2-(piperatsino- tai vast.

N'-metyyli- tai vast. N'-asetyylipiperatsino)etyyli, 3- (piperatsino- tai vast. N'-metyyli- tai vast. N'-asetyy-lipiperatsino)propyyli tai 4-(piperatsino- tai vast. N'-metyyli- tai vast. Ν'-asetyylipiperatsino)butyyli.

• 1 5- - 7-jäseninen atsoksasykloalk-l-yyli-C^-Cj-alkyyli on esimerkiksi morfolinometyyli, 2-morfolinoetyyli, 3-morfo-linopropyyli tai 4-morfolinobutyyli.

5- - 7-jäseninen oksasykloalkyyli-C1-C7-alkyyli on etenkin 5- - 7-jäseninen oksasykloalk-3-yyli-C1-C7-alkyyli tai oksasykloalk-4-yyli-C1-C7-alkyyli, kuten tetrahydropyran- 4- yylimetyyli, 2-(tetrahydropyran-4-yyli)etyyli, 3-(tetra-hydropyran-4-yyli)propyyli tai 4-(tetrahydropyran-4-yyli)-butyyli.

« < 7 97231 5- - 7-jäseninen oksasykloalkyyli on etenkin vastaava oksasykloalk-3-yyli tai vast. -4-yyli, esim. tetrahydropy-ran-4-yyli.

5- - 7-jäseninen atsasykloalkyyli, N-C1-C4-alkyyliatsasyk-loalkyyli tai N-C2-C7-alkanoyyliatsasykloalkyyli on etenkin atsasykloalk-3-yyli tai vast. -4-yyli tai l-C2-C7-al-kanoyyli-atsasykloalk-3-yyli tai vast. -4-yyli, esim. piperidin-4-yyli tai l-asetyylipiperidin-4-yyli, edelleen N-C^-C^-alkyyliatsasykloalk-S-yyli tai vast. -4-yyli tai fenyyliosassa mahdollisesti substituoitu N-bentsoyyliatsa-sykloalk-3-yyli tai -4-yyli, esim. l-metyylipiperidin-4-yyli tai l-bentsoyylipiperidin-4-yyli.

C1-C7-alkoksikarbonyyli on esimerkiksi C^-C^j-alkoksikarbo-nyyli, kuten metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propok-sikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli tai butyylioksikarbo-nyyli, mutta se voi olla myös C5-C7-alkoksikarbonyyli-, kuten pentyylioksikarbonyyli-, heksyylioksikarbonyyli- tai heptyylioksikarbonyyliryhmä.

Fenyyli-C-^-C^-alkoksikarbonyyli on esimerkiksi bentsyyli-oksikarbonyyli, 2-fenyylietoksikarbonyyli, 3-fenyylipro-poksikarbonyyli tai 4-fenyylibutyylioksikarbonyyli.

• ·

Kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät amfoteerisen luonteensa mukaisesti sisäisten suolojen muodossa ja ne voivat muodostaa sekä happoadditiosuoloja että suoloja emästen kanssa.

^ Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat, jotka on muodostettu sopivien mineraalihappojen, kuten halogeenivetyhappojen, rikkihapon tai fosforihapon kanssa, esim. hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, ve-tysulfaatit tai fosfaatit, tai suolat, jotka on muodostet- •« 8 97231 tu sopivien alifaattisten tai aromaattisten sulfonihappo-jen tai N-substituoitujen sulfamiinihappojen kanssa, esim. metaanisulfonaatit, bentseenisulfonaatit, p-tolueenisulfo-naatit tai N-sykloheksyylisulfaminaatit (syklamaatit).

Emästen kanssa muodostettuja kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat esimerkiksi niiden suolat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti käyttökelpoisten emästen kanssa, kuten ei-toksiset, ryhmien Ia, Ib, Ha ja Hb metalleista johdetut metallisuolat, esim. alkalimetalli-, etenkin natrium- tai kaliumsuolat, maa-alkalimetalli-, etenkin kalsium- tai magnesiumsuolat, samoin ammoniumsuolat, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten amiinien tai kvaternaaristen ammoniumemästen, kuten mahdollisesti C-hydroksyloitujen alifaattisten amiinien, etenkin mono-, di- tai trialempialkyyliamiinien, esim. metyyli-, etyyli-, dietyyli tai trietyyliamiinin, mono-, di- tai tri-(hydrok-sialempialkyyli)amiinien, kuten etanoli-, dietanoli- tai trietanoliamiinin, tris-(hydroksimetyyli)metyyliamiinin tai 2-hydroksitertiaaributyyliamiinin, tai N-(hydroksi-alempialkyyli)-Ν,Ν-dialempialkyyli-amiinien tai vast. N-(polyhydroksialempialkyyli)-N-alempialkyyliamiinien, kuten 2-(dimetyyliamino)etanolin tai D-glukamiinin, tai kvaternaaristen alifaattisten ammoniumhydroksidien, esim.

.. tetrabutyyliammoniumhydroksidin kanssa.

Eristykseen tai puhdistukseen voidaan käyttää myös farmaseuttisesti sopimattomia suoloja. Terapeuttisesti käytetään kuitenkin ainoastaan farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-toksisia suoloja, jotka ovat tästä syystä etusi- .! jalla.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologi sia ominaisuuksia. Etenkin niillä on selvä ja selektiivinen antagonistinen vaikutus lämminveristen N-metyyli-D-asparagiinihappo-sensitiivisten (NMDA-sensitiivisten) ek- • « 97 231 9 sitatoristen axninohapporeseptoreiden suhteen. Nämä voidaan selvittää in vitro esimerkiksi koejärjestelyssä, jonka ovat esittäneet G. Fagg ja A. Matus julkaisussa Proc. Nat. Acad. Sei., USA, 81, 6876-80 (1984). Tällöin määritetään, missä määrin estetään L-^H-glutamnnihapon sitoutuminen NMDA-sensitiivisiin reseptoreihin. Uusien yhdisteiden NMDA-antagonistiset ominaisuudet voidaan osoittaa kuitenkin myös in vivo esim. hiiressä NMDA-indusoitujen konvul-sioiden estovaikutuksen avulla.

Näiden ominaisuuksien ansiosta kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää erinomaisesti patologisten tilojen hoitamiseksi, jotka reagoivat NMDA-sensitiivisten reseptoreiden salpaukseen, esimerkiksi iskeemisten sairauksien, kuten aivoiskemian ja silmän iskeemisten sairauksien, verisuoni-ja lihasspasmien, kuten migreenin tai paikallisen tai yleisen spastisuuden ja etenkin konvulsioiden, kuten epilepsian hoitamiseksi.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden antikonvulsiiviset ominaisuudet voidaan määrittää esimerkiksi niiden hiiressä sähköiskulla laukaistujen tai audiogeenisesti aiheutuneiden konvulsioiden suhteen esiintyvän selvän suojavaikutuksen .. avulla, jolloin voidaan käyttää esim. perustettua sähköis- ku-hiirimallia tai vast, koejärjestelyä, jonka ovat esittäneet Chapman et ai. julkaisussa Arzneimittel-Forsch. 34, 1261 (1984). Keksinnön mukaisille yhdisteille on tällöin tunnusomaista, etenkin sähköisku-hiiri-mallissa, rakenteellisesti läheisiin yhdisteisiin verrattuna parantunut vaikutus .

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden sopivuuden migreenin hoitamiseksi perustelevat antispastiset ominaisuudet voidaan osoittaa esimerkiksi rotassa niiden depressiota estävän vaikutuksen avulla etuaivokuoressa koejär- 10 97231 jestelyn mukaisesti, jonka ovat esittäneet R. Marannes et ai. julkaisussa Brain Res. 457. 226 (1988). Tässä mallissa keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet alentavat "spreading depression"-kynnysarvoa n. 3 - 30 mg/kg:n i.p.-annosalueella ja lyhentävät sen kestoa.

Suomalaisessa patenttihakemuksessa 870558 kuvataan kaavan I mukaisia, NMDA-antagonistisia ominaisuuksia omaavia yhdisteitä, joissa R^n tilalla on alkyylitähde. Verrattaessa mainitussa julkaisusa nimeltä mainittuja rakenteellisesti läheisimpiä yhdisteitä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuihin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin havaitaan, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä saavutetaan korkampi antiepileptinen vaikutus. Niinpä tehtäessä vertailukokeet edellä mainitun elektroshokkimallin mukaisesti hiirillä saatiin seuraavat ED5Q-arvot:

O

HOJ.

H0 R! NH2 (I)> 97231 11 R-^ S2 Elektroshokkimalli

hiiressä ED5Q (mo/kcH

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet: HOCH2CH2 COOEt 2,75 8h p.o.

COOCH2Ph 2,54 4h p.o.

COOH 12,3 4h p.o.

COOH(R) 4 4h p.o.

HOCH2CH2CH2 COOEt 6,87 8h p.o.

CH3CH(OH)CH2 COOEt 0,77 lh i.v.

HOCH2CH2CH2CH2 COOEt 23,4 4h p.o.

COOH 35,0 4h p.o.

HOCH2CH2CH2CH2CH2CH2 COOH 0,8 lh i.v.

HOCH2CH2CH2CH2CH2CH2 COOEt 5,4 lh i.V

CH3OCH2CH2 COOEt 17,6 8h p.o.

COOH 23,8 4h p.o.

CH3CH2OCH2 COOEt 21 4h p.o.

CH3NHCH2CH2 COOH 7,0 lh i.v.

H2NCH2CH2CH2CH2CH2CH2 COOEt 8 lh i.v.

H2NCH2CH2CH2CH2 COOH 4,6 2h i.V.

PhCONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2 COOH 3 lh i.v.

FCH2CH2 COOEt 30 8h p.o.

·· Patenttihakemuksen FI 870558 mukaiset yhdisteet: CH3CH2CH2 COOH 34 4h p.O.

CH3CH2CH2CH2 COOH 53 4h p.o.

Keksinnön kohteena on ennen kaikkea kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen, valmistus, joissa Rj merkitsee hydroksimetyyliä, 2-hydroksietyyliä, 3-hydroksi-propyyliä, 4-hydroksibutyyliä, 1,3-dihydroksiprop-2-yyliä, asetoksimetyyliä, propionyylioksimetyyliä, butyryylioksi-metyyliä, 2-asetyylioksietyyliä, 3-asetyylioksipropyyliä, 12 97231 4-asetyylioksibutyyliä, 5-asetyylioksipentyyliä tai 6-ase-tyylioksiheksyyliä, fenyyliosassa mahdollisesti metyylillä, nietoksilla, halogeenilla, syanolla ja/tai trifluorime-tyylillä mono- tai disubstituoitua bentsoyylioksimetyyliä, 2-bentsoyylioksietyyliä, 3-bentsoyylioksipropyyliä, 4- bentsoyylioksibutyyliä, 5-bentsoyylioksipentyyliä tai 6-bentsoyylioksiheksyyliä, metoksimetyyliä, etoksimetyyliä, 2-metoksietyyliä, 3-metoksipropyyliä tai 4-metoksibutyy-liä, fenyyliosassa mahdollisesti metyylillä, nietoksilla, halogeenilla, syanolla ja/tai trifluorimetyylillä mono-tai disubstituoitua bentsyylioksimetyyliä, 2-bentsyyliok-sietyyliä, 3-bentsyylioksipropyyliä tai 4-bentsyylioksibu-tyyliä, halogeenimetyyliä, 2-halogeenietyyliä, 3-halogee-nipropyyliä, 4-halogeenibutyyliä, 5-halogeenipentyyliä tai 6-halogeeniheksyyliä, jolloin halogeeni merkitsee klooria tai etenkin fluoria, aminometyyliä, 2-aminoetyyliä, 3-ami-nopropyyliä, 4-aminobutyyliä, 5-aminopentyyliä tai 6-ami-noheksyyliä, metyyliaminometyyliä, etyyliaminometyyliä, propyyliaminometyyliä, butyyliaminometyyliä, 2-metyyliami-noetyyliä, 3-metyyliaminopropyyliä, 4-metyyliaminobutyy-liä, 5-metyyliaminopentyyliä tai 6-metyyliaminoheksyyliä, asetyyliaminometyyliä, propionyyliaminometyyliä, butyryy-liaminometyyliä, 2-asetyyliaminoetyyliä, 3-asetyyliaraino-propyyliä, 4-asetyyliaminobutyyliä, 5-asetyyliaminopentyy-liä tai 6-asetyyliaminoheksyyliä, N-asetyyli-N-metyyli-aminometyyliä, N-asetyyli-N-etyyli-aminometyyliä, N-propionyyli-N-metyyli-aminometyyliä, N-butyryyli-N-metyyli-amino-metyyliä, 2-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)etyyliä, 2-(N-propionyyli-N-metyyli-amino)etyyliä, 2-(N-asetyyli-N-etyyli-amino)etyyliä, 3-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)-propyyliä, 4-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)butyyliä, 5- (N-asetyyli-N-metyyli-amino)pentyyliä tai 6-(N-asetyyli-N-metyyli-amino) heksyyliä, dimetyyliaminometyyliä, dietyy-liaminometyyliä, N-etyyli-N-metyyli-aminometyyliä, N-metyyli-N-propyyli-aminometyyliä, dipropyyliaminometyyliä, dibutyyliaminometyyliä, 2-dimetyyliaminoetyyliä, 3-dime- - 97231 13 tyyliaminopropyyliä, 4-dimetyy1iaminobutyy1iä, 5-dimetyy-liaminopentyyliä tai 6-dimetyyliaminoheksyyliä, pyrrolidi-nometyyliä, piperidinometyyliä, 2-pyrrolidinoetyyliä, 2-piperidinoetyyliä, 3-pyrrolidinopropyyliä, 3-piperidino-propyyliä, 4-pyrrolidinobutyyliä, 4-piperidinobutyyliä, 5-pyrrolidinopentyyliä, 5-piperidinopentyyliä, 6-pyrroli-dinoheksyyliä tai 6-piperidinoheksyyliä, piperidin-4-yyli-metyyliä, 2-(piperidin-4-yyli)etyyliä, 3-(piperidin-4-yyli)propyyliä tai 4-(piperidin-4-yyli)butyyliä, 1-asetyylipiperidin-4-yylimetyyliä, 2-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)etyyliä, 3-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)propyyliä tai 4-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)butyyliä, 1-metyylipiperi-din-4-yylimetyyliä, l-etyylipiperidin-4-yylimetyyliä, 2- (l-metyylipiperidin—4—yyli)etyyliä, 2-(l-etyylipiperidin-4-yy1i)etyy1iä, 3-(1-metyy1ipiperidin-4-yyli)propyy1iä, 3- (l-etyylipiperidin4-yyli)propyyliä, 4-(1-metyylipiperi-din-4-yyli)butyyliä tai 4-(l-etyylipiperidin-4-yyli)-butyyliä, l-bentsoyylipiperidin-4-yylimetyyliä, 2-(l-bent-soyylipiperidin-4-yyli)etyyliä, 3-(l-bentsoyylipiperidin-4-yyli)propyyliä tai 4-(l-bentsoyylipiperidin-4-yyli)butyyliä, diatsasykloalk-l-yyli-C^-Cy-alkyyliä, piperatsino-tai vast. N'-metyyli- tai vast. Ν'-asetyylipiperatsinome-tyyliä, 2-(piperatsino- tai vast. N'-metyyli- tai vast.

Ν'-asetyylipiperatsino)etyyliä, 3-(piperatsino- tai vast.

Ν'-metyyli- tai vast. N'-asetyylipiperatsino)propyyliä tai 4- (piperatsino- tai vast. N'-metyyli- tai vast. N'-asetyylipiperatsino) butyyliä, morfolinometyyliä, 2-morfolino-etyyliä, 3-morfolinopropyyliä tai 4-morfolinobutyyliä, tetrahydropyran-4-yylimetyyliä, 2-(tetrahydropyran-4-yyli)etyyliä, 3-(tetrahydropyran-4-yyli)propyyliä tai 4-(tetrahydropyran-4-yyli)butyyliä, piperidin-4-yyliä tai l-asetyyli-piperidin-4-yyliä, l-metyylipiperidin-4-yyliä tai l-bentsoyylipiperidin-4-yyliä, tai tetrahydropyran-4-yyliä ja R2 merkitsee karboksia, metoksikarbonyyliä tai etoksikarbonyyliä, syklopentyylioksi- tai sykloheksyyliok-sikarbonyyliä, tai mahdollisesti metyylillä, nietoksilla, « 14 97231 järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, syanolla ja/tai trifluorimetyylillä mono- tai disubstitu-oitua bentsyylioksikarbonyyliä tai 2-fenyylietoksikarbo-nyyliä.

Keksinnön kohteena on etenkin erityisesti kaavan I mukaiset yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa merkitsee hydroksi-C1-C7-alkyyliä, kuten hydroksietyyliä, C1-C4-alkoksi-C1-C7-alkyyliä, kuten metoksimetyyliä, etoksimetyyliä tai 2-metoksietyyliä, bentsoyylioksi-C1-C4-alkyyliä, kuten 2-bentsoyylioksietyyliä, fenyyli-C1-C4-alkoksi-C1-C7-alkyyliä, kuten bentsyylioksimetyyliä tai 2-bentsyylioksietyyliä, amino-c4-C7-alkyyliä, kuten 4-aminobutyyliä tai 6-aminoheksyyliä, N-C2-C7-alkanoyyli-N-C1-C4-alkyyli-amino-C2-C7-alkyyliä, kuten 2-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)etyyliä, 5- - 7-jäsenistä atsasykloalk-3- yyliä tai vast. -4-yyliä tai l-C2-C7-alkanoyyli-atsasyklo-alk-3-yyliä tai vast. -4-yyliä, esim. piperidin-4-yyliä tai l-asetyylipiperidin-4-yyliä, tai halogeeni-C1-C4-al-kyyliä, jolloin halogeeni merkitsee klooria tai etenkin fluoria, kuten 2-halogeenietyyliä, ja R2 merkitsee karbok-sia tai C1-C4-alkoksikarbonyyliä, kuten metoksikarbonyyliä tai etoksikarbonyyliä.

Keksinnön kohteena ovat etenkin toisaalta kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat, joissa merkitsee amino-C4-C7-alkyyliä, kuten 4-aminobutyyliä, 5-aminopentyyliä, 6-aminoheksyyliä tai 7-aminoheptyyliä ja R2 merkitsee kar- . boksia, C^-C4-alkoksikarbonyyliä, kuten metoksikarbonyyliä tai etoksikarbonyyliä, tai mahdollisesti C1-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, C1-C4-alkoksilla, kuten metoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten fluorilla tai kloorilla, syanolla ja/tai trifluorime-tyylillä mono- tai disubstituoitua fenyyli-C1-C4-alkoksi- ! ·»>* Helit I I * «· « 97231 15 karbonyyli-, kuten bentsyylioksikarbonyyli- tai 2-fenyyli-etoksikarbonyyli-ryhmää.

Keksinnön kohteena ovat etenkin toisaalta kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat, joissa merkitsee C-^-C^-alkoksi-C2-C4-alkyyliä, kuten 2-metoksietyyliä, 2-etoksi-etyyliä, 3-metoksipropyyliä tai 4-metoksibutyyliä, hydrok-si-C2-C4-alkyyliä, kuten 2-hydroksietyyliä, 3-hydroksipro-pyyliä tai 4-hydroksibutyyliä, tai halogeeni-C2-C4-alkyy-liä, kuten 2-fluorietyyliä, 2-kloorietyyliä, 3-fluoripro-pyyliä tai 4-fluoributyyliä, ja R2 merkitsee karboksia, C1-C4-alkoksikarbonyyliä, kuten metoksikarbonyyliä tai etoksikarbonyyliä, tai mahdollisesti C1-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, C1-C4-alkoksilla, kuten nietoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten fluorilla tai kloorilla, syanolla ja/tai trifluorime-tyylillä mono- tai disubstituoitua fenyyli-C1-C4-alkoksi-karbonyyliä, kuten bentsyylioksikarbonyyli- tai 2-fenyyli-etoksikarbonyyliryhmää.

Keksinnön kohteena ovat aivan ensisijaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa merkitsee 2-hydroksietyyliä, 3-hydroksipropyyliä, hydroksimetyyliä, metoksimetyyliä, etoksimetyyliä, 2-metoksietyyliä, 2-bent-soyylioksietyyliä, bentsyylioksimetyyliä, 2-bentsyylioksi-etyyliä, 4-aminobutyyliä, 6-aminoheksyyliä, 2-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)etyyliä, piperidin-4-yyliä, 1-asetyylipi-peridin-4-yyliä tai 2-fluorietyyliä ja R2 merkitsee karboksia tai C^-C^-alkoksikarbonyyliä.

Keksinnön kohteena ovat nimenomaan esimerkeissä mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat.

Menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi • t on tunnettu siitä, että 16 97231

kaavan II

z, Il / K2 ^:p (Π).

Z2 Z3 z4 mukaisessa yhdisteessä, jossa z1# Z2 merkitsevät mahdollisesti suojattua hydroksia, Z3 merkitsee mahdollisesti suojattua tähdettä ja Z4 merkitsee suojattua aminoa, muunnetaan suojattu amino Z4 ja tähteen Z3 osana mahdollisesti esiintyvä suojattu amino aminoksi ja, mikäli läsnä, suojattu hydroksi Z1# Z2 ja/tai tähteen Z3 osana esiintyvä suojattu hydroksi hydroksiksi ja vapautetaan, mikäli läsnä, suojattu 5- - 7-jäseninen atsasykloalkyylitähde Z3 ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, erotetaan menetelmän mukaisesti saatava isomeeriseos komponenteikseen ja erotetaan kulloinkin edullisin isomeeri ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatava suola vastaavaksi vapaaksi yhdisteeksi.

Kaavan II mukaisissa lähtöaineissa suojattu hydroksi Z·^ ja/tai Z2 merkitsee esimerkiksi eetteröityä, etenkin ali-·. faattisesti tai aromaattisesti eetteröityä hydroksia, suojattu hydroksi tähteen Z3 osana merkitsee esimerkiksi asy-loitua tai silyloitua hydroksia ja suojattu amino Z4 ja, mikäli läsnä, tähteen Z3 osana, merkitsee esimerkiksi asy-loitua aminoa.

Alifaattisesti eetteröity hydroksi on esimerkiksi alempi-alkoksi, kuten metoksi, etoksi tai etenkin isopropyyliok-si. Aromaattisesti eetteröity hydroksi on esimerkiksi mahdollisesti alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla, syanolla ja/tai nitrolla substituoitu fenoksi.

ii ·η i tm 111« 17 97231

Asyloidussa hydroksissa on asyyliryhmänä esimerkiksi arali-faattisen karboksyylihapon tai hiilihapon puoliesterin asyylitähde ja se merkitsee esimerkiksi alempialkanoyyli-oksia tai fenyyliosassa mahdollisesti alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla, syanolla ja/tai trifluori-metyylillM substituoitua fenyylialempialkanoyylioksi- tai fenyylialempialkoksikarbonyylioksiryhmää, esim. bentsyy-lioksikarbonyylioksia.

Silyloitu hydroksi on esimerkiksi trialempialkyylisilyyli-oksi, esim. trimetyyli- tai tributyylisilyylioksi.

Asyloidussa aminossa on asyyliryhmänä esimerkiksi sopivasta haposta, kuten muurahaishaposta tai hiilihapon arali-faattisesta tai aromaattisesta puoliesteristä johdettu asyyli. Asyloitu amino merkitsee siten esimerkiksi formyy-liaminoa, alempialkoksikarbonyyliarainoa, kuten metoksi-, etoksi- tai tert-butyylioksikarbonyyliaminoa, mahdollisesti fenyyliosassa alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla, syanolla ja/tai nitrolla substituoitua fenyyli-alempialkoksikarbonyyliaminoa, kuten bentsyylioksikarbo-nyyliaminoa, tai alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla, syanolla ja/tai nitrolla substituoitua fenoksi-karbonyyliaminoa.

• ♦

Suojattujen ryhmien vapautus kaavan II mukaisista yhdisteistä, s.o. hydroksin vapautus suojatuista hydroksiryh-mistä Z^, Z2 ja/tai tähteen Z3 osana olevista suojatuista hydroksiryhmistä tai vast, aminon vapautus suojatuista aminoryhmistä Z4 ja, mikäli läsnä, tähteen Z3 osana olevista suojatuista aminoryhmistä tapahtuu esimerkiksi kä- • sittelemällä happamalla aineella, esimerkiksi trialempial-kyylihalogeenisilaanilla, kuten trimetyylibromisilaanilla, tributyylibromisilaanilla tai trimetyylijodisilaanilla. Tällöin työskennellään edullisesti inertissä liuottimessa, kuten halogenoidussa alifaattisessa hiilivedyssä, esim.

• 18 97231 dikloorimetaanissa tai toisella sijalla tri- tai tetra-kloorimetaanissa, trikloorietaanissa tai tetrakloorietaa-nissa, esimerkiksi n. -25° - n. +50°C:n, edullisesti n. 0° - 30°C:n lämpötila-alueella, esim. huoneen lämpötilassa, s.o. n. 15° - 25eC:ssa, edullisesti pitkälti vedettömissä olosuhteissa lisäämällä halogeenivedynkerääjää, etenkin alifaattista epoksiyhdistettä, kuten epoksialempialkaania, esim. propyleenioksidia alempialkanolissa, kuten etanolissa.

Eräässä edullisessa suoritusmuodossa lähdetään esimerkiksi kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa Ζχ ja Z2 merkitsevät alempialkoksia, esim. isopropyylioksia ja Z4 merkitsee alempialkanoyyliaminoa, kuten formyyliaminoa, ja käsitellään tämä alifaattisessa halogeenihiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa, n. 15° - n. 25°C:ssa trialempial-kyylibromisilaanilla, kuten trimetyylibromisilaanilla tai tributyylibromisilaanilla, annetaan reagoida jonkin aikaa, esim. n. 2 - 30 sekuntia, lisätään sitten propyleenioksi-din etanolista liuosta ja suodatetaan tuote pois.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistetaan siten, että kaavan Ha " γ>· Z3 mukainen a,/3-tyydyttymätön aldehydi saatetaan reagoimaan kaavan Hb :C=*N-R> (Hb) mukaisen α-isosyaanietikkahappoesterin kanssa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi kupari- tai kultakatalysaat- * il IM I *Hi I ‘ I *1 19 97231 torin, esim. kupari-I-oksidin tai bis(sykloheksyyli-iso-syanidi)kulta-I-tetrafluoriboraatin läsnäollessa vastaavaksi kaavan Ile 7» V-/2 / ( Ole)

°\^N

mukaiseksi 5-substituoiduksi 2-oksatsoliini-4-karboksyyli-happoesteriksi, muunnetaan tämä hydrolyysillä, esim. vesipitoisessa tetrahydrofuraanissa vastaavaksi kaavan Ild

OH

Old)

Z3 NHCHO

mukaiseksi avoinketjuiseksi esteriksi, muunnetaan tämä käsittelemällä tionyylibromidilla sinänsä tunnetulla tavalla vastaavaksi kaavan Ile B rCHj (ne) Z3 NHCH=0 mukaiseksi ω-bromiesteriksi ja saatetaan tämä reagoimaan edelleen sinänsä tunnetulla tavalla kaavan P(Za)(Z^)(Zc) mukaisen fosforihapoketriesterin kanssa, jossa Za, Z^ ja Z_ merkitsevät samanlaisia tai erilaisia eetterimuodossa suojattuja hydroksiryhmiä, kuten trialempialkyylifosfii-tin, esim. tri-isopropyylifosfiitin kanssa vastaavaksi kaavan 11' « * 20 97231

O

ηρ an ^ Z3 NHCH=0 mukaiseksi yhdisteeksi.

