EA007788B1 - Способ получения 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она - Google Patents
Способ получения 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она Download PDFInfo
- Publication number
- EA007788B1 EA007788B1 EA200500966A EA200500966A EA007788B1 EA 007788 B1 EA007788 B1 EA 007788B1 EA 200500966 A EA200500966 A EA 200500966A EA 200500966 A EA200500966 A EA 200500966A EA 007788 B1 EA007788 B1 EA 007788B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- carried out
- formula
- pentan
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- ZWUMDFWFKWDFBI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZWUMDFWFKWDFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 alkyl lithium compound Chemical class 0.000 claims description 12
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical group [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BIGQPYZPEWAPBG-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BIGQPYZPEWAPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYRHYSCIJYOTJB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-6,7-dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-1h-isochromene Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(C)OC1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VYRHYSCIJYOTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOJNQJRJHNNHHG-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SOJNQJRJHNNHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
- C07C49/35—Saturated compounds containing keto groups bound to rings containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она формулы (I), в котором исходным веществом является соединение общей формулы (II), где Rи Rкаждый обозначают Салкил или вместе образуют Салкилен.
Description
Предшествующий уровень техники
3-[2-(3,4-Диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-он формулы I полезен в качестве промежуточного вещества для получения анксиолитического активного соединения 1-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепина, имеющего международное непатентованное наименование (МНН) тофизопам.
Согласно НИ 158091 соединение формулы I получают из диизогомоэвгенола окислением с использованием оксида хрома (VI); при этом получали только низкий выход.
Согласно НИ 194529 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-4-этил-6,7-диметоксиизохроман окисляют с использованием оксида хрома (VI) в соответствующую соль бензопирилия, которую затем превращают в указанное в заголовке соединение формулы I разложением в щелочной водной среде.
Обе методики имеют общий недостаток, заключающийся в том, что в реакции окисления образуются сильно токсичные соли хрома, которые вредны для окружающей среды. Хранение, нейтрализация и рециркуляция указанных солей хрома представляет серьезную проблему для защиты окружающей среды.
НИ 187161 направлена на устранение упомянутых недостатков известных методик. Согласно НИ 187161 с целью избежать применения хрома в процессе соединение формулы I получают взаимодействием 3-(3,4-диметоксифенил)пентан-2-она с 3,4-диметоксибензоилхлоридом в присутствии хлорида алюминия (III) и разложением образующейся соли бензопирилия в щелочной среде.
Недостатком вышеописанного способа является то, что используемый в качестве исходного вещества 3,4-диметоксибензоилхлорид очень подвержен разложению, и образующийся в этой реакции продукт по Фриделю-Крафтсу получается сильно загрязненным, трудным для работы, и его очистка вызывает серьезные проблемы.
В задачу настоящего изобретения входит предложить способ получения 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она формулы I, не использующий хром, который не имел бы вышеуказанных недостатков известных методик, не был бы агрессивен по отношению к окружающей среде и давал бы больший выход и большую чистоту соединения формулы I по сравнению с известными способами.
Указанная задача решается способом, предложенным согласно настоящему изобретению.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложен способ получения 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5диметоксифенил]пентан-2-она формулы
в котором исходным соединением является соединение общей формулы
Ж1 оя2
II где К1 и К2, каждый, обозначают С1_4алкил или вместе образуют С2-6алкилен, при котором
а) в соединении общей формулы II замещают атом брома на атом щелочного металла или магния; полученное таким образом соединение с щелочным металлом или магнием приводят во взаимодействие с приблизительно эквимолярным количеством амида кислоты общей формулы
- 1 007788
где К3 и К4 представляют собой Сщалкил.
и осуществляют гидролиз полученного таким образом соединения общей формулы
ιν
ОСН3 где К1 и К2 такие. как определено выше; или
б) в соединении общей формулы II замещают атом брома на атом щелочного металла или магния; полученное таким образом соединение с щелочным металлом или магнием приводят во взаимодействие с приблизительно эквимолярным количеством эфира общей формулы
где К5 представляет собой С м алкил.
и осуществляют гидролиз полученного таким образом соединения формулы IV.
Подробное описание изобретения
Термины. используемые в настоящем патентном документе. следует интерпретировать следующим образом.
Термин «Сщалкил» относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью. содержащим 1-4 атома углерода (например. метил. этил. н-пропил. изопропил. н-бутил и т.п.).
Термин «С2-6алкилен» относится к алкиленовым группам с прямой или разветвленной цепью. содержащим 2-6 атомов углерода (например. этилен. триметилен и т.п.).
Синтез и характеристика кеталей 3-(2-бром-4.5-диметоксифенил)пентан-2-она общей формулы II раскрыт в находящихся в процессе одновременного рассмотрения венгерских патентных заявках №№ 01/05326 и 01/05327. поданных 13 декабря 2001г.
В обычно используемом способе диарилкетоны арилметаллических соединений получают. осуществляя взаимодействие указанного арилметаллического соединения с ароматическим нитрилом и проводя гидролиз образующегося имина. Однако упомянутый способ не применим для получения 3-[2-(3.4-диметоксибензоил)-4.5-диметоксифенил]пентан-2-она. потому что. как следует из уровня техники. скорее. следовало бы ожидать образования не 3-[2-(3.4-диметоксибензоил)-4.5-диметоксифенил]пентан-2-она формулы I. а хинолинового производного (КЫт. Ое1его81к1. 8оебш. (1998). (1). 134-5).
Образования соединения общей формулы IV можно ожидать для реакции арилметаллических соединений с широко применяемыми амидами Вейнреба (Ν-метил-К-метоксиамид). Однако применение указанного реагента делает этот синтез очень дорогим и неэкономичным (Вюогдашс апб Меб1ста1 Сйет181гу Ьейегз (1993). 1991-2).
Синтез соединений общей формулы IV взаимодействием арилметаллических соединений с хлоран гидридами кислот не подходит. ввиду того. что хлорангидриды кислот легко подвергаются разложению и обычно загрязнены неорганическими кислотами. что значительно снижает выход и повышает скорость побочных реакций.
Неожиданно было обнаружено. что соединения общей формулы IV можно легко получить с использованием амидов общей формулы Ша и эфиров общей формулы ШЬ. причем указанные соединения общих формул Ша и ШЬ до сих пор не имели широкого применения в металлорганической химии для об разования кетонов.
Настоящее изобретение основано на том открытии. что желаемый 3-[2-(3.4-диметоксибензоил)-4.5диметоксифенил]пентан-2-он формулы I можно легко получить. осуществляя взаимодействие соединения щелочного металла или магния. образованного из кеталя 3-(2-бром-4.5-диметоксифенил)пентан-2
- 2 007788 она общей формулы II, с соединением общей формулы 111а или ШЬ, после чего проводя гидролиз полученного таким образом кеталя 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она общей формулы IV.
Согласно варианту (а) способа по изобретению атом брома в соединении общей формулы II замещают на атом щелочного металла или магния, после чего полученное таким образом соединение щелочного металла или магния приводят во взаимодействие с Ν,Ν-диалкиламидом 3,4-диметоксибензойной кислоты общей формулы Ша; указанное соединение можно получить из 3,4-диметоксибензойной кислоты известным методом.
Атом брома в соединении общей формулы II замещают на атом щелочного металла (например, натрия, калия или лития) или на атом магния в реакции Гриньяра. Предпочтительно можно проводить реакцию обмена бром^литий. Ее можно осуществлять, приводя соединение общей формулы II во взаимодействие с алкиллитием (предпочтительно с н-бутиллитием или н-гексиллитием). Алкиллитиевое соединение предпочтительно использовать в растворе с алканом, предпочтительно н-гексаном. Замещение атома брома на атом лития можно осуществлять при температуре между -78 и -10°С, предпочтительно примерно при -10°С в безводном тетрагидрофуране. Образующееся соединение щелочного металла или магния, предпочтительно соединение лития, затем приводят во взаимодействие с приблизительно эквимолярным количеством (предпочтительно 1,0-1,2 мол.экв.) амида общей формулы Ша. Взаимодействие соединения лития с соединением общей формулы Ша можно проводить без выделения, в реакционной смеси, полученной при образовании указанного соединения лития. Реакцию можно проводить при температуре ниже 0°С, предпочтительно приблизительно при -20°С. Образованное таким образом соединение общей формулы IV можно выделить из реакционной смеси.
