FI92556B - Menetelmä intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents

Description

92556

Menetelmä intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen, joka sisältää aktiivisena aineosana syklosporiinia, valmistamiseksi.

Syklosporiinit ovat syklisiä oligopeptidejä, joita mikro-organismit tuottavat. Syklosporiini A:11a, C:llä ja G:llä on merkittävä immunosuppressiivinen vaikutus. Syklosporiini A:ta käytetään laajalti siirrettäessä elimiä (munuaiset, sydän, keuhkot, maksa, haima) siirretyn elimen aiheuttaman hylkimisen inhiboimiseksi ja siirrettäessä luuydintä syklosporiini Aita annetaan käänteishyljinnän ehkäisemiseksi. Syklosporiini A:ta käytetään samoin menestyksellisesti autoimmuunisairauksien (esim. nuoruusdiabeteksen, nivelreuman, uveiitin (silmän keskikalvon tulehduksen), psoriaasin) hoitamiseen.

Syklosporiinit muodostetaan hydrofobisista neutraaleista aminohapoista ja ne ovat veteen liukenemattomia. Niiden heikko liukenevuus veteen saa aikaan sen, että ne eivät absorboidu tai ne absorboituvat ainoastaan heikosti elimistöön annettaessa niitä yhdessä tavanomaisten farmaseuttisten täyteaineiden kanssa ja tästä syystä nämä koostumukset eivät sovellu terapeuttiseen käyttöön.

Syklosporiineja on liuotettu tai dispergoitu kolloidiseen järjestelmään, mikäli niitä on tarkoitus käyttää terapeuttisesti .

Syklosporiinien terapiakäytön mahdollistamiseksi on käytetty seuraavia liuoksia: 1. Niin kutsuttuja "kiinteitä liuoksia" valmistetaan suuren moolimassan omaavista polyetyleeniglykoleista [Chion, W. L., Riegelman, S.: J. Pharm. Sei. 60, 1281 (1971)].

2. Syklosporiini liuotetaan luonnollisiin öljyihin ja näin saatu liuos kapseloidaan (van Hoff, J. P. et ai.: 1987, II.

1456 ) .

92556 3. Syklosporiini liuotetaan luonnollisen kasviöljytriglyse-ridin, polyalkyleeniglykolin, etanolin ja kasviöljyn trans-esteröintituotteen seokseen (austr. patenttijulkaisu n:o 375,828, US-patenttijulkaisu n:o 4,388,307).

4. Syklosporiini liuotetaan etanolin ja Cremophor EL:n (po-lyoksietyloitu risiiniöljy, valmistaja BASF, Ludwigshafen, Länsi-Saksa) seokseen (Sandimmun Product Information, Chapter XII, Sandoz-Pharma, Basel, 1984).

Menetelmän 1 mukaisesti valmistetut tuotteet eivät sovi pa-renteraaliseen käyttöön, ne ovat pellettihiukkasia, jotka voidaan antaa suun kautta.

Menetelmän 2 mukaisesti valmistetut tuotteet soveltuvat samoin ainoastaan oraaliseen käyttöön.

Menetelmän 3 mukaisesti valmistetut tuotteet eivät sovi int-ravenoosiseen käyttöön niiden öljypitoisuuden johdosta. Siten niitä voidaan käyttää subkutaanisesti tai intramuskulaa-risesti.

Menetelmän 4 mukaisesti valmistettujen koostumusten intrave-noosinen käyttö on alalla hyvin tunnettua. Kuitenkin niissä on se haitta, että potilaat eivät siedä niitä hyvin, s.o. antamisen jälkeen ne aiheuttavat usein anafylaktisia reaktioita, jotka voivat olla vaarallisia potilaan kannalta [Rahan et ai.: Lancet, 1984, 1:52; Leunissen, K. M. L. et ai.: Lancet, 1985, 1:636; Howrie, D. L. et ai.: Drug Intell.

Clin. Pharm. 19, 425 (1985)].