Menetelmän mukaisesti saatavat yhdisteet voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi .

Siten vapaat ja esteröidyt karboksiryhmät R2 voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla toisiinsa. Etenkin esteröity karboksi R2 voidaan muuntaa hydrolyysillä karboksiksi tai vast, vapaa karboksi R2 voidaan muuntaa esteröidyksi karboksiksi saattamalla reagoimaan alkoholin kanssa. Edelleen esteröity karboksi R2 voidaan uudelleenesteröidä joksikin toiseksi esteröidyksi karboksiryhmäksi. Tällöin työskennellään tavanomaisella tavalla hydrolyyttisissä, alkoho-lyyttisissä tai uudelleenesteröivissä olosuhteissa.

Karboksyylihappoestereiden (I; R2 = esteröity karboksi) hydrolyysi tapahtuu tavanomaisella tavalla, tarvittaessa happaman tai emäksisen aineen, kuten mineraalihapon, esim. kloorivedyn tai rikkihapon, tai emäksen, kuten alkalime-tallihydroksidin, esim. natriumhydroksidin läsnäollessa.

Esteröitäessä estereitä (I; R2 = esteröity karboksi) uudelleen alkoholeilla työskennellään tavanomaisesti happo-. tai emäs-katalyyttisissä olosuhteissa, esimerkiksi mine raalihapon, kuten kloorivedyn tai rikkihapon, tai metalli-emäksen, kuten natriumhydroksidin katalyyttisen määrän läsnäollessa tai siten, että alkoholikomponentti käytetään metallialkoholaatin, esim. alkalimetallialkoholaatin muodossa.

97231 21

Edelleen aralifaattisesti eetteröidyllä hydroksilla subs-tituoiduissa alifaattisissa hiilivetytähteissä, kuten a-fenyylialempialkoksialempialkyylitähteissä Rj a-fenyyli-alempialkoksiryhmä voidaan muuntaa hydroksiksi pelkistyksen avulla, esim. käsittelemällä vedyllä hydrauskataly-saattorin, kuten palladium-hiilen tai Raney-nikkelin läsnäollessa.

Saadut suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla, metallikarbonaatilla tai -vetykarbonaatilla, tai ammoniakilla, tai jollakin muulla alussa mainitulla suolan muodostavalla emäksellä tai vast, hapolla, kuten mineraalihapolla, esim. kloorivedyllä, tai jollakin muulla alussa mainitulla suolan muodostavalla hapolla.

Saadut suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla toisiksi suoloiksi, happoadditiosuolat esim. käsittelemällä jonkin toisen hapon sopivalla metallisuolalla, kuten natrium-, barium- tai hopeasuolalla sopivassa liuottimessa, jossa muodostuva epäorgaaninen suola on liukenematon ja eroaa siten reaktiotasapainosta, ja emässuolat vapauttamalla vapaa happo ja muodostamalla uudelleen suola.

Kaavan I mukaiset yhdisteet mukaanlukien niiden suolat voidaan saada myös hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää kiteytykseen käytettyä liuotinta.

Johtuen kaavan I mukaisten vapaassa muodossa ja suolojen •j muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tar koitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.

22 97231

Saadut diastereomeeriseokset ja rasemaattiseokset voidaan erottaa aineosien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla tavalla puhtaiksi diastereomeereiksi tai vast, rasemaateiksi, esimerkiksi kromatografiän ja/tai ja-kokiteytyksen avulla.

Saadut rasemaatit voidaan hajottaa edelleen tunnettujen menetelmien mukaisesti optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimes-ta, mikro-organismien avulla tai saattamalla saatu diaste-reomeeriseos tai vast, rasemaatti reagoimaan optisesti aktiivisen apuyhdisteen esim. kaavan I mukaisiin yhdisteisiin sisältyvien happamien, emäksisten tai funktionaalisesta muunnettujen ryhmien mukaisesti optisesti aktiivisen hapon, emäksen tai optisesti aktiivisen alkoholin kanssa, diastereomeeristen suolojen tai vast, funktionaalisten johdannaisten, kuten estereiden seoksiksi, erottamalla ne diastereomeereiksi, joista voidaan vapauttaa kulloinkin haluttu enantiomeeri kulloinkin tavanomaisella tavalla. Tähän tarkoitukseen sopivia emäksiä, happoja tai vast, alkoholeja ovat esimerkiksi aminohapot, etenkin D- tai L-ly-siini, optisesti aktiiviset alkaloidiemäkset, kuten stryk-niini, kinkoniini tai brusiini, tai D- tai L-(1-fenyyli)-etyyliamiini, 3-pipekoliini, efedriini, amfetamiini ja ;· vastaavat synteettisesti saatavat emäkset, optisesti ak tiiviset karboksyyli- tai sulfonihapot, kuten kiinahappo tai D- tai L-viinihappo, D- tai L-di-o-toluyyliviinihappo, D- tai L-omenahappo, D- tai L-mantelihappo tai D- tai L-kamferisulfonihappo tai vast, optisesti aktiiviset alkoholit, kuten borneoli tai D- tai L-(1-fenyyli)etanoli.

Keksinnön kohteena ovat myös menetelmän ne sovellutusmuo-dot, joissa lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai lähtöaine käytetään suolan muodossa tai muodostetaan etenkin reaktio-olosuhteissa.

97231 23

Uudet lähtöaineet, jotka on kehitetty erityisesti keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, etenkin alussa erityisesti mainittuihin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin johtava lähtöainevalinta, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö välituotteina muodostavat samoin tämän keksinnön kohteen.

Kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä voidaan käyttää esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät terapeuttisesti vaikuttavan määrän aktiivista ainetta, mahdollisesti yhdessä epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantoaineiden kanssa, jotka sopivat enteraaliseen, esim. oraaliseen, tai parenteraaliseen käyttöön. Siten käytetään tabletteja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yhdessä laimentimien, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, manniitin, sorbiitin, selluloosan ja/tai voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kal-siumstearaatin, ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa. Tabletit voivat sisältää samoin sideaineita, esim. magnesium-aluminiumsilikaattia, tärkkelyksiä, kuten maissi-, vehnä-, riisi- tai nuolijuuritärkkelystä, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ; ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, ja haluttaessa hajotusai- neita, esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, esim. natriumalginaattia, ja/tai kuohuseoksia, tai absorptioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeuttimia. Edelleen uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää parenteraalisesti annettavien valmisteiden tai infuu-sioliuosten muodossa. Tällaiset liuokset ovat etenkin isotonisia vesiliuoksia tai -suspensioita, jolloin nämä voidaan valmistaa ennen käyttöä esim. lyofilisoitujen valmisteiden ollessa kyseessä, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä kantoaineen, esim. manniitin kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja 24 97231 ja/tai sisältää apuaineita, esim. säiliöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/tai emulgointiaineita, liukoiseksi tekeviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Nämä farmaseuttiset valmisteet, jotka voivat sisältää haluttaessa muita farmakologisesti vaikuttavia aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- ja lyofilisointimenetelmien mukaisesti ja ne sisältävät n. 0,1 - 100 %, etenkin n. 1 - n. 50 % lyofili-saattia - n. 100 % aktiivista ainetta.

Keksinnön kohteena on samoin kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttö, etenkin farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Annostus riippuu eri tekijöistä, kuten antotavasta, lajista, iästä ja/tai yksilöllisestä tilasta. Päivittäin annettavat annokset ovat oraalisessa käytössä n. 0,25 - n. 10 mg/kg ja n. 70 kg painavalle lämminveriselle etenkin n. 20 mg - n. 500 mg.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Lämpötilat on esitetty celsius-asteina, paineet mbaareina.

Esimerkki 1: 3,57 g (8,5 mmoolia) 6-asetoksi-4-di-isopro-pyylifosfonometyyli-2-formyyliamino-heks-3-eenihappoetyy-liesteriä liuotetaan 22 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 4,4 ml (34 mmoolia) trimetyylibromisilaania. Annetaan seistä 22 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään tipoittain 22 ml etanolia, annetaan seistä edelleen 22 tunnin ajan, haihdutetaan kiertohaihduttimessa, liuotetaan jäännös 22 ml:aan etanolia ja lisätään tipoittain seos, jossa on 22 ml pro-pyleenioksidia ja 22 ml etanolia. Muodostuu suspensio, jota sekoitetaan vielä 90 minuutin ajan ja joka sitten imu-suodatetaan. Saadaan 2-amino-6-hydroksi-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappoetyyliesteri, sp. 195°C (haj.).

25 97231 Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 13.0 g (100 mmoolia) etikkahappo-(4-okso)butyyliesteriä, 92.0 g (112,6 mmoolia) dimetyyliammoniumkloridia ja 10,8 ml (117 mmoolia) 37%:ista formaldehydiliuosta kuumennetaan sekoittaen tunnin ajan 100°:ssa. Annetaan jäähtyä ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 30 ml:11a dietyylieetteriä. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään kyllästetyllä keitto-suolaliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan etikkahappo-(3-formyyli)but- 3-enyyliesteri värittömänä öljynä, joka voidaan saattaa reagoimaan edelleen ilman lisäpuhdistusta.

13,5 g (95 mmoolia) etikkahappo-(3-formyyli)but-3-enyyli-esteriä ja 10,4 g (95 mmoolia) isosyaanietikkahappoetyyli-esteriä lisätään tipoittain suspensioon, jossa on 0,38 g kupari-I-oksidia 50 ml:ssa bentseeniä. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä 45 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, suodatetaan Hyflo*:n läpi ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan 75 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään 25 ml vettä ja kuumennetaan sekoittaen palautus-jäähdyttäen 4 tunnin ajan. Haihdutetaan kuiviin ja kroma-tografoidaan piihappogeelillä käyttämällä eluointiaineena tolueeni/isopropanolia (9:1). Saadaan 6-asetoksi-2-formyy-| liamino-3-hydroksi-4-metyleeni-heksaanihappoetyyliesteri ruskehtavana öljynä.

9,19 g (35,9 mmoolia) 6-asetoksi-2-formyyliamino-3-hydrok-si-4-metyleeni-heksaanihappoetyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään tipoittain huo- neen lämpötilassa 3,34 ml (43,1 mmoolia) tionyylibromidia.

Tunnin kuluttua lisätään 10 ml vettä ja sekoitetaan tehokkaasti 10 minuutin ajan. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin vedellä, kyllästetyllä kaliumvetykarbonaat-tiliuoksella ja vielä kerran vedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan * » 26 97231 6-asetoksi-4-bromimetyyli-2-formyyliamino-heks-3-eenihap-poetyyliesteri ruskehtavana öljynä.

8,7 g (25 mmoolia) 6-asetoksi-4-bromimetyyli-2-formyyli-amino-heks-3-eenihappoetyyliesteriä ja 21 ml (75 mmoolia) tri-isopropyylifosfiittia (90%:ista) lämmitetään 80° -90°:seen ja sekoitetaan 19 tunnin ajan n. 100 mbaarin paineessa. Ylimääräinen tri-isopropyylifosfiitti tislataan pois ja haihdutusjäännös kromatografoidaan 150 g:11a pii-happogeeliä käyttämällä eluointiaineena ensin etikkahappo-etyyliesteriä ja sitten etikkahappoetyyliesteri/etanolia (9:1). Saadaan 6-asetoksi-4-di-isopropyylifosfonometyyli- 2- formyyliamino-heks-3-eenihappoetyyliesteri kellertävänä öljynä.

Esimerkki 2: 0,415 g (1,55 mmoolia) 2-amino-6-hydroksi-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappoetyyliesteriä kuumennetaan 3 mlrssa vettä 24 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reak-tioseos haihdutetaan, puhdistetaan kromatografisesti 10 g:11a piihappogeeliä käyttämällä eluointiaineena etano-li/vettä (1:1) ja kiteytetään etanolista. Saadaan 2-amino-6-hydroksi-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappo, sp. > 300°.

Esimerkki 3: 0,5 g (1,0 mmoolia) 8-(N-bentsyylioksikarbo-nyyliamino)-4-dietyylifosfonometyyli-2-formyyliamino-okt- 3- eenihappometyyliesteriä kuumennetaan 5,0 ml:ssa 6n-suo-lahappoa 6 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 2,8-diamino-4-fosfonometyyli-okt- 3-eenihappo-dihydrokloridi kumimaisen kiintoaineen muodossa, joka kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, sp.

:· 128° (haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 5,52 g (47 mmoolia) 6-aminoheksan-l-olia ja 3,95 g (47 mmoolia) natriumvetykarbonaattia 100 97231 27 ml:ssa asetonia ja 50 ml:ssa vettä, lisätään tipoittain 7,06 ml (47 mmoolia) kloorimuurahaishappobentsyyliesteriä. Sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, haihdutetaan n. 70 ml:aan, suodatetaan pois valkoinen sakka, pestään tämä n. 20 ml:11a vettä, otetaan 250 ml:aan metylee-nikloridia, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan tämä pois ja haihdutetaan jäännös kuiviin. Saadaan 6-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino)heksan-l-oli valkoisten kiteiden muodossa, sp. 58 - 60°.

