FI96422B - Furo/3,4-c/pyridiinijohdosten asymmetrinen synteesi - Google Patents
Furo/3,4-c/pyridiinijohdosten asymmetrinen synteesi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96422B FI96422B FI903735A FI903735A FI96422B FI 96422 B FI96422 B FI 96422B FI 903735 A FI903735 A FI 903735A FI 903735 A FI903735 A FI 903735A FI 96422 B FI96422 B FI 96422B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- acid
- racemic
- process according
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
96422
Furo[3,4-c]pyridiinijohdosten asymmetrinen synteesi - Asym-metrisk syntes av furo[3,4-c]pyridinderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaisen yhdisteen -0 ei-raseemista muotoa (so. yhtenä ainoana enantiomeerinä tai enantiomeeriseoksena, jossa toinen enantiomeeri on vallitseva), jossa kaavassa R! on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla R2 on vety tai halogeeniatomi; ja R3 on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on enintään 6 hiiliatomia.
Nykyään ollaan yleisesti sitä mieltä, että lääkeainemolekyylin molemmat enantiomeerit, kun nämä tuodaan biologiseen ympäristöön, käyttäytyvät ikäänkuin ne olisivat eri kemialliset yhdisteet. Nämä erilaisuudet voidaan osoittaa eroina seuraavissa: 1. proteiinin sitoutuminen, 2. metabolia, 3. farmakokinetiikka, 4. jakaantuminen kudokseen, 5. reseptoriin sitoutuminen ja 6. ensyymin inhibitio; ja nämä erot johtuvat stereokonfiguraation erosta. Nämä kaksi enantiomeeriä erotetaan toisistaan käyttämällä niistä yleensä nimitystä R tai S tai (-) tai ( + ) .
96422 2
Jokainen raseeminen seos on siten in vivo koko ajan alttiina stereoerikoisturaiselle koodatessaan kiraalisen ympäristön joko liuoksena tai sitoutuneena kiinteän faasin rakenteisiin (solu-reseptoreihin jne.). Tämän stereoerikoistumisen seurauksena enantiomeerit voivat erota terapeuttisen aktiivisuuden osalta ja voivat käyttäytyä jopa toistensa vastaisesti. Näin muodoin on tullut yhä tarpeellisemmaksi antaa hyväksymistä varten tietoja kunkin yksittäisen isomeerin sekä lääkerasemaatin (so. stereo-isomeerien l:l-seos) toksisuudesta, farmakologiasta, jakaantumisesta ja aktiivisuudesta. Tämä on tehnyt välttämättömäksi, että käytettävissä on menetelmiä, joilla voidaan muodostaa optisesti puhtaita lääke-enantiomeerejä. Puhtaiden isomeerituotteiden valmistamiseen voidaan yleisesti sanoen käyttää kolmea strategiaa: 1. halutun yhdisteen rasemaatin valmistaminen ja rasemaatin erottaminen enantiomeereikseen; 2. halutun yhdisteen rasemaatin valmistaminen, rasemaatin muuntaminen raseemiseksi johdokseksi, raseemisen johdoksen erottaminen enantiomeereikseen ja kunkin enantiomeerin erillinen muuntaminen takaisin halutun yhdisteen enan-tiomeeriksi; ja 3. halutun yhdisteen yksittäisten enantiomeerien asymmetrinen synteesi.
Tyypillisessä orgaanisessa synteesissä saadaan enantiomeerisiä tuotteita voimatta säätää stereoisomeerin toisen tyypin suhdetta toiseen. Tilastollisesti nämä eri enantiomeerit saadaan suhteessa 1:1, jolloin muodostuu raseeminen seos.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että lisätään väkevää vahvaa happoa yleiskaavan II mukaisen ei-rasee-misen yhdisteen 96422 3
\^0>N
I OH
°YrSR' R3 n xr2 jossa Rlf R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin tässä vaatimuksessa, liuokseen määrä, joka riittää katalysoimaan suojauksenpois-to/syklodehydratointi-reaktion, jolloin saadaan vastaava yleiskaavan I mukainen ei-raseeminen furo[3,4-c]pyridiinijohdos -0 H°. Jx. A. π
Ri I
R3 R2 Tätä muuntamista varten tunnetaan yksi tie, mutta se on vaivalloinen ja siihen liittyy viisi vaihetta, kuten on esitetty seuraavassa rekatiokaaviossa: 96422 4
^ H X H
I I
I OH 1 * I OAc 1 r3 ^N^\r2 R3 N'^\r2 saanto 100 % cf3cooh h2o (10:1) ▼ TSO. H0-.
