FI95037B - Tieno-triatsolo-diatsepiinien sulfonyylijohdosten valmistusmenetelmä - Google Patents

Description

1 95037

Tieno-triatsolo-diatsepiinien sulfonyylijohdosten valmistusmenetelmä. - Förfarande för framställning av sulfonylderivat av tieno-trizolo-diazepiner.

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusia tieno-triatsolo-diatsepiinin sulfonyylijohdoksia, jotka ovat erityisen mielenkiintoisia anti-PAF- ja anti-iskeemisina aineina.

Tarkemmin sanoen keksinnön kohteena on kaavan I mukaisten tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistaminen: CL, ^-CcQ>

'O

jossa R on: - suoraketjuinen tai haaraketjuinen alkyyliryhnä, jossa on 1 -20 hiiliatomia; - fenyyliryhmä, joka on substituoitumaton tai substituoitu haiogeeniatomilla, suoraketjuisella tai haaraketjuisella 1-8- .hiiliatomisella alkyyliryhmäl 1 ä, 1-5-hiiliatomisella alkoksi-ryhmällä, karboksiryhmällä tai alkyylisulfonyyliryhmällä tai alkyylitioryhmällä, tai trifluorimetyyliryhmällä tai valinnaisesti substituoidulla fenoksiryhmällä tai 2 95037 - furyyli-, tienyyli-, pyrrolyyli-, kinolyyli-, naftyyli-ryhmä ja niiden terapeuttisesti hyväksyttävät suolat.

Tarkemmin sanoen tämän keksinnön kohteena on näiden yhdisteiden valmistusmenetelmä, jossa kaavan II mukainen tieno-triatsolo-diatsepiiniyhdiste:

Ou

- -CcQ

‘'-O

saatetaan reagoimaan RS02Cl:n kanssa lievän emäksisen aineen läsnäollessa polaarisessa 1iuottimessa, lämpötilavälillä mieluummin 10 - 30°C.

Tämän keksinnön alan tekniikan tasoa havainnollistaa US-patentti 4 621 083 (tai E.P. 176 927), jossa on esitetty PAF-antagonistisen aktiivisuuden omaavia tieno-triatsolo-diatse-piineja. Näiden uusien yhdisteiden PAF-antagonistinen aktiivisuus on kuitenkin kymmenen - tuhat kertaa suurempi kuin edellä mainitussa patentissa esitetyillä diatsepiinei1 la, ja ne ovat myös näitä tehokkaampia.

Lähtöaineen valmistus on kuvattu seuraavissa valmistusesi-merkeissä I - X.

3 95037 I- (2-kloori )bentsoyylimetvvl i «syanidi cc

^ ^ C—CH,—CN

0

Sopivaan reaktoriin, joka oli laitettu typpikierron alle -70°Ceen, kaadettiin 7 litraa vedetöntä tetrahydrofuraania ja 115,9 g (1,36 moolia) ennalta kuivattua syanoetikkahappoa. Sen jälkeen lisättiin tipottain 1715 ml (2,74 moolia) butyylili-tiumin 1,6 M liuosta heksaanissa antaen lämpötilan nousta -70°C:sta 0°C:een. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin vielä kerran -70°C:een ja lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 120 g (0,685 moolia) kloori-2-bentsoyylikloridia 1 litrassa vedetöntä tetrahydrofuraania.

Sekoitettiin yksi tunti koko ajan -70°C:ssa, minkä jälkeen lämpötilan annettiin nousta tunnin aikana -70°C:sta 0°C:een. Tämän jälkeen lisättiin annoksittain 3 1 IN suolahappoliuosta ·. ja muutaman minuutin sekoittamisen jälkeen uutettiin reagoinut seos kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin natriumbikarbonaatin 10-prosenttisella vesiliuoksella, sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäännöstä saatiin 135 g. Tämä kiteytettiin lisäämällä di-isopropyylieetteriä. Tuote erotet-: tiin suodattamalla ja pestiin heksaanilla, jolloin saatiin 97,2 g otsikkoyhdistettä (saanto 79 %).

4 95037 II - 2-amino-3-(2-klooribentsowli)-6-(etoksikarbonyyli)- 4,5,6.7-tetrahvdro-pvridor 3.4-bltiofeeni QLci

,CsO

C.HS—O—C—N I I

I \As^nh5 0

Kahden litran Erlenmeyer-pulloon, joka oli varustetttu jääh-dyttimellä, kaadettiin 85,5 g (0,501 moolia) N-karbetoksi-4-piperidonia, 90 g (0,501 moolia) yhdistettä (I), 19,3 g (0,600 moolia) rikkikukkaa ja 44,4 g (0,501 moolia) morfoliinia 550 ml:ssa metanolia. Seosta refluksoitiin yksi tunti. Liuotinta haihdutettiin 250 ml, minkä jälkeen saostunut haluttu yhdiste erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja sen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 155,4 g (85 %) otsikkoyhdistettä.

III - 2-Bromiasetamido)-3-(2-klooribentsovvli)-6-(etoksikar- bonyvli)-4,5,6.7-tetrahydro-pyridof3.4-bltiofeeni (pLci .C»0

Oi—f C,HsO—C—N I 1 I \/Ns/\NH-C-CH,-Br

O I

O

• · .

5 95037

Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla lait-' teillä ja erotussuppilolla, kaadettiin 2,5 1 kloroformia ja 146 g (0,400 moolia) yhdistettä (II).

Sen jälkeen lisättiin tipottain erotussuppilon kautta 87,7 g (0,43 moolia) bromiasetyylibromidia. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa, pestiin 300 ml :11a jäävettä ja orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Kloroformi haihdutettiin pois ja jäännös käsiteltiin etanolilla. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja sen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 184,6 g (95 %) otsikkoyhdistettä.

IV - 2-(aminoasetamido)-3-(2-kloorikarbonyvli1-6-(etoksikar-bonyyli)-4.5.6.7-tetrahvdro-pvridor3.4-bltiofeeni

«Ζ,Η,Ο-Ο-Ν i I

I C— O | o ·' 174,8 g (0,36 moolia) yhdistettä (III) ja 3 litraa tetrahydro- furaania kaadettiin 5 litran reaktoriin, joka oli varustettu kaasun injektorilla. Suspensio jäähdytettiin 0°C:een ja sen jälkeen lisättiin kaasumaista ammoniakkia, joka oli jo kuivattu kaliumhydroksidilla. Lisäys suoritettiin 8 tunnin aikana (ammoniakkia absorboitui 60 g). Seosta sekoitettiin yön yli 6 * · « 95037 moniakkia absorboitui 60 g). Seosta sekoitettiin yön yli .0°C:ssa, minkä jälkeen alipaineessa haihdutettiin pois 2 1 tetrahydrofuraania.ja lisättiin 750 ml etyyliasetaattia. Dekannoinin jälkeen orgaaninen faasi pestiin kerran 300 ml :11a 10-prosenttista natriumkloridiliuosta, kolme kertaa 300 ml :11a vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin osittain pois pyöröhaih-duttimessa. Sakan annettiin seistä yön yli jääkaapissa.

Suodattamisen jälkeen sakka pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jjolloin saatiin 119 g otsikkoyhdistettä. Jäljelle jäänyt orgaaninen faasi väkevöitiin ja käsiteltiin seoksella, joka sisälsi 1,5 1 dietyylieetteriä ja tetrahydrofuraania (3/1 tilavuudesta), jolloin saatiin 14,6 g otsikkoyhdistettä (kokonaissaanto 88 %).

V - 5-(2-kloorifenyyli)-8-(etoksikarbonyyli)-6.7.8.9-tetra- hydro-3H-pyridor 4'.3 *:4.51tienor 3.2-f1-1,4-diatsepin-2-oni

CsHsO— C—N If Jf y H ^

O

126,6 g (0,3 moolia) yhdistettä (IV) ja 800 ml pyridiiniä kaadettiin kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus-, jäähdytys- ja lämmityslaitteilla ja joka oli typpikierron alla. Reaktioseosta refluksoitiin 18 tuntia.

7 95037

Sen jälkeen, kun oli tarkistettu, että kaikki lähtöaine oli reagoinut, pyridiini haihdutettiin osittain pyöröhaihdutti-messa alipaineessa.

Saatu (tummanruskea) öljy liuotettiin 1 litraan etanolia. Jäähauteella jäähdyttämisen jälkeen saatiin sakka, joka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja di-isopropyyli-oksidilla, jolloin saatiin 101,3 g (83,6 %) otsikkoyhdistettä.

VI - 5- (2-kloorifenvvli)-8-(etoksikarbonwli)-6.7.8.9-tetra- hydro-3H-pyridor 41,3':4.51tienoT 3.2-f1-1.4-diatsepiini-2-tioni CAo-c-i jr jf y

J

H S

93 g (0,230 moolia) yhdistettä (V) ja 1,75 1 pyridiiniä kaadettiin 3 litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla. Liukenemisen tapahduttua lisättiin 56,3 g (0,25 moolia) fosforipentarikkiä ja sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 80 - 85°C:ssa. Tämän jälkeen pyridiini haihdutettiin ja saatu jäännös käsiteltiin jäävedellä. Sen jälkeen seos uutettiin etyleenikloridilla, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin ja käsiteltiin dietyylieetterillä. Saatu tuote erotettiin tämän jälkeen suodattamalla ja käsiteltiin 700 ml :11a asetonitrii-liä. Suspensiota kuumennettiin 60°C:ssa 30 minuuttia ja an • 8 95037 nettiin sen jälkeen jäähtyä. Suodatettiin, pestiin asetonit-riilillä ja sen jälkeen dietyylieetterillä, minkä jälkeen jäännös kuivattiin, jolloin saatiin 80,2 g (83 %) otsikko-yhdistettä.

VII 5-(2-kloorifenyyli)-8-(etoksikarbonwli)-2-hydratsino- 6.7.8.9-tetrahvdro-3H-pyridor 4 * . 3 ' : 4.51 tienoT 3,2-f1-1.4-diatsepiini c.h5—o—c—h li il y O \

NH

/ NH.

: 73,5 g (0,175 moolia) yhdistettä (VI) ja 1 1 metanolia kaadettiin kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja erotussuppilolla. Sen jälkeen lisättiin huoneen lämpötilassa 26,4 ml (0,525 moolia) hydratsiinihydraat-tia erotussuppi1 on kautta ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia koko ajan huoneen lämpötilassa.

Tämän jälkeen metanolista haihdutettiin pois 1/7 30°C:ssa ja jäännöksen annettiin kiteytyä yön yli jääkaapissa. Suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 65,1 g otsikkoyhdistettä (saanto 89 %).

* 9 95037 VIII - 5-(2-kloorifenvyli )-8-(etoksikarbonyyli) ^-asetamido- amino-S,? , 8,,9-tetrahydro-3H-pvri ΗηΓ4',3':4.51tienor3.2-f1-1.4-diatsepiini

CjHsO—C— N II ll S

1 -ζ

NH

I I

NH—C —CH,

Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu jäähdytyslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 58,5 g (0,140 moolia) yhdistettä (VII) ja 1 1 tetrahydrofuraania. Sen jälkeen lisättiin 11 g (0,140 moolia) asetyylikloridia ja 150 ml tetrahydrof uraania. Lisääminen suoritettiin 30 minuutin aikana 0°C:ssa. Liuos muuttui punaiseksi, kun oli sekoitettu 45 minuuttia, Tämän jälkeen tetrahydrofuraani haihdutettiin pois ja saatu jäännös käsiteltiin jäävedellä. Tämän jälkeen lisättiin 17,5 g natriumbikarbonaattia ja seos uutettiin 1 litralla me-tyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestiin kerran vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja saatu jäännös käsiteltiin dietyylieetterillä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 54,1 g (84 %) otsikkoyhdistettä.

« 10 95037 ΐχ _ etoksikarbonyyl i )-7,8.9.10-tetra- hydro-l-mety.yl i~4H~pyrido [ 4 * ,3* : 4,5 1 tienoT 3,2- f 1 -1,2,4-friat-gnl nr4-3~a1~1/4~diatSepiilli t

“tCcQ

750 ml etikkahappoa ja 46,9 g (0,102 moolia) yhdistettä (VIII) kaadettiin kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja joka oli typpikierron alla. (Punainen) liuos lämmitettiin hitaasti tunnin aikana refluksointi1ämpö- 0

tilaan ja refluksointia jatkettiin 15 minuuttia. Sen jälkeen ’ (keltainen) liuos väkevöitiin pyöröhaihduttimessa alle 35°C

haudelämpöti1assa ja etikkahappo uutettiin 700 ml:11a toluee-nia. Jäännös käsiteltiin tämän jälkeen dietyylieetterillä, suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 42,8 g (95 %) otsikkoyhdistettä.