-50°:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,19 ml (2,20 mmoolia) oksalyylikloridia 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain typen atmosfäärissä 0,32 ml (4,40 mmoolia) dimetyylisulfoksidia. Sekoitetaan 15 minuutin ajan ja sitten lisätään 0,5 g (2 mmoolia) 6-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino) heksan-l-olia. Sekoitetaan 25 minuutin ajan -50°:ssa, lisätään tipoittain 1,78 ml (10 mmoolia) N-etyyli-N,N-di-isopropyyliamiinia ja kaadetaan 10 ml:aan jäävettä. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan 10 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasit yhdistetään, pestään 2 kertaa kulloinkin 5 ml:11a n-suolahappoa ja kerran 10 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy puhdistetaan kromatografisesti piihappo-geelillä käyttämällä ajoaineena heksaani/etikkahappoetyy-liesteriä (1:1). Saadaan 6-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino) heksanaali.

Liuokseen, jossa on 1,5 g (17 mmoolia) vedetöntä piperat-siinia ja 2,03 g (34 mmoolia) etikkahappoa 18,7 ml:ssa vettä, lisätään 2,44 g (30 mmoolia) 37%:ista formaldehydin vesiliuosta. Sekoitetaan 15 minuutin ajan 25°:ssa ja sitten lisätään 7,48 g (30 mmoolia) 6-(N-bentsyylioksikarbo-nyyliamino)heksanaalia. Reaktioseosta kuumennetaan 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jäähdytetään sitten jääve-dellä ja uutetaan 2 kertaa kulloinkin 50 ml:11a metyleeni- ' 28 97231 kloridia. Uutteet yhdistetään, pestään 2 kertaa kulloinkin 25 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja 25 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta, kuivatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 6-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino) -2-metyleeni-heksanaali kellertävänä nesteenä.

4,0 g (15,3 mmoolia) 6-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino)- 2-metyleeni-heksanaalia ja 1,62 ml (16,8 mmoolia) isosyaa-nietikkahappometyyliesteriä liuotetaan 50 ml:aan tolueenia ja lisätään tipoittain 40°:ssa suspensioon, jossa on 0,12 g 96,4%:ista kupari-I-oksidia 50 ml:ssa tolueenia. Sekoitetaan 2,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, suodatetaan laitetaan 60 g:11a piihappogeeliä täytettyyn pylvääseen ja uutetaan ensin heksaanin ja etikkahappoetyyliesterin 1:1-seoksella ja sitten etikkahappoetyyliesterillä. Saadaan 5-[6-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino)heks-l-en-2-yyli]-ok-satsoliini-4-karboksyylihappometyyliesteri öljynä.

9,4 g (26,1 mmoolia) 5-[6-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino) heks-l-en-2-yyli] -oksatsoliini-4-karboksyylihappometyy-liesteriä liuotetaan 40 ml:aan tetrahydrofuraania ja 20 ml:aan vettä, lisätään muutama tippa trietyyliamiinia ja kuumennetaan 18 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäljelle jäävä öljy otetaan kaikkiaan 125 ml:aan metyleenikloridia, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 8-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino)-2-formyyliami-no-3-hydroksi-4-metyleeni-oktaanihappometyyliesteri.

2,46 g:aan (6,5 mmoolia) 8-(N-bentsyylioksikarbonyyliami-; no)-2-formyyliamino-3-hydroksi-4-metyleeni-oktaanihappome- t tyyliesteriä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään 5,5 ml (46 mmoolia) heksa-1,5-dieeniä ja sitten -50e:ssa tipoittain 2,6 ml (32,5 mmoolia) tionyylibromidia. Sekoitetaan 2 tunnin ajan 0° - 5°:ssa, kaadetaan 25 ml:aan jääkylmää kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutetaan 2 « 29 97231 kertaa kulloinkin 20 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään 10 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy puhdistetaan kromatografisesti piihappo-geelissä heksaanin ja etikkahappoetyyliesterin 3:l-seok-sella. Saadaan 8-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino)-4-bromi-metyyli-2-formyyliamino-okt-3-eenihappometyyliesteri.

1,45 g:aan (3,3 mmoolia) 8-(N-bentsyylioksikarbonyyliami-no)-4-bromimetyyli-2-formyyliamino-okt-3-eenihappometyyli-esteriä lisätään 5 ml trietyylifosfiittia ja kuumennetaan sekoittaen 8 tunnin ajan 75°:ssa. Ylimääräinen trietyyli-fosfiitti tislataan pois alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljymäinen jäännös. Tämä puhdistetaan kromatogra-fisesti piihappogeelipylväässä ensin etikkahappoetyylies-terillä ja sitten etikkahappoetyyliesteri/metanolilla (9:1). Saadaan 8-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino)-4-di-etyylifosfono-metyyli-2-formyyliamino-okt-3-eenihappome-tyyliesteri.

Esimerkki 4: 1,77 g (4,5 mmoolia) 4-di-isopropyylifosfono-metyyli-2-formyyliamino-6-metoksi-heks-3-eenihappoetyyli-esteriä liuotetaan 12 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään huoneen lämpötilassa tipoittain 2,32 ml (18,0 ; mmoolia) trimetyylibromisilaania. Annetaan seistä 22 tun nin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään tipoittain 12 ml etanolia, annetaan seistä vielä kerran 24 tunnin ajan, haihdutetaan kiertohaihduttimessa, sitten jäännös liuotetaan 10 ml:aan etanolia ja lisätään seos, jossa on 2 ml propyleenioksidia ja 2 ml etanolia. Muodostuu suspensio, : jota sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja 2 tunnin ajan jääjäähdytyksessä ja joka sitten imusuodate-taan. Saadaan 2-amino-6-metoksi-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappoetyyliesteri, sp. 242° (haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: • · 30 P9Z231 19.7 g (193 mmoolia) 4-metoksibutanaalia, 17,7 g (217 mmoolia) dimetyyliammoniumkloridia ja 17,0 ml (226 mmoo-lia) 37%:ista formaldehydi-liuosta kuumennetaan sekoittaen 3 tunnin ajan 100°:ssa. Annetaan jäähtyä ja uutetaan 3 kertaa dietyylieetterillä. Orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, yhdistetään, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 4-metoksi-2-metyleeni-butanaali kellertävänä öljynä, joka voidaan saattaa reagoimaan edelleen ilman li-säpuhdistusta.

16,5 g (144,5 mmoolia) 4-metoksi-2-metyleeni-butanaalia ja 15.8 ml (144,5 mmoolia) isosyaanietikkahappoetyyliesteriä liuotetaan 145 ml:aan tolueenia ja sitten lisätään 400 mg kupari-I-oksidia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan, suodatetaan Hyflon* läpi ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan 145 ml:aan tetrahyd-rofuraania, lisätään 33 ml vettä ja kuumennetaan 2 tunnin ajan sekoittaen palautusjäähdyttäen. Haihdutetaan kuiviin, lisätään tolueenia ja haihdutetaan uudelleen. Kromatogra-fia piihappogeelillä käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja etanolin 95:5-seosta tuottaa 2-formyyliamino-3-hydrok-si-6-metoksi-4-metyleeni-heksaanihappoetyyliesterin punai-senruskeana öljynä.

19,0 g (77,5 mmoolia) 2-formyyliamino-3-hydroksi-6-metok-si-4-metyleeni-heksaanihappoetyyliesteriä liuotetaan 190 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 7,20 ml (93,0 mmoolia) tionyylibromi-dia. 45 minuutin kuluttua lisätään 100 ml vettä ja sekoi- : tetaan 10 minuutin ajan tehokkaasti. Orgaaninen faasi ero tetaan, pestään peräkkäin vedellä, IN kaliumvetykarbonaat-tiliuoksella ja vielä kerran vedellä, kuivatetaan natrium-sulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 4-bromimetyyli-2-formyyliamino-6-metoksi-heks-3-eenihappo-etyyliesteri punaisenruskeana öljynä.

I · 97231 31 3,38 g (11,0 mmoolia) 4-bromimetyyli-2-formyyliamino-6-me-toksi-heks-3-eenihappoetyyliesteriä ja 12,0 ml (44 mmoolia) tri-isopropyylifosfiittia (96%:ista) lämmitetään 80°:seen ja sekoitetaan n. 130 mbaarin paineessa 18 tunnin ajan. Ylimääräinen tri-isopropyylifosfiitti tislataan pois alennetussa paineessa ja haihdutusjäännös puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelissä etikkahappoetyylieste-rillä. Saadaan 4-di-isopropyylifosfonometyyli-2-formyyli-amino-6-metoksi-heks-3-eenihappoetyyliesteri kellertävänä öljynä.

Esimerkki 5: 0,98 g (3,5 mmoolia) 2-amino-6-metoksi-4-fos-fonometyyli-heks-3-eeni-happoetyyliesteriä kuumennetaan 7 ml:ssa vettä 17 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktio-seos haihdutetaan ja kiteytetään veden ja etanolin seoksesta. Saadaan 2-amino-6-metoksi-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappo, sp. 214°C (haj.).

Esimerkki 6; 0,52 g (1,36 mmoolia) 4-di-isopropyylifosfo-nometyyli-6-fluori-2-formyyliamino-heks-3-eenihappoetyyli-esteriä liuotetaan 3,5 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 0,7 ml (5,45 mmoolia) trimetyylibromisilaania. Annetaan seistä 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään tipoittain 3,5 ml etanolia, annetaan seistä vielä kerran 24 tunnin ajan, haihdutetaan kiertohaihduttimessa, sitten jäännös liuotetaan 2,4 ml:aan etanolia ja lisätään seos, jossa on 0,6 ml propyleenioksidia ja 0,6 ml etanolia. Muodostuu suspensio, jota sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja 2 tunnin ajan jääjäähdytyksessä ja joka sitten imusuo-:· datetaan. Saadaan 2-amino-6-fluori-4-fosfonometyyli-heks- 3-eenihappoetyyliesteri, sp. 222° (haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 2,4 g (26,6 mmoolia) 4-fluoributanaalia, 2,44 g (30,0 mmoolia) dimetyyliammoniumkloridia ja 2,34 ml (31,1 mmoo- 97231 32 lia) 37%:ista formaldehydi-liuosta kuumennetaan sekoittaen 2 tunnin ajan 100°:ssa. Annetaan jäähtyä ja uutetaan 3 kertaa dietyylieetterillä. Orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, yhdistetään, kuivatetaan natriurosulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 4-fluori-2-metyleeni-butanaali kellertävänä öljynä, joka voidaan saattaa reagoimaan edelleen ilman li-säpuhdistusta.

1.43 g (14,0 mmoolia) 4-fluori-2-metyleeni-butanaalia ja 1,53 ml (14,0 mmoolia) isosyaanietikkahappoetyyliesteriä liuotetaan 14 ml:aan tolueenia ja sitten lisätään 40 mg kupari-I-oksidia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan, suodatetaan Hyflon* läpi ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan 14 ml:aan tetrahyd-rofuraania, lisätään 3,1 ml vettä ja kuumennetaan 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Haihdutetaan kuiviin, lisätään tolueenia ja haihdutetaan uudelleen. Kromatografia piihap-pogeelillä käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja etik-kahappoetyyliesterin l:l-seosta tuottaa 6-fluori-2-formyy-1iamino-3-hydroks i-4-metyleeni-heksaanihappoetyy1iester in tummankeltaisena öljynä.

1,40 g (6,0 mmoolia) 6-fluori-2-formyyliamino-3-hydroksi- 4-metyleeni-heksaanihappoetyyliesteriä liuotetaan 14 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 0,56 ml (7,2 mmoolia) tionyylibromi-dia. 45 minuutin kuluttua lisätään 12 ml vettä ja sekoitetaan 15 minuutin ajan tehokkaasti. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin vedellä, IN kaliumvetykarbonaatti-:· liuoksella ja vielä kerran vedellä, kuivatetaan natrium- sulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 4-broraimetyyli-6-fluori-2-formyyliamino-heks-3-eenihappo-etyyliesteri ruskeankeltaisena öljynä.

1.43 g (4,82 mmoolia) 4-bromimetyyli-6-fluori-2-formyyli-amino-heks-3-eenihappoetyyliesteriä ja 5,3 ml (19 mmoolia) 97231 33 tri-isopropyylifosfiittia (96%:ista) lämmitetään 80°:seen ja sekoitetaan n. 130 mbaarin paineessa 18 tunnin ajan. Ylimääräinen tri-isopropyylifosfiitti tislataan pois alennetussa paineessa ja haihdutusjäännös puhdistetaan kroma-tografisesti piihappogeelissä etikkahappoetyyliesterillä. Saadaan 4-di-isopropyylifosfonometyyli-6-fluori-2-formyy-liamino-heks-3-eenihappoetyyliesteri kellertävänä öljynä.

Esimerkki 7: 0,5 g (1,86 mmoolia) 2-amino-6-fluori-4-fos-fonometyyli-heks-3-eenihappoetyyliesteriä kuumennetaan 4 ml:ssa vettä 17 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktio-seos haihdutetaan ja erotetaan vahvasti happamassa ionin-vaihtimessa (Dowex 50Wx8, H+-muoto) vedellä. Saadaan 2-amino-6-fluori-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappo, sp. 160 - 162° (haj.).

Esimerkki 8: Vastaavalla, esimerkissä 3 esitetyllä tavalla lähdettäessä 8-amino-oktan-l-olista saadaan 2,10-diamino- 4-fosfonometyyli-dek-3-eenihappo-dihydrokloridi, sp. 126°.

Esimerkki 9: 8,63 g (15,2 mmoolia) 10-(N-bentsyylioksikar-bonyyliamino)-4-di-isopropyylifosfonometyyli-2-formyyli-amino-dek-3-eenihappoetyyliesteriä liuotetaan 22 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään huoneen lämpötilassa tipoittain 9,82 ml (75,9 mmoolia) trimetyylibromisilaania. Sekoitetaan 22 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään tipoittain 22 ml absoluuttista etanolia, sekoitetaan vielä kerran 22 tunnin ajan ja haihdutetaan kiertohaihduttimes-sa. Jäännöksen päälle kaadetaan 20 ml tolueenia ja sitten se haihdutetaan tyhjössä. Tämä toimenpide toistetaan vielä :· 3 kertaa. Saatu vaaleankeltainen vaahto liuotetaan 150 ml:aan absoluuttista etanolia ja sitten lisätään tipoittain 90 minuutin kuluessa liuos, jossa on 7,5 ml propylee-nioksidia 7,5 ml:ssa etanolia. Muodostuu kidesuspensio, jota sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Tuote suodatetaan pois ja pestään etanolilla ja eetterillä. Kuiva- 97231 34 tetaan suurtyhjössä huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 4,70 g raakatuotetta vaaleankeltaisina kiteinä. Edelleen-puhdistusta varten sekoitetaan 46 ml:aan vettä. Liukenemattoman aineen pienen määrän (0,33 g) suodattamisen jälkeen kirkas vaaleankeltainen suodos haihdutetaan kokonaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 20 ml etanolia ja 20 ml to-lueenia ja haihdutetaan uudelleen kuiviin. Tämä toimenpide toistetaan vielä 2 kertaa tolueenilla. Jäännös suspendoi-daan suurtyhjössä suoritetun kuivattamisen jälkeen 150 ml:aan absoluuttista etanolia ja sitten lisätään sekoittaen tipoittain kloorivetykaasun 5-normaalista liuosta etanolissa, kunnes seos reagoi kongonhappamasti. Muodostuneeseen kirkkaaseen liuokseen lisätään tunnin kuluessa tipoittain seos, jossa on 7,4 ml propyleenioksidia 7,4 ml:ssa etanolia. Muodostuu kidesuspensio, jota sekoitetaan 15 tunnin ajan ja joka sitten imusuodatetaan. Pestään etanolilla ja eetterillä, sitten tuotetta kuivatetaan 48 tunnin ajan suurtyhjössä 50°:ssa. Näin saadaan 2,86 g 2,10-diamino-4-fosfonometyyli-dek-3-eenihappoetyyliesteriä, joka alkaa sintrautua 157°:ssa ja sulaa 194°:ssa hajaantuen.

Tämä tuote sisältää epäpuhtauksina n. 5-10 paino-% vastaavaa, 10-asemassa N-bentsyloitua sekä N-(2-hydroksi)-propyloitua yhdistettä.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Vastaavalla, esimerkissä 3 esitetyllä tavalla lähdettäessä 8-amino-oktan-l-olista saadaan 8-(N-bentsyylioksikarbonyy-liamino)oktan-l-olin ja 8-(N-bentsyylioksikarbonyyliami-.. no)oktanaalin kautta 8-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino)- 2-metyleeni-oktanaali.

15,30 g (52,9 mmoolia) 8-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino)- 2-metyleeni-oktanaalia ja 7,37 ml (67,4 mmoolia) isosyaa-nietikkahappoetyyliesteriä liuotetaan 78 ml:aan tolueenia 97231 35 ja lisätään argonin atmosfäärissä 75 minuutin kuluessa ti-poittain suspensioon, jossa on 0,30 g kupari-I-oksidia 76 ml:ssa tolueenia. Sekoitetaan 90 minuutin ajan 30°:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja sitten kirkas vaaleanpunainen suodos laitetaan 250 g:11a piihap-pogeeliä (raekoko 0,04 - 0,063 mm) täytettyyn pylvääseen ja eluoidaan heksaanin ja etikkahappoetyyliesterin 2:1-seoksella. Sopivien fraktioiden haihduttamisen jälkeen saadaan 8,15 g 5-[8-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino)okt- l-en-2-yyli]-oksatsoliini-4-karboksyylihappoetyyliesteriä värittömänä hunajamaisena aineena.

8,15 g (20,25 mmoolia) 5-[8-(N-bentsyylioksikarbonyyliami-no)okt-i-en-2-yyli)oksatsoliini-4-karboksyylihappoetyyli-esteriä kuumennetaan sekoittaen palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan 40 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 20 ml:ssa vettä. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä 45°:ssa kuiviin ja huna-jamainen jäännös haihdutetaan vielä 2 kertaa lisäämällä tolueenia. Raakatuote liuotetaan dikloorimetaaniin, kuivatetaan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Kuivatetaan suurtyhjössä huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 9,03 g 10-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino)-2-for-myyliamino-3-hydroksi-4-metyleeni-dekaanihappoetyylieste-riä kellertävänä hunajamaisena aineena.

13,70 g:aan (32,60 mmoolia) raakaa 10-(N-bentsyylioksikar-bonyyliamino)-2-formyyliamino-3-hydroksi-4-metyleeni-de-kaanihappoetyyliesteriä 137 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään argonin atmosfäärissä 18,5 ml (156,4 mmoolia) hek-sa-l,5-dieeniä ja sitten 10°:ssa tipoittain 15 minuutin j‘ kuluessa 6,1 ml (78,2 mmoolia) tionyylibromidia. Sekoite taan tunnin ajan l0°:ssa ja 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, kaadetaan 200 ml:aan jääkylmää kyllästettyä nat-riumvetykarbonaattiliuosta, erotetaan orgaaninen faasi ja uutetaan kerran dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit pestään jääkylmällä 0,5-normaalisella natriumvetykarbonaatti- 97231 36 liuoksella ja tämän jälkeen kyllästetyllä keittosuola-liuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin 40°:ssa tyhjössä. Saatuun raakaan 10-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino)-4-bromimetyyli-2-formyyli-amino-dek-3-eenihappoetyyliesteriä (27 g, keltaista huna-jainaista ainetta) lisätään heti 64 ml (260 mmoolia) tri-isopropyylifosfiittia (96%:ista) ja sekoitetaan n. 100 mbaarin paineessa 17 tunnin ajan 80°:ssa, jolloin muodostunut isopropyylibromidi kerätään kylmäloukkuun (C02). Tämän jälkeen ylimääräinen tri-isopropyylifosfiitti tislataan pois alennetussa paineessa ja haihdutusjäännös (23 g) puhdistetaan kromatografisesti pylväässä, jossa on 650 g piihappogeeliä (raekoko 0,04 - 0,063 mm), etikkahappoetyy-liesterin ja metanolin 95:5-seoksella. Saadaan 8,73 g 10-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino)-4-di-isopropyylifosfono-metyyli-2-formyyliamino-dek-3-eenihappoetyyliesteriä kellertävänä hunajainaisena aineena.

Esimerkki 10: 2,25 g (6,98 mmoolia) 2,10-diamino-4-fosfo-nometyyli-dek-3-eenihappoetyyliesteriä liuotetaan argonin atmosfäärissä 45 ml:aan 2-normaalista suolahappoa ja sekoitetaan 17 tunnin ajan 120°:n haudelämpötilassa. Kirkas, vaaleanruskea liuos haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan etanolia, lisätään 30 ml to-. lueenia ja haihdutetaan tyhjössä. Tämä toimenpide toiste taan 3 kertaa. Saatu, vaaleanruskea vaahto liuotetaan 75 ml:aan absoluuttista etanolia ja sitten siihen lisätään 35 minuutin kuluessa tipoittain liuos, jossa on 15 ml propy-leenioksidia 15 ml:ssa etanolia. Muodostunut kidesuspen-sio, jonka pH on 3, suodatetaan 1,5-tuntisen sekoittamisen |' jälkeen ja pestään hyvin etanolilla ja eetterillä. Kuiva tetaan tyhjössä, jolloin saadaan 1,65 g beigeä raakatuo-tetta, joka liuotetaan pieneen määrään vettä (n. 2 ml) ja kromatografoidaan pylväässä, joka on täytetty 67 g:11a reversed-phase-piihappogeeliä (Opti-Up C12, raekoko 40 μιη) , käyttämällä eluointiaineena vettä pienessä ylipai- 97231 37 neessa (0,2 baaria). Saadaan puhdas fraktio, jonka Rf on piihappogeelillä 0,37 käytettäessä ajoaineena n-propano-lin, veden, pyridiinin ja etikkahapon 15:12:10:3-seosta, ja useita sekafraktioita, joissa esiintyy sivutuote, jonka Rf-arvo on 0,48. Näiden sekafraktioiden uusi kromatografia ja puhtaiden fraktioiden yhdistäminen ja lyofilisointi vedestä tuottaa 2,10-diamino-4-fosfonometyyli-dek-3-eenihap-po-hemihydrokloridihydraatin amorfisena lasina, joka sint-rautuu hitaasti 134°:sta alkaen ja hajoaa 149°:ssa vaahdo-ten.

Esimerkki 11: 4,3 g (9,9 mmoolia) 7-asetoksi-4-di-isopro-pyylifosfonometyyli-2-formyyliamino-hept-3-eenihappoetyy-liesteriä liuotetaan 25 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 5,1 ml (39,5 mmoolia) trimetyylibromisilaania. Annetaan seistä 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 25 ml etanolia ja annetaan seistä vielä kerran 24 tunnin ajan, haihdutetaan, liuotetaan jäännös 25 ml:aan etanolia ja lisätään tipoittain seos, jossa on 25 ml propyleenioksidia ja 25 ml etanolia. Muodostuu suspensio, jota sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja tunnin ajan jäähauteessa ja joka imusuodatetaan sitten. Kuivattamisen jälkeen saadaan 2-amino-7-hydroksi-4-fosfonometyyli-hept-3-eenihappoetyyli-. esteri, sp. 210° (haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 10 g (69,4 mmoolia) 5-asetoksipentanaalia, 6,37 g (78,2 mmoolia) dimetyyliammoniumkloridia ja 6,1 ml (81,2 mmoo-;· lia) 37%:ista formaldehydi-liuosta pidetään sekoittaen 1,5 tunnin ajan palautusjäähdytyksessä (haudelämpötila -110°). Annetaan jäähtyä, uutetaan 3 kertaa eetterillä, yhdistetään orgaaniset faasit, kuivatetaan MgS04:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. 5-asetoksi-2-metyleeni-pentanaali saadaan kellertävänä öljynä, joka voidaan saattaa reagoi-maan ilman lisäpuhdistusta.

38 97231 9,6 g (61,5 mmoolia) 5-asetoksi-2-metyleeni-pentanaalia ja 7,38 ml (67,6 mmoolia) isosyaanietikkahappoetyyliesteriä liuotetaan 70 ml:aan tolueenia huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään 250 mg kupari-I-oksidia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä tunnin ajan, suodatetaan Hyflon* läpi ja haihdutetaan. Jäännös otetaan 50 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään 10 ml vettä ja pidetään 3 tunnin ajan palautusjäähdytyksessä. Haihdutetaan kuiviin, lisätään tolueenia ja haihdutetaan vielä kerran. Kromatografia piihappogeelillä käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja etikkahappoetyyliesteri 4:l-seosta tuottaa 7-asetoksi-2-formyyliamino-3-hydroksi-4-metyleeni-heptaa-nihappoetyyliesterin oranssina öljynä.

5,9 g (20,5 mmoolia) 7-asetoksi-2-formyyliamino-3-hydrok-si-4-metyleeni-heptaanihappoetyyliesteriä liuotetaan 60 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 1,9 ml (24,6 mmoolia) tionyylibromidia. Tunnin kuluttua lisätään 40 ml vettä ja sekoitetaan 10 minuutin ajan tehokkaasti. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin vedellä, IN KHC03-liuoksella ja vielä kerran vedellä, kuivatetaan MgS04:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 7-asetoksi-4-bromimetyyli-2-formyy-liamino-hept-3-eenihappoetyyliesteri ruskeana öljynä, joka saatetaan raakana reagoimaan edelleen.

6,1 g (17,4 mmoolia) 7-asetoksi-4-bromimetyyli-2-formyyli-amino-hept-3-eenihappoetyyliesteriä ja 19,1 ml (69,6 mmoolia) tri-isopropyylifosfiittia (90%:ista) lämmitetään 80°:seen ja sekoitetaan n. 130 mbaarin paineessa 18 tunnin ajan. Ylimääräinen tri-isopropyylifosfiitti tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan kromatogra-fisesti piihappogeelissä etikkahappoetyyliesterillä. Saadaan 7-asetoksi-4-di-isopropyylifosfonometyyli-2-formyyli-amino-hept-3-eenihappoetyyliesteri keltaisena öljynä.

Il a».* a.Ui I I t at . .

97231 39

Esimerkki 12: 1,1 g (3,9 mmoolia) 2-amino-7-hydroksi-4-f os f onometyy1i-hept-3-eenihappoetyy1iesteriä kuumennetaan 8 ml:ssa vettä 18 tunnin ajan 130°:ssa pommiputkessa. Tumma reaktioliuos käsitellään aktiivihiilellä ja suodatetaan Hyflon* läpi. Väritön suodos haihdutetaan n. 3 ml:aan ja sitten lisätään n. 25 ml etanolia. Muodostunut suspensio imusuodatetaan ja kuivatetaan suurtyhjössä 50°:ssa. Saadaan 2-amino-7-hydroksi-4-fosfonometyyli-hept-3-eenihappo, sp. 190°:sta alkaen (haj.).

Esimerkki 13: 8,2 g (18,9 mmoolia) 6-(N-asetyyli-N-metyy-li-amino)-4-di-isopropyylifosfonometyyli-2-formyyliamino-heks-3-eenihappoetyyliesteriä liuotetaan 40 ml:aan dikloo-rimetaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 9,8 ml (75,6 mmoolia) trimetyylibromisilaania. Annetaan seistä 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään tipoittain 40 ml etanolia, annetaan seistä vielä kerran 24 tunnin ajan, haihdutetaan, jäännös liuotetaan 40 ml:aan etanolia ja lisätään tipoittain seos, jossa on 40 ml pro-pyleenioksidia ja 40 ml etanolia. Muodostuu suspensio, jota sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja tunnin ajan 0°:ssa ja joka imusuodatetaan sitten. Kuivattamisen jälkeen saadaan 6-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)-2-amino-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappoetyyliesteri, sp.

·. 222 - 223 °C (haj . ) .

Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 35,8 g (0,2 moolia) 4-aminobutyraldehydi-dietyyliasetaalia (90%:ista) liuotetaan 600 ml:aan dikloorimetaania, lisä-| tään 300 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja jäähdytetään 0°:seen. Lisätään tipoittain 0 - 5°:ssa 17 ml (0,24 moolia) asetyylikloridia ja sekoitetaan 6 tunnin ajan 0 - 5°:ssa. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan vielä 2 kertaa dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivatetaan MgS04:n päällä, suodate- 97231 40 taan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelissä etikkahappoetyy-liesterillä. Saadaan 4-(N-asetyyli-amino)-butyraldehydi-dietyyliasetaali kellertävänä öljynä.

35 g (172,2 mmoolia) 4-(N-asetyyli-amino)-butyraldehydi-dietyyliasetaalia liuotetaan 180 ml:aan dimetyyliformami-dia, lisätään annoksittain 8,3 g (206,6 mmoolia) natrium-hydridi-dispersiota (60%:ista mineraaliöljyssä) ja sekoitetaan 45 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään 12,9 ml (206,6 mmoolia) metyylijodidia 20 ml:ssa di-metyyliformamidia ja sekoitetaan 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään veden ja jään seosta ja uutetaan 3 kertaa etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaniset faasit pestään vedellä ja kyllästetyllä keittosuola-liuoksella, yhdistetään, kuivatetaan MgS04:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan suurtyhjössä. Saadaan 4-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)-butyraldehydi-di-etyyliasetaali värittömänä öljynä, kp.Q ^ = 92 - 94°.

30 g (138,2 mmoolia) 4-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)-butyr-aldehydi-dietyyliasetaalia, 12,6 g (154,4 mmoolia) dime-tyyliammoniumkloridia ja 12,1 ml (161,7 mmoolia) 37%:ista formaldehydi-liuosta pidetään sekoittaen 45 minuutin ajan palautusjäähdytyksessä. Annetaan jäähtyä ja uutetaan 3 kertaa dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivatetaan MgS04:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 4-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)-2-metyleeni-butyr-aldehydi kellertävänä öljynä, joka voidaan saattaa reagoimaan ilman lisäpuhdistusta.

19,9 g (128,3 mmoolia) 4-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)-2-raetyleeni-butanaalia ja 15,4 ml (141,1 mmoolia) isosyaa-nietikkahappoetyyliesteriä liuotetaan 80 ml:aan tolueenia huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään 500 mg kupari-I-oksidia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä 97231 41 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, suodatetaan Hyflon* läpi ja haihdutetaan. Jäännös otetaan 60 ml:aan tetrahydrofu-raania, lisätään 20 ml vettä ja pidetään 4 tunnin ajan palautus jäähdytyksessä. Haihdutetaan, lisätään tolueenia ja haihdutetaan vielä kerran. Kromatografia piihappogeelillä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoetyyliesterin ja isopropanolin 7:l-seosta tuottaa 6-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)-2-formyyliamino-3-hydroksi-4-metyleeni-heksaani-happoetyyliesterin keltaisena öljynä.

15,8 g (55,2 mmoolia) 6-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)-2-formyyliamino-3-hydroksi-4-metyleeni-heksaanihappoetyyli-esteriä liuotetaan 150 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 5,1 ml (66,2 mmoolia) tionyylibromidia. Tunnin kuluttua lisätään 100 ml vettä ja sekoitetaan 10 minuutin ajan tehokkaasti. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin vedellä, IN KHCO-j-liuoksella ja vielä kerran vedellä, kuivatetaan MgS0^:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 6-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)-4-bromimetyyli-2-formyyliamino-heks-3-eenihappoetyyliesteri keltaisenoranssina öljynä, joka saatetaan raakana reagoimaan edelleen.

16,0 g (45,8 mmoolia) 6-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)-4-. bromimetyyli-2-formyyliamino-heks-3-eenihappoetyylieste- riä ja 50,3 ml (183,3 mmoolia) tri-isopropyylifosfiittia (90%:ista) kuumennetaan 80°:seen ja sekoitetaan n. 130 mbaarin paineessa 18 tunnin ajan. Ylimääräinen tri-isopropyylifosf iitti tislataan pois ja jäännös puhdistetaan kromatograf isesti piihappogeelissä etikkahappoetyyliesterin ja isopropanolin 7:2-seoksella. Saadaan 6-(N-asetyyli-N-metyyli-amino)-4-di-isopropyylifosfonometyyli-2-formyyli-amino-heks-3-eenihappoetyyliesteri keltaisena öljynä.

Esimerkki 14: 3,3 g (6,82 mmoolia) 6-bentsoyylioksi-4-di-isopropyylifosfonometyyli-2-formyyliamino-heks-3-eenihap- 97231 42 poetyyliesteriä liuotetaan 20 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 3,52 ml (27,3 mmoolia) trimetyylibromisilaania. Annetaan seistä 22 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään tipoittain 20 ml etanolia, annetaan seistä vielä kerran 22 tunnin ajan, haihdutetaan, sitten jäännös liuotetaan 20 ml:aan etanolia ja lisätään tipoittain seos, jossa on 20 ml propyleeniok-sidia ja 20 ml etanolia. Muodostuu suspensio, jota sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja tunnin ajan 0°:ssa ja joka sitten imusuodatetaan. Saadaan 2-amino-6-bentsoyylioksi-2-amino-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappo-etyyliesteri, sp. 236 - 237° (haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 10 g (52 mmoolia) 4-bentsoyylioksi-butanaalia, 4,78 g (58,6 mmoolia) dimetyyliammoniumkloridia ja 4,6 ml (60,8 mmoolia) 37%:ista formaldehydi-liuosta pidetään sekoittaen tunnin ajan palautusjäähdytyksessä (haudelämpötila -110°C). Annetaan jäähtyä ja uutetaan 3 kertaa eetterillä, yhdistetään orgaaniset faasit, pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan MgS04:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 4-bentsoyylioksi-2-metyleeni-bu-tanaali kellertävänä öljynä, joka voidaan saattaa reagoimaan edelleen ilman lisäpuhdistusta. 1 g (49 mmoolia) 4-bentsoyylioksi-2-metyleeni-butanaalia ja 5,3 ml (49 mmoolia) isosyaanietikkahappoetyyliesteriä liuotetaan huoneen lämpötilassa 70 ml:aan tolueenia ja sitten lisätään 200 mg kupari-I-oksidia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä tunnin ajan, suodatetaan Hyflon* läpi ja haihdutetaan. Jäännös otetaan 50 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään 10 ml vettä ja pidetään 3 tunnin ajan palautusjäähdytyksessä. Haihdutetaan, lisätään vielä kerran tolueenia ja haihdutetaan uudelleen. Kromatografia piihappogeelillä käyttämällä eluointiaineena 97231 43 tolueenin ja etikkahappoetyyliesterin 3:2-seosta tuottaa 6-bentsoyy1ioksi-2-formyy1iamino-3-hydroks i-4-metyleeni-heksaanihappoetyyliesterin ruskeana öljynä.

8 g (23,9 mmoolia) 6-bentsoyyli-2-formyyliamino-3-hydrok-si-4-metyleeni-heksaanihappoetyyliesteriä liuotetaan 80 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään tipoittaan huoneen lämpötilassa 2,22 ml (28,6 mmoolia) tionyylibromidia. 2 tunnin kuluttua lisätään 60 ml vettä ja sekoitetaan 10 minuutin ajan tehokkaasti. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin vedellä, IN KHCOj-liuoksella ja vielä kerran vedellä, kuivatetaan MgS04:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 6-bentsoyylioksi-4-bromimetyyli-2-formyyliamino-heks-3-eenihappoetyyliesteri ruskeana öljynä, joka saatetaan raakana reagoimaan edelleen.

8 g (21 mmoolia) 6-bentsoyylioksi-4-bromimetyyli-2-for-myyliamino-heks-3-eenihappoetyyliesteriä ja 23 ml (84 mmoolia) tri-isopropyylifosfiittia (90%:ista) lämmitetään 80°:seen ja sekoitetaan n. 130 mbaarin paineessa 18 tunnin ajan. ylimääräinen tri-isopropyylifosfiitti tislataan pois ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelissä etikkahappoetyyliesterillä. Saadaan 6-bentsoyylioksi-4-di-isopropyylifosfonometyyli-2-formyyliamino-heks-3-eenihap-poetyyliesteri ruskeana öljynä.

Esimerkki 15: 4,0 g (8,51 mmoolia) 6-bentsyylioksi-4-di-isopropyylifosfonometyyli-2-formyyliamino-heks-3-eenihap-poetyyliesteriä liuotetaan 24 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään huoneen lämpötilassa tipoittain 4,4 ml (34 mmoolia) trimetyylibromisilaania. Annetaan seistä 22 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään tipoittain 24 ml absoluuttista etanolia, annetaan seistä vielä kerran 24 tunnin ajan, haihdutetaan kiertohaihduttimessa, liuotetaan jäännös 24 ml:aan etanolia ja sitten lisätään tipoittain seos, jossa on 24 ml propyleenioksidia ja 24 ml etanolia.

97231 44

Muodostuu suspensio, jota sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja tunnin ajan 0°:ssa ja joka sitten imusuo-datetaan. Kuivattamisen jälkeen saadaan 2,2 g valkoista, kiteistä tuotetta, joka on 2-amino-6-bentsyylioksi-4-fos-fonometyyli-heks-3-eenihappoetyyliesterin ja 2-amino-6-bentsyylioksi-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihapon seos. Yh-teinäisen tuotteen saamiseksi tämä seos saippuoidaan 20 ml:11a n-natriumhydroksidia 30 ml:ssa etanolia yön aikana huoneen lämpötilassa, tehdään happamaksi n-suolahapolla ja neutraloidaan propyleenioksidilla. Koska tuote kiteytyy huonosti, haihdutetaan kiertohaihduttimessa, suodatetaan jäännös veteen piihappogeelin (20 g) läpi ja haihdutetaan halutun tuotteen sisältävät fraktiot kiertohaihduttimessa. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan tert-butanolin ja veden 1:1-seosta ja jäädytyskuivatetaan. Saadaan 2-amino-6-bentsyy-lioksi-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappo lyofilisaattina.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 6 g (0,2 moolia) natriumhydridi-dispersiota (80%:ista val-koöljyssä) liuotetaan 120 ml:aan absoluuttista dimetyyli-formamidia huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään tipoittaan 22,2 ml (0,25 moolia) 1,4-butaanidiolia. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään hitaasti tipoittain 23,1 ml (0,2 moolia) bentsyylikloridia, jolloin on havaittavissa kevyt eksotermia. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, siihen lisätään veden ja jään seosta ja uutetaan 2 kertaa eetterillä. Orgaaniset faasit pestään vedellä ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, yhdistetään, kuivatetaan MgS04:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös jakotislataan vesisuihkutyhjössä 10 cm:n Vigreux-kolonnin läpi. Saadaan 4-bentsyylioksibutanoli, kp.22 = 161 ” 162°.

36,6 g (170 mmoolia) pyridiniumkloorikromaattia liuotetaan : 120 ml:aan dikloorimetaania huoneen lämpötilassa N2:n at- 97231 45 mosfäärissä ja sitten lisätään liuos, jossa on 20,4 g (113 mmoolia) 4-bentsyylioksibutanolia 20 ml:ssa dikloorimetaa-nia. Reaktioseos tummenee nopeasti ja reaktio on hieman eksoterminen. Reaktioseosta sekoitetaan 3,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Päällä oleva dikloorimetaanifaasi dekantoidaan pois ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös suodatetaan piihappogeelin (100 g) läpi. Tuote-fraktiot haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja tislataan 10 cm:n Vigreux-kolonnin läpi. Saadaan 4-bentsoyylioksibuta-naali, kp.01 = 72 - 73°.

8.0 g (44,9 mmoolia) 4-bentsyylioksibutanaalia, 4,12 g (50,6 mmoolia) dimetyyliammoniumkloridia ja 3,95 ml (52,6 mmoolia) 37%:ista formaldehydi-liuosta pidetään sekoittaen tunnin ajan 110°:n haudelämpötilassa. Annetaan jäähtyä ja uutetaan 3 kertaa eetterillä. Orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, yhdistetään, kuivatetaan MgS04:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 4-bentsyylioksi-2-metyleeni-butanaali kellertävänä öljynä, joka voidaan saattaa reagoimaan edelleen ilman lisäpuhdis-tusta.

8.0 g (42 mmoolia) 4-bentsyylioksi-2-metyleeni-butanaalia ja 4,57 ml (42 mmoolia) isosyaanietikkahappoetyyliesteriä liuotetaan 60 ml:aan tolueenia ja sitten lisätään 200 mg kupari-I-oksidia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan, suodatetaan Hyflon* läpi ja haihdutetaan. Jäännös otetaan 50 ml:aan tetrahydrofuraa-nia, lisätään 10 ml vettä ja kuumennetaan 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Haihdutetaan kuiviin, lisätään tolueenia ja haihdutetaan uudelleen. Kromatografia piihappo-geelillä käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja etikka-happoetyyliesterin 3:2-seosta tuottaa 6-bentsyylioksi-2-formyyliamino-3-hydroksi-4-metyleeni-heksaanihappoetyyli-esterin punaisenruskeana öljynä.

97231 46 7,0 g (21,8 mmoolia) 6-bentsyylioksi-2-formyyliamino-3-hydroksi-4-metyleeni-heksaanihappoetyyliesteriä liuotetaan 70 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 2,0 ml (26,1 mmoolia) tionyylibromi-dia. 2 tunnin kuluttua lisätään 40 ml vettä ja sekoitetaan 10 minuutin ajan tehokkaasti. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin vedellä, n-KHC03-liuoksella ja vielä kerran vedellä, kuivatetaan MgS04:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 6-bentsyylioksi-4-bromimetyyli-2- 2- formyyliamino-heks-3-eenihappoetyyliesteri punaisenrus-keana öljynä, joka saatetaan reagoimaan edelleen ilman li-säpuhdistusta.

7,9 g (20,5 mmoolia) 6-bentsyylioksi-4-bromimetyyli-2-for-myyliamino-heks-3-eenihappoetyyliesteriä ja 22,5 ml (82,2 mmoolia) tri-isopropyylifosfiittia (90%:ista) lämmitetään 80°:seen ja sekoitetaan n. 130 mbaarin paineessa 18 tunnin ajan. Ylimääräinen tri-isopropyylifosfiitti tislataan pois kiertohaihduttimessa ja jäännös puhdistetaan kromatografi-sesti piihappogeelissä etikkahappoetyyliesterillä. Saadaan 6-bentsoyyli-4-di-isopropyylifosfonometyyli-2-formyyliami-no-heks-3-eenihappoetyyliesteri kellertävänä öljynä.

Esimerkki 16: 3,15 g (6,84 mmoolia) 4-(l-asetyylipiperi-din-4-yyli)-5-di-isopropyylifosfono-2-formyyliamino-pent- 3- eenihappoetyyliesteriä liuotetaan 17 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 3,54 ml (27,3 mmoolia) trimetyylibromisilaania. Annetaan seistä 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään tipoittain 17 ml etanolia, annetaan seistä vielä kerran 18 tunnin ajan, haihdutetaan kiertohaihduttimessa, sitten jäännös liuotetaan 12 ml:aan etanolia ja lisätään tipoittain seos, jossa on 3 ml propyleenioksidia ja 3 ml etanolia. Muodostuu suspensio, jota sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja 2 tunnin ajan jääjäähdytyksessä ja joka sitten imusuodatetaan. Saadaan 2-amino-4-(1- 97231 47 asetyylipiperidin-4-yyli)-5-fosfono-pent-3-eenihappoetyy-liesteri, sp. 225° (haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 3,95 g (23,3 mmoolia) 2-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)-etanolia, 2,12 g (26,3 mmoolia) dimetyyliammoniumkloridia ja 3 ml (40 mmoolia) 37%:ista formaldehydi-liuosta kuumennetaan 2 tunnin ajan 110°:ssa. Annetaan jäähtyä ja uutetaan useita kertoja dietyylieetterillä. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)-propenaali kellertävänä öljynä, joka voidaan saattaa reagoimaan edelleen ilman lisäpuhdistusta.

2,9 g (16,0 mmoolia) 2-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)-prope-naalia ja 1,75 ml (16 mmoolia) isosyaanietikkahappoetyyli-esteriä liuotetaan 13 ml:aan tolueenia ja sitten lisätään 46 mg kupari-I-oksidia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan, suodatetaan Hyflon* läpi ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan 13 ml:aan tetra-hydrofuraania, lisätään 6 ml vettä ja kuumennetaan 2 tunnin ajan sekoittaen palautusjäähdyttäen. Haihdutetaan kuiviin, lisätään tolueenia ja haihdutetaan uudelleen. Kroma-tografia piihappogeelillä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoetyyliesterin ja metanolin 9:l-seosta tuottaa 4-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)-2-formyyliamino-3-hydroksi-pent-4-eenihappoetyyliesterin keltaisenruskeana öljynä.

3,3 g (10,5 mmoolia) 4-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)-2-for-myyliamino-3-hydroksi-pent-4-eenihappoetyyliesteriä liuotetaan 25 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 0,98 ml (12,6 mmoolia) tionyylibromidia. 1,5 tunnin kuluttua lisätään 20 ml vettä ja sekoitetaan 15 minuutin ajan tehokkaasti. Orgaaninen 4 97231 48 faasi erotetaan, pestään peräkkäin vedellä, n-kaliumvety-karbonaattiliuoksella ja vielä kerran vedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 4-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)-5-bromi-2-formyyliami-no-pent-3-eenihappoetyyliesteri punaisenruskeana öljynä.

2,68 g (7,14 mmoolia) 4-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)-5-bromi-2-formyyliamino-pent-3-eenihappoetyyliesteriä ja 7,5 ml (28,5 mmoolia) tri-isopropyylifosfiittia (90%:ista) lämmitetään 80°:seen ja sekoitetaan n. 130 mbaarin paineessa 18 tunnin ajan. Ylimääräinen tri-isopropyylifos-fiitti tislataan pois alennetussa paineessa ja haihdutus-jäännös puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelissä etikkahappoetyyliesterin ja metanolin 9:1-seoksella. Saadaan 4-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)-5-di-isopropyylifos-fono-2-formyy1iamino-pent-3-eenihappoetyy1iesteri kellertävänä öljynä.

Esimerkki 17: 1 g (2,17 mmoolia) 4-(l-asetyylipiperidin- 4-yyli)-5-di-isopropyylifosfono-2-formyyliamino-pent-3-eenihappoetyyliesteriä kuumennetaan 20 ml:ssa 6n-suolahap-poa 8 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 25 ml:aan etanolia. Lisätään 3 ml propyleenioksidia, sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja tunnin ajan jääjäähdytyksessä ja sitten muodostunut suspensio imusuodatetaan. Saadaan 2-amino-4-(pi-peridin-4-yyli)-5-fosfono-pent-3-eenihappo, sp. 212° (haj.).

Esimerkki 18: 0,68 g (1,49 mmoolia) 5-bentsyylioksi-4-di-isopropyylifosfonometyyli-2-formyyliamino-pent-3-eenihap-poetyyliesteriä liuotetaan 10 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään huoneen lämpötilassa tipoittain 0,8 ml (6 mmoolia) trimetyylibromisilaania. Annetaan seistä 6 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään tipoittain 10 ml etanolia, annetaan seistä vielä kerran 18 tunnin ajan, haih- 97231 49 dutetaan, sitten jäännös liuotetaan 5 ml:aan etanolia ja sitten lisätään tipoittain seos, jossa on 5 ml propyleeni-oksidia ja 5 ml etanolia. Muodostuu suspensio, jota sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja joka sitten imusuodatetaan. Kuivattamisen jälkeen saadaan 2-amino-5-bentsyylioksi-4-fosfonometyyli-pent-3-eenihappoetyylieste-ri, sp. 218 - 220°C (haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 3,0 g (62,4 mmoolia) 50%:ista natriumhydridi-dispersiota mineraaliöljyssä lisätään 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja 40 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 0°:ssa hitaasti liuos, jossa on 10,0 g (62,4 mmoolia) 3-hydroksi-2-mety-leeni-propionialdehydi-dietyyliasetaalia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 0°:ssa. Laimennetaan 15 milliä tetrahydrofuraania ja 10 ml:11a dimetyyliformamidia ja sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään 7,2 ml (62,4 mmoolia) bentsyyliklo-ridia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia o°:ssa ja sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään vettä, uutetaan 3 kertaa etikkahappoetyyliesterillä ja orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä keittosuola-liuoksella. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivatetaan : Na2S04:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kro- matografoidaan piihappogeelissä metyleenikloridilla, jolloin saadaan 3-bentsyylioksi-2-metyleeni-propionialdehydi-dietyyliasetaali hieman kellertävänä nesteenä.

4,8 g (19,1 mmoolia) 3-bentsyylioksi-2-metyleeni-propioni-. aldehydi-dietyyliasetaalia ja 0,36 g (1,9 mmoolia) p-to-lueenisulfonihappo-monohydraattia sekoitetaan 3 tunnin ajan 60 ml:ssa asetonia. Laimennetaan 400 ml:11a metylee-nikloridia, uutetaan n-KHC03-liuoksella ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan Na2S04:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä 3-bentsyylioksi-2- 97231 50 metyleeni-propanaali (keltainen neste) lisätään ilman li-säpuhdistusta yhdessä isosyaanietikkahappoetyyliesterin (2,1 ml, 19 mmoolia) kanssa 25 ml:aan tolueenia huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään 50 mg kupari-I-oksidia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, suodatetaan Hyflon* läpi ja haihdutetaan. Jäännös otetaan 25 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään 5 ml vettä ja pidetään 4 tunnin ajan palautus jäähdytyksessä. Haihdutetaan, lisätään tolueenia ja haihdutetaan vielä kerran. Kromatografia piihappogeelillä käyttämällä eluointlaineena tolueenin ja etikkahappoetyy-liesterin l:l-seosta ja kiteytys dietyylieetteristä tuottaa 5-bentsyylioksi-2’*formyyliamino-3-hydroksi-4-metylee-nipentaanihappoetyyliesterin, sp. 112 - 114°.

l/° 9 (3,25 mmoolia) 5-bentsyylioksi-2-formyyliamino-3-hydroksi-4-metyleeni-pentaanihappoetyyliesteriä suspendoi-daan 30 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja sitten lisätään ti-poittain huoneen lämpötilassa 0,38 ml (4,9 mmoolia) tio-nyylibromidia. 45 minuutin kuluttua keltaiseen liuokseen lisätään 20 ml vettä ja sekoitetaan 15 minuutin ajan tehokkaasti. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan Na2S04:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 5-bentsyylioksi-4-‘ bromimetyyli-2-formyyliamino-pent-3-eenihappoetyyliesteri kellertävänä öljynä, joka saatetaan raakana reagoimaan edelleen.

1,14 g (3,1 mmoolia) 5-bentsyylioksi-4-bromimetyyli-2-for-myyliamino-pent-3-eenihappoetyyliesteriä ja 10 ml (38,5 mmoolia) tri-isopropyylifosfiittia (95%:ista) kuumennetaan 80°:seen ja sekoitetaan n. 130 mbaarin paineessa 3,5 tunnin ajan. Ylimääräinen tri-isopropyylifosfiitti tislataan pois ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti piihappo-geelissä etikkahappoetyyliesterillä. Saadaan 5-bentsyyli-oksi-4-di-isopropyylifosfonometyyli-2-formyyliamino-pent-!! 3-eenihappoetyyliesteri kellertävänä öljynä.

97231 51

Esimerkki 19; 1,10 g (2,8 mmoolia) 5-etoksi-4-di-isopro-pyylifosfonometyyli-2-formyyliamino-pent-3-eenihappoetyy-liesteriä liuotetaan 20 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 1,6 ml (12,3 mmoolia) trimetyylibromisilaania. Annetaan seistä 7 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään tipoittain 20 ml etanolia, annetaan seistä vielä kerran 15 tunnin ajan, haihdutetaan, sitten jäännös liuotetaan 10 ml:aan etanolia ja lisätään tipoittain seos, jossa on 10 ml propyleenioksidia ja 10 ml etanolia. Muodostuu suspensio, jota sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja joka sitten imusuoda-tetaan. Kuivattamisen jälkeen saadaan 5-etoksi-2-amino-4-fosfonometyyli-pent-3-eenihappoetyyliesteri, sp. 217 -218° (haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 50 g (283 mmoolia) 3-etoksi-propionialdehydi-dietyyliase-taalia, 27,3 g (335 mmoolia) dimetyyliammoniumkloridia ja 30 ml (392 mmoolia) 36%:ista formaldehydi-liuosta kuumennetaan sekoittaen 2 tunnin ajan 110°:ssa. Annetaan jäähtyä ja uutetaan 3 kertaa dietyylieetterillä. Orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, yhdistetään, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-etoksi-propanaali keltaisena nesteenä, joka voidaan saattaa reagoimaan edelleen ilman 1isäpuhdistusta.

4,2 g (36,1 mmoolia) 2-etoksi-propanaalia ja 4,4 ml (40 mmoolia) isosyaanietikkahappoetyyliesteriä liuotetaan 50 ml:aan tolueenia ja sitten lisätään 200 mg kupari-I-oksi-dia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä tunnin ajan, suodatetaan Hyflon* läpi ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan 50 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään 12 ml vettä ja kuumennetaan sekoittaen tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Haihdutetaan kuiviin, lisätään to- 97231 52 lueenia ja haihdutetaan uudelleen. Kromatografia piihappo-geelillä käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja isopropanolin 9:l-seosta tuottaa 5-etoksi-2-formyyliamino-3-hyd-roksi-4-metyleeni-pentaanihappoetyyliesterin keltaisena öljynä.

3,70 g (15,1 mmoolia) 5-etoksi-2-formyyliamino-3-hydroksi-4-metyleeni-pentaanihappoetyyliesteriä liuotetaan 1,8 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 1,8 ml (22,8 mmoolia) tionyylibromi-dia. Tunnin kuluttua lisätään 100 ml vettä ja sekoitetaan 15 minuutin ajan tehokkaasti. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin IN kaliuravetykarbonaattiliuoksella ja suolavedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 5-etoksi-4-bromimetyyli- 2-formyyliamino-pent-3-eenihappoetyyliesteri keltaisenrus-keana öljynä, joka saatetaan raakana reagoimaan edelleen.

3,12 g (10,1 mmoolia) 5-etoksi-4-bromimetyyli-2-formyyli-amino-pent-3-eenihappoetyyliesteriä ja 30 ml (118 mmoolia) tri-isopropyylifosfiittia (90%:ista) lämmitetään 80°:seen ja sekoitetaan n. 130 mbaarin paineessa 7 tunnin ajan. Ylimääräinen tri-isopropyylifosfiitti tislataan pois ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelissä : metyleenioksidin ja metanolin seoksella (97:3 - 95:5).

Saadaan 5-etoksi-4-di-isopropyylifosfonometyyli-2-formyy-liamino-pent-3-eenihappoetyyliesteri keltaisena öljynä.

Esimerkki 20: Tabletit, jotka sisältävät 50 mg 2-amino- 6-hydroksi-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappoa tai sen suo-: laa, esim. natriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:

Koostumus (10000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 500,0 g laktoosia 500,0 g perunatärkkelystä 352,0 g « 53 97231 gelatiinia 8,0 g talkkia 60,0 g magnesiumstearaattia 10,0 g piidioksidia (korkeadisp.) 20,0 g etanolia g.s.

Vaikuttava aine sekoitetaan laktoosin ja perunatärkkelyksen (292 g) kanssa, seos kostutetaan gelatiinin etanoli-sella liuoksella ja granuloidaan seulan läpi. Kuivattamisen jälkeen sekoitetaan loput perunatärkkelyksestä, magne-siumstearaatti, talkki ja piidioksidi ja puristetaan tableteiksi, jotka painavat 145,0 mg ja joiden vaikuttavan aineen pitoisuus on 50,0 mg ja jotka voidaan haluttaessa varustaa jakourilla annostuksen parempaa sovitusta varten.

Esimerkki 21: Lakkatabletit, jotka sisältävät 100 mg 2-amino-6-hydroksi-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappoa tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti :

Koostumus (1000 lakkatablettia): vaikuttavaa ainetta 100,0 g laktoosia 100,0 g maissitärkkelystä 70,0 g : talkkia 8,5 g kalsiumstearaattia 1,5 g hydroksipropyy1imetyy1i-selluloosaa 2,36 g seilakkaa 0,64 g vettä q.s.

. metyleenikloridia q.s.

Vaikuttava aine, laktoosi ja 40 g maissitärkkelystä sekoitetaan keskenään ja kostutetaan liisterillä, joka on valmistettu 15 g:sta maissitärkkelystä ja vedestä (lämmittäen) , ja granuloidaan. Granulaatti kuivatetaan, lisätään t · 97231 54 loput maissitärkkelyksestä, talkki ja kalsiumstearaatti ja sekoitetaan granulaatin kanssa. Seos puristetaan tableteiksi (paino: 280 mg) ja nämä lakataan hydroksipropyyli-raetyyliselluloosan ja sellakan liuoksella metyleeniklori-dissa. Lakkatabletin loppupaino: 283 mg.

Esimerkki 22: Gelatiinipistokapselit, jotka sisältävät 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 2-amino-6-hydroksi-4-fosfo-nometyyli-heks-3-eenihappoa tai sen suolaa, esim. natrium-suolaa, voidaan valmistaa esim. seuraavasti:

Koostumus (1000 kapselia): vaikuttavaa ainetta 100,0 g laktoosia 250,0 g mikrokiteistä selluloosaa 30,0 g natriumlauryylisulfaattia 2,0 g magnesiumstearaattia 8,0 g

Natriumlauryylisulfaatti seulotaan seulalla, jonka silmä- koko on 0,2 mm, lyofilisoituun vaikuttavaan aineeseen. Molemmat komponentit sekoitetaan perusteellisesti keskenään. Sitten seulotaan mukaan ensin laktoosi seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm, ja sitten mikrokiteinen selluloosa seulalla, jonka silmäkoko on 0,9 mm. Tämän jälkeen sekoi- . tetaan jälleen perusteellisesti 10 minuutin ajan. Lopuksi seulotaan mukaan magnesiumstearaatti seulalla, jonka silmäkoko on 0,8 mm. Sekoitetaan edelleen 3 minuutin ajan, sitten täytetään kulloinkin 390 mg saatua valmistetta ge-latiinipistokapseleihin, joiden koko on 0.

. Esimerkki 23: 2-amino-6-hydroksi-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihapon tai sen suolan, esim. natriumsuolan 0,2%:nen injektio- tai infuusioliuos voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 97231 55

Koostumus (1000 ampullia): vaikuttavaa ainetta 5,0 g natriumkloridia 22,5 g fosfaattipuskuria, pH 1 7,4 300,o g demineralisoitua vettä ad 2500,0 ml

Vaikuttava aine ja natriumkloridi liuotetaan 1000 ml:aan vettä ja suodatetaan mikrosuodattimella. Lisätään puskuri-liuos ja täytetään vedellä 2500 ml:aan. Annosyksikkömuoto-jen valmistamiseksi täytetään kulloinkin 1,0 tai 2,5 ml lasiampulleihin, jotka sisältävät tällöin kulloinkin 2,0 tai vast. 5,0 mg vaikuttavaa ainetta.

Esimerkki 24: Vastaavalla, esimerkeissä 1-19 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa edelleen: 2-amino-8-hydroksi-4-fosfonometyyli-okt-3-eenihappoetyyli-esteri, sp. 230 - 233° (haj.), 2-amino-6-hydroksi-5-hydroksimetyyli-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappoetyyliesteri, sp. 177 - 180°, ja 2-amino-10-hydroksi-4-fosfonometyyli-dek-3-eenihappoetyy-liesteri, sp. 243 - 244° (haj.).

Esimerkki 25: Vastaavalla, esimerkeissä 20 - 23 esitetyllä ·' tavalla, voidaan valmistaa myös farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät jotain toista jonkin valmistusesimer-kin 1 - 19 ja 24 mukaista kaavan I yhdistettä.

· • ·

Claims (9)

97231 56

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, tyydytty-mättömien, kaavan I

0 R HO II ^ K2 " p ir I (i) HO R, NH2 mukaisten aminokarboksyylihappojohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rj merkitsee hydroksi-C1-C7-alkyyliä, dihydroksi-C2-C7-alkyyliä, C2-C7_ alkanoyylioksi-C1-C7-alkyyliä, fenyyliosassa mahdollisesti C1-C4-alkyylillä, C1-C4-alkoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, syanolla ja/tai tri-fluorimetyyIillä mono- tai disubstituoitua bentsoyylioksi-C1-C7alkyyliä, C1-C4~alkoksi-C1-C7-alkyyliä, fenyyliosassa mahdollisesti C^-C4-alkyylillä, C^-C4-alkoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, syanolla ja/tai trifluorimetyyIillä mono- tai disubstituoitua fenyyli-C1-C4-alkoksi-C1-C7-alkyyli-ryhmää, halogeeni-C^ -C7-alkyyliä, jolloin halogeeni merkitsee klooria tai fluoria, amino-C1-C7-alkyyliä, C1-C4-alkyyliamino-C1-c7-al-kyyliä, Cj-C-y-alkanoyyliamino-C^-C-y-alkyyliä, N-C2-C7-alkanoyyli-N-C1-C4-alkyyli-amino-C1-C7-alkyyliä, di-C1-C7-alkyyliamino-C1-C7-alkyyliä, 5- - 7-jäsenistä atsasykloalk-l-yyli-C^-C-y-alkyyliä, 5- - 7-jäsenistä atsasykloalk-3-yyli-C1-C7-alkyyliä tai vast, atsasykloalk-4-yyli-C1-C7-alkyyliä, l-C2-C7-alkanoyyliatsasykloalk-3-yyli-C^-C^-alkyyliä tai vast. l-C1-C7-alkanoyyliatsasyklo-. alk-4-yyli-C1-C7-alkyyliä, N-C1-C4-alkyyliatsasykloalk-3-yyli-C^-C-j-alkyyliä tai vast. -4-yyli-C1-C7~alkyyliä, N-C1-C4-bentsoyyliatsasykloalk-3-yyli-C1-C7-alkyyliä tai vast. -4-yyli-c1-c7-alkyyliä, 5- - 7-jäsenistä diatsasyk-loalk-l-yyli-C1-C7-alkyyliä, N/-C1-C4-alkyylidiatsasyklo-alk-l-yyli-C^-C^-alkyyliä, N'-C2-C7-alkanoyyliatsasyklo- 97231 57 alk-l-yyli-C^-C-j-alkyyliä, 5- - 7-jäsenistä atsoksasyklo-alk-l-yyli-C1-C7-alkyyliä, 5- - 7-jäsenistä oksasykloalk- 3-yyli-C1-C7-alkyyliä tai oksasykloalk^-yyli-C^-C-^-alkyy-liä, 5- - 7-jäsenistä atsasykloalk-3-yyliä tai vast. -4-yyliä tai l-C2-C7-alkanoyyli-atsasykloalk-3-yyliä tai vast. -4-yyliä, N-C1-C4-alkyyliatsasykloalk-3-yyliä tai vast. -4-yyliä tai fenyyliosassa mahdollisesti substituoi-tua N-bentsoyyliatsasykloalk-3-yyliä tai -4-yyliä tai 5- - 7-jäsenistä oksasykloalk-3-yyliä tai vast. -4-yyliä, ja R2 merkitsee karboksia, C^-C4-alkoksikarbonyyliä, 5- - 7-jäsenistä sykloalkoksikarbonyyliä tai mahdollisesti alkyylillä, C1-C4-alkoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, syanolla ja/tai trifluori-metyylillä mono- tai disubstituoitua fenyyli-C^-C4-alkok-sikarbonyyliä, tunnettu siitä, että kaavan II zi. ? ,R2 "r m 22 23¾ mukaisessa yhdisteessä, jossa Z1# Z2 merkitsevät mahdollisesti suojattua hydroksia, Z3 merkitsee mahdollisesti suojattua tähdettä Rj ja Z4 merkitsee suojattua aminoa, muunnetaan suojattu amino Z4 ja tähteen Z3 osana mahdollisesti esiintyvä suojattu amino aminoksi ja, mikäli läsnä, suojattu hydroksi Z^, Z2 ja/tai tähteen Z3 osana esiintyvä suojattu hydroksi hydroksiksi ja vapautetaan, mikäli läs-. nä, suojattu 5- - 7-jäseninen atsasykloalkyylitähde Z3 ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, erotetaan menetelmän mukaisesti saatava isomeeriseos komponenteikseen ja erotetaan kulloinkin edullisin isomeeri ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste suolaksi tai mene- « 58 97231 telmän mukaisesti saatava suola vastaavaksi vapaaksi yhdisteeksi .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa merkitsee hydroksi-C1-Cy-alkyyliä, C1-C4~alkok-si-Cj-Cy-alkyyliä, bentsoyylioksi-C1-C4-alkyyliä, amino-C4-C7-alkyyliä, N-Cy-Cy-alkanoyyli-N-C^-C^-alkyyli-amino-C2-C7-alkyyliä, 5- - 7-jäsenistä atsasykloalk-3-yyliä tai vast. -4-yyliä tai l-C2-C7-alkanoyyli-atsasykloalk-3-yyliä tai vast. -4-yyliä, halogeeni-C1-C4-alkyyliä, jolloin halogeeni merkitsee klooria tai fluoria, amino-C4-C7-alkyy-liä, N-C^-c^-alkanoyyli-N-C-^-C^-alkyyli-amino-c^-Cy-alkyy-liä, piperidin-4-yyliä tai l-c2-c7-alkanoyylipiperidin-4-yyliä ja R2 merkitsee karboksia tai (^-C^-alkoksikarbo-nyyliä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-amino-6-hyd-roksi-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappoetyyliesterin tai sen suolan valmistamiseksi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-amino-6-hyd-roksi-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihapon tai sen suolan valmistamiseksi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-amino-7-hyd-roksi-4-fosfonometyyli-hept-3-eenihappoetyyliesterin tai sen suolan valmistamiseksi.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-amino-7-hyd-roksi-4-fosfonometyyli-hept-3-eenihapon tai sen suolan valmistamiseksi.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-amino-5-hyd-roksi-4-fosfonometyyli-pent-3-eenihappoetyyliesterin tai sen suolan valmistamiseksi. % 59 97231

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-amino-5-hydroksi-4-fosfonometyyli-pent-3-eenihapon tai sen suolan valmistamiseksi.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2,10-diamino- 4-fosfonometyyli-dek-3-eenihapon, 2-amino-6-metoksi-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappoetyyliesterin, 2-amino-6-fluori-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihappoetyyliesterin, 2-amino-6-metoksi-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihapon, 2,10-diamino-4-fosfonometyyli-dek-3-eenihappoetyyliesterin, 2- amino-8-hydroksi-4-fosfonometyyli-okt-3-eenihappoetyyli-esterin, 2-amino-8-hydroksi-4-fosfonometyyliokt-3-eeniha-pon, 2-amino-6-(N-metyyliamino)-4-fosfonometyyli-heks-3-eenihapon, 5-etoksi-2-amino-4-fosfonometyyli-pent-3-eeni-hapon, 2-amino-8-hydroksi-4-fosfonometyyli-okt-3-eenihap-poetyyliesterin, 2-amino-10-hydroksi-4-fosfonometyyli-dek- 3- eenihappoetyyliesterin tai 5-etoksi-2-amino-4-fosfonome-tyyli-pent-3-eenihappoetyyliesterin tai kulloinkin niiden suolan valmistamiseksi. . · I · 60 97231