1 H I H
I I
Tscl I OAc 1 *- I OAc r3^n^\r2 nn a. saanto 90 % saanto 70 %
MeOH
nh3 ▼ TSO.
1 H -0
: ; - H
H0 A ho jL Jc
\r HMPT
I OH 1 * I R! ^ JL 2 ekv. NaH Jl r3 \R2 1 h R3^'^N'^\r2 saanto 100 % saanto 70 %
Il ! . »il JUU i i j ** ? 96422' 5
Ensin suojattava hydroksiryhmä. Asetonidi-salpausryhmä voidaan sen jälkeen poistaa ja tämän jälkeen saatu 4-hydroksimetyyli-. ryhmä toslyoidaan, jolloin SN2-korvaus on myöhemmin helpompi suorittaa. Tämän jälkeen poistetaan asetoksi-suojaryhmä ja haluttu yhdiste saadaan emäksen katalysoimalla syklisoinnilla.
Keksintö tuo esiin menetelmän, jolla määritelty yleiskaavan II mukainen ei-raseeminen yhdiste muunnetaan määritellyksi yleiskaavan I mukaiseksi ei-raseemiseksi furo[3,4-c]pyridiinijohdokseksi, jossa menetelmässä lisätään väkevää vahvaa happoa yhdisteen II liuokseen niin paljon, että katalysoidaan suojauksen-poisto/syklodehydratointireaktio. Näin saavutetaan yhdessä vaiheessa sama kuin mikä tähän mennessä on vaatinut 5 vaihetta.
Ei-raseeminen yhdiste II liuotetaan suositellusta liuottimeen, joka muodostaa veden kanssa aseotroopin. Monista erilaisista tällaisista liuottimista mainittakoon bentseeni, tolueeni, etyyliasetaatti ja kloroformi.
Väkevä vahva happo voi olla suolahappo, rikkihappo, perkloori-happo tai trifluorietikkahappo.
Hyvänä pidetyssä suoritusmuodossa lähtömateriaali II puhdistetaan aluksi kiteyttämällä alkoholin tai etyyliasetaatin avulla • ennen sen liuottamista liuottimeen. Kun yleiskaavan II mukainen lähtöaine on optisesti rikastunut, so. 80/20, kiteyttämällä etyyliasetaatista, voidaan saada tuote, jonka optinen puhtaus on tyypillisesti yli 95 %.
Ei-raseeminen furo[3,4-c]pyridiinjohdos voidaan saada talteen dekantoimalla ylimääräinen liuos, mukaanlukien reagoimaton yleiskaavan II mukainen yhdiste, syklodehydratointireaktion tuottamasta jäännöksestä, liuottamalla jäännös alkoholiin seokseksi, määrittämällä, mikä osa alkoholiseoksesta on yleiskaavan I mukainen yhdiste ja eristämällä tämä alkoholiseoksesta.
96422 6
Ei-raseeminen yhdiste II, joka on keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaine, voidaan saada vastaavasta raseemisesta yhdisteestä hapettamalla yleiskaavan III mukaiseksi ketoniksi
Tl ° jossa R1# R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen ketoni pelkistetään stereospesifisesti. Yksityiskohtaisemmin tässä menetelmässä: (a) liuotetaan yleiskaavan II mukaisen liuoksen raseeminen muoto orgaaniseen liuottimeen niin, että muodostuu liuos; (b) lisätään tähän liuokseen tipottain niin paljon hapetinta, että tämä saadaan täydellisesti reagoimaan kaiken yleiskaavan II mukaisen yhdisteen rasemaatin kanssa; (c) ylimääräinen hapetin sammutetaan alkoholilla; (d) jäähdytetään neste niin, että saadaan kiinteä sakka; (e) mainitut kiinteät kiteet liuotetaan tetrahydrofuraaniin seokseksi; (f) tähän seokseen lisätään kiraalista pelkistintä, millä kiinteä yhdiste pelkistetään halutuksi yleiskaavan II mukaiseksi ei-raseemiseksi yhdisteeksi ja (g) eristetään yleiskaavan II mukainen ei-raseeminen yhdiste ja liuotetaan se liuottimeen.
