FI96095B - Menetelmä jatkuvavapautteisen lääkevalmisteen valmistamiseksi - Google Patents

Description

, 96095

Menetelmä iatkuvavaoautteisen lääkevalmisteen valmistamiseksi

Keksinnön tausta 5 1) Tekniikan ala Tämän keksinnön kohteena on menetelmä lääkevalmisteen valmistamiseksi, joka käsittää vesiliukoista rohdosta, lipidistä ainetta ja öljyä olennaisina aineosina ja on sopiva suun 10 kautta annettavaksi. Kun tämän keksinnön mukaista lääkevalmistetta annetaan suun kautta, rohdoksen vapautumisnopeutta kehossa ohjataan haluttaessa siten, että rohdoksen pitoisuus veressä säilyy edullisella tasolla pitkän ajanjakson. Siksi keksinnön mukainen lääkevalmiste on käyttökelpoinen farma-15 seuttinen tuote.

2) Tekniikan tason kuvaus

Keinoiksi suun kautta annetun rohdoksen kestoajan ohjaamiseksi terapeuttisia tarkoituksia varten on jo ehdotettu 20 erilaisia menetelmiä, joissa esimerkiksi, (i) jaetaan rohdos veteen liukenemattomaan alustaan, kuten rasvaan tai vahaan joko liuottamalla tai sulattamalla rohdos alustaan, (ii) suljetaan rohdos fysiologisesti inerttiseen muovialustaan, niin että sitä annosteltaessa muovialusta pysyy sulamattoma-25 na kehossa ja mahdollisesti poistuu kehosta, ja (iii) jaetaan rohdos hydrofiiliseen suurmolekyyliseen aineeseen, niin että annostettaessa suurmolekyylinen aine geeliytyy ja rohdos liukenee asteittain, sekä vapautuu näin geeliytyneestä suur-molekyylisestä aineesta syntyneestä viskoosisesta kerrokses- 30 ta. Edellä kuvattuja tavallisia tekniikoita noudattaen, keksijät ovat suorittaneet yksityiskohtaisen tutkimuksen tehokkaan rohdon vapautumisesta. Tuloksena keksijät kokivat tarpeelliseksi kehittää tekniikka, joka sallisi rohdon vapau-tumisnopeuden ohjaamisen halutulla tavalla yksinkertaisella 35 menetelmällä.

Keksinnön yhteenveto

Edellä mainittujen huomioiden perusteella keksijät ovat suorittaneet laajakantoisia tutkimuksia.

2 96095

Tutkimusten tuloksena on todettu, että rohdon vapautumisno-peutta voidaan ohjata käyttämällä öljyä ja lipidiainetta yhdistelmänä. Tämän keksinnön erään piirteen mukaan on aikaansaatu jatkuvavaikutteinen lääkevalmiste, joka käsittää 5 olennaisina aineosina vesiliukoista rohdoskomponenttia, lipi- diainekomponenttia ja öljyä. Jatkuvavapautteinen lääkevalmiste on vapaa edellä mainituista tekniikan tason vaikeuksista, sillä on nimittäin ratkaistu tavanomaisten jatkuvan vapautumisen järjestelmien ongelmat.

10

Piirustusten lvhvt selostus

Keksinnön edellä mainitut sekä muut tarkoitukset, piirteet ja edut käyvät selville seuraavasta selityksestä ja oheisista patenttivaatimuksista yhdessä niihin liittyvien piirustusten 15 kanssa, joissa kuviot 1-4 esittävät kaaviollisesti rohtojen vapautumisnopeuksia tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista lääkevalmisteista verrattuina samojen rohdosten vapautumisnopeuksiin vastaavista kontrolleista.