Согласно варианту (б) способа по данному изобретению атом брома в соединении общей формулы II замещают на атом щелочного металла или магния, после чего полученное таким образом соединение щелочного металла или магния приводят во взаимодействие с алкил-3,4-диметоксибензоатом общей формулы ШЬ, получая соединение общей формулы IV.
Соединение общей формулы IV, полученное в реакции в варианте (а) или (б), можно выделить и очистить путем перекристаллизации. Выделенный кеталь общей формулы IV подвергают гидролизу до кетона формулы I с помощью неорганической кислоты известным самим по себе методом.
Гидролиз кеталя общей формулы IV можно предпочтительно проводить с помощью неорганической кислоты, в частности разбавленной серной кислоты или разбавленной соляной кислоты, наиболее предпочтительно - разбавленной серной кислоты. Эту реакцию можно проводить в реакционной смеси, состоящей из двух фаз, предпочтительно при температуре 20-40°С. Одну фазу указанной двухфазной системы составляет не смешивающийся с водой органический растворитель (предпочтительно ароматический углеводород, например бензол, толуол или ксилол; или алифатический галогенированный углеводород, например дихлорметан), а вторая фаза состоит из водного кислотного раствора. Реакцию можно проводить, добавляя кизельгель в 2-5-кратном количестве по отношению к соединению общей формулы IV.
Соединение формулы I, т.е. без выделения соединения общей формулы IV. Взаимодействие можно проводить, обрабатывая образовавшееся соединение общей формулы IV ίη 8Йи кислотой. В этом случае выделяют и очищают только соединение формулы I.
Соединение формулы I, полученное таким образом, можно очистить, если желательно, перекристаллизацией из подходящего растворителя. В качестве растворителя для перекристаллизации предпочтительно использовать С1-4 алифатические спирты с прямой или разветвленной цепью. Получаемое таким образом соединение формулы I имеет чистоту 98% и превосходно подходит для получения конечного продукта - фармацевтически активного вещества тофизопама.
Преимуществом способа по настоящему изобретению является то, что он позволяет получать промежуточное соединение 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-он формулы I, полезный для производства тофизопама с высоким выходом и с использованием не агрессивных в отношении окружающей среды веществ.
Другие подробности изобретения можно найти в нижеприведенных примерах, не ограничивающих объем защиты.
Пример 1. Этиленкеталь 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она (IV).
17,26 г (0,05 моль) этиленкеталя 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пентан-2-она (II) растворяют в 173 мл безводного тетрагидрофурана, после чего раствор охлаждают -78°С, охлаждая снаружи с помощью сухого льда. 2,5 молярный раствор бутиллития (0,06 моль) в 24 мл гексана добавляют при перемешивании в течение 45 мин. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, после чего добавляли 10,46 г (0,05 моль) Ν,Ν-диметиламида 3,4-диметоксибензойной кислоты (III). Через 20 мин после реакции температура медленно поднялась до комнатной температуры. Через 2 ч протекания реакции смесь смешивали с насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатную фазу промывали насыщенным раствором хлорида аммония, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией. Таким образом получили 9,0 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 42%.
- 3 007788
Т.пл.: 165-166°С.
ИК (КВг): 1638 см-1.
Н-ЯМР (ДМСО-а6, ТМС, 1400): 7,35 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,20 (άά, 1=1,9, 8,4 Гц, 1Н), 7,08 (8, 1Н), 7,00 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,75 (8, 1Н), 3,80 (8, 1Н), 3,76 (8, 3Н), 3,74 (8, 3Н), 3,65 (8, 3Н), 3,80-3,50 (т, 4Н), 3,02 (άά, 1=3,7, 11,2 Гц, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,00 (8, 3Н), 0,56 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н) м.д.
С-ЯМР (ДМСО-ά^ ТМС, 1400): 197,1, 154,6, 151,1, 149,9, 147,4, 134,8, 134,2, 132,1, 127,2, 113,1, 112,9, 112,7, 112,4, 112,0, 66,3, 65,5, 57,3, 57,0, 56,9, 50,8, 24,6, 24,0, 13,8 м.д.
Пример 2. Этиленкеталь 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она (IV).
Получение осуществляли, как описано в примере 1, за тем исключением, что реакцию осуществляли при -20°С. Таким образом получили 6,9 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 32%.
Т.пл.: 164-166°С.
Пример 3. Этиленкеталь 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она (IV).
Получение осуществляли, как описано в примере 1, за тем исключением, что вместо 2,5 молярного раствора бутиллития в гексане использовали 2,5 молярный раствор гексиллития в гексане; реакцию проводили при -78°С. Таким образом получили 8,6 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 40%.
Пример 4. Этиленкеталь 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она (IV).
Получение осуществляли, как описано в примере 1, за тем исключением, что вместо 2,5 молярного раствора бутиллития в гексане использовали 2,5 молярный раствор гексиллития в гексане и реакцию проводили при -20°С. Таким образом получили 6,2 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 29%.
Пример 5. Этиленкеталь 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она (IV).
Получение осуществляли, как описано в примере 1, за тем исключением, что вместо Ν,Ν-диметиламида 3,4-диметоксибензойной кислоты (Ша) использовали 9,8 г (0,05 моль) метил-3,4-диметоксибензоата. Таким образом получили 6,9 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 32%.
Т.пл.: 164-166°С.
Пример 6. 3-[2-(3,4-Диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-он (I).
К смеси 25,0 г кизельгеля, 100 мл дихлорметана и 2,5 мл 15% (мас./об.) раствора серной кислоты добавляли 6,46 г (0,015 моль) этиленкеталя 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2она. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч, после чего отфильтровывали кизельгель и промывали дихлорметаном. Дихлорметановый раствор сушили над сульфатом магния и упаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали. Таким образом получили 5,4 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 93%.
Т.пл.: 158-159°С.
Пример 7. 3-[2-(3,4-Диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-он (I).
Получение осуществляли, как описано в примере 6, за тем исключением, что соединение формулы IV не очищали, но для кислотного гидролиза использовали неочищенный продукт, полученный способом, описанным в любом из примеров 1-5. Перекристаллизацией очищали только соединение формулы I. Таким образом получили 6,2-9,6 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 32-50% (из расчета на соединение формулы II).
Получение исходных веществ
Пример 8. Этиленкенталь 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пентан-2-она (II).
34,3 г (0,11 моль) 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пентан-2-она растворяли в 250 мл толуола. К раствору добавляли 11,2 мл (0,20 моль) этиленгликоля и 1,5 г η-толуолсульфоновой кислоты. Реактор был снабжен водоотделителем, и реакционную смесь перемешивали, нагревая до кипения, до тех пор пока не отделилось теоритически рассчитанное количество воды. Воду удаляли, не содержащий кислоты толуоловый раствор промывали раствором карбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Таким образом получили 38 г неочищенного продукта, который затем подвергали перегонке при 149-152°С/12 Па. Таким образом получили 36,2 г хроматографически однородного продукта, указанного в заголовке.
Выход: 92%.
Т.пл.: 44-45°С.
ИК (пленка): 2962 (СН30), 591 (С-Вг) см-1.
Н-ЯМР (ДМСОЛ6. ТМС, 1400): 7,09 (8, 1Н), 7,01 (8, 1Н), 3,94-3,77 (т, 4Н), 3,72 (8, 3Н), 3,71 (8, 3Н), 3,27 (άά, 1=3,4, 11,5 Гц, 1Н), 1,92-1,85 (т, 1Н), 1,64-1,56 (т, 1Н), 1,07 (8, 3Н), 0,63 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н) м.д.
С-ЯМР (ДМСО-άβ, ТМС, 1400): 148,3, 148,1, 132,1, 116,6, 115,1, 111,9, 110,8, 65,2, 64,4, 55,8, 55,7, 53,3, 23,3, 22,8, 11,9 м.д.
Элементный анализ: рассчитано: С 52,19%, Н 6,13%, Вг 23,14%; обнаружено: С 52,36%, Н 6,12%, Вг 23,23%.
- 4 007788
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она формулы IОСН3 при котором в соединении общей формулы II где К1 и К2, каждый, обозначают С1-4алкил или вместе образуют С2-6алкилен, замещают атом брома на атом щелочного металла или магния;полученное таким образом соединение щелочного металла или магния приводят во взаимодействие с приблизительно эквимолярным количеством амида кислоты общей формулы Ша где К3 и К4 представляют собой С1-4алкил, или эфира общей формулы ШЬ
- 2. Способ по п.1, где в качестве исходного вещества используют соединение формулы II, где К1 и К2, каждый, представляют собой метил или этил либо К1 и К2 вместе образуют этилен.
- 3. Способ по п.1 или 2, где используют соединение формулы Ша, где К3 и К4 представляют собой метил.
- 4. Способ по п.1 или 2, где используют соединение формулы ШЬ, где К5 6 представляет собой метил.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, где атом брома в соединении общей формулы II замещают на атом лития.
- 6. Способ по п.5, где указанную реакцию осуществляют, используя алкиллитиевое соединение, предпочтительно н-бутиллитий или н-гексиллитий.- 5 007788
- 7. Способ по п.5 или 6. где указанную реакцию осуществляют при температуре между -78 и -10°С.
- 8. Способ по п.1. где соединение общей формулы Ша используют в количестве 1.0-1.2 мол.экв.
- 9. Способ по любому из пп.1 и 5-8. где указанное соединение щелочного металла или магния без выделения приводят во взаимодействие с соединением общей формулы Ша.
- 10. Способ по п.9. где указанную реакцию проводят при температуре ниже 0°С.
- 11. Способ по п.1. где соединение общей формулы ШЬ используют в количестве 1.0-1.2 мол.экв.
- 12. Способ по п.1 или 11. при котором соединение щелочного металла или магния без выделения приводят во взаимодействие с соединением общей формулы ШЬ.
- 13. Способ по п.12. где реакцию осуществляют при температуре ниже 0°С.
- 14. Способ по любому из пп.1-13. где гидролиз соединения общей формулы IV осуществляют с использованием неорганической кислоты.
- 15. Способ по п.14. где используют соляную кислоту или серную кислоту.
- 16. Способ по любому из пп.1. 14 и 15. где гидролиз осуществляют при температуре 20-40°С.
- 17. Способ по любому из пп.1-16. где гидролиз соединения общей формулы IV осуществляют ίη 8йи в реакционной смеси. которую получили при образовании этого соединения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0204342A HU227044B1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-16 | Process for producing 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-pentan-2-one |
| PCT/HU2002/000178 WO2004054951A1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | Process for the preparation of 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl]-pentan-2-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500966A1 EA200500966A1 (ru) | 2005-12-29 |
| EA007788B1 true EA007788B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=89981000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500966A EA007788B1 (ru) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | Способ получения 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1575890A1 (ru) |
| JP (1) | JP4437093B2 (ru) |
| KR (1) | KR100936306B1 (ru) |
| AU (2) | AU2002361068A1 (ru) |
| BG (1) | BG109230A (ru) |
| CZ (1) | CZ2005388A3 (ru) |
| EA (1) | EA007788B1 (ru) |
| HU (1) | HU227044B1 (ru) |
| PL (1) | PL376530A1 (ru) |
| SK (1) | SK702005A3 (ru) |
| UA (1) | UA78634C2 (ru) |
| WO (2) | WO2004054951A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100714181B1 (ko) * | 2005-07-04 | 2007-05-04 | 주식회사 자동기 | 제설재 살포기용 연료공급장치 |
| CN104098482B (zh) * | 2013-04-12 | 2016-04-20 | 江苏英力科技发展有限公司 | 一种3,4-二甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺的制备方法 |
| CN104262128B (zh) * | 2014-09-04 | 2016-04-13 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 托非索泮中间体的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194529B (en) * | 1984-07-20 | 1988-02-29 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for producing 2-aroyl-phenylacetone-derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1465879A2 (en) * | 2001-12-13 | 2004-10-13 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates |
-
2002
- 2002-12-16 HU HU0204342A patent/HU227044B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 EP EP02791921A patent/EP1575890A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-31 EA EA200500966A patent/EA007788B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 WO PCT/HU2002/000178 patent/WO2004054951A1/en active Application Filing
- 2002-12-31 SK SK70-2005A patent/SK702005A3/sk unknown
- 2002-12-31 UA UAA200507059A patent/UA78634C2/uk unknown
- 2002-12-31 KR KR1020057011012A patent/KR100936306B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 PL PL376530A patent/PL376530A1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 AU AU2002361068A patent/AU2002361068A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-31 JP JP2004559931A patent/JP4437093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-31 CZ CZ2005388A patent/CZ2005388A3/cs unknown
-
2003
- 2003-12-16 AU AU2003292449A patent/AU2003292449A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-16 WO PCT/HU2003/000104 patent/WO2004054952A1/en not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-07-14 BG BG109230A patent/BG109230A/bg unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194529B (en) * | 1984-07-20 | 1988-02-29 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for producing 2-aroyl-phenylacetone-derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; LANG, TIBOR ET AL.: "2-Aroylphenylacetone derivatives", retrieved from STN, Database accession no. 105:152712 CA, XP002242492, cited in the application, abstract & HU 194 529 B (GYOGYSZERKUTATO INTEZET, HUNG.) 29 February 1988 (1988-02-29) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2006509814A (ja) | 2006-03-23 |
| KR100936306B1 (ko) | 2010-01-12 |
| BG109230A (bg) | 2006-04-28 |
| CZ2005388A3 (cs) | 2005-09-14 |
| EP1575890A1 (en) | 2005-09-21 |
| HUP0204342A2 (hu) | 2004-07-28 |
| UA78634C2 (en) | 2007-04-10 |
| WO2004054951A1 (en) | 2004-07-01 |
| AU2003292449A1 (en) | 2004-07-09 |
| HU227044B1 (en) | 2010-05-28 |
| EA200500966A1 (ru) | 2005-12-29 |
| AU2002361068A1 (en) | 2004-07-09 |
| KR20050085686A (ko) | 2005-08-29 |
| PL376530A1 (pl) | 2006-01-09 |
| SK702005A3 (sk) | 2005-09-08 |
| JP4437093B2 (ja) | 2010-03-24 |
| WO2004054952A1 (en) | 2004-07-01 |
| HU0204342D0 (en) | 2003-02-28 |
| HUP0204342A3 (en) | 2004-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4120874A (en) | Diesters of 6-cyano-2,2-tetrahydropyrandicarboxylates | |
| US3562336A (en) | Synthesis of naphthalene derivatives | |
| JPH0489464A (ja) | メトキシイミノアセトアミド化合物の製造法 | |
| EA007788B1 (ru) | Способ получения 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она | |
| JP6702623B2 (ja) | メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法 | |
| JPS6045631B2 (ja) | フエニルグリオキザル酸エステの製造法 | |
| US4393008A (en) | 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof | |
| HU213315B (en) | Process for producing arylacetic acids and their alkali metal salts | |
| HU203071B (en) | Process for producing cyclohexane-1,3,5-triones | |
| JP2001518393A (ja) | トリス（トリフルオロメチルスルホニル）メタン及びそのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の炭素−炭素結合形成合成の用途、及び新規なトリス（トリフルオロメチルスルホニル）メタンのマグネシウム塩 | |
| JP2986003B2 (ja) | ２−アルキル−３−スチリルオキシランカルボン酸エステル及びその製法 | |
| JP2646294B2 (ja) | ニトリルの製造方法 | |
| JP3896557B2 (ja) | ２’−アルキル−３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体 | |
| JP2815988B2 (ja) | ３―ｎ―シクロヘキシルアミノフェノール誘導体の製造法 | |
| EP0043526B1 (en) | Process for the preparation of dihydrocinnamaldehyde derivatives | |
| FI94236B (fi) | Menetelmä 5,8,11-eikosatriynoiinihapon valmistamiseksi | |
| JP2743441B2 (ja) | シクロペンタ〔１，２―ｃ〕―３―ピラゾールカルボン酸誘導体 | |
| BE856317Q (fr) | Procede de preparation d'acides arylalcanoiques | |
| KR100322237B1 (ko) | α-케토카르복시산 유도체의 제조방법 | |
| SK2792004A3 (en) | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates | |
| JPH07252183A (ja) | フェノール誘導体の製造方法 | |
| JPH11335329A (ja) | α−（アルコキシオキサリル）脂肪酸エステルおよびα−アルキルまたはアルケニルアクリル酸エステル類、およびそれを用いたフエニドン類の合成法 | |
| JPS59112975A (ja) | ４−置換イソオキサゾ−ル類の製造法 | |
| JPS62106073A (ja) | α−シアノベンジルアリ−ルスルホネ−ト類の製法 | |
| JP2003160576A (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの簡便な製造 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |