FI95702B - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva hydroxialkylfuranylderivat - Google Patents

Claims (3)

1. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva hydroxialkylfuranylderivat med formeln I och farma-5 ceutiskt godtagbara syraadditionssalt och sterokemiskt isomera former därav /°\ OR1

10 CH2's--^ r2 l-nO-kYN; ro. V(CH2)ll N-^iA3 15. vilken formel ~A1«=A2-a3=a4- är en tvävärdig radikal med formeln -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N-CH-CH-CH- (a-2), -CH-CH-N-CH- (a-3),

20 -CH-CH-CH-N- (a-4) eller -N-CH-N-CH- (a-5) R1 är väte, C^-alkyl, aryl-C^-alkyl eller C^g-alkylkarbo-nyl; R2 är väte eller C^g-alkyl; n är 0, 1 eller 2;

25 B är NR4 eller CH,; R4 är väte eller C^-alkyl; L är väte, Cl.12-alkyl, C1.6-alkylkarbonyl, C1.6-alkyloxikarbonyl eller en radikal med formeln -Alk-R5 (b-1),

30 -Alk-Y-R6 (b-2), -Alk-Z1-C( =0)-Z2-R7 (b-3) eller -CH2-CH0H-CH2-0-R8 (b-4), där R5 är cyano, aryl, pyridinyl, 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-dihydro-2-35 oxo-lH-bensimidazolyl eller en bicyklisk radikal med formeln 60 95702 GcrVCH3 *1 (c-4-a), 5 0 där G2 är -CH-CH-CH-CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2-, -S-CH=CH-eller -CH-C(CH3 )-0-; R6 är väte, Cj.e-alkyl, pyridinyl, som kan vara sub-stituerad med nitro, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 10 som kan vara substituerad med halogen, 2,3-dihydro-3-oxo-pyridazinyl eller 9-metyl-6-purinyl; R7 är aryl, C^-alkyl, 1-metyl-lH-pyrrolyl, furanyl, tienyl eller aminopyrazinyl; R8 är aryl;

15 Y är 0 eller NH; Z1 ja Z2 betecknar en NH-grupp eller en bindning; och varje Alk-grupp är självständigt C1.6-alkandiyl; och varje aryl är fenyl, som kan vara substituerad med 20 1/2 eller 3 substituenter, som är halogener eller Ci.j-alkyloxigrupper; kännetecknat av att a) en mellanprodukt med formeln II 25 /~”Y /' L-N )— (Π) MCH^ W där X1 är 0, S eller NH och W är en reaktiv avgäende grupp, 30 reageras med en substituerad diamin med formeln III V .O OR* a I R 35 "VS; " H2N^a4:A «I ' Uit.MSB l;liB . i 6i 95702 i ett inert lösningsmedel, varvid reaktionen kan fortskri-da via en mellanprodukt med formeln Il-a /0 OR*

5 CH9'i_5 \ , |2 R2 l-n^_bX"YAV; (Π-a) ^(CH^ HN^\A4iA 10 som kan in situ, eller om s& önskas efter isolering och rening, cykliseras till en förening med formeln I; b) en tioureaförening med formeln II-a-1 cykliseras genom att avlägsna svavel 15 J V'*1 L-N |l ·, (Π-a-1) V(CHj), HN'^'a<-A 20 vilken förening kan bildas in situ genom kondensering av en isotiocyanat med formeln XIII 25 / \ L-N )—N=C=S (ΧΠΙ) VhA med en diamin med formeln III med hjälp av alkylhalogenid, metalloxid eller metallsalt i ett inert lösningsmedel; 30 c) ett furanderivat med formeln XVI • · * O CH

35 X (xvi) ΗΟΗύη N^A4:A 62 95702 kondenseras med en aldehyd med formeln R2-CH0 (XVII) i ett inert lösningsmedel, varvid en förening med formeln i-c erhälls /0 OH 5 £ \J CH2\i_JT\ 2 1 . r~\ n^a4A2 L-N )—:B—% |[ ' j (I-c); ^(CH^ N^A4*A 10 d) ett karboxylsyraderivat med formeln XVIII O ch20-COOR 15 ^ L—N )—B—][ 'j (XVni) ^(CHj). N^A< där R är väte, alkyl eller aryl, reageras med en reduk-20 tionsreagens i ett inert lösningsmedel; eller karboxylsy-raderivatet med formeln XVIII reageras med C1.6-alkyllitium och den sä erhälinä mellanproduktsketonen reduceras med en reduktionsreagens i ett inert lösningsmedel, varvid en förening med formeln I-c erhälls 25 e) en förening med formeln I-e ·· < H -l/ —B-Q (I-c) ^(CHi). där Q är en radikal med formeln 30 /0 OR* : £ X/ ch2C_2T\r2 35 “CO* 63 95702 N-alkyleras med en alkyleringsreagens med formeln Ll-Wx (XIX), där L1 är sanuna som den i samband med formeln (I) definierad L med undantag av väte, och W1 är en reaktiv avgiende grupp, sisom halogen eller sulfonyloxi, i ett 5 inert lösningsmedel, varvid en förening med formeln I-d erhills L'-Nr>-B-0 d-d): '-(CHji 10 f) en förening med formeln I-e N-alkyleras med en keton eller aldehyd med formeln L2*0 (XX), där L2 är en geminal tvivärdig radikal, som omfattar C1.12-alkyliden och H5-C1_6-alkyl iden, i ett inert lösningsmedel, varvid en för- 15 ening med formeln I-d-1 erhills L2h“N\ (I-d-1); 20 g) en förening med formeln I-d-3 H-Y-Alk-N^ (l-d-3)

25 Vhj). • · 4 alkyleras med en reagens med formeln R^-W1 (XXI), där R6"* är pyridinyl, som kan vara substituerad med nitro, py-rimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, som kan vara substi-30 tuerad med halogen, 2,3-dihydro-3-oxo-pyridazinyl eller 9-:* metyl-6-purinyl, i ett inert lösningsmedel, varvid en för- ening med formeln I-d-2 erhills R^-Y-ABc—n' V-BO O-d-2); 35 ^(01¾. 95702 h) en förening med formeln I-d-8 H-Z 1-a-Alk-N// B-Q (I-d-8) 5 där z1”* är O eller NH, reageras med en reagens med formeln R7-C(-O)-OH (XXV) i ett inert lösningsmedel i närvaro av en reagens som kan bilda estrar eller amider, eller förening-10 en med formeln I-d-8 reageras med ett reaktivt funktio-nelit derivat av föreningen med formeln XXV efter att hyd-roxigruppen i föreningen med formeln XXV omvandlats tili en reaktiv avgäende grupp, i ett inert lösningsmedel, var-vid en förening med formeln I-d-9 erhälls 15 R’-C(»0)-Z*"*-Alk—ΐ/ — B-Q (I-d-9); ''WCH,),, 20 i) en förening med formeln I-e kopplas med en alken med formeln L3-C2_6-alkendiyl-H (XXVI), där L3 är aryl, py-ridinyl, 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl, 2-oxo-3-oxazoli-dinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazolyl eller en bicyk-lisk radikal med formeln 25 Ä n xCH3 OCjX o där G2 är -CH-CH-CH-CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2-, -S-CH-CH-30 eller -CH«C(CH3 )-0- eller en radikal med formeln ··· R7-Z2-C(“0)-, i ett inert lösningsmedel, varvid en förening med formeln I-d-10 erhälls -N )—B-Q (I-d-10); 35 dlyl VHA 65 95702 j) en förening med formeln I-e reageras med en epoxid med formeln XXVII R1 V /°\ (XXVII) 5 där R14 är väte, C1.4-alkyl eller en radlkal med formeln R8-0-CH2-, i ett inert lösningsmedel, varvid en förening med formeln I-d-11 erhälls 10 /—\ R,4-CHOH-CH2—N )—B-Q (I-d-ll); MCHj), ooh, om sä önskas, 15 1) en förening med formeln (I), där L är fenylme- tyl, debensyleras med ett C1.4-alkylkloroformat i ett iner-t lösningsmedel i närvaro av en bas, varvid en förening med formeln (I), där L är C^-alkyloxikarbonyl, erhälls; 2. en förening med formeln (I), där L är C^- 20 alkyloxikarbonyl, hydrolyseras i ett vattenhaltigt surt eller basiskt medium, varvid en förening med formeln (I- e) erhälls; 3. en förening med formeln (I), som innehäller en cyanosubstituent, reageras med ett reduktionsmedel, varvid " 25 en motsvarande aminförening erhälls; 4. en förening med formeln (I), som innehäller en halogenpyridazinsubstituent, dehalogeneras i närvaro av ett reduktionsmedel, varvid en motsvarande förening med formeln (I), som innehäller en pyridazinsubstituent, er- 30 hälls; .. 5) en förening med formeln (I), som innehäller en pyridazinsubstituent, hydrolyseras enligt kända förfaran-den, varvid en motsvarande hydroxipyridazinförening med formeln (I) erhälls; 66 9 5 7 0 2 och, om sä önskas, en förening med formeln (I) om-vandlas tili ett terapeutiskt aktivt, icke-toxiskt syraad-ditionssalt med en syra eller syraadditionssaltet omvand-las tili en fri bas med en alkali och/eller stereoisomerer 5 av föreningarna (I) framställs.

2. Förfarande enligt patentkrav 1, känne-tecknat av att R1 är väte eller aryl-C^-alkyl; B är NH eller CH2; n är 1 eller 2; L är väte, C^-alkyl, C^-alkylkarbonyl, Ci.g-alkyloxikarbonyl, eller en radikal 10 med formeln b-1, b-2, b-3 eller b-4; eller gruppen -οη2·^_ΓΛ , z 4 2 RJ 15 är (2-CHR2OR1-furan-5-yl)C1.4-alkyl eller (3-CHR2OR1-furan- 5-yD-C^-alkyl.

3. Förfarande enligt patentkrav 1, känne-tecknat av att 20 6-[2-[4-[[l-[[5-(hydroximetyl)-2-furanyl]metyl]- lH-bensimidazol-2-yl ] metyl ] -1 -piper idinyl ] etyl ] -7 -metyl -5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 2,3-dihydro-6-[2-[4-[[1—[[5-(hydroximetyl)-2-fura-nyl]metyl]-lH-bensimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]-' 25 etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 4-[[l-[[5-(hydroximetyl)-2-furanyl]metyl]-lH-bens-imidazol-2-yl]metyl]-N-(1-metyletyl)-l-piperidinpropan-amid; 6-[ [2- [4-[ [1- [ [5-(hydroximetyl )-2-furanyl]metyl] - 30 lH-bensimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]amino]- •j 3(2H)-pyridazinon-etandioat (2:5); » 6- [2-[4-[[3-[[5-(hydroximetyl)-2-furanyl]metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]- 7-metyl-5H-tiazolo[3/2-a]pyrimidin-5-on, eller 35 5- [[2-[ (l-metyl-4-piperidinyl)amino]-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin-3-yl]metyl]-2-furanmetano1; eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions-salt eller en stereokemisk isomerform av dessa framställs.