20 Keksinnön yksityiskohtainen selostus ia eräitä edullisia sovellutusmuotoi a

Suun kautta annettava rohdos tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadussa uudessa lääkevalmisteessa on vesiliukoinen rohdos. Sen havainnollistavina esimerkkeinä voidaan 25 mainita bunatsosiinihydrokloridi, fenyylipropanoliamiini, kloorifenyyliamiinimaleaatti, teofylliini ja sen tapaiset. Esimerkkinä lipidiaineista, jotka soveltuvat tämän keksinnön mukaisen lääkevalmisteen formulaaatioon voidaan mainita alifaattiset korkeammat rasvahapot, kuten steariinihappo, 30 myristiinihappo ja palmitiinihappo, ja alifaattiset korkeammat alkoholit kuten lauryylialoholi, myrietyylialkoholi ja stearyylialkoholi; lisäksi korkeampien rasvahappojen esterit, kuten glyseriinin monostearaatti, distearaatti, tristearaatti ja hydrattu risiiniöljy, vahat, kuten mehiläisvaha, karnauba-35 vaha, japaninvaha ja valaanvaha, sekä hiilivedyt, kuten parafiini, mikrokiteinen vaha ja seresiini sekä erityisesti rasvahappojen sakkaroosiesterit. Niitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä. Esimerkkinä tässä keksinnössä käytettävästä öljystä voi olla oktyylidodekyyliglyseridi, migrioli, 3 96095 glyseriinimonokaprylaatti, silikoniöljy jne. Niitä voidaan käyttää joko yksinään tai yhdistelmänä. Edellä kuvatun kolmen olennaisen aineosan lisäksi tämän keksinnön mukainen lääkevalmiste voi sisältää sopivan mää- rän tai sopivat määrät yhtä 5 tai useampaa haluttua apuainetta, joita tässä kuvataan:

Laktoosi, kiteinen selluloosa ("Avicel for Drug and Food Applications", kauppanimi), maissitärkkelys, mannitoli, talkki, piihappo, kalsiumstearaatti, sellakka, polyvinyyli-pyrrolidoni, hydroksipropyyliselluloosa, etyyliselluloosa, 10 kalsiumkarboksimetyyliselluloosa, natriumkarboksimetyylisel luloosa, karboksimetyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyy-liselluloosa, jne.

Lääkevalmiste saadaan sekoittamalla edellä mainitut aineosat sopivassa suhteessa ja sitten saattamalla saatu seos suun 15 kautta annettavaan valmistemuotoon sopivaksi, kuten rakeiksi, jauheeksi, kapseleiksi, raekapseleiksi tai puristetuiksi tableteiksi. Kuten jäljempänä kokeellisilla tuloksilla esitetään, farmaseuttisesti tehokkaan aineosan eli lääkevalmisteen rohdon vapautumisnopeutta voidaan ohjata siten, että vapautuko minen kestää monta tuntia. Tämän jälkeen keksinnön mukaisella menetelmällä saatua lääkevalmistetta kuvataan seuraavasti yksityiskohtaisesti suraavin esimerkein.

Esimerkki 1: 25 Käyttämällä taulukon 1 aineosia taulukossa esitettyinä määrinä, formuloitiin kolmen laatuisia valmisteita (1), (2) ja (3) erikseen seuraavalla tavalla. Kaikissa taulukossa 1 esitetyissä lääkevalmisteformulaatioissa (1), (2) ja (3), bunat-sosiinihydrokloridi, "S-370" (kauppanimi, rasvahapon sakkako roosiesteri) ja "Ethocel-lO" (kauppanimi) sekoitettiin 3 minuuttia 20 litran supersekoittimessa. Sitten lisättiin etanoli yksinään tai lisättiin yhdessä sekä oktyylidodekyyli-glyseridi että etanoli. Saatua seosta vaivattiin 3 minuuttia. Näin valmistetut kolme massaa granuloitiin erikseen lie-35 riömäisessä rakeistimessa, joka oli varustettu seulalla, jonka silmät olivat läpimitaltaan 0,5 mm. Pelleillä kuivauksen jälkeen ne seulottiin raekokoon 16-60 mesh niin, että saatiin lääkevalmisteet (1), (2) ja (3).

Λ 96095 4

Taulukko 1 Lääkevalmiste (1) (2) (3)

Sekoitettu komponentti (g) (g) (g) 5 Bunatsosiinihydrokloridi 100 100 100

Rasvahapon (S-370) sakkaroosiesteri 800 700 600

Ethocel-10 (adjuvantti) (etyyliselluloosa) 100 100 100

Oktyylidodekyyliglyseridi - ioo 200 10 1000 1000 1000

Esimerkki 2 Käyttämällä taulukon 2 mukaisia aineosia niiden samassa is taulukossa esitetyissä vastaavissa määrissä, formuloitiin erikseen kahden laatuisia lääkevalmisteita (6) ja (7), muuten esimerkin 1 mukaisella menettelyllä paitsi että sekoitus- ja vaivaustoiminnot supersekoittimessa ja rakeistus suoritettiin lämpötilassa 60-70 eC.

20

Taulukko 2 H Lääkevalmiste (6) (7) | Sekoitettu komponentti (g) (g) 25 Teofylliini 400 400

Steariinimonoglyseridi 600 550

Migrioli - 50

Yhteensä 1000 1000 30 5 96095

Esimerkki 3

Seuraten esimerkin 2 mukaista menetelmää, muotoiltiin rakeis-5 ta lääkevalmistetta (8) taulukossa 3 esitetystä seoksesta.

Taulukko 3 I Lääkevalmiste (8) 10 Sekoitettu komponentti (g)

Teofylliini 500

Lovely-vaha (hydrattu risiiniöljy) 300

Polyvinyylipyrrolidoni (K-30) 50

Oktyylidodekyyliglyseridi 150 15 Yhteensä 1000

Esimerkki 4 20 Seuraten esimerkin 1 mukaista menetelmää muotoiltiin rakeista lääkevalmistetta (9) taulukossa 4 esitetystä seoksesta.

Taulukko 4 • < 25 Lääkevalmiste (9) Il

Sekoitettu komponentti (g) Il

Klooritenyyliamiinimaleaatti 200 ·* Rasvahapon (S-370) sakkaroosiesteri 500

Ethocel-10 50 30 Silikoniöljy 200

Yhteensä 950 6 96095

Rohtojen vapautumista vastaavista rakeisista lääkevalmisteista (1) - (9) tutkittiin seuraavalla tavalla melasekoitin- menetelmällä. Eri lääkevalmisteista otettiin näytteiksi 100 5 mg:n eriä. Käyttäen Japanin farmakopean mukaista liuosta 2 liuotusaineena, molemmat näytteet liuotettiin. Liuenneet määrät määritettiin vertaamalla niiden UV-absorptioarvot (λ= 245 nm) standardikalibrointikäyriin, jotka oli laadittu etukäteen tunnetuilla konsentraatioilla valmistettujen liuos-10 ten, esimerkiksi bunatsosiinihydrokloridiliuoksen (standardi- liuos) UV-absorptioarvoista. Eri näytteiden vapautumisnopeu-det, toisin sanoen rohtojen vapautumisnopeus ajan funktiona on esitetty kuvioissa 1-4. Kuviot 1-4 esittävät kaaviollises-ti ajan funktiona keksinnön mukaisesta lääkevalmisteesta 15 saadun rohdoksen vapautumisnopeutta Japanin farmakopean mukaiseen liuokseen 2, kontrollina näytteet lääkevalmisteista (1) ja (6). Jokaisessa piirustuksessa on merkitty rohdoksen liuotusaika tunteina X-akselia pitkin, kun vastaava prosentuaalinen vapautuminen on merkitty Y-akselille. Näissä pii-20 rustuksissa lääkevalmiste (1) on kontrolli kuten esimerkin 1 taulukosta 1 ilmenee, eikä se sisällä keksinnön mukaiseen kolmeen olennaiseen aineosaan kuuluvaa öljykomponenttia (oktyylidodekyyliglyseridi).

Kuten kuviosta 1 selvästi ilmenee, prosentuaalinen liuke-25 neminen saavutti olennaisesti 100 % jo kun mittauksesta oli kulunut 4 tuntia kontrollin [lääkevalmiste (1)] tapauksessa. Vastakohtana lääkevalmisteen (2) prosentuaalinen vapautuminen saavutti lopulta 100 %, kun mittausaikaa oli kulunut 20 tuntia. Lääkevalmisteen (3) tapauksessa vapautumis-% oli vain 30 noin 50 vieläpä 20 tunnin mittausajan kuluttua. Lisäksi on tärkeää huomata, että lääkevalmisteilla (2) ja (3) on erilai-.. set liukenemiskäyrät (so. erilainen kulmakerroin) johtuen seoksen erilaisuudesta, huolimatta samojen aineosien käytöstä. Kuten käyristä ilmenee, on mahdollista haluttaessa ohjata 35 rohdoksen vapautumisnopeutta muuttamalla sopivasti seossuh-detta.

Kuvio 2 kuvaa rohdoksen, so. teofylliinin vapautumista lääkevalmisteista (6) ja (7) esimerkissä 2. Liukoisuuskäyristä voidaan tehdä tarkalleen samat havainnot ja johtopäätökset 7 96095 kuin on esitetty edellä esimerkissä 2.

Kuviot 3 ja 4 esittävät esimerkin 3 mukaisen lääkevalmisteen (8) ja esimerkin 4 mukaisen lääkevalmisteen (9) liukoisuusno-peutta. Näiden lääkevalmisteiden liukoisuuskäyrät osoittavat 5 käytännöllisesti katsoen samanlaisia hyvää vapautusnopeuden hallintaa kuin edellä mainittujen valmisteiden (2), (3) ja (7) liukoisuuskäyrät.

Vaikka keksintö on yllä kuvattu täydellisesti, on alan ammattimiehelle selvää että voi tehdä monia muutoksia ja vaihtein luja poikkeamatta keksinnön tässä esitetystä ideasta ja hengestä.

Claims (2)

1. 3 96095