« 95037 22 X - 6-( 2-kloorif enyvl i )-7,8,9,10-tetrahvdro-l-metXY~j-~-4H- pyridoM * . 3 ' : 4.5 Iti eno Γ 3,2-f~)-l,2,4-tri at soi o1£j 3~a..1 ~ 1,4-diatsepiini ifjLci

-CcQ

“'Äh/

Yhden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla, kaadettiin 500 ml bromivetyhapon ja etikkahapon (30 % bromivetyhappoa tilavuudesta laskettuna) seosta. Tämän jälkeen lisättiin annoksittain 5°C:ssa 35,8 g (0,081 moolia) yhdistettä (IX) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa viisi päivää (CCM-analyysi osoitti lähtöainetta olevan hivenmääriä). Tämän jälkeen haihdutettiin pois 250 ml etikkahappoa, jolloin yhdiste saostui. Seuraavaksi lisättiin 250 ml dietyylieetteriä ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kaadettiin yhden litran * kolviin, johon lisättiin 500 ml jäävettä. pH säädettiin arvoon 9,5 lisäämällä 40-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta. Reaktiomassan lämpötila pidettiin alle 20°C. Dikloorimetaani-uuton jälkeen orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja dikloorimetaani haihdutettiin osittain pois. Tämän jälkeen lisättiin 120 ml etyyliasetaattia samalla sekoittaen. Saostumisen jälkeen lisättiin 160 ml di- 12 95037 etyylieetteriä ja seoksen annettiin kiteytyä yön aikana jääkaapissa. Suodattamisen ja dietyylieetteripesun jälkeen saatiin 28,1 g otsikkoyhdistettä (saanto 93,6 %).

Keksintö on helpompi ymmärtää seuraavien esimerkkien avulla.

ESIMERKKI 1 6-(2-kloorifenyyli)-9-heksadekyylsulfonyy1i-7,8,9,10-tetra-hydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini R = CHa - (CHa)iS - 4 litran reaktoriin kaadettiin 25 g (67,6 millimoolia) 6-(2-kloorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiinia, 11,21 g (81 millimoolia) kaliumkarbonaattia, 23,36 g (81 millimoolia) heksadekyylisulfonyylikioridia ja 2 litraa asetonin ja veden 10/1 (tilavuudesta)-seosta.

Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen, kun oli tarkistettu, että kaikki lähtöaine oli reagoinut, liuotin haihdutettiin pyöröhaihduttimessa alle 30°C lämpötilassa.

Saatu yhdiste saostettiin ja suodatettiin, pestiin kaksi kertaa vedellä, kuivattiin alipaineessa ja liuotettiin sen jälkeen metyleenidikloridiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuos suodatettiin vielä kerran, haihdutettiin kuiviin pyöröhaihduttimessa alle 30°C lämpötilassa, otettiin 0,5 litraan pentaania ja sekoitettiin yön yli. Yhdisteet erotettiin suodattamalla, pestiin pentaanilla ja kuivattiin alipaineessa.

. Saanto 38 g (85 %) oranssinväristä jauhetta, sp. 80°C

I) 13 95037 (Tottoli), liukenematon veteen huoneen lämpötilassa, mutta liukenee dimetyylisulfoksidiin. Alkuaineanalyysi ja IR- ja NMR-analyysit vastasivat hyvin kaavaa C34H48CINs02S2 (molekyyli-paino 658,37) ja edellä annettua rakennetta.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla lähtemällä kuitenkin sopivasta kloorisulfonyylijohdoksesta.

ESIMERKKI 2 6-(2-kloorifenyyli)-9-fenyylisulfonyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3’:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini R = fenyyli- ESIMERKKI 3 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2,4,6-trikkloori)fennyylisulfonyyli- 7.8.9.10- tetra-hydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3': 4,5]tieno[3,2- f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini R = (2,4,6-trikloori)fenyyli- ESIMERKKI 4 6- ( 2-kl oorifenyyli)-9-(tri f luorimetyyli)fenyylisulfonyy1i- 7.8.9.10- tetra-hydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2- f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini R = (4-trifluorimetyyli)fenyyli- ESIMERKKI 5 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4,5,6-trimetoksi)fenyy1isulfonyy1i- 7.8.9.10- tetra-hydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2- f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini 14 95037 R = (4,5,6-trimetoksi) fenyyli-ESIMERKKI 6 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-tert.butyyli)fenyylisulfonyyl i- 7.8.9.10- tetra-hydro-l-metyyli-4H-pyrido[4,,3':4,5]tieno[3,2- f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini R = (4-tert.butyyli)fenyyli- ESIMERKKI 7 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3,4-dimetoksi )fenyylisulfonyyli- 7.8.9.10- tetra-hydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2- f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini R = (3,4-dimetoksi)fenyyli- ESIMERKKI 8 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2,4,6-trimetyyli)fenyylisulfonyyli-7,8,9/10-tetra-hydro-l-metyyLi-4H-pyrido[4’,3':4,5]tieno[3,2- f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini R = (2,4,6-trimetyyli)fenyyli- ESIMERKKI 9 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-metoksi)fenyylisulfonyyli-7,8,9,10-tetra-hydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini R = (4-metoksi)fenyyli- * ESIMERKKI 10 • '1 6-(2-kloorifenyyli)-9-[4-(4’-nitrofenoksi )]fenyylisulfonyyli- 7.8.9.10- tetra-hydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f ] -1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini

II

15 95037 R = [4-(4'-nitrofenoksi )]-ESIMERKKI 11 6-(2-kloorifenyyli)-9-a-tienyylifenyylisulfonyy1i-7,8,9,10-tetra-hydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4' , 3 ' : 4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini R = a-tienyyli- ESIMERKKI 12 6-(2-kloorifenyyli)-9-a-furyylifenyylisulfonyyli-7,8,9,10-tetra-hydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini R = a-furyyli- ESIMERKKI 13 6-(2-kloorifenyyli)-9-(α-pyrrolyyli)sulfonyyli-7,8,9,10-tetra-hydro-l-metyyli-4H-pyrido[4’,3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini R = a-pyrrolyyli- ESIMERKKI 14 6-(2-kloorifenyyli)-9-(8-kinolyyli)sulfonyyIi-7,8,9,10-tetra-hydro-l-metyyli-4H-pyrido[4’,3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini R = (8-kinolyyli)- ESIMERKKI 15 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-naftyyli)sulfonyyli-7,8,9,10-tetra-hydro-l-metyyli-4H-pyrido[4*,3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini 16 95037 R = (2-naftyyli) ESIMERKKI 16 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-karboksi) fenyy1isulfonyyli-7,8,9,10-tetra-hydro-l-metyyIi-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini R = (4-karboksi)fenyyli- ESIMERKKI 17 6-(2-kloorifenyyli)-9-[4-(4'-(karboksi)fenyylioksi )fenyyli]-sul f onyyl i-7,8,9,10-tetra-hydro-l-metyyli-4H-pyrido[4 ',3':4,5]-tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini R = 4-(4'-karboksi)fenyylioksi)fenyyli- ESIMERKKI 18 6-(2-kloorifenyyli)-9-[5-metyylitio-2,4-dimetoksi]fenyylisul-fonyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,53-tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini R = (5-(metyylitio)-2,4-(dimetoksi) fenyy1i- ESIMERKKI 19 6-(2-kloorifenyy1i)-9-[5-mesyyli-2,4-dimetoksi]fenyylisul-fonyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini R = (5-mesyyli-2,4-dimetoksi) fenyy1i- ESIMERKKI 20 6-(2-kloorifenyyli)-9-isopropyylisulfonyyli-7,8,9,10-tetra-hydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini 17 95037

R = isopropyyli-TOKSISUUS

Mikään näistä tämän keksinnön yhdisteistä ei ollut toksinen per os hiirillä annoksella 1 g/kg.

Mikään yhdisteistä ei ollut toksinen annettaessa i.p. annoksella 1 g/kg hiirille, lukuunottamatta esimerkkien 1, 5 ja 10 yhdisteitä, joilla LD 50 oli välillä 0,5 ja 1 g/kg.

Kun otetaan huomioon se, että nämä yhdisteet ovat aktiivisia noin 10-7 M annoksilla, näistä toksisuusarvoista ei ole mitään haittaa.

FARMAKOLOGIA

Näillä yhdisteillä on suoritettu erilaisia farmakologisia määrityksiä; näistä yhteenveto on esitetty seuraavassa: 1) PAF:n indusoiman verihiutaleiden kasautumisen inhibitio 0 Tämä koe suoritettiin menetelmällä: R. KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M. PACKHAM ja F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. Tässä testissä käytettiin Uuden Seelannin kaniineja (Uuden Seelannin kaniineja, joiden keskimääräinen paino 5 kg).

Määritykset tehdään käyttämällä chrono-log Coultronics-kasautumismittaria, joka on kytketty graafiseen piirturiin; näiden määritysten tulokset (molekyylikonsentraationa) on ilmotettu taulukon I keskimmäisessä pystyrivissä.

2) Bentsodiatseniini-reseptoreihin sitoutumisen estyminen Edellisen kokeen mielenkiinto riippuu tässä kokeessa saa- 18 95037 duista tuloksista: Koska keksinnön mukaisilla yhdisteillä on bentsodiatsepiinimainen rakenne, on tärkeää tarkistaa, esiintyykö spesifistä bentsodiatsepiiniaktiivisuutta ^ annoksella, jossa verihiutaleiden kasautuminen inhiboitui.

Tämä koe on sen vuoksi suoritettu menetelmällä: MOHLER H. ja RICHARD J.G. Agonist and antagonist benzodiazepine receptor intereaction in vitro, Nature, voi. 294, 763-765, 1981.

Tämä koe suoritettiin käyttämällä rotan aivoja, joita inkuboitiin yksi tunti 30 minuuttia 4°C:ssa käyttämällä leimoina 3H-RO-15-1788:a ja 3H-RO-5-4864:a (NEN) ja ver-tailuantagonisteina RO-15-4788:a ja RO-5-4864:a.

Molekyylikonsentraation annetut tulokset on ilmoitettu taulukon I oikeanpuoleisessa pystyrivissä.

3) Kokonaisiskemia aerbilloilla Tätä testiä varten anestetisoitiin urosgerbillit bbrietalilla 35 mg/kg i.p. annoksilla; sen jälkeen molemmat carotis-valtimot suljettiin 10 minuutiksi, minkä jälkeen puristus poistettiin. Käsitellyille eläimille annettiin kullekin 10 mg/kg jonkin .· esimerkin mukaista yhdistettä.

Viikon kuluttua eläimet tapettiin ja molemmat aivotursot poistettiin, punnittiin ja pakastettiin -80°C:ssa.

Murskattiin 1 ml kansas Tris-HCl, pH 7,4, -puskuria 30 sekunnin ajan, minkä jälkeen tästä preparaatista otettiin kummastakin 50 μΐ ja inkuboitiin kutakin 1 ml:ssa Tris-HCl-puskuria, joka sisälsi 3H-PK 11195:a 2 nM konser.traatiossa (90 Ci/mi 11 imooii ,

ΝΞΝΕ, Saksa) 1 tunnin ajan 25°C:ssa. Jokaiselle preparaatille tehtiin kolme määritystä. Omega-3-kohtien (spesifisen 3H PK , 11195-markkerin leimaamat) tiheys ilmoitetaan f-mooleina PK

19 95037 11195/mg tuoretta kudosta ja muunnetaan prosentuaaliseksi suojaukseksi kontrolliin verrattuna.

Tämän kokeen tulokset on raportoitu seuraavassa taulukossa II. ANTAMISTAPA - POSOLOGIA

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan ihmisten hoidossa antaa oraalista tietä. Suositeltuja antamismuotoja ovat tabletit, gelatiinikapselit ja vastaavat. Tavallinen annostus on 50 mg -500 mg päivää kohti annoksesta riippuen. Yksikköannos voi sisältää 10 - 100 mg yhdistettä, mutta mieluummin yksikköannos on 50 mg, yhdessä sopivien kantajien ja aineiden kanssa.

Ruiskeena annettaessa yksikköannokset ovat 1 - 20 mg, mutta annos on mieluummin 5 mg.

0 20 95037

TAULUKKO I A

ESIMERKIT IC50 BDZ-reseptorit 1 9,63 10'8 4,22 10-6 2 2,25 10"7 1,05 10‘6 3 3,71 10"8 6,33 10'7 4 9,82 10'8 4,56 10"6 5 1,87 10~7 2,28 10'6 6 1,17 10"7 8,72 10'5 7 1,19 10'7 3,33 10"6 8 2,51 10"8 7,48 10"6 9 1,22 10"7 9,30 10"6 10 1,41 10"9 8,75 10-6 11 1,44 10-7 4,27 10-5 12 1,10 10'7 4,44 10"6

TAULUKKO I B

ESIMERKIT IC50 BDZ-reseptorit 13 2,15 10'7 1,11 10-6 14 6,5 10"8 8,55 10-5 • · 15 4,31 10"7 2,15 10-6 16 2,01 10"8 3,05 10-7 17 4,72 10'7 8,25 10-6 18 2,22 10"8 7,63 10“7 19 3,75 10'7 5,64 10"5 20 5,17 10"7 4,28 10"5 • «

TAULUKKO II

95037 21 ESIMERKIT Kokonaissuojaus %:na 1 52,1 *** 2 38,3 ** 3 33,3 ** 4 38,7** 5 28,1 *

6 13,8 NS

7 26,6 * 8 30,5 **

9 9,4 NS

10 19,3 * 11 32,7 ** 12 21,4 * 13 29,3 **

14 17,4 NS

15 34,8 ** 16 ' 23,9 *

17 7,8 NS

18 10,0 NS

19 8,4 NS

20 47,5 *** * · 22 95037

Yhdisteiden sulamispisteet, jauheen väri ja NMR

Sp. °C

Esim. (Tottoli)_i auhe_ 1 80 oranssi 2 137 beige 3 179 keltainen 4 201 valkoinen 5 191 valkoinen 6 259 valkoinen 7 173 valkoinen 8 238-242 valkoinen 9 268 vaalea, beige 10 233-237 valkoinen 11 158-164 vaalea, beige 12 189-191 valkoinen 13 144-148 valkoinen 14 295-300 vaalea, beige 15 247 kerma-valkoinen 16 311-315 kerma-valkoinen 17 303-305 baalea, beige 18 200-205 kirkas keltainen 19 250-255 keltainen 20 153-155 kerma-valkoinen « t . *

Esimerkki 1 23 95037 NMR Spektrit ^H-NMR (DMSO/TMS) δ : 0,87 (t, 3H), 1,25 (m, 24H), 1,7-2,1 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,91 (q, 2H) , 3,1-3,3 (m, 1H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3.9- 4,3 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,3-5,6 (m, 1H), 7.09- 7,40 (m, 4H)

Esimerkki 2 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.6- 2,1 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 1H), 3.3- 3,6 (m, 1H), 4,15-4,20 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H), 7,3 (s, 5H)

Esimerkki 3 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.6- 2,1 (m, 2H), 2,67 (s, 3H) , 2,7-3,0 (m, 1H) , 3.4- 3,6 (m, 1H) , 4,3-4,6 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H) , 6,95 (s, 2H) . Esimerkki 4 • · 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1.7- 2,1 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,7-3,0 (m, 1H), 3.4- 3,6 (m, 1H) , 3,9-4,2 (m, 2H) , 4,3-4,6 (m, 1H) , 5.4- 5,6 (m, 1H), 7,35 (s, 4H) - * » ·

Esimerkki 5 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1,6-2,0 (m, 2), 2,69 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4.4- 4,6 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H) 24 95037

Esimerkki 6 1H-NMR(CDC13/TMS)δ : 1,33 (s, 9H) , 1,8-2,1 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 2,8-3,0 (m, 1H) , 3.4- 3,6 (m, 1H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5.4- 5,6 (m, 1H), 7,36 (s, 4H), 7,61 (q, 4H)

Esimerkki 7 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.6- 2,0 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,91 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 2H) , 4.4- 4,6 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 6,9-7,4 (m, 7H)

Esimerkki 8 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1.6- 2,0 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,56 (s, 6H), 2,68 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 5.4- 5,6 (m, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,3 (s, 4H)

Esimerkki 9 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1.6- 2,1 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,7-3,0 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,9-4,1 (m, 2H), 4,3-4,6 (m, 1H), 5.4- 5,6 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,35 (s, 4H), 7,70 (d, 2H)

Esimerkki 10 1H-NMR(CDC13/TMS) δ: 1.7- 2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3.4- 3,6 (m, 1H), 3,9-4,2 (m, 2H), 4,4-4,7 (m, 1H), 5.4- 5,6 (m, 1H), 7,08-7,27 (m, 4H), 7,37 (s, 4H), 7,80 (d, 2H), 8,25 (d, 2H) 25

Esimerkki 11 95037 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ : 1,6-2,1 (m, 2H), 2,68 {s, 3H), 2,8-3,1 (m, 1H), 3.2- 3,4 (m, 1H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5.4- 5,6' (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7.5- 7,7 (m, 2H)

Esimerkki 12 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.6- 2,1 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,9-3,2 (m, 1H), 3.3- 3,6 (m, 1H), 4,4-4,7 (m, 1H), 5,4-5,7 (m, 1H), 7-7,10 (m, 1H), 7,36 (s, 1H)

Esimerkki 13 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1.7- 2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3.3- 3,6 (m, 1H) , 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,7 (m, 1H), 5.5- 5,6 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H)

Esimerkki 14 1H-NMR(CF3COOD/TMS)δ: 2,1-2,5 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 4,10 (2, 3H), 4,59 (d, 1H), 5,20 (d, 2H) , 6,01 (d, 1H), 7,7-8,1 (m, 4H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 8.7- 8,8 (m, 2H), 9,3-9,5 (m, 2H)

Esimerkki 15 _ · 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1.5- 2,2 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 1H), 3.4- 3,7 (m, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 5,53 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 4H), 7,5-8,0 (m, 6H), 8,34 (s, 1H)

Esimerkki 16 26 95037 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.2- 1,4 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2.8- 3,7 (m, 2H), 4,1 (d, 1H), 4,5 (q, 2H), 5,2 (d, 1H), 7,4 (s, 4H), 7,8 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 13,54 (m, 1H)

Esimerkki 17 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.2- 1,6 (m, 1H), 1,9-2,2 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2.8- 3,7 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,5-4,7 (m, 1H), 5.3- 5,4 (m, 1H), 7,15-7,27 (m, 4H), 7,45 (s, 4H), 7,76 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 12,97 (s, 1H)

Esimerkki 18 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1,67-1,94 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,10-3,70 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3.9- 4,4 (m, 2H), 4,7-4,9 (m, 1H), 5,5-5,6 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,17-7,38 (m, 4H), 7,67 (s, 1H)

Esimerkki 19 1H-NMR(CDC13/TMS) δ 1,65-1,94 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,15-3,70 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 3.9- 4,4 (m, 2H), 4,75-4,90 (m, 1H), 5,52-5,65 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,25-7,34 (m, 4H), 8,43 (s, 1H)

Esimerkki 20 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1,33 (d, 6H), 1,87-2,10 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,17 (q, 1H), 3,1-3,6 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 4,58 (d, 2H), 5,61 (d, 1H), 7,26-7,37 (m, 4H)

Claims (1)

1. 27 95037 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa tieno-triatsolo-diatsepiinijohdoksia, joilla on kaava Ou. 'Ss//^S//JNsN-( “·Λ„> jossa R on: - suoraketjuinen tai haaraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1-20 hiiliatomia; - fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu halo-geeniatomilla, suoraketjuisella tai haaraketjuisella 1-8 hiiliatomisella alkyyliryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, karboksiryhmällä tai aikyylisulfonyyliryhmällä tai alkyylitioryhmällä, tai trifluorimetyyliryhmällä tai valinnaisesti substituoidulla fenoksiryhmällä tai - furyyli-, tienyyll-, pyrrolyyli-, kinolyyli-, naftyyliryhmä tunnettu siitä, että tieno-triatsolo-diatsepiiniyhdis-te, jolla on kaava O- -CcQ saatetaan reagoimaan RS02 Cl:n kanssa lievän emäksisen aineen läsnäollessa polaarisessa liuottimessa lämpotilavälillä mieluummin 10 ja 30°C. 28 95037 Förfarande för framställning av tieno-triazolo-diazepinderivat med formeln öu. “Λ,/’ där R är: - en rakkedig eller förgrenad alkylgrupp med 1-20 kolatomer; - en fenylgrupp, som är osubstituerad eller substituerad med en halogenatom, rakkedig eller förgrenad 1-8 kolatomig alkylgrupp, 1-5 kolatomig alkoxigrupp, karboxigrupp eller alkylsulfonylgrupp eller alkyltiogrupp, eller trifluormetyl-grupp eller eventuellt substituerad fenoxigrupp eller - en furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, kinolyl-, naftylgrupp kännetecknat darav, att en tieno-triazolo-diaze-pinförening med formeln -OoQ omsätts med RS02 Cl i närvaro av ett svagt basiskt ämne i ett polärt lösningsmedel inom temperaturintervallet företrädesvis 10 och 30°C.