FI94236C - Menetelmä 5,8,11-eikosatriynoiinihapon valmistamiseksi - Google Patents

Description

94236

Menetelmä 5,8,11-eikosatriynoiininhapon valmistamiseksi Förfarande för framställning av 5,8,11-eikosatriynoinsyra

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä 5,8,11-eiko-5 satriynoiininhapon valmistamiseksi.

5,8,ll-eikosatriynoiinihappo on tunnettu jo kauan sitten (ks. A.VAN DORP et Coll., Recueil 85, 1966, s.1233). Seu-raavassa reaktiokaavassa A on selostettu sen eräs tunnettu 10 valmistusmenetelmä. Synteesissä voidaan käyttää merkintä-aineena 14C, samoin kuin tämän hapon lukuisien homologien synteesejä on selostettu erityisesti väitöskirjassa "ULLMAN MYRON, 1970, Ohio State University, Ph. D., Biochemistry".

15 Tämän hapon synteesi on selostettu mm. yhdysvaltalaisessa patenttijulkaisussa 3 033 884.

Hakijat ovat nyt keksineet uuden menetelmän 5,8,11-eikosat-riynoiinihapon valmistamiseksi, joka sallii tämän keksinnön 20 mukaisten esterien ja amidien valmistamisen hyvillä tuotoksilla ja entistä edullisimmilla kustannuksilla (kaava B).

Tälle menetelmälle on olennaisen tunnusomaista se, että syntetisoidaan 1-halogeeni-2,5-tetradekadiyyni (3) yhdessä 25 ainoassa vaiheessa saattamalla 1-dekyyni (1) reagoimaan ϊ : l,4-dihalogeeni-2-butyynin (2) kanssa voimakkaan emäksen kuten organomagnesiumemäksen läsnäollessa. Tämän reaktion kuluessa dekyyni(1)asetyyli muodostuu vaihtoreaktiossa voimakkaan emäksen kanssa, kun se on saatettu reagoimaan 30 dihalogenidin (2) ylimäärän kanssa, jolloin saadaan hämmästyttävällä tavalla yhdistettä (3) erittäin hyvä saanto. Tulos on erityisen hämmästyttävä, koska tiedetään, että tämän halogenidin synteesi on tähän saakka ollut mahdollista saattamalla reaktio tapahtumaan käyttämällä propar-35 gyylialkoholin johdannaista, jolloin saannot ovat olleet suhteellisen vähäiset.

94236

Reaktiokaava A

a) Yhdisteen l-bromi-2,5-tetradekadiwni-synteesi

O

h-c=c-ch2oh -> h-c=c-ch2-o-thp h3o+ 10 (1) NaNH2 -> c8h17-c=c-ch2-o-thp (2) C8H17Br 15 h2o -> c8h17-c=c-ch2oh 20 H30+ > C8H17-CsC-CH2Br 25 PBr3 (1) BrMg-C=C-CH2OMgBr

‘*3*0 -> C8H17-CsC-CH2-CaC-CH2OH

(2) H30+ 35 PBr3 -> C8H71-C=C-CH2-C=C-CH2Br pyridiini 40 94236 3 b) Yhdisteen 5-hekswnikarbonihapon synteesi 5

NaC=CH

Br(CH2)3Cl -> H-C=C-(CH2)3C1 10

NaCN

-> H-C=C-(CH2)3CN

15

(1) KOH

-> H-CsC-(CH2)3C02H

(2) H30+ 20 c) Kvtkentäreaktio 25 C8H17“C“C_CH2‘C*C'CH2Br+H_C*C~(CH2)3C02H (1) 2 ekv. -C2H5 MgBr **30 J' (2) Cu2(CN)2 c8h17-(c=c-ch2)3(ch2)2-co2h.

4 94236

Reaktiokaava B

5 a) l-Halogeeni-2,5-tetradekadiwnin synteesi (a) vahva emäs c8h17-c=c-h -> c8h17-c=c-ch2-c=c-ch2-x 10 (b) xch2c=c-ch2x (1) (2) (3) 15 b) 5-hekswnikarbonihapon synteesi

KCN

H-C*C-(CH2)3X -> H-CsC-(CH2)3-CN

20 (4) (5)

(a) KOH

-> H-CsC-(CH2)3-C02H

<b) HCl 25 (6) c) Kvtkentäreaktio : : 3?0 c8h17-c=c-ch2-c=c-ch2x + H-C=C-(CH2)3 co2h (3) (6) 35 2 ekv. -C2H5 MgBr

THF

^ Cu2 (CN)2 c8h17-(c=c-ch2)3-(ch2)2-co2h 40 5-heksyynikarbonihapon (6) synteesi 1-halogeeni-2,5-tetra-dekadiyynin (3) kanssa tapahtuvalla reaktiolla on sinänsä 5 94236 tunnettu ja siihen ensimmäisessä vaiheessa kaliumsyanidi saatetaan reagoimaan 1-halogeenibentyynin (4) kanssa. 5-heksyyninitriili (5) muodostetaan myös vastaavaksi hapoksi (6) kaliumkarbonaatin vaikutuksesta, mitä seuraa happa-5 maksi tekeminen reaktioseoksessa.

Hapon (6) asetyyli valmistetaan reaktiolla kahden ekvivalentin kanssa organomagnesiumyhdistettä. Myös dianioni kytketään 1-halogeenitetradekadiyynin kanssa eetterissä 10 kuten tetrahydrofuraanissa. Tämä reaktio voidaan mahdollisesti toteuttaa aproottisen liuottimen kuten heksametyyli-fosforiamidin (HMPA) läsnäollessa. Täten saadaan hyvä tulos 5.8.11- eikosatriynoiinihappoa (7).

15 TOTEUTUSESIMERKKEJÄ 5.8.11- eikosatrivnoiinihapon valmistusmenetelmä a) 1-kloori-2,5-tetradekadiyynin valmistusmenetelmä 20

Kahden litran keittopulloon, joka on varustettu sekoitti-mella ja argonin syöttöputkella, sijoitetaan 19,35 g magnesiumia (0,79 g-atomia) ja tämän jälkeen vedetöntä tetra- . . . hydrofuraania (THF) 750 cm3. Sitten lisätään pisaroittain >. < · 25 etyylibromidia 90,25 g (1,15 ekvivalenttia) pitämällä T.H.F. pystyjäähdyttimen alla. Lisäyksen päätyttyä jälkimmäistä ylläpidetään, kunnes magnesiumin kokonaismuuttuminen on tapahtunut. Tämän jälkeen tässä lämpötilassa lisätään pisaroittain 100 g 1-dekyyniä (0,72 moolia) noin puolen 30 tunnin aikana ja seosta pidetään pystyjäähdyttimen alla vielä puolitoista tuntia lisäyksen päättymisestä. Sitten lisätään 5,20 g kuparisyanidia ja keittämistä jatketaan vielä tunnin ajan. Näin muodostuneeseen 1-dekyynin ase-tyyliin lisätään lämpötilassa, joka pidetään rajoissa 35' 40 - 50°C, 250 g 1,4-dikloori-2-butyyniä, joka vastaa 94236 6 2,8 ekvivalenttia suhteessa dekyyniin. Keittämistä jatketaan 5 tuntia. Liuotin haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Näin saatu öljymäinen massa jäähdytetään ja sitä sekoitetaan 350 cm3 kanssa ammoniumkloridilla kyllästettyä vettä, 5 minkä jälkeen seosta uutetaan 3 kertaa eetterillä. Eette-rifaasia pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen se väkevöidään ilmakehän paineessa ja tämän jälkeen eetterin loppumäärä poistetaan paineessa 2,6 x 102 Pa. Raaka 1-klooritetradekadiyyni tislataan läm-10 pötilassa 118 - 125°C paineessa 2,6 Pa. Viimeisiin jakei-siin lämpötiloissa 125 - 130°C paineessa 4 Pa tislataan loput tuotteesta, joka on saatu l-bromi-2,5-tetradekadiyy-nin kanssa, joka muodostuu sellaisella vaihtoreaktiolla, jossa kloori vaihdetaan bromiin. Saadaan 100 g 1-kloori-15 2,5-tetradekadiyyni, joka sisältää noin 3 - 5 % 1-bromi- 2,5-tetradekadiyyniä määritettynä protonin RMN perusteella, jota käytetään myöskin kytkentäreaktion viimeisessä vaiheessa .

20 b) 5-heksyynikarbonihapon valmistusmenetelmä

Liuokseen, joka sijaitsee inertissä atmosfäärissä, lisätään 60,4 g natriumsyanidia (1,23 moolia) 200 cm3:ssä vedetöntä dimetyylisulfoksidia (DMSO), lisätään pisaroittain lämpöti-25 lassa 40 - 50°C liuos, jossa on 115 g l-kloori-4-pentyyniä (1,12 moolia) 100 cm3:ssä vedetöntä D.M.S.O. Reaktio on eksoterminen ja on välttämätöntä jäähdyttää reaktioseosta lämpötilan pitämiseksi pienempänä kuin 70°C. Lisäämisen päätyttyä seosta pidetään 5 tuntia lämpötiloissa 60 - 70°C, 30 minkä jälkeen se saa olla yön yli lämpötilassa 20°C. Tämän jälkeen se sekoitetaan 1,5 litraan vettä. Saatua seosta uutetaan 4 kertaa 200 cm3:llä eetteriä. Eetterifaasi poistetaan, pestään tämän jälkeen kaksi kertaa 60 cm3 vettä ja kuivataan natriumsulfaatin yläpuolella ja väkevöidään 35 alennetussa paineessa.

7 94236

Lisätään 200 g edellistä nitriiliä (2,15 moolia) 2,5 litraan potaskaa (2N). Seosta sekoitetaan jatkuvasti kaksi tuntia lämpötilassa 90°C, jonka jälkeen jäähdytetään lämpötilaan 0°C, ja lisätään seokseen suolahappoa (5N) pH-arvoon 5 noin 4. Saatu seos uutetaan neljä kertaa 300 ml :11a eetteriä. Eetterijakeet otetaan talteen, pestään kaksi kertaa ammoniumkloridin vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa.

10 Saadaan 230 g 5-heksyynikarbonihappoa. Tämä on nestemäinen huoneen lämpötilassa ja se kiteytyy lämpötilassa 0°C. Spektrit R.M.N. ja I.R. vastaavat saatua rakennetta. Alkuaineanalyysi: CgHg02

C H O

15 Laskettu: 64,27 7,19 28,54

Saatu: 64,32 7,21 28,41 c) 5,8,11-eikosatriynoiinihapon valmistusmenetelmä 20 200 cm3:ssä ainetta T.H.F. muutetaan edellä selostetulla tavalla 20,05 g magnesiumia (0,835 g-atomia) etyylimag-nesiumbromidiksi lisäämällä 91 g (0,835 moolia) etyyli-bromidia. Liuokseen, joka on valmistettu erikseen ja joka . sisältää 46,64 g 5-heksyynikarbonihappoa (0,417 moolia)

25 200 cm3:ssä vedetöntä T.H.F. sekoittamalla lämpötilassa 0°C

inertissä atmosfäärissä lisätään edellä selostetulla tavalla valmistettu etyylimagnesiumbromidiliuos.

Tämän lisäyksen päätyttyä sekoitetaan joukkoon 25 cm3 hek-30 sametyylifosforiamidia ja tämän jälkeen 2,5 g kuparisyani-dia. Näin saatua seosta pidetään noin 1 tunnin ajan lämpötilassa 50°C, jotta 5-heksyynikarbonihapon kokonaismuuttu-minen asetyyliksi olisi varmistettu, magnesiumkarboksylaa-tin muodossa.

35 8 94236 Tähän seokseen lisätään pisaroittain lämpötilassa 40 - 50°C, liuos, jossa on 0,32 moolia 1-klooritetradeka- diyyniä 100 cm3:ssä T.H.F.

5 Ainetta T.H.F. sisältävää reaktioseosta keitettiin pysty-jäähdyttimen alla 21 tuntia. Tässä vaiheessa lisätään vielä 1,3 g kuparisyanidia ja keittämistä pystyjäähdyttimen alla jatketaan vielä 8 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois. Saatu sakeajuoksuinen neste tehdään happameksi lisäämällä siihen 10 100 cm3 rikkihappoa 4N ja tämän jälkeen 100 cm3 rikkihap poa 2N. Saatua heterogeenistä seosta uutetaan 3 kertaa 250 cm3:llä eetteriä. Eetteripitoiset faasit erotetaan ja niitä pestään kaksi kertaa käyttämällä 150 cm3 ammoniumklo-ridin kyllästettyä vesiliuosta, dekantoidaan, kuivataan 15 natriumsulfaatin yläpuolella ja väkevöidään. Saatu tuote sekoitetaan 100 cm3 heksaania ja jäähdytetään lämpötilaan 0°C.

Kiteet otetaan talteen. Pestään kylmällä heksaanilla ja 20 kuivataan. Saadaan 48 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa, jonka sulamispiste on 69 - 70°C.

Spektrit 1H.R.M.N. ja I.R. vastaavat odotettua sturktuuria.

i i

Il IBt III II I I I * ' I

Claims (3)

1. 94236 Patenttivaatimus Menetelmä 5,8,11-eikosatriynoiininhapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käsitellään 1-dekyyniä, jonka 5 kaava on C8H17~CsC_H (1) vahvan emäksen kanssa asetyylin muodostamiseksi, joka saatetaan reagoimaan 1,4-dihalogeeni-l-butyynin kanssa: 10 XCH2CsC-CH2X (2) jotta saataisiin valmistetuksi 1'-halogeeni-l-tetradeka- 2,5-diyyniä, jonka kaava on 15 C8H17-CseC-CH2-OC-CH2X (3) joka saatetaan reagoimaan 5-heksyynikarboksyylihapon kanssa :
2. 20 H-CsC(CH2)3COOH (6) 94236 Förfarande för framsällning av 5,8,11-eikosatriynoinsyra, kännetecknat därav, att l-dekyn med formeln 5 c8h17-c=c-h (1) behandlas med en stark bas för bildning av acetyl, som omsätts med 1,4-dihalogen-l-butyn: XCH2C=C-CH2X (2) för framställning av 1'-halogen-l-tetradeka-2,5-diyn med formeln 15 C8H17-CsC-CH2-C=C-CH2X (3) som omsätts med 5-hexynkarboxylsyra:
3. 20 H-CsC(CH2) 3C00H (6) 1 c «