Anafylaktista reaktiota ei esiinny silloin, kun syklosporiini annetaan eri seoksessa. Siten on voitu todeta, että poly-oksietyloitu risiiniöljy on yksinomaan vastuussa anafylakti-sesta reaktiosta (Cremophor EL, Technical Leaflet MEF 074e, BASF, Ludwigshafen, 1984). Vaikkakin Cremophorin aktiivisuutta on tutkittu perusteellisesti, ei ole olemassa mitään l< 3 92556 kirjallisuusviitettä, joka esittäisi molekyylin osan, joka on vastuussa vaarallisesta sivuvaikutuksesta.

Tästä syystä keksinnön tehtävänä on saada aikaan menetelmä sellaisen intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää aktiivisena aineosana syklospo-riinia ja joka on paremmin siedettävissä kuin tunnetut int-ravenoosiset valmisteet, s.o. sen anafylaktogeenis-yliherkistävä vaikutus on pienempi kuin tunnettujen valmisteiden.

Olemme nyt havainneet, että jos syklosporiini liuotetaan intravenoosiseen käyttöön sopivan alkoholin ja tyydyttyneen hydroksyloidun rasvahapon polyetyleeniglykolin kanssa muodostetun monoesterin seokseen, toksisten sivuvaikutusten esiintymistä ja laajuutta voidaan vähentää merkittävästi tai ne voidaan eliminoida kokonaan.

Koska tyydyttyneiden hydroksyloitujen rasvahappojen polyetyleeniglykolin kanssa muodostetut monoesterit ovat rakenteellisesti samanlaisia kuin Cremophor, alan ammattihenkilö ei ole voinut odottaa, että toksisten sivuvaikutusten esiintyminen voidaan eliminoida käyttämällä näitä yhdisteitä.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu syklosporiinia aktiivisena aineosana sisältävä intravenoosinen farmaseuttinen koostumus käsittää: a) 1 massa-osaa yhtä tai useampaa syklosporiinia, b) 8-13 massa-osaa tyydyttyneen hydroksyloidun rasvahapon polyetyleeniglykolin kanssa muodostettua monoesteriä tai tällaisten monoestereiden seosta, c) 4 - 10 massa-osaa yhtä tai useampaa intravenoosisesti annettavaa mono- tai polyvalenssista alkoholia.

Keksinnön mukainen koostumus valmistetaan sekoittamalla a) 1 massa-osaa yhtä tai useampaa syklosporiinia, b) 8-13 massa-osaa tyydyttyneen hydroksyloidun rasvahapon polyetyleeniglykolin kanssa muodostettua monoesteriä tai tällaisten monoestereiden seosta, 4 92556 c) 4-10 massa-osaa yhtä tai useampaa intravenoosisesti annettavaa mono- tai polyvalenssista alkoholia.

Keksinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttiset koostumukset sopivat hydrofobisen syklosporiini A:n, G:n C:n tai niiden seoksen intravenoosiseen käyttöön, jotka ovat liukenemattomia tai heikosti liukenevia tavanomaisissa farmaseuttisissa täyteaineissa, ja mahdollistavat näiden syklosporiinien antamisen vesiliuoksessa. Syklosporiineja voidaan käyttää missä tahansa massasuhteessa toistensa suhteen keksinnön mukaisessa koostumuksessa.

Keksinnön mukaisen farmaseuttisen koostumuksen komponentteina b) voidaan käyttää tyydyttyneiden hydroksyloitujen c10-22“' edullisesti C\i-22~' etenkin Ci6-20“rasva^aPP°Den molekyylipainoltaan 600 - 1300, etenkin 750 - 1100 olevan polyetyleeniglykolin (PEG) kanssa muodostettuja monoesterei-tä tai tällaisten monoestereiden mielivaltaisessa massasuhteessa muodostettuja seoksia. Etenkin edullisia monoesterei-tä ovat PEG-9-hydroksimyristaatti, PEG-9-hydroksipalmitaatti ja PEG-12-hydroksistearaatti, joissa PEG-osuuden molekyyli-paino on 750 - 1150, tai näiden mielivaltaisessa massasuhteessa muodostetut seokset.

Nämä yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmällä, jonka ovat esittäneet Chandrasekhara Rao, T. et ai. [J. Am. Oil Chem. Soc., 54, 18 (1977). Polyetyleeniglykoli-12-hyd-roksistearaatti on kaupallisesti saatavissa. Nämä komponentit b) voivat liuottaa hydrofobiset syklosporiinit tuki-liuottimien läsnäollessa jopa huoneen lämpötilassa.

Tukiliuotinkomponenttina c) voidaan käyttää mono- tai poly-valenssisia alkoholeja, jotka sopivat intravenoosiseen käyttöön, tai tällaisten alkoholien mielivaltaisessa massasuhteessa muodostettuja seoksia. Esimerkkeinä tällaisista alkoholeista mainittakoon esim. etyylialkoholi, propyleeniglyko-li, polyetyleeniglykoli tai niiden seos.

.. Keksinnön mukaisesti valmistettu farmaseuttinen koostumus voidaan valmistaa siten, että syklosporiini sekoitetaan kom- li s 92556 ponentin c) kanssa, sitten komponentti b) liuotetaan näin saatuun liuokseen. Erään toisen suoritusmuodon mukaisesti komponentti b) voidaan sekoittaa komponenttiin c), ja aktiivinen aineosa voidaan liuottaa näin saatuun liuokseen. Sekoittaminen suoritetaan edullisesti 10 - 50eC:ssa.

Näin valmistetut koostumukset voidaan valmistaa valmisteiksi muiden, parenteraaliseen käyttöön sopivien farmaseuttisten täyteaineiden kanssa tai ilman niitä, mutta ne on laimennettava haluttuun aktiivisen aineen pitoisuuteen ennen niiden käyttöä terapiassa, koska näin valmistetut farmaseuttiset koostumukset ovat konsentraatteja, joita ei voida käyttää suoraan intravenoosisesti.

Parenteraalisesti käytettävinä, sopivina täyteaineina voidaan mainita tislattu vesi tai vesiliuokset, esim. infuusio-liuokset, kuten suolaliuos, glukoosi-, dekstraani-, fruktoosi-, mannitoliliuokset. Laimennus riippuu injektion halutusta aktiivisen aineen pitoisuudesta. Siten keksinnön mukaiset koostumukset laimennetaan yleensä massasuhteessa 1:20 -1:100 vedellä tai sopivalla liuoksella.

Keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa koostumuksessa annettava syklosporiinin määrä riippuu tietenkin hoidettavasta sairaudesta, potilaan iästä ja tilasta, sairauden vakavuudesta jne.

• ·

Syklosporiinien terapeuttisesti vaikuttava määrä on hyvin tunnettu. Käytettäessä tämän keksinnön mukaisia koostumuksia ehdotetaan päivittäiseksi annokseksi n. 3 mg/kg - n. 50 mg/kg kroonisten tulehdusten hoitamiseksi tai immunosuppres-siivisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.

»

Yllä mainituista komponenteista muodostettu liuos voidaan täyttää suoraan ampulleihin tai se voidaan täydentää sopivalla määrällä tislattua vettä ja vesiliuos voidaan täyttää ampulleihin.

Ennen liuosten täyttämistä ampulleihin ne on suodatettava bakteerittomaksi. Tämä voidaan tehdä käyttämällä esim. rege- 6 92556 neroitua selluloosakalvoa, jonka huokoskoko on 0,2 m. Liuoksen täyttäminen ampulleihin suoritetaan yleensä ilman tai inertin kaasun, esim. typen läsnäollessa ja sitten ampullit suljetaan.

Keksinnön mukaisesti valmistetut koostumukset ovat pitkään stabiileja alhaisemmissa lämpötiloissa, esim. 5°C:ssa, joita tavanomaisesti käytetään farmaseuttisten aineiden varastoimiseksi sairaaloissa, ja korotetuissa lämpötiloissa, esim. 75°C:ssa. Tästä syystä koostumuksilla on hyvä varastoinnin-kestävyys, niiden aktiivisen aineen pitoisuus ei saostu edes pitkässä varastoinnissa ja niillä on myös alhainen lämpöti-lakriittisyys.

Keksinnön mukaisesti valmistettu farmaseuttinen koostumus käsittää tunnettuja ja helposti saatavia täyteaineita ja se voidaan valmistaa helposti. Samalla tunnettujen, syklospo-riinia aktiivisena aineosana sisältävien koostumusten haitta on olennaisesti eliminoitu käytettäessä tämän keksinnön mukaista koostumusta terapeuttisessa käytännössä.

Keksintöä selitetään lähemmin seuraavien, ei-rajoittavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1

Syklosporiini A:ta aktiivisena aineosana sisältävä parente-raalinen koostumus 65 g Solutol HS 15:ta (kemiallinen nimi: polyetyleeniglyko-li-660-12-hydroksistearaatti, valmistaja BASF, Ludwigshafen, Länsi-Saksa) sekoitetaan 30 ml:aan 96%:ista etanolia (USP XXI-laatu), sitten näin saatuun seokseen liuotetaan 5 g syklosporiini A:ta huoneen lämpötilassa.

Näin saatu liuos täydennetään 100 ml:aan 96%:isella etanolilla (USP XXI-laatu). Neste homogenoidaan sekoittamalla ja suodatetaan bakteerittomaksi Sartorius SM 11607-selluloosakalvosuodattimen läpi, jonka huokoskoko on 0,2 m. Suodatettu liuos täytetään ampulleihin typpiatmos- li 7 92556 fäärissä ja ampullit, jotka on täytetty 5,3 ml:11a liuosta, suljetaan. Näin saatua koostumusta voidaan käyttää intrave-noosisesti sen jälkeen, kun se on laimennettu isotonisella suolaliuoksella, glukoosi-, dekstraani-, fruktoosi- tai man-nitoliliuoksella.

Esimerkki 2

Syklosporiini A:ta aktiivisena aineosana sisältävä parente-raalinen koostumus 35 g polyetyleeniglykoli-800-9-hydroksimyristaattia ja 30 g polyetyleeniglykoli-850-9-hydroksipalmitaattia sekoitetaan 20 mitään 1,2-propaanidiolia (USP XXI-laatu), sitten näin saatuun seokseen liuotetaan sekoittaen 5 g syklosporiini A:ta pitämällä seoksen lämpötila samalla 50eC:ssa.

Näin saatu liuos täydennetään 100 mitään tislatulla vedellä injektioon sopivaksi. Neste suodatetaan bakteerittomaksi esimerkissä 1 esitetyllä tavalla ja täytetään ampulleihin (5,3 ml nestettä/ampulli) argonatmosfäärissä.

Koostumusta voidaan käyttää intravenoosisesti laimennuksen jälkeen esimerkin 1 mukaisesti.

Esimerkki 3

Syklosporiini Cttä aktiivisena aineosana sisältävä parente-raalinen koostumus 55 g polyetyleeniglykoli-850-9-hydroksipalmitaattia sekoitetaan 20 mitään polyetyleenigykoli 300:a (USP XXI-laatu), sitten näin saatuun seokseen liuotetaan 5 g syklosporiini Cttä samalla, kun liuos kuumennetaan 50°C:seen.

Muutoin liuos käsitellään esimerkissä 2 esitetyllä tavalla.

Koostumusta voidaan käyttää intravenoosisesti laimennuksen jälkeen esimerkin 1 mukaisesti.

» 92556

Esimerkki 4

Syklosporiini G:tä aktiivisena aineosana sisältävä parente-raalinen koostumus 5 g syklosporiini G:tä liuotetaan 20 ml:aan 96%:ista etanolia (USP XXI-laatu) ja sekoitetaan polyetyleeniglykoli-950-12-hydroksistearaatin, etenkin Solutol HS 15:n (65 g) kanssa. Näin saatu liuos täydennetään 100 ml:aan 96%:isella etanolilla (USP XXI-laatu). Neste homogenoidaan sekoittamalla ja suodatetaan bakteerittomaksi esimerkissä 1 esitetyllä tavalla ja täytetään ampulleihin (5,3 ml nestettä/ampulli) typpiatmosfäärissä.

Koostumusta voidaan käyttää intravenoosisesti laimennuksen jälkeen esimerkin 1 mukaisesti.

Esimerkki 5

Syklosporiini A:ta aktiivisena aineosana sisältävä parente-raalinen koostumus 60 g polyetyleeniglykoli-950-12-hydroksistearaattia, etenkin Solutol HS 15:ta (BASF, Länsi-Saksa) liuotetaan 10 ml:aan 96%:ista etanolia (USP XXI-laatu), sitten näin saatuun seokseen liuotetaan 5 g syklosporiini A:ta.

Muutoin noudatetaan esimerkin 1 menetelmää.

Koostumusta voidaan käyttää intravenoosisesti laimennuksen jälkeen esimerkin 1 mukaisesti.

Stabiiliustesti

Tutkittiin esimerkkien 1-5 mukaisten koostumusten stabiiliutta. 10 ampullia, jotka sisälsivät esimerkkien 1-5 mukaisesti valmistettuja liuoksia, varastoitiin 0eC:ssa, 5°C:ssa, 25eC:ssa, 60°C:ssa ja 75°C:ssa ja valmisteen koostumuksen muutosta testattiin suurpainenestekromatografiällä.

9 kuukautta kestävän varastoinnin jälkeen ei voitu havaita mitään saostumista missään näytteessä. Tutkittaessa ampui- 11 9 92556 lien pitoisuutta HPLCrllä ei voitu havaita minkään komponentin hajaantumista.

Esimerkin 1 (C + S) mukaisen koostumuksen ja kaupallisesti saatavan koostumuksen Sandimmun® (Sandoz) (C + C) (syklo-sporiini + Cremophor + etanoli) mahdollista anafylakto-geenis-yliherkistävää vaikutusta verrattiin keskenään tämän keksinnön mukaisen koostumuksen edullisemman vaikutuksen osoittamiseksi tunnetun koostumuksen suhteen.

1. Yllherkistävän vaikutuksen testaus

Noudatettiin W. Lorenzin ja A. Schmalin menetelmää (Agents and Actions 12, 1/2, 1982), joka soveltuu liukoiseksi tekevien aineiden anafylaktisen vaikutuksen määrittämiseksi.

Testit suoritettiin beagle-koirilla, jotka oli narkotisoitu Nembutal®:ilia. Eläimet hengittivät spontaanisti. Kaksi po-lyetyleenikanyyliä johdettiin koirien verisuoniin: toinen vatsa-aorttaan reisivaltimon kautta systeemisen (systolisen ja diastolisen) verenpaineen mittaamiseksi ja toinen alaont-tolaskimoon koostumuksen antamiseksi ja verinäytteiden ottamiseksi histamiinitason määritystä varten. Samanaikaisesti verenpaineen mittauksen kanssa mitattiin myös sydämen lyöntitiheys ja hengitystiheys. Samoin tutkittiin muiden kliinisten symptomien (eryteema (punoitus), ödeema ·' (turvotus), kutaaniset (iho-) allergiset reaktiot) esiin tymistä, jotka tulivat esiin koostumusten johdosta. Operaation jälkeen oli 20 minuutin tasoittumisvaihe, minkä jälkeen perusarvot määritettiin ja testit toistettiin 2, 5, 10 ja 20 minuutin kuluttua koostumusten antamisen jälkeen (i.v., bolus-injektiona, laimentamatta). Koostumukset annettiin 3 ja 10 mg/kg:n annoksina.

Koostumusten vaikutus verenpaineeseen ja sydämen lyöntiti-heyteen arvioitiin varianssianalyysillä. Ödeema ja ihon värin muutosreaktiot luokiteltiin neljään luokkaan. Koostumusten vaikutus systoliseen ja diastoliseen verenpaineeseen (kuviot 1 ja 4), sydämen lyöntitiheyteen (kuviot 2 ja 5) ja 10 92556 hengitystiheyteen (kuviot 3 ja 6) ja ihosymptomeihin (taulukko I) on esitetty kuvioissa 1 - 6 ja taulukossa I.

Testin tuloksien perusteella voidaan todeta, että tämän keksinnön mukaisen koostumuksen (C + S) alhaisella annoksella (3 mg/g) ei ole mitään merittävää kardiovaskulaarista vaikutusta (ei aiheuta merkittävää hypotensiota eikä brady-kardiaa), kun taas vertailukoostumuksen (C + C) jopa näinkin alhainen annos alentaa merkittävästi verenpainetta ja sydämen lyöntitiheyttä.

Kun koostumuksia annetaan suurempana annoksena (10 mg/kg), tämän keksinnön mukaisella koostumuksella (C + S) on olennaisesti kohtuullisempi kardiovaskulaarinen vaikutus kuin vertailukoostumuksella (C + C).

Tutkittujen koostumusten hengitystiheyttä lisäävien vaikutusten välillä ei ole merkittävää eroa.

Kun koostumuksia annettiin 3 mg/kg, molemmat koostumukset aiheuttivat ödeemaa ja eryteemaa, mutta kun tämän keksinnön mukaista koostumusta (C + S) annettiin 10 mg/kg, ihoreaktiot käytännöllisesti katsoen hävisivät. Siten - mitä tulee yliherkistävään vaikutukseen - tämän keksinnön mukainen koostumus on edullisempi kuin tunnettu vertailuyh-diste (C + C).

« 2, Paikallisen laskimoita vaurioittavan vaikutuksen testaus

Paikallista laskimoita vaurioittavaa vaikutusta testattiin Uuden Seelannin kaniineilla. Molemmat koostumukset laimennettiin 20-kertaiseen määrään fysiologisella suolaliuoksella ja 0,2 ml injektoitiin toisen korvan laskimoon, kun taas fysiologista suolaliuosta injektoitiin toisen korvan laskimoon.

Testieläinten kolmannessa ja neljännessä ryhmässä testattiin liukoiseksi tekeviä aineita (Solutol ja Cremophor) ja kan-toaineita (etanoli). Solutolia + etanolia ja Chremophoria +

II

u 92556 etanolia sisältävät koostumukset laimennettiin 20-kertaiseen määrään fysiologisella suolaliuoksella ja ne annettiin samansuuruisena annoksena (0,2 ml) testieläinten korvalaski-moon, kun taas toisen korvan laskimoon injektoitiin ainoastaan fysiologista suolaliuosta.

Paikallisia reaktioita tutkittiin 24, 48 ja 72 tunnin ajan käsittelyn jälkeen. Viimeksi mainittuna ajankohtana eläinten annettiin vuotaa kuiviin ja kudokset tutkittiin.

Tämän keksinnön mukaista koostumusta (C + S) siedettiin yhtä hyvin kuin vertailukoostumusta (C + C).

Näin voidaan todeta, että tämän keksinnön mukainen koostumus saa aikaan vähäisemmän yliherkkyysreaktion kuin vertailu-koostumus. Ero on merkittävä etenkin verenpainetta vähentävän vaikutuksen suhteen. Mitä tulee paikalliseen siedettävyyteen, tämän keksinnön mukainen koostumus on yhtä hyvä kuin vertailukoostumus, mutta systeemisen siedettävyyden suhteen (yliherkistävä vaikutus) se on parempi.

12 92556

Koostumusten C + S (syklosporiini + Solutol) ja c + C (syklosporiini + Cremophor) (3 mg/kg i.v.) vaikutus systoliseen ja diastoliseen verenpaineeseen, sydämen lyöntitiheyteen (kuvio 2) ja hengitystiheyteen (kuvio 3).

^ 1801 & · 150-^Tf || *Ί II Ilf III ||||||||||Α

£D X O 12Q*k--L

. e §· ΦJ11 im Ι.υΐϋΙιΙΙΐΐυΐ^ « ε £ 9o-\yL , .2 5 Ν r 0? il 6°· y ui τη ΓΓΠ ιτγιτγι- ot_-,-

Fi g. 1 f 18°^ i- ~ ef 160- ----i____ I fl '40' ^ —Ϊ——1 ~r « * 120- £ n 1 £ 100- =r 0 1-1-1-1-1- l Fig.2 _! “ ι..-ί--.-ΐ_________i

T= ! 3“- M_i_I

I I 20i

cr il 100T

m en m « LH-1-1-1-!- 2 5 10 20 min ____*q 3 mg /kg i.v.

: Fig.3

II

13 92556

Koostumusten C + S (syklosporiini + Solutol) ja C + C (syklosporiini + Cremophor) (10 mg/kg i.v.) vaikutus systoliseen ja diastoliseen verenpaineeseen (kuvio 4), sydämen lyöntitiheyteen (kuvio 5) ja hengitystiheyteen (kuvio 6).

180-

K 15(A

12Q-A

i l 3¾ '%r:n.§imixi§Dxmin±πιιπξ

en rtT

0 I I I —I--

Fig.l f 180^( — S S 180- .5 tl uo- -----J-.---—.--5 c n m XI 1

3 „ 120- *-—S

* § m\ Fig.5 601 1 _ I 50- f \T._——- T *?. ^ ----- -- ί /Λ.

£ ft 30-// 1 I

cc | 20·/ “ i

CC

□□ n_________ 2 5 10 20 min.

ZTZZq + q 10 mg/kg i.v.

Fig.6 14 92556

Taulukko 1

Koostumusten C + S (syklosporiini + Solutol) ja C + C (syk-losporiini + Cremophor) (3 mg/kg i.v.) vaikutus eryteemisiin oireisiin.

Koostumus Beagle-koiran Ödeeman Eryteeman _n;o_mittaus_mittaus I. 3 3 IV. 1 1 C + S IX. 1 1 3 mg/kg XV. 1 1 i.v. XVI. 1 1 n = 6 XVII. 0 0 II. 1 2 C + C III. 1 1 3 mg/kg XIV. 1 1 i.v. XVIII. 1 1 n = 5 XIX. 1 1 XXV. 0 0 C + S XXVI. o o 10 mg/kg XXVII. 1 0 i.v. XXVIII. 0 0 n = 5 XXIX. 0 0 XX. 1 1 C + C XXI. 1 1 10 mg/kg XXII. 2 1 i.v. XXIII. 1 2 n = 5 XXIV. 0 1

Selitykset: 0 = ei vaikutusta 1 = heikko vaikutus 2 = keskinkertainen vaikutus 3 = vahva vaikutus

II

Claims (7)

1. Menetelmä syklosporiinia aktiivisena aineosana sisältävän intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan a) 1 massa-osa yhtä tai useampaa syklosporiinia, b) 8-13 massa-osaa tyydyttyneen hydroksyloidun rasvahapon polyetyleeniglykolin kanssa muodostettua monoesteriä tai tällaisten monoestereiden seosta c) yhden tai useamman intravenoosisesti annettavan mono- tai polyvalenssisen alkoholin 4-10 massa-osan kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että syklosporiinina käytetään yhtä tai useampaa ryhmästä syklosporiini A, syklosporiini C ja syklosporiini G.

3. patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään yhtä tai useampaa tyydyttyneiden hydroksyloitujen Cio-22-rasvaliaPP0jen molekyylipainoltaan 600 - 1300 olevan polyetyleeniglykolin (PEG) kanssa muodostettua monoesteriä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että komponenttina b) käytetään yhtä tai useampaa tyydyttyneiden hydroksyloitujen Ci4_22“rasvahappojen molekyylipainoltaan 750 - 1100 olevan polyetyleeniglykolin (PEG) kanssa muodostettua monoesteriä.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että komponenttina b) käytetään yhtä tai useampaa komponenttia ryhmästä polyetyleeniglykoli-9-hydroksimy-ristaatti, polyetyleeniglykoli-9-hydroksipalmitaatti tai polyetyleeniglykoli-12-hydroksistearaatti.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että komponenttina b) käytetään polyetyleeni-glykoli-660-12-hydroksistearaattia. 16 92556

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että komponenttina c) käytetään yhtä tai useampaa ainetta ryhmästä etyylialkoholi, propyleeniglykoli ja/tai polyetyleeniglykoli. II 17 92556