96422 ' 7
Orgaaninen liuotin voi olla asetoni. Eräs sopiva hapetin on Jones 1 in reagenssi (Cr03H2/H2S04/H20) . Sammutuksessa käytetty-alkoholi on tarkoituksenmukaisesti isopropanoli.
Stereokontrolloitua alkuvaihetta, jossa lisätään hydridiä kiraa-lisesta metallihydridistä tai boorihydridireagensseista asykli-siin ketoneihin, on laajalti käytetty optisesti aktiivisten sekundääristen alkoholien valmistamiseen, kts. esimerkiksi Brown, H.C., et ai., J.Ora.Chem.. 52: 5406 - 12 (1987).
Kiraalinen pelkistin voi olla N,B-Enentride (Aldrich Chemical Co.) tai MDBH2 (Expansia, eurooppalainen patentti no. 0061408) tetrahydrofuraanissa (THF). Tällaisia pelkistimiä valmistetaan modifioimalla kiraalisesti kompleksisia metallihydridejä sekä boorihydridejä (Brown, H.C., et ai., J. Ora. Chem. . $2.: 5406-12 (1987).
N,B-EnantrideR on litiumhydrido (9-BBN-nopolbentsyylieetteriad-dukti) 0,5 m liuoksessa tetrahydrofuraanissa. Kaikki seuraavat reagenssit sopivat käytettäväksi esillä olevassa keksinnössä: B-Ipc-9-BBN (Alpine - boraani, Aldrich), N.B-entraani (Aldrich), Ipc2BCl (Aldrich), BM3-ANDPB (2:1) (kts. S.Itsuno, J.Chem.Soc., Chem.Comm. 1981, 315), (R,R)-2,5-dimetyyliboraani (kts. S.Masa- mune, J.Am.Chem.Soc. 1986, 108, 7402), N,B-enantridi (Aldrich), LIBH4-DBC-t-BuOH (kts. K.Soal, J.Chem.Soc., Chem.Com. 1984, 413), NaBH4-IBA-DIPGF (kts. S.Itsuno, J.Chem.Soc., Perkin Trans.1, 1981, 900), K-glukoridi (kts. H.C. Brown, J.Org.Chem. 1986, 51, 1934), LiAlH4-Darvon Ale (kts. H.Mosher, J.Am.Chem.Soc., 1972, 94, 9254) LiAlH4-MEP-ArOH (kts. J.P. Vigneron, Tetrahedron 1976, 32, 939), LIAlH4-diamiini (kts. M.Asami, Heterocycles, 1979, 12, ' 499), LiAlH4-aminobutanoli (kts. T.Sato, Tet.Letters 1982, 23, 4111), Binal H (kts. R.Noyori, J.Am.Chem.Soc. 1979, 101, 3129), LiAlH4-DBP-EtOH (kts. K.Yamamoto, J.Chem.Soc., Chem.Comm. 1984, 1490), LiAlH4-MEP-NEA (kts. K.J.Koga, J.Chem.Soc.,Chem.Comm.
1980, 1026), LiAlH4-MEP-EAP (kts. S.Terashima, Chem.Letters 1984, 96422 ' 8 239), TBADH (theramoanaerobium brockii-alkoholidehydrogenaasi, Sigma Chem. Co.) .
Ei-raseeminen yhdiste II voidaan vaihtoehtoisesti saada ketonis-ta III liuottamalla se hiivan, veden ja hiilihydraatin voimakkaasti sekoitettuun käyvään lietteeseen; (b) lisätään vielä hiilihydraattia ja hiivaa voimakkaan käymisen jatkamista varten niin, että muodostuu haluttu yleiskaavan II mukainen kiraalinen yhdiste; (c) jatketaan käymistä, kunnes yleiskaavan II mukaisen yhdisteen muodostuminen lakkaa ja (d) eristetään yleiskaavan II mukainen yhdiste.
Seuraavat esimerkit kuvaavat ketonin III valmistamista: = 4-kloorifenyyli, R2 = H, R3 = CH3 vastaavasta raseemisesta alkoholista II (esimerkki 1), vastaavan ei-raseemisen alkoholin II valmistamista ketonista III (esimerkki 2) ja vastaavan ei-raseemisen furo[3,4-c]pyridiinijohdoksen I : R! = 4-kloorifenyyli, R2 = H, R3 = CH3, valmistamista ei-raseemista alkoholista II keksinnön mukaisella menetelmällä.
ESIMERKKI 1
Ketonin III synteesi hapettamalla raseeminen 2.2.8-trimetwli-5-(4 -kloori-oi-hvdroksibentsyyli)-pyrido-Γ4.3-el -1.3-dioksaani 2,16 g (6,7 millimoolia) raseemista 2,2,8-trimetyyli-5-(4-kloori-a-hydroksibentsyyli)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksaania kaadettiin Erlenmeyer-kolviin ja liuotettiin 150 ml:aan asetonia. Sekoitettuun liuokseen lisättiin tipottain Jones'in reagenssia (Cr03/H2S04/H20) , kunnes lähtöaine oli TLC:n (ohutlevykromatogra-fia) perusteella käytetty kokonaan. Ylimääräinen hapetin sammutettiin isopropanolissa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja 96422 9 kiinteä muodostunut aine poistettiin suodattamalla. Reaktioseos pestiin useita kertoja vedellä. Raaktuote liuotettiin metanoliin ja sen annettiin kiteytyä. Levymäisiä kiteitä saatiin kaksi erää (1,7 g) ja nämä kuivattiin hyvin typen alla. Lopputuote oli homogeenista TLC:n (dikloorimetaani:metanoli, 10:1 tilavuusosaa, Rf = 0,8) ja HPLC:n perusteella.
ESIMERKKI 2 ( + ) -2.2.8-trimetwli-5- (4-kloori-a-hvdroksibentswli) -pyrido-Γ4.3-cl-1.3-dioksaanin synteesi 1,1 g (3,5 mmol) esimerkissä 1 valmistettua ketonia kaadettiin 50 ml pyöreäpohjaiseen kolviin ja liuotettiin 35 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania (THF). Kolvi suljettiin septumilla, laitettiin typpikaasun alle ja vietiin kuivajää/asetoni-hauteeseen.
p
Sen jälkeen lisättiin yhtenä eränä [IS]-N,B-Enantride :a (13,3 ml, 6,65 mmol) ja pelkistymistä seuraattiin HPLCrlla (korkeapaineinen nestekromatografia) hetkillä T - 0, T - 1 tuntia ja T - 2 tuntia. Tyypillisesti oli ketonista pääosa pelkistynyt (+)-2,2,8-trimetyyli-5-(4-kloori-α-hydroksibentsyyli)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksaaniksi kahden tunnin kuluttua. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin roto-vac-laitteessa, jäännös liuotettiin uudelleen dikloorimetaaniin, vietiin silikageelipylvään (42 g) huippuun ja eluoitiin dikloorimetaanilla. Erottuminen tutkittiin TLC:lla ja yhdistettiin jakeet nLo 131-160. Liuotin poistettiin pyöröhaihduttimessa ja jäännös (1,05 g) liuotettiin uudelleen 12 ml:aan etyyliasetaattia. Jäähdytettäessä saostui erä höytä-leisiä valkoisia kiteitä ja nämä otettiin talteen (0,25 g). Tämä . näyte oli TLC:n (dikloorimetaani:metanoli, 10:1 tilavuudesta “ laskettuna) ja HPLC:n perusteella homogeeninen muodostuen ( + ) -2,2,8-trimetyyli-5- (4-kloori-0i-hydroksibentsyyli) -pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksaanista, joka oli rikastunut voimakkaasti toisen enantiomeerin suhteen (> 86 %) .
96422 10 ESIMERKKI 3 (t) -2.2.8-Trime.tyvli-5 - (4-kloori-a-hydroksibentswli) -pvrido-f4.3-e1 -1.3-dioksaanin suoiauksenpoisto/svklodehvdratointi ¢+)-3-(4-kloorifenyvli)-1.3-dihvdro-7-hvdroksi-6-metvvlifuro-13.4-clpvridiiniksi 317 mg (1 mmol) esimerkissä 2 kuvatulla tavalla valmistettua (+)-2,2,8-trimetyyli-5-(4-kloori-a-hydroksibentsyyli-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksaania kaadettiin 100 ml pyöreäpohjaiseen kolviin ja liuotettiin 60 ml-.aan bentseeniä. Lisättiin 2 tippaa väkevää rikkihappoa, kiinnitettiin Dean'in ja Stark'in yhdyskap-pale ja reaktioseosta refluksoitiin 2 tuntia. Bentseeniliuos (joka sisälsi reagoimattoman lähtöaineen) erotettiin kaatamalla kellanvihreästä kiinteästä aineesta, joka oli muodostunut kolvin pohjalle. Liukenematon aines liuotettiin metanoliin, muodostettiin täpläksi 2000 μ silikageeli-TLC-levylle ja eluoitiin dikloorimetaani:metanoli-seoksella (7:1 tilavuusosaa).
Suurin U.V.-näkyvä vyöhyke, joka eluoitui tunnetun ( + )-3-(4-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-7-hydroksi-6-metyyli-furo-[3,4-c]-pyridiinin täplän kanssa, leikattiin irti levyiltä ja silikasta saatu orgaaninen aines pestiin metanolilla. Metanoli poistettiin pyöröhaihduttamalla, jolloin saatiin kiinteää ainetta, jonka • osoitettiin autenttiseen näytteeseen spektroskooppisesti ja kromatograafisesti vertaamalla olevan {+)-3-(4-kloorifenyyli)- 1,3-dihydro-7-hydroksi-6-metyylifuro-[3,4-c]-pyridiiniä.
Eristetyn tuotteen kiraalifaasi-HPLC osoitti sen olevan (-)- ja ( + ) -3-(4-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-7-hydroksi-6-metyylifuro-[3,4-c]-pyridiinin seoksen suhteen ollessa sama kuin lähtöaineena käytetyn (+)-2,2,8-trimetyyli-5-(4-kloori-a-hydroksi-bentsyyli)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksaanin.
Tämän keksinnön mukaisesti saadut furo[3,4-c]pyridiinijohdokset ' ovat hyödyllisiä monilla erilaisilla farmaseuttisilla aloilla, 96422 11 joita on kuvattu brittiläisissä patenteissa n:ot 2.092.586, 2.137.618, 2.148.292, 2.149.782, 2.153.824 ja 2.166.136. Tämän keksinnön kohteena ovat siten myös terapeuttiset seokset, joissa aktiivinen ainesosa on enantiomeeri tai enantiomeerien seos, jossa toinen enantiomeeri on oleellisesti vallitseva.
Edellä mainituissa patenteissa on kuvattu sopivia antamistapoja, mutta tarvittava annostus on alhaisempi valitun enantiomeerin tai enantiomeerien seosten, joissa mainittu enantiomeeri on vallitseva, suuremmasta aktiivisuudesta johtuen.
ANTAMISTAPA
Suositeltu antamistapa on tabletteina ja kapseleina. Tabletteja varten kukin annostusyksikkö sisältää 5 - 100 mg tai mieluummin 10 - 25 mg aktiivista komponenttia yhdessä sopivan inertin kantajan, kuten tärkkelyksen kanssa.
ANNOSTUS
Ihmisien hoidossa ovat käytetyt annokset 50 - 150 mg/päivä vähintään viikon ajan ja mieluummin pidempiä aikoja.
Claims (6)
1. Menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaisen yhdisteen -O Rj/^n^'R2 ei-raseemista muotoa (so. yhtenä ainoana enantiomeerinä tai enantiomeeriseoksena, jossa toinen enantiomeeri on vallitseva), jossa kaavassa Ri on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla R2 on vety tai halogeeniatomi; ja R3 on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on enintään 6 hiiliatomia, tunnettu siitä, että lisätään väkevää vahvaa happoa yleiskaavan II mukaisen ei-raseemisen yhdisteen -VN OH iVr h I H 1 R3 N ^R2 jossa R1# R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin tässä vaatimuksessa, liuokseen määrä, joka riittää katalysoimaan suojauksenpois-10/syklodehydratoint i-reaktion.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteen II liuos on liuos, jossa liuotin muodostaa veden kanssa aseotroopin. 96422
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on bentseeni, tolueeni, etyyliasetaatti tai kloroformi.
4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vahva happo on suolahappo, rikkihappo, perkloorihappo tai trifluorietikkahappo.
5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste II on puhdistettu kiteyttämällä alkoholista tai etyyliasetaatista ennen liuottamista.
6. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste I otetaan talteen reak-tioseoksesta. « 96422
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8917168 | 1989-07-27 | ||
| GB898917168A GB8917168D0 (en) | 1989-07-27 | 1989-07-27 | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903735A0 FI903735A0 (fi) | 1990-07-26 |
| FI96422B true FI96422B (fi) | 1996-03-15 |
| FI96422C FI96422C (fi) | 1996-06-25 |
Family
ID=10660707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903735A FI96422C (fi) | 1989-07-27 | 1990-07-26 | Furo/3,4-c/pyridiinijohdosten asymmetrinen synteesi |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5043448A (fi) |
| JP (1) | JP2705840B2 (fi) |
| KR (1) | KR910002859A (fi) |
| AT (1) | AT399151B (fi) |
| AU (1) | AU633122B2 (fi) |
| BE (1) | BE1004520A3 (fi) |
| CA (1) | CA2021737C (fi) |
| CH (1) | CH681983A5 (fi) |
| DE (1) | DE4023980C2 (fi) |
| DK (1) | DK177790A (fi) |
| DZ (1) | DZ1435A1 (fi) |
| ES (1) | ES2023758A6 (fi) |
| FI (1) | FI96422C (fi) |
| FR (1) | FR2650278B1 (fi) |
| GB (2) | GB8917168D0 (fi) |
| GR (1) | GR1000880B (fi) |
| HK (1) | HK57893A (fi) |
| IE (1) | IE64439B1 (fi) |
| IN (1) | IN175580B (fi) |
| IT (1) | IT1243375B (fi) |
| LU (1) | LU87776A1 (fi) |
| MA (1) | MA21919A1 (fi) |
| MY (1) | MY106738A (fi) |
| NL (1) | NL9001612A (fi) |
| NO (1) | NO174150C (fi) |
| NZ (1) | NZ234568A (fi) |
| OA (1) | OA09221A (fi) |
| PT (1) | PT94836B (fi) |
| SE (1) | SE509680C2 (fi) |
| SG (1) | SG57593G (fi) |
| TN (1) | TNSN90108A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA905777B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| GB0221494D0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Generics Uk Ltd | Novel processes for the preparation of 1.3-dihydro-6-methylfuro (3,4-c) pyndin derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2008582B (en) * | 1977-11-25 | 1982-04-28 | Scras | Pyridine derivative |
| IN156817B (fi) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| IN160104B (fi) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| GB8327817D0 (en) * | 1983-10-18 | 1983-11-16 | Scras | 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB2153824B (en) * | 1984-02-02 | 1987-04-01 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
-
1989
- 1989-07-27 GB GB898917168A patent/GB8917168D0/en active Pending
-
1990
- 1990-07-16 NL NL9001612A patent/NL9001612A/nl active Search and Examination
- 1990-07-18 IN IN727DE1990 patent/IN175580B/en unknown
- 1990-07-18 GR GR900100556A patent/GR1000880B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 NZ NZ234568A patent/NZ234568A/xx unknown
- 1990-07-23 ZA ZA905777A patent/ZA905777B/xx unknown
- 1990-07-23 AT AT0154490A patent/AT399151B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 GB GB9016126A patent/GB2234244B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-23 CA CA002021737A patent/CA2021737C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-25 DZ DZ900136A patent/DZ1435A1/fr active
- 1990-07-26 SE SE9002508A patent/SE509680C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 DK DK177790A patent/DK177790A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-07-26 AU AU59813/90A patent/AU633122B2/en not_active Ceased
- 1990-07-26 KR KR1019900011369A patent/KR910002859A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-07-26 US US07/557,975 patent/US5043448A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-26 NO NO903329A patent/NO174150C/no unknown
- 1990-07-26 LU LU87776A patent/LU87776A1/fr unknown
- 1990-07-26 JP JP2196391A patent/JP2705840B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 FI FI903735A patent/FI96422C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 CH CH2482/90A patent/CH681983A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 MA MA22189A patent/MA21919A1/fr unknown
- 1990-07-26 ES ES9002020A patent/ES2023758A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-26 IE IE271990A patent/IE64439B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 MY MYPI90001266A patent/MY106738A/en unknown
- 1990-07-27 DE DE4023980A patent/DE4023980C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-27 FR FR909009597A patent/FR2650278B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-27 TN TNTNSN90108A patent/TNSN90108A1/fr unknown
- 1990-07-27 PT PT94836A patent/PT94836B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 BE BE9000751A patent/BE1004520A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 OA OA59825A patent/OA09221A/xx unknown
- 1990-07-27 IT IT02109390A patent/IT1243375B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-05-04 SG SG575/93A patent/SG57593G/en unknown
- 1993-06-17 HK HK578/93A patent/HK57893A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Scheffler et al. | An enantiospecific synthesis of the potent immunosuppressant FR901483 | |
| EP0281459B1 (fr) | Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| EP1251125B1 (fr) | Nouveaux analogues de la camptoth-cine, des proc-d-s de pr-paration, leur application comme m-dicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR100894846B1 (ko) | 중수소화 3-피페리디노프로피오페논 및 상기 화합물을 함유하는 약제 | |
| CA1338189C (en) | 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-.beta.-carboline derivatives | |
| FI93116C (fi) | Stereospesifinen menetelmä furo/3,4-c/pyridiini-enantiomeerien valmistamiseksi | |
| AU636076B2 (en) | 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| FI96422B (fi) | Furo/3,4-c/pyridiinijohdosten asymmetrinen synteesi | |
| EP1042326B1 (fr) | Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2468370A1 (fr) | Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation | |
| Pawłowska et al. | Stereoselective synthesis of (R)-(−)-mianserin | |
| CN113248422A (zh) | 一种手性α-氮杂芳烃四级碳中心类化合物、其制备方法及应用 | |
| CN114315811B (zh) | 一种三氮唑类似物化合物及其制备方法和应用 | |
| JPH02289581A (ja) | 光学的に純粋なヘトラゼピン類の改良された製造方法 | |
| CA2502515A1 (fr) | Derives de pyrrolo (3,4-c) carbazole et de pyrido (2,3-b) pyrrolo (3,4-e) indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU196201B (en) | Process for producing terc-butyl-ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN117088847A (zh) | 一种并环化合物的制备、应用及用途 | |
| CN119330909A (zh) | 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂 | |
| JPH0625258A (ja) | チアザテトラシクロウンデカジエン誘導体 | |
| kondensierten Heterozyklen | Development of organocatalytic syntheses and racemization method of chiral tetrahydroquinazoline-thiohydantoin fused heterocycles | |
| NO172390B (no) | Analogifremgangsmaate for stereospesifikk fremstilling av terapeutisk aktive furo(3,4-c)-pyridin-enantiomerer | |
| JPH09216886A (ja) | トリアゾロピリダジン誘導体の製造法 | |
| EP2477988A1 (fr) | Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |