FI91865B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-1-//(substituoitu sulfonyyli)amino/karbonyyli/atsetidiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-1-//(substituoitu sulfonyyli)amino/karbonyyli/atsetidiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91865B FI91865B FI872784A FI872784A FI91865B FI 91865 B FI91865 B FI 91865B FI 872784 A FI872784 A FI 872784A FI 872784 A FI872784 A FI 872784A FI 91865 B FI91865 B FI 91865B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- oxo
- carbonyl
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 title description 81
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 title 1
- -1 2-amino-4-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 507
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 168
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000006371 dihalo methyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 abstract description 12
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 366
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 277
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 217
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 199
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 174
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 172
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 132
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 89
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 69
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 66
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 37
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 32
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 30
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 27
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 25
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 24
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- NQXRQYKIEKLAHI-VIFPVBQESA-N benzyl n-[(3s)-2-oxoazetidin-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N[C@H]1CNC1=O NQXRQYKIEKLAHI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 16
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- XBLOQICXEUCEPK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC(O)=C(O)C=C1C(O)=O XBLOQICXEUCEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 7
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BIMGPSLZPQPLBS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dihydroxybenzamide hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)c1cc(O)c(O)cc1N BIMGPSLZPQPLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DMYJOOWXTBSSRB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O DMYJOOWXTBSSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UNCACEGCFURZQB-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-4-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC(C)=O UNCACEGCFURZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KOJBVKMRRVDAHC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(3,4-dihydroxyphenyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC1=CC=C(O)C(O)=C1 KOJBVKMRRVDAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHIVBEZCBBHIPZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoimidazolidin-2-one Chemical compound NN1CCNC1=O DHIVBEZCBBHIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXNSWFUGSZXXBT-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-(3-carbamoyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl)phenyl] acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C(=O)N1C(=O)N(C(N)=O)CC1 BXNSWFUGSZXXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CAPZJOFRPJVIRT-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-[(2,3-dioxopiperazin-1-yl)carbamoyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C(=O)NN1C(=O)C(=O)NCC1 CAPZJOFRPJVIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- PMNKBATZVLTSJQ-UHFFFAOYSA-N amino-(2,3-dihydroxybenzoyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(N)C(=O)C1=CC=CC(O)=C1O PMNKBATZVLTSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- JWIRVWSAMLMXIV-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1OC(C)=O JWIRVWSAMLMXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDRGJHOVIRRQEG-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydroxybenzoyl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C(=O)N1C(=O)NCC1 BDRGJHOVIRRQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KETYIGHFNANEPM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N1C(=O)NCC1 KETYIGHFNANEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFMIGDSFBSMOGZ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)urea hydrochloride Chemical compound Cl.NNC(=O)Nc1ccc(O)c(O)c1 UFMIGDSFBSMOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRIKLWVRINZPSR-UHFFFAOYSA-N 1-aminoimidazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NN1CCNC1=O VRIKLWVRINZPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILVHRPSTCQMRSY-UHFFFAOYSA-N 1-aminopiperazine-2,3-dione Chemical group NN1CCNC(=O)C1=O ILVHRPSTCQMRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQNHBUQSOSYAJU-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)C(F)(F)F IQNHBUQSOSYAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKQHDDCTJKRLRH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dihydroxybenzonitrile Chemical compound NC1=CC(O)=C(O)C=C1C#N PKQHDDCTJKRLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GASLEYVWYJKOKD-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-sulfonylazetidine-1-carboxamide Chemical compound S(=O)(=O)=C1C(N(C1)C(=O)N)=O GASLEYVWYJKOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGXWEXNJRZMIPT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 WGXWEXNJRZMIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- YNMSWGPYLBGMCD-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)N)CCN1C(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YNMSWGPYLBGMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVWIYUSLGFLIND-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)N)CCN1C1=CC=C(O)C(O)=C1 OVWIYUSLGFLIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSBGGQRDBYVDSC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC KSBGGQRDBYVDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWCMFGBGMJAJRX-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC WWCMFGBGMJAJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCZASTLFZVOTGX-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzene-1,2-diol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC1=CC=C(O)C(O)=C1 RCZASTLFZVOTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONOLVWJNRBVBOB-UHFFFAOYSA-N 4-methanehydrazonoylbenzene-1,2-diol Chemical compound NN=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 ONOLVWJNRBVBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- XERMVRJWJCKFMG-SFHVURJKSA-N n-[(2s)-1-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]-4-[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]butanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CCCC1=CC=C(N=C(N)N)C=C1 XERMVRJWJCKFMG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YVNQNXXDDSZUPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-oxo-3-trimethylsilylimidazolidin-1-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN1CCN([Si](C)(C)C)C1=O YVNQNXXDDSZUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- NLARCUDOUOQRPB-RUDMXATFSA-N (2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(\C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- BCIYLYBVFPCPST-UQQQWYQISA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(1-benzhydryloxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)oxyiminoacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 BCIYLYBVFPCPST-UQQQWYQISA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- PODSUMUEKRUDEI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound NCCN1CCNC1=O PODSUMUEKRUDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMSJXCMNRHYVDH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydroxyphenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1N1C(=O)NCC1 PMSJXCMNRHYVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLPZEDHKVHQPAD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C(F)(F)F QLPZEDHKVHQPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NYIZXMGNIUSNKL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC(C)=O NYIZXMGNIUSNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYIZAANGZBOSO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(N)=O)=C1OC SDYIZAANGZBOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PISMJKGQNDOCGA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC=N1 PISMJKGQNDOCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDXLMYQFQFWDID-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dioxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydroxybenzamide Chemical compound O=C1N(CCNC1=O)C1=C(C(=O)N)C=CC(=C1O)O RDXLMYQFQFWDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIGWWUSUFSONU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 NYIGWWUSUFSONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLWBNRZPIQCPFT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(N)=O)C=C1OC RLWBNRZPIQCPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C=C1OC BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCSUIGXURPPAIC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(3,4-dihydroxyphenyl)acetamide;hydrobromide Chemical compound Br.NCC(=O)NC1=CC=C(O)C(O)=C1 WCSUIGXURPPAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBWTWPZGSGMRTG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZBWTWPZGSGMRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UITLOCZYUZNLJH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C=C1Br UITLOCZYUZNLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSQXEXBYIJCVCH-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound NNC(C)(C)C(O)=O OSQXEXBYIJCVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUZOIWYZOGFIE-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-sulfonylazetidine-1-carbohydrazide Chemical compound S(=O)(=O)=C1C(N(C1)C(=O)NN)=O RMUZOIWYZOGFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQSBAGVUPGSCE-UHFFFAOYSA-N 2-oxoazetidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC1=O CQQSBAGVUPGSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJZQSRAFBHNLI-UHFFFAOYSA-N 2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCNC1=O NXJZQSRAFBHNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMAIWLGAWMWLQW-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(trimethylsilyl)benzoic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1[Si](C)(C)C PMAIWLGAWMWLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDBKSANIWMLCU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1C(O)=O YUDBKSANIWMLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWXZKBHOKMGQW-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N1C(=O)N(C(N)=O)CC1 KPWXZKBHOKMGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEQKTJCRXBWHS-UHFFFAOYSA-N 3-azidoazetidin-2-one Chemical compound [N-]=[N+]=NC1CNC1=O NVEQKTJCRXBWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHUXRBROABJBC-UHFFFAOYSA-N 4-Aminocatechol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(O)=C1 KDHUXRBROABJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJNPNXSISMKQEX-UHFFFAOYSA-N 4-nitrocatechol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O XJNPNXSISMKQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FJIOPBYRVBYLMH-UHFFFAOYSA-N C(=O)=C1NC(NC1)=O Chemical compound C(=O)=C1NC(NC1)=O FJIOPBYRVBYLMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVBSUUNPLVTYOU-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC=1C=C(C(=O)N2C(NCC2)=O)C=CC1OC(C)=O.OC=1C=C(C(=O)N2C(NCC2)=O)C=CC1O Chemical compound C(C)(=O)OC=1C=C(C(=O)N2C(NCC2)=O)C=CC1OC(C)=O.OC=1C=C(C(=O)N2C(NCC2)=O)C=CC1O DVBSUUNPLVTYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- ABZOJFQHLSNOGD-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)N1CCN(C1=O)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCN(C1=O)C2=CC=CC=C2 ABZOJFQHLSNOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMHWUYKSITPEX-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)N1CCN(C1=O)N Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCN(C1=O)N XVMHWUYKSITPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ADOPSYIMCKVECF-UHFFFAOYSA-N NC(N(CC1=C=O)C1=O)=O Chemical compound NC(N(CC1=C=O)C1=O)=O ADOPSYIMCKVECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKXRRMBJOPXDBX-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)OC)OC.NC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)O)O Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)OC)OC.NC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)O)O KKXRRMBJOPXDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150058760 NCA2 gene Proteins 0.000 description 1
- XOBABPRJOZWGNQ-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C(=O)O)C=CC=C1O.C(C)(=O)OC1=C(C(=O)O)C=CC=C1OC(C)=O Chemical compound OC1=C(C(=O)O)C=CC=C1O.C(C)(=O)OC1=C(C(=O)O)C=CC=C1OC(C)=O XOBABPRJOZWGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- ZBYHLJRHPGNMMB-UHFFFAOYSA-N [(3,4-dihydroxyphenyl)methylideneamino]carbamic acid Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1O)C=NNC(=O)O ZBYHLJRHPGNMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUPALTTUVHIIAJ-UHFFFAOYSA-N [2-(3,4-dimethoxyanilino)-2-oxoethyl]carbamic acid Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)CNC(O)=O)C=C1OC WUPALTTUVHIIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGNFGWYYCUAQLL-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-(2-oxoimidazolidine-1-carbonyl)phenyl] acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C(=O)N1C(=O)NCC1 FGNFGWYYCUAQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- MIBYVFANOCEDTL-UHFFFAOYSA-N amino-(2,3-diacetyloxybenzoyl)carbamic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(=O)N(N)C(O)=O)=C1OC(C)=O MIBYVFANOCEDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGTNMVIGIDTPEN-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2-methylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HGTNMVIGIDTPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMYPOTJVYODWCH-UHFFFAOYSA-N benzyl N-amino-N-carbonochloridoylcarbamate Chemical compound ClC(=O)N(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FMYPOTJVYODWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXRQYKIEKLAHI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxoazetidin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CNC1=O NQXRQYKIEKLAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FROAHCIMZYODCO-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(carbonochloridoylamino)carbamate Chemical compound ClC(=O)NNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FROAHCIMZYODCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- LRZRWUSRWJKLFN-UHFFFAOYSA-N carbamoyl-(2-oxoazetidin-3-yl)carbamic acid Chemical compound NC(=O)N(C(O)=O)C1CNC1=O LRZRWUSRWJKLFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical group OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 108700025906 fos Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150078861 fos gene Proteins 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYYKLKHBZGFKOC-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O SYYKLKHBZGFKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007193 modulation by symbiont of host erythrocyte aggregation Effects 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCYTTNKSCQICY-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzohydrazide Chemical compound CN(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 VVCYTTNKSCQICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- UZBRCUHYONZDRF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-oxoimidazolidin-1-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN1CCNC1=O UZBRCUHYONZDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
91865
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-l- [[(substituoitu sulfonyyli)amino]karbonyyli]atsetidiinien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti
käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I
?2 10 R1"NH : R3 ^CH—γ λ_N-C-NH-SO.-R , (I) S' il o o 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa i i y „ R on -Ai_Iiw ^,,“A2”^"A6"R4' 20 (i) 0
/—\ ? I I
-Ai-N N-A2-C-A6-R4. -VV/-VR4 tal (11) (J (ui) 25 /~\ — -A..-N Ν-Ας-R.; >ΛΑ>
Rj on karboksyylihaposta johdettu asyyliryhmä, 30 jolla on kaava ?\ -C-C=N-0-R.
I i
Rg 35 '"'i Λ f' /* ι— 2 ^ i i3 6 5 jossa Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli, 2-amino-5-halogeeni-4-tiatsolyyli, 4-aminopyrimidin-2-yyli, 5-amino-l,2,4-tia-diatsol-3-yyli, 2-tienyyli, 2-furanyyli tai 6-aminopyri- CH2-(CH2)e 5 din-2-yyli ja R* on vety, alkyyli, sykloalkyyli, -C-COOH, jossa s on 1, 2 tai 3, 2-pyratsolyyli-metyyli, (2-okso- 3-pyrrolidinyyli)metyyli, alkyyliaminokarbonyyli, aryyli-aminokarbonyyli tai substituoitu alkyyli; R2 ja R3 ovat joko samoja tai erilaisia ja ovat 10 vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, fenyy-li, substituoitu fenyyli tai 4-, 5-, 6- tai 7-jäseninen heterosyklinen ryhmä tai toinen R2:sta ja R3:sta on vety ja toinen on atsido, halogeenimetyyli, dihalogeenimetyy-li, trihalogeenimetyyli, alkoksikarbonyyli, 2-fenyyliete-15 nyyli, 2-fenyyli-etynyyli, karboksyyli, -CH2X1, -S-X2, X3 X3 0
I I II
-0-X2, -0-C-X,, -S-C-X, tai -A-C-NX6X7;
I I
x5 x5
. ^—OH H0-- ^-0H
20 R4 on —y— OH tai ~\ i / '
X X
X on vety, halogeeni, sulfo, karboksyyli, amino-sulfonyyli, karbamoyyli, syaani, alkyyli, alkanoyyli tai 25 alkoksikarbonyyli; X3 on atsido, amino, hydroksi, karboksyyli, alkoksikarbonyyli, alkanoyyliamino, fenyylikarbonyyliamino, (substituoitu fenyyli)karbonyyliamino, alkyylisulfonyy-lioksi, fenyylisulfonyylioksi, (substituoitu fenyyli)sul-30 fonyylioksi, fenyyli, substituoitu fenyyli, syaani, Ϊ -A-C-NX6X7, -S-X2, tai -0-X2; X2 on alkyyli, substituoitu alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, fenyylialkyyli, (substituoitu fenyy-35 li)alkyyli, alkanoyyli, fenyylialkanoyyli, (substituoitu 3 91S65 fenyyli)alkanoyyli, fenyylikarbonyyli, (substituoitu fe-nyyli)karbonyyli tai heteroaryylikarbonyyli; toinen X3:sta ja X4:sta on vety ja toinen on vety tai alkyyli, tai X3 ja X4 muodostavat yhdessä sen hiili-5 atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, sykloalkyyli-ryhmän; X5 on formyyli, alkanoyyli, fenyylikarbonyyli, (substituoitu fenyyli)karbonyyli, fenyylialkyylikarbonyy-li, (substituoitu fenyyli)alkyylikarbonyyli, karboksyyli, 10 al-koksikarbonyyli, aminokarbonyyli, (substituoitu amino )karbonyyli tai syaani; X6 ja X7 ovat samoja tai erilaisia ja ovat vety, alkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, tai X6 on vety ja X7 on amino, substituoitu amino, alkanoyyliamino tai 15 alkoksi, tai X6 ja X7 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 4-, 5-, 6- tai 7-jäsenisen heterosyklisen ryhmän; A on -CH=CH-, -(CH2)b-, -(CH2)„-0-, -(CH^-NH-tai -CH2-S-CH2-; 20 m on 0, 1 tai 2; 0
II
Ax on yksinkertainen sidos, -NH-C-, -NH- tai O
-NH-NH-ft-; ' 25 A2 on yksinkertainen sidos, -NH-, -CH2-CH2-NH- tai
O
II
-C-NH-NH-,’ f
As on -(CH2)p-, -NH-CH2-, -N=CH- tai -C-NH-iC^),-; 30 NH2 A6 on -CH=CH-, -(CH2)p-, -NH-(CH2)p- tai -CH-; p on 0, 1, 2, 3 tai 4; ja g on 0 tai 1.
Mainitut kaavan I mukaiset 2-okso-l-[[(substituoi-35 tu sulfonyyli)amino]karbonyyli]atsetidiinit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat osoittavat antibak-teerista aktiivisuutta.
4 91865
Edellä mainittuja symboleja (esim. A2, A2, A5 ja A6) käytetään kuvaamaan moniatomisia ryhmiä. Nämä ryhmät liitetään tässä esitettyihin rakennekaavoihin esitetyssä muodossa (ts. vasemmalta oikealle). Esimerkiksi, jos R on 5 i—i ° ryhmä -Aj-N JJ-R4 ja Ax on -NH-C-, R-ryhmä olisi ° I—T® ° I-1 -NH-C-N N-R4, ei -C-NH-N N-R..
V Y
10 Seuraavassa on esitetty erilaisia termejä tämän keksinnön β-laktaamien kuvaamiseksi. Nämä määritelmät pätevät termeihin niitä käytettäessä läpi patenttijulkaisun (ellei niitä ole muulla tavalla rajoitettu tietyissä tapauksissa) joko yksittäisesti tai suuremman ryhmän osana.
15 Termit "alkyyli" ja "alkoksi" viittaavat sekä haa rautuneisiin että suoriin ketjuryhmiin. Ryhmät, joissa on 1-10 hiiliatomia, ovat edullisia.
Termi "sykloalkyyli" viittaa sykloalkyyliryhmiin, joissa on 3, 4, 5, 6 tai 7 hiiliatomia.
20 Termi "substituoitu alkyyli" viittaa alkyyliryh- miin, jotka on substituoitu yhdellä tai useammalla (edullisesti 1, 2 tai 3) atsido-, amino (-NH2) -, halogeeni-, hydroksi-, karboksi-, syaani-, alkoksikarbonyyli-, amino-karbonyyli-, alkanoyylioksi-, alkoksi-, fenyylioksi-, 25 (substituoitu fenyyli)oksi-, merkapto-, alkyylitio-, fe-nyylitio-, (substituoitu fenyyli)tio-, alkyylisulfinyyli-tai alkyylisulfonyyli-ryhmillä.
Termit "alkanoyyli", "alkenyyli" ja "alkynyyli" viittaavat sekä suoriin että haarautuneisiin ketjuryh-30 miin. Ryhmät, joissa on 2-10 hiiliatomia, ovat edullisia.
Termit "halogeeni" ja "halo" viittaavat fluoriin, klooriin, bromiin ja jodiin.
Termi "substituoitu fenyyli" viittaa fenyyliryh-mään, joka on substituoitu 1, 2 tai 3 amino (-NH2)-, ha-35 logeeni-, hydroksyyli-, trifluorimetyyli-, alkyyli-(l-4 hiiliatomia), alkoksi- (1-4 hiiliatomia), alkanoyylioksi-, aminokarbonyyli- tai karboksiryhmällä.
l! 91865 5
Ilmaisu "4-, 5-, 6- tai 7-jäseninen heterosyklinen ryhmä" (johon viitataan "Rx":nä) viittaa substituoituihin ja substituoimattomiin, aromaattisiin ja ei-aromaattisiin ryhmiin, jotka sisältävät yhden tai useampia (edullisesti 5 1, 2 tai 3) typpi-, happi- tai rikkiatomeja. Tyypillisiä substituentteja ovat okso- (=0), halogeeni-, hydroksi-, nitro-, amino-, syaani-, trifluorimetyyli-, alkyyli-, jossa on 1-4 hiiltä, alkoksi-, jossa on 1-4 hiiltä, al-kyylisulfonyyli-, fenyyli-, substituoitu fenyyli-, 2- 10 ^0\-CH=N- furfurylideeniamino- ( (j_jj ), bentsylideeniamino- ja substituoidut alkyyliryhmät (joissa alkyyliryhmässä on 1-4 hiiltä). Eräs esimerkki "4-, 5-, 6- tai 7-jäsenisestä heterosyklisestä ryhmästä" on "heteroaryyli"-ryhmä. Termi 15 "heteroaryyli" viittaa niihin 4-, 5-, 6- tai 7-jäsenisiin heterosyklisiin ryhmiin, jotka ovat aromaattisia. Tavallisia heteroaryyliryhmiä ovat substituoidut ja substi-tuoimattomat pyridinyyli-, furanyyli-, pyrrolyyli-, tie-nyyli-, 1,2,3-triatsolyyli-, 1,2,4-triatsolyyli, imidat-20 solyyli-, tiatsolyyli-, tiadiatsolyyli-, pyrimidinyyli-, oksatsolyyli-, triatsinyyli- ja tetratsolyyli-ryhmät. Tavallisia ei-aromaattisia heterosyklisiä ryhmiä (ts. täysin tai osittain tyydytettyjä heterosyklisiä ryhmiä) ovat subtituoidut ja substituoimattomat atsetidinyyli, okseta-25 nyyli, tietanyyli, piperidinyyli, piperatsinyyli, imidat- solidinyyli, oksatsolidinyyli, pyrrolidinyyli, tetrahyd-ropyrimidinyyli, dihydrotiatsolyyli ja heksahydroatsepi-nyyli. Tyypillisiä substituoituja 4-, 5-, 6- tai 7-jäse-nisiä heterosyklisiä ryhmiä ovat l-alkyyli-3-atsetidinyy-30 li, 2-okso-l-imidatsolidinyyli, 3-alkyylisulfonyyli-2-ok- so-l-imidatsolidinyyli, 3-bentsylideeniamino-2-okso-l-imidatsolidinyyli, 3-alkyyli-2-okso-l-imidatsolidinyyli, 3-fenyyli (tai substituoitu fenyyli)-2-okso-l-imidatsolidinyyli, 3-bentsyyli-2-okso-l-imidatsolidinyyli, 3-(2-35 aminoetyyli)-2-okso-l-imidatsolidinyyli, 3-amino-2-okso- 1-imidatsolidinyyli, 3-[(alkoksikarbonyyli)amino]-2-okso- 91865 6 1- imidatsolidinyyli, 3-[2-[(alkoksikarbonyyli)amino]etyyli] -2-okso-l-imidatsolidinyyli, 2-okso-l-pyrrolidinyyli, 2- okso-3-oksatsolidinyyli, 4-hydroksi-6-metyyli-2-pyrimi-dinyyli, 2-okso-l-heksahydroatsepinyyli, 2-okso-3-pyrro- 5 lidinyyli, 2-okso-3-tetrahydrofuranyyli, 2,3-diokso-l-piperatsinyyli, 2,5-diokso-l-piperatsinyyli, 4-alkyyli- 2,3-diokso-l-piperatsinyyli ja 4-fenyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyyli.
Termi "substituoitu amino" viittaa ryhmään, jolla 10 on kaava -NX8X9, jossa X8 on vety, alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, fenyylialkyyli tai (substituoitu fenyyli )alkyyli ja X9 on alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, fenyylialkyyli, (substituoitu fenyyli)alkyyli, hyd-roksi, syaani, alkoksi, fenyylialkoksi tai amino (-NH2).
15 Termi "asyyli" viittaa yleisesti kaikkiin orgaani siin radikaaleihin, jotka on valmistettu orgaanisista hapoista (kuten karboksyylihaposta) poistamalla hydroksyy-liryhmä. Tyypillisiä asyyliryhmiä ovat ne asyyliryhmät, joita on aikaisemmin käytetty β-laktaamiantibioottien 20 asylointiin, käsittäen 6-aminopenisillaanihapon ja johdannaiset ja 7-aminokefalosporaanihapon ja johdannaiset; katso esim. Cephalosporins and Penicillins, toimittanut Flynn, Academic Press (1972), Saksalainen hakemusjulkaisu 2 716 677, julkaistu lokakuu 10, 1978, BE-patentti 25 867 994, julkaistu 11. joulukuuta, 1978, US-patentti 4 152 432, julkaistu 1. toukokuuta 1979, US-patentti 3 971 778, julkaistu 27. heinäkuuta 1976. US-patentti 4 172 199, julkaistu 23. lokakuuta 1979, ja GB-patentti 1 348 894, julkaistu 27. maaliskuuta 1974. Tietyt asyyli-30 ryhmät ovat, tietenkin, edullisia.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä karboksyylihaposta johdettu asyyliryhmä R: on (substituoitu oksi-imino)aryy-liasetyyliryhmä, jolla on kaava
35 H
-C-C=N-0-R.
I 1
R
g 7 91 865 jossa Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli, 2-amino-5-halogeeni-4-tiatsolyyli, 4-aminopyrimidin-2-yyli, 5-amino-l,2,4-tia-diatsol-3-yyli, 2-tienyyli, 2-furanyyli tai 6-aminopyri-din-2-yyli ja R* on vety, alkyyli, sykloalkyyli, 5 ) 1. 2 tai 3 -C-COOH, 2-pyratsolyylimetyyli, (2-okso-3-pyrrolidinyy- li)metyyli, alkyyliaminokarbonyyli, aryyliaminokarbo-
O
«1 nyyli (kuten -C-NH-R'g, jossa R'g on substituoitu fenyyli 10 tai Rg) tai substituoitu alkyyli (jossa alkyyliryhmä on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeni-, syaani-, nitro-, amino-, merkapto-, alkyylitioryhmällä, aromaattisella ryhmällä (kuten substituoitu fenyyli), karboksyyli-(käsittäen niiden suolat), amido-, alkoksikarbonyyli-, 15 fenyylimetoksikarbonyyli-, difenyylimetoksikarbonyyli-, hydroksialkoksifosfinyyli-, dihydroksifosfinyyli-, hyd-roksi(fenyylimetoksi)fosfinyyli-, dialkoksifosfinyyli-tai tetrasolyyli-substituenteilla).
Edullisia (substituoitu oksi-imino)aryyliasetyyli-20 ryhmiä ovat ne, joissa Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli. Edullisia ovat myös ne ryhmät, joissa Rt on metyyli, etyyli, karboksimetyyli, 1-karboksi-l-metyylietyyli, 2,2,2-tri-fluorietyyli tai 1-karboksisyklopropyyli).
Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat emäksisiä 25 suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa, jotka suolat myös kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Tällaisia suoloja ovat ammoniumsuolat, alkalimetal-lisuolat, maa-alkalimetallisuolat, suolat orgaanisilla emäksillä, esim. disykloheksyyliamiini, bentsatiini, N-30 metyyli-D-glukamiini, hydrabamiini, koliini ja vastaavat.
.· Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia, vaikka muutkin suolat ovat käyttökelpoisia, esim. tuotteen eristämisessä tai puhdistamisessa.
Joitakin kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan ki-35 teyttää tai uudelleenkiteyttää vettä sisältävistä liuottimista. Näissä tapauksissa voi muodostua vesi-hydraatio.
8 91865 Tässä keksinnössä tarkastellaan stökiometrisiä hydraatte-ja kuten myös yhdisteitä, jotka sisältävät eri määriä vettä, jota voi muodostua menetelmissä, kuten lyofili-soinnissa.
5 Kaavan I mukaiset β-laktaamit sisältävät vähintäin yhden kiraalisen keskuksen - β-laktaamiytimen hiiliatomin 3-asemassa, johon asyyliaminosubstituentti ("F^-NH-") on kiinnittynyt. Tämän keksinnön kohteena on ne B-laktaamit, joita edellä on kuvattu ja joissa β-laktaamiytimen ste-10 reokemia 3-aseman kiraalikeskuksessa on sama kuin hiili-atomin konfiguraatio tavallisesti esiintyvien penisilliinien (esim. penisilliini G) 6-asemassa ja kuten konfiguraatio hiiliatomissa tavallisesti esiintyvien kefalospo-riinien (esim. kefalosporiini G) 7-asemassa. Tämän kek-15 sinnön piiriin kuuluvat myös raseemiset seokset, jotka käsittävät edellä kuvattuja B-laktaameja.
Kaavan I mukaisilla β-laktaameilla ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on aktiivisuutta gram-positiivisia ja gram-negatiivisia organismeja vas-20 taan. Tämän keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää aineina bakteeri-infektioiden vastustamisessa (käsittäen virtsa-alueen infektiot ja hengityselinten infektiot) nisäkäslajeissa, kuten kotieläimissä (esim. koirissa, kissoissa, lehmissä, hevosissa ja vastaavissa) 25 ja ihmisissä.
Nisäkkäiden bakteeri-infektioiden vastustamiseksi voidaan tämän keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistettä antaa sitä tarvitsevalle nisäkkäälle noin 1,4 mg/kg/päi-vä - 350 mg/kg/päivä, edullisesti noin 14 mg/kg/päivä -30 100 mg/kg/päivä. Kaikkia antomuotoja, joita aikaisemmin ; on käytetty penisilliinien ja kefalosporiinien kuljetta miseen tulehduskohtaan, voidaan myös käyttää tämän keksinnön mukaisesti saataville ö-laktaameille. Tällaisia antomenetelmiä ovat oraalinen, laskimonsisäinen, lihak-35 sensisäinen ja peräpuikkona tapahtuva antomuoto.
Il 91865 9
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että asyloidaan yhdiste, jolla on kaava VII
h
5 NH- I
-<[-R3 JZ-N-C-NH-S02-R (VII) cr o 10 R^OH-karboksyylihapon asyyliryhmän kanssa, jolloin R, R1# R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin kaavassa I.
Kaavan I mukaisia β-laktaameja voidaan valmistaa 3-suojatusta amino-2-atsetidinonista, jolla on kaava 15 11 ?2
RC-NH I
5 \ I
CH- C-R.
i—L3 20 *
Kaavassa II ja läpi koko patenttijulkaisun "R5" viittaa aminosuoja-ryhmään. Nämä ryhmät ovat hyvin tunnettuja B-laktaamikemian piirissä, ja erityisen ryhmän valinta ei ole tärkeää. Bentsyylioksikarbonyyli, trityyli ja t-bu-25 toksikarbonyyli ovat tyypillisiä suojaryhmiä. Kaavan II
mukaisen β-laktaamin reaktio isosyanaatin kanssa, jolla on kaava
III 0=C-N-S02-Y
30 jossa Y on poistuva ryhmä, kuten kloori, antaa vastaavan yhdisteen jolla on kaava 10 9'565 IV R_ I *
R -NH I
5 N
CH-C-R0 1 3
5 .t-N-C-NH-SO--Y
</ A
Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. etyyliasetaatissa, tetrahydrofuraa-10 nissa, dimetoksietaanissa, dikloorimetaanissa, asetonit-riilissä tai näiden liuottimien seoksissa. Poistuvan ryhmän "Y" korvaaminen halutulla ryhmällä "R" voidaan aikaansaada käyttäen tarkoituksenmukaista nukleofiilia, jolla on kaava 15
V RH
valinnaisesti emäksen (esim. trietyyliamiinin) läsnäollessa, ja se antaa vastaavan yhdisteen, jolla on kaava 20 VI $2 R5-NH---R3
-N-C-NH-SO.-R
II
Vaihtoehtoisesti poistuvan ryhmän korvaaminen voidaan aikaansaada saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen suojatun muodon kanssa. Korvausreaktion jälkeen suojaryhmät voidaan poistaa käyt-30 täen alalla tunnettuja menetelmiä kaavan VI mukaisen yhdisteen saamiseksi. Vielä toinen menetelmä poistuvan ryhmän korvaamiseksi käsittää kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktion kaavan V mukaisen yhdisteen trimetyylisilyyli-johdannaisen (kuten R-Si(CH3)3) kanssa, valinnaisesti 35 emäksen läsnäollessa.
ti 91S65 11
Kaavan V mukaisen yhdisteen suojatut muodot ja kaikki tässä kuvatut lähtöaineet, jotka sisältävät kate-koliosan, ovat niitä yhdisteitä, joissa hydroksyyliryhmät ovat suojattuja. Tyypillisä suojaryhmiä ovat silyyli 5 (esim. trimetyylisilyyli), bentsyyli ja asyyli (esim. asetyyli). Jos silyyliä käytetään, myöhempi suojauksen poisto voidaan suorittaa hydrolyysillä tai fluorin avulla tapahtuvalla lohkaisulla. Jos käytetään bentsyyliä, myöhempi suojauksen poisto voidaan suorittaa hydrauksella.
10 Jos käytetään asyyliä, myöhempi suojauksen poisto voidaan aikaansaada hydrolyysillä.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen suojauksen poisto käyttäen tavallisia menetelmiä antaa vastaavan pääväli-tuotteen, jolla on kaava 15 VI1 h NH2 1 -<r'R3
.C-N-C-NH-S02-R
20 cr o tai sen suolan. Tietyn suojauksenpoistoreaktion käyttö riippuu tietenkin läsnäolevasta suojaryhmästä (*'R5"). Esimerkiksi, jos R5 on t-butoksikarbonyyli-suojaryhmä, 25 suojauksen poisto voidaan suorittaa käsittelemällä kaavan VI mukaista yhdistettä hapolla (esim. muurahaishapolla tai trifluorietikkahapolla). Jos esimerkiksi R5 on bentsyylioksikarbonyyli-suojaryhmä, suojauksen poisto voidaan suorittaa kaavan VI mukaisen yhdisteen katalyyt-30 tisellä hydrauksella. Vaihtoehtoisesti R5-suojaryhmä voidaan poistaa samanaikaisesti muiden katekolisuojaryhmien kanssa välittömästi seuraten edellä kuvattua korvausreak-tiota.
Hyvin tunnettuja asylointimenetelmiä voidaan käyt-35 tää kaavan VII mukaisen välituotteen muuttamiseksi vas- _____ '· ____it.... ......
91865 12 taavaksi kaavan I mukaiseksi tuotteeksi. Tavalliset menetelmät käsittävät kaavan VII mukaisen yhdisteen reaktion karboksyylihapon (Rj-OH) tai vastaavan karboksyylihappo-halidin tai karboksyylihappoanhydridin kanssa. Reaktio 5 karboksyylihapon kanssa etenee helpoimmin karbodi-imidin, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin ja aineen, joka kykenee muodostamaan aktiivisen esterin in situ, kuten N-hyd-roksibentsotriatsolin, läsnäollessa. Niissä tapauksissa, joissa asyyliryhmä (R:) sisältää reaktiivisen funktionaali) lisen ryhmän (kuten amino- tai karboksyyliryhmiä), voi olla tarpeen ensin suojata nämä funktionaaliset ryhmät, sitten suorittaa asylointireaktio ja lopuksi poistaa suoja saadusta tuotteesta.
Vaihtoehtoinen menetelmä kaavan I mukaisen yhdis-15 teen valmistamiseksi käsittää 3-atsido-2-atsetidinonin käytön, jolla on kaava x r2 V Λ 20 CH-C-R-, I I 3 ,£-NH .
/
O
I· -C-nh-S02-R aktivoiva ryhmä voidaan saattaa kaavan X mu-25 kaisen yhdisteen 1-asemaan (käyttäen edellä kuvattuja menetelmiä) antamaan vastaava yhdiste, jolla on kaava XI h \ < CH-C-R, 30 I I 3
yC-N-<jj-NH-S02-R
cr 0
Kaavan XI mukaisen välituotteen pelkistys antaa vastaavan välituotteen, jolla on kaava 13 91 S 6 5 VII *2 NH_ 1
2v\ I
CH-C-R_ I I 3
-N-C-NH-SO--R
5 X 8
Pelkistys voidaan suorittaa katalyyttisellä hydrauksella (esim. palladium/hiilellä tai platinaoksidilla) tai pel-kistysaineilla kuten sinkillä tai trifenyylifosfiinilla.
10 Kuten edellä on kuvattu, näistä pääväituotteista (kaavan VII mukaiset yhdisteet), on mahdollista valmistaa kaavan I mukaisia tuotteita käyttäen tavanomaisia asylointimene-telmiä.
Kaavan I mukaisia atsetidinoneja voidaan myös val-15 mistaa aminohapoista, joilla on kaava
XV OH
U"*2 -C-R3
20 -0H
Aminoryhmä suojataan aluksi (suojaryhmällä "R5”, esim. t-butoksikarbonyyli). Suojatun aminohapon karboksyyliryhmä saatetaan sitten reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaa- 25 va XVI z-o-nh2 jossa Z on alkyyli, bentsyyli tai trifenyylimetyyli, kar-30 bodi-imidin läsnäollessa, antamaan yhdiste, jolla on kaa- va
XVII OH
R--NH VR, 5 \ 2 35 ίΗ-
>C-NH-O-Z
: cr Q i P f. c
14 S I O O U
Kaavan XVII mukaisen yhdisteen hydroksyyliryhmä muutetaan poistuvaksi ryhmäksi ("OL") reagenssilla, kuten metaani-sulfonyylikloridilla tai pyridiini-SO^-kompleksilla.
Täysin suojattu yhdiste, jolla on kaava 5
XVIII OL
RC-NH vR- 5 v I Λ 2 uH-CN— R3
-NH-O-Z
1 o « syklisoidaan käsittelemällä emäksellä, esim. kalium-karbonaatilla. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisessa liuotin/vesi-seoksessa 15 palautusjäähdytysolosuhteissa ja se antaa yhdisteen, jolla on kaava
XIX
Rt--NH KR0 5 \ Λ 2 20 XCH-c—r3
.C-N-O-Z
S
Vaihtoehtoisesti kaavan XVII mukaisen yhdisteen syk-25 lisointi voidaan suorittaa ilman hydroksyyliryhmän muuttamista ensin poistuvaksi ryhmäksi. Kaavan XVII mukaisen yhdisteen käsittely trifenyylifosfiinilla ja dietyyliatso-dikarboksylaatilla tai trifenyylifosfiinilla, hiilitetra-kloridilla ja trietyyliamiinilla antaa kaavan XIX mukai-. 30 sen yhdisteen.
Tyypillisiä menetelmiä kaavan XVIII mukaisen yhdisteen muuttamiseksi kaavan XIX mukaiseksi yhdisteeksi on kuvattu julkaisuissa J. Amer. Chem. Soc., 102, 7026 (1980) ja J. Org. Chem., 47, 5160 (1982).
35 Molemmat edellä kuvatut menetelmät kaavan XVII mu kaisen yhdisteen renkaan sulkemiseksi johtavat inversioon ti 15 91 865 stereokemiassa hiiliatomissa, joka sisältää ja R^ substituentit, kun R2 ja R^ eivät ole samoja.
Suojaryhmän poisto 1-asemasta kaavan XIX mukaisesta atsetidinonista voidaan aikaansaada natriumpelkistyk-5 sellä, kun Z on alkyyli, ja se antaa välituotteen, jolla on kaava II RC-NH *\R0 5 \ ^>2 x:h-c—Ro I i 3
1 o ,c- NH
cr (ainakin toinen R2:sta ja R^:sta on vety). Jos Z on bent-syyli, katalyyttinen hydraus (esim. palladium/hiili) antaa 15 aluksi vastaavan N-hydroksi-yhdisteen, joka titaanitri-kloridikäsittelyn jälkeen antaa kaavan II mukaisen välituotteen. Jos Z on trifenyylimetyyli, muurahaishappo tai 70-%:nen etikkahappo/vesi antaa aluksi vastaavan N-hyd-roksi-yhdisteen.
20 0 -(ϋ-ΝΗ—SC>2 —R aktivointiryhmä voidaan saattaa kaavan II mukaisen yhdisteen 1-asemaan käyttäen edellä kuvattuja menetelmiä ja saadun yhdisteen suojaus voidaan poistaa ja asyloida.
25 Kaavan V mukaiset nukleofiilit, joissa R on
O
I-1 II
-ArN\^k_A2"C-A6"R4 ja A ja A~ ovat kumpikin yksinkertainen sidos, voidaan ^ I | 30 valmistaa saattamalla 2-imidatsolidinonin (HN^ ^NH) , silyloitu johdannainen tai 2-imidatsolidinonin anioni, joka on muodostettu voimakkaan ei-nukleofiilisen emäksen kanssa, reagoimaan aktivoidun, tarkoituksenmukaisesti suo-35 jatun hapon johdannaisen kanssa, jolla on kaava ο Ί O /f Γ 16 y i o65 o , Il XX R -A!-C-OH , 4 6 antamaan, suojauksen poiston jälkeen, vastaava yhdiste, jolla on kaava 5 ,-, f .
XXI HN N-C-A£-R4
V
10 Kuten on läpi koko patenttijulkaisun käytetty, symboli
NH
I 2 A' on -CH=CH-, -(CH„) -, tai -CH-, jossa p on 0, 1, 2, D 2 p 3 tai 4 (ts. kaikki A -ryhmät paitsi -NH(CH_) -). Reaktio b 2 p voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, 15 kuten dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä, dikloorime-taanissa tai tetrahydrofuraanissa. Kaavan XX mukainen happo voidaan aktivoida disykloheksyylikarbodi-imidillä tai disykloheksyylikarbodi-imidin ja hydroksibentsotriat-solin yhdistelmällä. Aktivoitu ja sopivasti suojattu 20 kaavan XX mukaisen yhdisteen johdannainen voi myös olla vastaava happokloridi (valmistettu reagensseista, kuten fosforipentakloridista, tionyylikloridista, oksalyyliklo-ridista tai trifenyylifosfiini/hiilitetrakloridista) tai • sekoitettu anhydridi (valmistettu reagensseista, kuten 25 difenyylifosforyylikloridista, pivaloyylikloridista tai isobutyylikloroformaatista).
Kaavan XX mukaisen yhdisteiden suojatut muodot käsittävät ne yhdisteet, joissa hydroksyyliryhmät ovat suojattuja, jos X on karboksyyli, tämä ryhmä on suojattu, ja 30 liH„ • 2 jos Ag on -CH-, aminoryhmä on suojattu. Tyypillisiä suo-jaryhmiä hydroksyyliryhmille ovat silyyli, asetyyli, bentsyyli ja metyyli; karboksyyliryhmille bentsyyli, t-butyyli ja difenyylimetyyli; aminoryhmälle t-butoksi-35 karbonyyli ja bentsyylioksikarbonyyli. Käytetty menetel-
II
r\ *1 0/-1- 17 ^ 1 ö O 5 mä kaavan XXI mukaisen yhdisteen suojauksen poistoon riippuu käytetystä suojaryhmästä: hydrolyysi poistaa silyyli-ja asetyyli-ryhmät; hydraus poistaa bentsyyli- ja bent-syylioksikarbonyyliryhmät; vesipitoinen bromivetyhappo 5 korkeassa lämpötilassa tai booritribromidi poistaa metyy-iiryhmät; ja trifluorietikkahappo poistaa t-butoksikarbo-nyyliryhmät.
Kaavan XX mukaisia yhdisteitä, joissa A' on b -(CI^) - (ja p on O tai 1) tai -CH=CH-, on kaupallisesti 10 saatavilla. NH„ I 2
Kaavan XX mukaisia yhdisteitä, joissa A£ on -CH-, voidaan valmistaa kuten kirjallisuudessa on kuvattu; ks. esimerkiksi Physiol. Chemie, 98:226 (1917) ja saksalainen hakemusjulkaisu 2 151 521.
15 Kaavan XX mukaisia yhdisteitä, joissa A' on -(CH„) - 6 2 p ja p on 2, 3 tai 4, voidaan muodostaa konjugoimalla yhdis- 0
H
te, jolla on kaava R^-CH (tarkoituksenmukaisesti suojattu) Wittig-reagenssin kanssa, jolla on kaava 20
XXII ( <0_^_p=CH-(CH2,pJ-OH
(tarkoituksenmukaisesti suojattu karboksyyliryhmän koh-25 dalta), seuraavaksi hydraamalla saatu eksosyklinen kak-soissidos ja poistamalla suojaus antamaan
XXIII O
II
R4-(CH2)p-C-OH, 30 jossa p on 2, 3 tai 4.
Kaavan V mukainen nukleofiili, jossa R on O
1-1 H ...
-A.J-N N-A2~C-Ag-R4 , A1 on yksinkertainen sidos ja A2
35 S
___ - ___.... -fc»l_ 91S65 18 on -NH-, voidaan valmistaa saattamalla aktivoitu tai valinnaisesti suojattu kaavan XX mukaisen yhdisteen johdannainen reagoimaan 1 -amino-2-imidatsolidinonin (HN-*. .isi-NH ) kanssa, antamaan suojaukseen poiston jälkeen ö 5 0 xxiv ηνΓ 7n-nh-c!-a;-r.
6 4 10 Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa. Kaavan XX mukainen happo voidaan aktivoida desykloheksyylikarbodi-imidin, N-hydroksi-bentsotriatsolin ja 4-dimetyyliaminopyridiinin seoksella. Kaavan V mukaiset nukleofiilit, joissa R on 15 ° -A^ -Nx^^^J-A^-C-Ag-R^, on yksinkertainen sidos ja A^ on -CH2-CH2-NH-, voidaan valmistaa saattamalla aktivoitu tai valinnaisesti suojattu kaavan XX mukaisen 20 yhdisteen johdannainen reagoimaan 1-(2-aminoetyyli)-2-imi-datsolidinonin (HN,V^^^N-CH2CH2NH2) kanssa, antamaan suojauksen poiston jälkeen 25 XXV 0
i-» H
HNv^^/N-CH2-CH2-NH-C-A^ -R4
Kaavan V mukaiset nukleofiilit, joissa R on
30 O
• i-) *l -A^-N N-A2~C-Ag-R4, A.j on yksinkertainen sidos ja A2 (0
O
II
A2 on -C-NH-NH-, voidaan valmistaa saattamalla 19 91 365 XXVI o o ff \_CH2-0-C-NH-NH-C-Ci reagoimaan 2-imidatsolidinonin silyloidun muodon, 2-imi-5 datsolidinonin anionin, joka on muodostettu voimakkaan ei-nukleofiilisen emäksen kanssa, tai 2-imidatsolidinonin kanssa orgaanisen emäksen läsnäollessa, antamaan XXVII 0 0 10 V_/—.
Kaavan XXVII mukaisen yhdisteen katalyyttinen hydraus antaa yhdisteen, jolla on kaava 15
XXVIII O
K r-»
H N-NH-C-NVsv'N-H
20 joka voidaan kytkeä aktivoituun ja valinnaisesti suojattuun kaavan XX mukaisen yhdisteen johdannaiseen antamaan, suojauksen poiston jälkeen, XXIX O o 25 ΗΝ^^Ν-Ϊ-ΝΗ-ΝΗ-C-A^ -R4
Vaihtoehtoisesti kaavan XXVIII mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla ensin 1-kloorikarbonyyli-30 2-imidatsolidinoni reagoimaan t-butoksikarbonyylin suojatun hydratsiinin kanssa antamaan
XXX |_ O O
hnT ~ri-^-NH-NH-c-o-c (CH )
35 Y
Q 1 Q £ C
2 Q ^ i U ϋ ja poistamalla kaavan XXX mukaisen yhdisteen suojaus.
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on 0 0 -A^ -ΐΐϊ>. jk-A-R^, on -NH-^- ia A^ on yksinkertai- 5 <5 nen sidos, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava XXXI p 9 10 Cl-ί-ίΓ 3-c-ai-r.
Y 6 4 (tarkoituksenmukaisesti suojattu), reagoimaan heksametyy-lidisilatsaanin kanssa antamaan 15
XXXII 0 O
(CH3)3-Si-NH-C-£^Ä-i-A*-R4 20 Kaavan XXXI mukaisia yhdisteitä (tarkoituksenmukaisesti suojattuja) voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXI mukaisen yhdisteen silyloitu muoto (valinnaisesti suojattu) reagoimaan fosgeenin kanssa.
Kaavan XXXII mukaisen yhdisteen ei-silyloitu johdannai-25 nen voidaan valmistaa kaavan XXXII yhdisteen silyyliryhmän hydrolyyttisellä lohkaisulla tai saattamalla kaavan XXI mukaisen yhdisteen suojattu muoto reagoimaan kloorisulfo-nyyli-isosyanaatin kanssa, mitä seuraa saadun välituotteen hydrolyysi ja suojaryhmien lohkaisu antamaan 30
XXXIII 0 O
Il r — —I li H„N-C—11 ,N-C-A ' -R .
2 6 4 91 8 f c 2i
Kaavan V mukaisia nukleoflilejä, joissa R on 0 0 -A^ , A^ on -NH-J- ja A2 on -NH-, voi-
5 daan valmistaa saattamalla yhdisteen XXXIV
HI^^S-NH-Prot 10 jossa symboli Prot voi olla amino-suojaryhmä, kuten t-bu-toksikarbonyyli tai bentsyylioksikarbonyyli, silyloitu muoto reagoimaan fosgeenin kanssa, antamaan
15 XXXV O
Cl-C-ÄL ά-ΝΗ-Prot , joka voidaan saattaa reagoimaan heksametyylisilatsaanin 20 kanssa antamaan
XXXVI O
Il i-r (CH3) 2-Si-NH-C-N^^^N-NH-Prot .
25
Kaavan XXXVI mukaisen yhdisteen silyyliryhmän hydrolyyt-tinen lohkaisu antaa
XXXVII O
30 NH2-i-S^^^Ä-NH-Prot
Kaavan XXXVII mukaisen yhdisteen amino-suojaryhmän lohkaisu antaa 91 C C r I Ö00 XXXVIII 0 II i-r h2n-c-nx^^n-nh2 5 Kaavan XXXVIII mukaisen yhdisteen reaktio kaavan XX mukaisen yhdisteen valinnaisesti suojatun aktivoidun muodon kanssa antaa XXXIX O 0
1Λ 11 '-1 H
10 H.N-C-N. N-NH-C-A'-R .
2 Y 6 4
Kaavan XXXVIII mukaisen yhdisteen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava 15
XL
-N=C H— 20 reagoimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa, mitä seuraa reaktiotuotteen lievä hydrolyysi, mikä antaa yhdisteen, jolla on kaava XLI 9 25 H2N-C-5^7n-N=CH^Q> joka, hydrolyysin jatkuessa, esim. palautusjäähdyttäen laimean vesipitoisen hapon kanssa, antaa kaavan XXXVIII mukai-30 sen yhdisteen suolan.
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on 0 O
-A1 -&x^/,N-A2-C-A^-R4 , A1 on -ΝΗ-ί- ja A2 on -CH^CH^NH-, 35 voidaan valmistaa aluksi poistamalla 1 -(aminokarbonyyli)-3- li
„ S1S6S
[2-[[(t-butoksi) karbonyyliVamino7etyyli_7-2-imidatsolidi-nonin suojaus ja kytkemällä saatu yhdiste kaavan XX mukaisen yhdisteen aktivoituun muotoon (valinnaisesti suojattu) antamaan suojauksen poiston jälkeen 5 XLII 0 0 H2N-(!:-C^^li-CH2-CH2-NH-i-A^-R4
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on 0 0 0
.-, il II II
-A^-fr- 7ti-A2-C-A^-R4, A1 on -NH-C- ja on -C-NH-RH-, ö voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXIX mukainen yhdis-15 te (valinnaisesti silyloitu ja suojattu) reagoimaan fos-geenin kanssa antamaan yhdisteen, jolla on kaava
XLIII 0 O O
Λ JZ-r II H
20 ci-c-rTTr-c-rh-rh-c-ai-r.
Y 6 4 valinnaisesti suojattu johdannainen, joka voidaan saattaa reagoimaan heksametyylidisilatsaanin kanssa antamaan (va-25 linnaisesti suojattu) yhdiste, jolla on kaava XL IV O 0 0 (CH.) -Si-NH-C-lfr "^J-^-NH-KH-i-Al-R, J o o 4 30
Kaavan XLIV mukaisen yhdisteen ei-silyloitu johdannainen voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXIX mukaisen yhdisteen suojattu muoto reagoimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa, mitä seuraa saadun välituotteen hydrolyy-35 si ja suojaryhmien lohkaisu, mikä antaa 24 91S65 XLV O 00 Ϊ r-, II It H-N-C-KL .n-c-nh-nh-c-ai-r, 2 “v^ 6 4 5 Vaihtoehtoisesti yhdiste XXVII voidaan saattaa rea goimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa, mitä seuraa saadun välituotteen hydrolyysi ja suojaryhmien lohkaisu, mikä antaa yhdisteen 10 XLVI 0 0 0 Η2Ν-ϋ-^ . N-C-NH-NH-i-O-CH^ · 0 XLVI:n suojauksen poisto hydrauksella antaa 15 XLVII 0 0 h2n-(!-S~ S-C-NH-NH2
Y
20 joka voidaan yhdistää kaavan XX mukaisen yhdisteen aktivoituun (valinnaisesti suojattuun) johdannaiseen, antamaan XLVIII 0 00
II __, I II
25 Η„Ν-0-ίΓ" TS-C-NH-NH-C-AI-R, 2 6 4
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on 0 30 -A^ -il li-A^C-A^-R^ , A^ on -NH- ja A2 on yksinkertai- (f nen sidos, voidaan valmistaa yhdistämällä kaavan XXXIV mukainen yhdiste kaavan XX mukaisen yhdisteen aktivoituun muotoon (valinnaisesti suojattu) ja lohkaisemalla suoja-35 ryhmä antamaan 25 9 1 8 6 5
XLIX O
H N-I5l .N-C-A^-R4 ib 5 Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on -A1 -Nsv^^/.N-A2-^!-Ag-R4, A1 on -NH- ja A2 on -NH-, voidaan valmistaa kytkemällä mono-suojattu (edullisesti t-butoksi-10 karbonyylillä tai bentsyylioksikarbonyylillä) 1,3-diamino- 2-imidatsolidinonin johdannainen kaavan XX mukaisen yhdisteen aktivoidun muodon (valinnaisesti suojattu) kanssa ja poistamalla suojaus saadusta yhdisteestä, mikä antaa
15 L _ O
h-N-nT 7n-nh-c-a;-r,
2 V
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on 20 O
1-r jl -A1 -N^^N-A2-C-A£-R4 , A1 on -NH- ja A2 on -CH^CH^NH-, voidaan valmistaa nitrosoimalla kaavan XXV yhdiste (sopivasti suojattu) antamaan yhdiste, jolla on kaava 25 TT 0 LI |_| |j 0=N-NvT Tn-CH -CH -NH-C-Al-R,, 2 2 6 4 30 (sopivasti suojattu) ja pelkistämällä tämä yhdiste ja poistamalla suojaus, antamaan
LII _ O
h2n-n_ .n-ch2-ch2-nhJ-a^-r4 35 <5 C Λ *\ S' Γ~ 26 ^ 1 d65
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on '-I Ϊ . Ϊ -A. -Ns. ,N-A -C-A' -R , A, on -NH- ja A., on -C-NH-NH-, 1 2 b 4 I 2 5 voidaan valmistaa nitrosoimalia, pelkistämällä ja poistamalla suojaus suojatusta kaavan XXIX mukaisen yhdisteen johdannaisesta. Saadulla yhdisteellä on kaava LIU O 0
I-1 II II
10 H2N-Nvs^/N-C-NH-NH-C-A^-R4
Vaihtoehtoisesti kaavan LIU mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXXIV mukainen yhdiste 1b reagoimaan fosgeenin kanssa antamaan LIV 0 I I ϊ
Prot-NH-N·. ^N-C-Cl ö 20 joka saatettaessa reagoimaan mono-suojatun hydratsiinin kanssa emäksen läsnäollessa, antaa LV 0 * 1 1 2 5 Prot-NH-N. ^N-C-NH-NH-Prot; (Molempien suojaryymien on oltava erilaisia).
Valinnainen hydratsidi-suojaryhmän poisto antaa 30
LVI O
Γ-1 II
Prot-NH-KL _^-N-C-NH-NH
Ύ 35 Kaavan LVI mukaisen yhdisteen kytkentä kaavan XX mukai- • sen yhdisteen aktivoidun, valinnaisesti suojatun muodon 27 9 1 8 6 5 kanssa, mitä seuraa suojauksen poisto, antaa yhdisteen, jolla on kaava LIU.
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on _ 0 0 I I II . Il 5 -A -iiL -N-A2“C-A^-R4, A1 on -NH-NH-C- 3a A2 on yksin- <5 kertainen sidos, voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXXI mukainen yhdiste (edullisesti sen suojattu johdannainen) reagoimaan hydratsiinin (edullisesti monosuojattu 10 muoto) kanssa emäksen läsnäollessa, tai hydratsiinin tai mono-suojatun hydratsiinin silyloidun muodon kanssa antamaan kaavan
LVII 0 ___ O
Il l 1 II
15 H2N-NH-C-N. ^N-C-ä^-R4 , c> suojattu johdannainen, jonka suojaus voidaan poistaa käyttäen tavallisia menetelmiä.
20 Valinnaisesti kaavan XXVIII mukainen yhdiste (joko sen silyloitu johdannainen tai sen anioni, joka on muodostettu reaktiossa voimakkaan emäksen kanssa), voidaan saattaa reagoimaan kaavan XX mukaisen aktivoidun muodon (tarkoituksenmukaisesti suojattu) kanssa ja poistetaan suo-25 jaus, mikä antaa kaavan LVII mukaisen yhdisteen.
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on 0 O
i 1 li I
-A1 -ISk .N-A2-C-A£-R4 , A1 on -NH-NH-C- ja A2 on -NH-, ö 30 voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXXV mukainen suojattu johdannainen reagoimaan mono-suojatun hydratsiini johdannaisen kanssa emäksen läsnäollessa antamaan yhdisteen, jolla on kaava 28 91565
LVI 11 _ O
H N-£^-i-NH-NH2 5 suojattu johdannainen. Ryhmät, joita käytetään kaavan LVIII mukaisen yhdisteen päässä olevan aminoryhmän suojaamiseen, tulisi valita niin, että ei-hydratsino aminoryhmän suoja-ryhmä voidaan valinnaisesti poistaa. Saatu yhdiste voidaan kytkeä kaavan XX mukaisen hapon (tai sen suojatun johdannai-10 sen) aktivoidun muodon kanssa antamaan (suojauksen poiston jälkeen) yhdiste, jolla on kaava
LIX O O
I j-1 ti HN-NH-C-NX /N-NH-C-A'-R.
2 6 4 15 ö
Vaihtoehtoisesti kaavan LV mukaisen yhdisteen suojaus voidaan valinnaisesti poistaa antamaan yhdiste, jolla on kaava 20
LX _ O
H2N-^^J-i!-NH-NH-Prot 25 joka voidaan kytkeä kaavan XX mukaisen yhdisteen (tai sen suojatun johdannaisen) aktivoituun muotoon ja poistaa suojaus, mikä antaa yhdisteen, jolla on kaava LIX.
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on __r O O
I I I! Il 30 -A^N. ,N-A2-C-A^-R4 , A1 on -NH-NH-C- ja A2 on -CH2-CH2~NH-, voidaan valmistaa saattamalla peräkkäisesti reagoimaan kaavan XXV mukainen yhdiste (tai sen silyloitu ja/tai suojattu johdannainen) fosgeenin kanssa, mitä seu-35 raa hydratsiini (tai sen mono-suojattu johdannainen) antamaan suojauksen poiston jälkeen 29 91 865 LXI 0 _ 0 H2N-NH-C-N^^k-CH2-CH2-NH-!!-A£-R4 .
5 Vaihtoehtoisesti 1 - (2-aminoetyyli)-2-imidatsoli- dionin amino-suojattu johdannainen (valinnaisesti sily-loitu) voidaan saattaa reagoimaan fosgeenin kanssa ja sitten hydratsiinin mono-suojatun johdannaisen kanssa emäksen läsnäollessa antamaan yhdisteen, jolla on kaava 10 LXII O _^ h2n-nh-H-n>.n-ch2-ch2-nh2 - ö 15 suojattu johdannainen. Ryhmät, joita käytetään kaavan LXII mukaisen yhdisteen päässä olevien aminoryhmien suojaamiseen, tulisi valita niin, että aminoetyyli-ryhmän suoja-ryhmä voidaan valinnaisesti poistaa. Saatu mono-ei-suo-jattu yhdiste voidaan kytkeä kaavan XX mukaisen hapon 20 (tai sen suojatun johdannaisen) aktivoituun muotoon antamaan (suojauksen poiston jälkeen) kaavan LXI mukainen yhdiste .
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on O 0 0
l-1 II II II
25 -A. -Nv. ^N-A_-C-a;-R . , A. on -NH-NH-C- ja A„ on -C-NH-NH-, I 2 6 4 1 2 Ö voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXVIII mukainen yhdiste (valinnaisesti sen silyloituna johdannaisena) reagoimaan fosgeenin kanssa antamaan yhdiste, jolla on kaava 30 LXIII 0 _j Cj H2N-NH-(!!-lJN.N-t-Cl ä 35 joka voidaan kytkeä hydratsiinin suojattuun johdannaiseen /, antamaan yhdisteen 30 91 865
LXIV O j_) O
H2N-NH-H-N^^N-})-NH-NH2 .
5 suojattu johdannainen. Ryhmät, joita käytetään kaavan LXIV mukaisen yhdisteen päässä olevien aminoryhmien suojaukseen, tulisi valita niin, että yksi suojaryhmistä voidaan valinnaisesti poistaa. Saatu mono-ei-suojattu yhdiste voidaan kytkeä valinnaisesti suojatun kaavan XX mukaisen hapon ak-10 tivoidun muodon kanssa antamaan (suojauksen poiston jälkeen) yhdiste, jolla on kaava LXV O j-- O 0 Η-,Ν-ΝΗ-^-Ν. ,Ν-ϊ-ΝΗ-ΝΗ-ϋ-Α'-R, .
Δ O 4 15 ö
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on / V ° -A^-N N-A2~C-Ag-R4 , voidaan valmistaa käyttäen edel-
2 0 Q. ^ ..Q
lä kuvattuja menetelmiä kaavan V mukaisten nukleofiilien,
_ O
I 1 II
joissa R on -A -N>. ^N-A_-C-A;-R. valmistamiseksi, 1 2 6 4 25 mutta korvaamalla 2-imidatsolidinonireagenssit tarkoituksenmukaisella 2,3-piperatsiinidionilla.
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on I-1 -A -N. ,N-A -R., A. on yksinkertainen sidos ja Ar on Ί d 4 1 5 30 ö -(CH_) -, voidaan valmistaa saattamalla yhdisteen, jolla
^ P
on kaava LXVI
35 NH -(CH ) -R
2 2 p 4 31 91865 valinnaisesti suojattu johdannainen reagoimaan 2-(kloori-etyyli) isosyanaatin kanssa antamaan yhdiste, jolla on kaava
LXVII
5 0
Cl-CH -CH -NH-I-NH-(CH„) -R.
2 2 2 p 4
Kaavan LXVI mukaisia yhdisteitä voidaan helposti aikaansaada käyttäen kirjallisuudessa esitettyjä menetelmiä.
10 LXVII'n käsittely emäksellä antaa yhdisteen, jolla on kaava LXVIII _j 15 ö
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on r—l -A^ -R^, A^ on yksinkertainen sidos ja A^ on 20 ö -N=CH-, voidaan valmistaa kondensoimalla 1-amino-2-imi-datsolidinoni aldehydin kanssa, jolla on kaava
: LXIX O
25 HC-R4 (tai sen metyyli- tai bentsyylieetteri, tai sen silyloitu johdannainen) antamaan yhdiste, jolla on kaava 3 0 LXX j1 HN. ,N-N=CH-R,
V
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on 35 i—1 .* -A.J -n-v^^N-A^-R^ , A-j on yksinkertainen sidos ja A^ on 32 91 S65 -NH-CH2~, voidaan valmistaa hydraamalla kaavan LXX mukainen yhdiste antamaan yhdiste, jolla on kaava LXXI ._
5 HNv ^ N-NH-CH -R
Y
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on I-1 10 -A.J , A^ on yksinkertainen sidos ja A,. on f y -C-NH-iCH-) -, voidaan valmistaa saattamalla 1-kloorikar-
Z CJ
bonyyli-2-imidatsolidinoni reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 15
LXX II
H2N-(CH2)q-R4 (tai sen hydroksi-suojatun johdannaisen kanssa) emäksen 20 läsnäollessa tai kaavan LXXII mukaisen yhdisteen silyloi-dun johdannaisen kanssa, antamaan suojauksen poiston jälkeen yhdiste, jolla on kaava LXXIII _ o 2 5 ( CH2 ) g-R4 ö
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on i-1 ° 30 -A^-iIk^^^/N-A^-R^ ja A^ on -NHci-, voidaan valmistaa saat tamalla kaavojen LXVIII, LXX, LXXI tai LXXIII mukaisen yhdisteen hydroksi-suojattu johdannainen (valinnaisesti si-lyloitu) reagoimaan fosgeenin kanssa antamaan
II
33 91865 LXXIV O _
V
5 joka voidaan saattaa reagoimaan heksametyylisilatsaanin kanssa antamaan LXXV 0 |_|
h2n-c-n^^n-a5-r4 10 O
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on I l -A >*·Ν-Α -R ja A, on -NH-, voidaan valmistaa nit- 1 5 4 1 15 ö rosoimalla kaavojen LXVIII, LXX, LXXI tai LXXIII mukaisen yhdisteen tarkoituksenmukaisesti suojattu johdannainen (esimerkiksi typpihapokkeen kanssa), pelkistämällä saatu yhdiste (käyttäen esimerkiksi sinkkiä happamissa 20 olosuhteissa) ja poistamalla suojaus antamaan
LXXVI _I
H2N-if^-A5-R4 25
Vaihtoehtoisesti kaavan LXXVI mukaisia yhdisteitä, joissa A,, on -N=CH-, voidaan valmistaa saattamalla mono-suojattu 1,3-diamino-2-imidatsolidinoni reagoimaan kaavan LXIX mukaisen yhdisteen (tai sen suojatun johdannaisen) 30 kanssa ja poistamalla suoja tuotteesta.
Vaihtoehtoisesti kaavan LXXVI mukaisia yhdisteitä, joissa Aj- on -NH-Ct^-/ voidaan valmistaa pelkistämällä hiili-typpi kaksoissidos niissä kaavan LXXVI yhdisteissä, joissa A^ on -N=CH- (esim. natriumsyanoboorihydridin kans-35 sa).
34 91865
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on I-1 o * C l i' ja A^ on -NH-NH-C-, voidaan valmistaa 5 saattamalla kaavan LXXIV mukainen yhdiste reagoimaan mo- nosuojatun hydratsiinin kanssa emäksen läsnäollessa, tai hydratsiinin silyloidun johdannaisen kanssa. Tuotteilla, suojauksen poiston jälkeen, on kaava 10 LXXVII O ,_,
Il i l H-N-NH-C-N Ν-Ας-R. .
V
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on '5 ΛΛ -A -N N“AC“R., A. on yksinkertainen sidos ja Ar on 1 \ / 5 4 1 J J 5 0===-J=*0 -(CHL·) -, voidaan valmistaa saattamalla kaavan LXVI mu-
3 P
kainen yhdiste (tai sen hydroksyyli-suojattu johdannai-20 nen) reagoimaan atsiridiinin kanssa antamaan
LXXVIII
H2N-CH2-CH2-NH-(CH2)p-R4 .
25
Kaavan LXXVIII mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan dialkyylioksalaatin kanssa antamaan LXXIX /-v 30 h/ N-<CH2)p-R4 · —«=o
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on 35 -A.- Γ\ -Ac-R./ A on yksinkertainen sidos ja A on 1 \ / 5 4 1 5
. Q- i O
u 35 91865 -N=CH- tai -NHCH2-, voidaan valmistaa käyttäen edellä kuvattuja menetelmiä kaavan V mukaisten nukleof iilien valmistamiseksi, loissa R on -a -JiT "Jn-A -R · A1 on yksinkertainen sidos 1 5 4 1 5 ja A on -N=CH- tai -NH-CH mutta korvaamalla 1-amino-b 2 2-imidatsolidinoni 1-amino-2,3-piperatsiinidionilla. Saaduilla yhdisteillä olisi kaava LXXX --- 10 HN^ ^N-N=CH-R4 ja LXXXXI ---
Hl/ N-NH-CH2-R4 15
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on -A^-N^ \l-Aj.-R4 , A^ on yksikertainen sidos ja A^ on 20 0=^-^=»0
O
J-NH-(CH.J voidaan valmistaa saattamalla kaavan 2 q
LXXXII j y O
25 HN Ν-Ϊ-Cl mukainen suojattu johdannainen reagoimaan kaavan LXXII mukaisen yhdisteen (tai sen hydroksyyli-suojatun johdan-30 naisen) kanssa emäksen läsnäollessa tai käyttäen kaavan LXXII mukaista silyloitua johdannaista. Aikaansaadun välituotteen suojaus voidaan poistaa antamaan
LXXXIII j-^ O
35 HN ,N-C-NH-(CH2)g-R4 36 91865
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on -A -N^ \nj-Ap-R,. ja A. on -NH-, voidaan valmistaa nitro-1 \ / 5 4 1 0=^-fc===»0 5 soimalla kaavojen LXXIX, LXXX tai LXXXIII mukaisen yhdisteen suojattu johdannainen (esimerkiksi typpihapokkeen kanssa), pelkistämällä saatu yhdiste (käyttäen esimerkiksi sinkkiä happamissa olosuhteissa) ja poistamalla suojaus antamaan 10 LXXXIV _^ h2n-n^ /n-a5-r4 15 Vaihtoehtoisesti niitä kaavan LXXXIV mukaisia yhdis teitä, joissa A^ on -N=CH-, voidaan valmistaa saattamalla monosuojattu 1,4-diamino-2,3-piperatsiinidioni reagoimaan kaavan LXIX mukaisen yhdisteen (tai sen suojatun johdannaisen) kanssa ja poistamalla tuotteen suojaus.
20 Vaihtoehtoisesti niitä kaavan LXXXIV mukaisia yh disteitä, joissa Ar on -NH-CH -, voidaan valmistaa pelkis- ^ 2 tämällä hiili-typpisidos niissä kaavan LXXXIV mukaisissa yhdisteissä, joissa A^ on -N=CH- (esimerkiksi natriumsya-noboorihydridin kanssa).
25 Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on -A,-/ \] -AP-R, ja A on -NH- L, voidaan valmistaa 1 Λ / 5 4 0=1-fc=»0 saattamalla kaavan 30 LXXXV y-^ zN-A5-R4 —<1s=0 35 mukainen hydroksi-suojattu johdannainen reagoimaan fosgee-·1 nin kanssa antamaan 37 91865 LXXVI O j^
Cl-C-N N-Ac-R.
o-^-^-o5 4 5 joka voidaan saattaa reagoimaan heksametyylidisilitsaanin kanssa antamaan LXXXVII 0 /-y H,N-i-N N-A.-R, 10 2 CtoA- A-_o5 4
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on / \ f -A.-N N-Ac-R. ja A. on -NH-NH-C-, voidaan valmistaa 1 5 -£=0 saattamalla kaavan LXXXVI mukainen yhdiste reagoimaan hyd-ratsiinin suojatun johdannaisen kanssa antamaan (suojaukseen poiston jälkeen) 20 LXXXVI 11 O j-y H.N-NH-C-N N-A -R.
2 ^ / 5 4
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on 25 ,_, o I li -A^ -Nv^^^N-A^-C-Ag-R^ ja Ag on -NH- (CH^) ~, voidaan vai-
Ö P
mistaa saattamalla valinnaisesti suojattu yhdiste, jolla on kaava 30 cv i—l
H-A1 -Ns^^N-A2-H
35 reagoimaan isosyanaatin kanssa, jolla on kaava • 1 1 » »
* M
.b*._ 33 91 865 CVI 0=C=N-(CH_) -R.
2 p 4 antamaan, suojauksen poiston jälkeen, yhdiste, jolla on kaava 5 CVII ,-, 0
I I H
H-A -N. -N-A -C-NH- (CH_) -R, 1 \/ 2 2 p 4
Vaihtoehtoisesti kaavan CVI mukainen yhdiste, valinnaisesti suojattu, voidaan saattaa reagoimaan fosgeenin kanssa antamaan yhdiste, jolla on kaava
CVIII --, O
1 ζ I I H
15 H-A1 -N. .N-A^C-Cl , ö joka käsittelemällä kaavan LXVI mukaisella yhdisteellä antaa yhdisteen, jolla on kaava CVII.
2 Π
Vaihtoehtoisesti kaavan V nukleofiilejä, joissa I I ii ii n R on -A1 -NXs^/.N-A2-C—Ag—R4 , A1 on -NH-C- tai -NH-NH-C-ja Ag on -NH-(CH_) -, voidaan valmistaa saattamalla yh- c ^ diste, jolla on kaava CIX --- 0
I 1 II
HN. .N-A -C-NH-(CH) -R, Ύ p 4 30 (valinnaisesti silyloitu) reagoimaan fosgeenin kanssa, antamaan yhdiste, jolla on kaava CX 0 |-j 0 35 Cl-i-Nx^/N-A2-J!-NH-(CH2)p-R4 91865 39
Kaavan CX mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan hek-sametyylidisilatsaanin kanssa, mitä seuraa jäljelle jääneen, typpeen kiinnittyneen silyyliryhmän hydrolyysi, antamaan vastaava yhdiste, jolla on kaava 5 CXI 0 ,-r 0
H I ί II
H.N-C-N. .N-A_-C-NH-(CH_) -R.
2 2 2 p 4 10 tai monosuojatun hydratsiinin kanssa, antamaan, suojauksen poiston jälkeen
CXII 0 -^ O
H„N-NH-(?-k .Ν-Α_-(ϋ-ΝΗ- (CH_) -R, 15 2 2 2 p 4
Kaavan V mukaisia nukleofiilejä, joissa R on / \ ? -A -N N-A -C-A -R. ja A,, on -NH-(CH_) -, voidaan vai- 2° LX—6 4 6 2p mistaa käyttäen edellä kuvattuja menetelmiä kaavan V mukaisten nukleofiilien, joissa R on I-1 ? -A -N. -N-A0-C-NH-(CH_) -R,, valmistamiseksi, mutta kor- 25 1 2 2 p 4 vaarnalla 2-imidatsolidinoni-lähtöaineet 2,3-piperatsiini-dioni-lähtöaineilla.
Kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa R-j^ on O
30 II
-C-C=N-0-Ri ja Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli ja Ri on me-
K
- ' ,. _______ 40 91 S65 tyyli, etyyli, karboksimetyyli, 1-karboksi-1-metyylietyy- CV/H2's li, 1-karboksi-1-etyyli tai -C-COOH, jossa s on 1, 2 tai 3, ovat edullisia. Näiden edullisten R-^ asyyliryhmien 5 käyttö antaa tuotteen, joka esiintyy syn- tai anti-isomeerinä tai isomeerien seoksena. Syn-isomeeri osoittaa suurempaa aktiivisuutta kuin anti-isomeeri.
Seuraavat esimerkit ovat tämän keksinnön spesifisiä suoritusmuotoja.
10 Esimerkki 1 (S)-2-amino-N-/1-77//3-7( 3,4-dihydroksibentsoyyli)aminq7~ 2-okso-1-imidatsolidinyyli/sulfonyyli/aminq/karbonyyli/-2-okso-2-atsetidinyyli7~a-(metoksi-imino)-4-tiatsoliaset-amidi, trietyyliamiinisuola (1:1) 15 A) 1-773,4-bis (asetyylioksi) bentsoyyli/amino_7-2- imidatsolidinoni 1-amino-2-imidatsolidinonia (2,61 g, 0,026 moolia) liuotettiin 200 ml:aan dikloorimetaania. Liuos jäähdytettiin 0 °C: seen ja lisättiin 4,1 ml trietyyliamiinia, mitä 20 seurasi 7,5 g 3,4-bis(asetyylioksi)bentsoyylikloridia (0,029 moolia). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti ja huoneen lämpötilassa vielä ylimääräinen tunti. Sakka suodatettiin liuoksesta antamaan 8,3 g 1 -/~f3,4-bis (asetyylioksi )bentsoyyli/aminq/-2-imidatsolidinonia.
25 B) (S)-7l-//773-/73,4-bis(asetyylioksi)bentsoyyli7- amino7~2-okso-1-imidatsolidinyyli/sulfonyyli/aminoykarbo-nyyli/^-okso-S-atsetidinyyli/karbamiinihappo , fenyylime-tyyliesteri 1-/73,4-bis(asetyylioksi)bentsoyyli7amino/-2-imi-30 datsolidinonia (3,2 g, 0,01 moolia) suspendoitiin 50 ml:aan etyyliasetaattia. Lisättiin N-metyyli-N-(trimetyylisilyy-li)trifluoriasetamidia (3,99 g, 0,02 moolia) ja seosta sekoitettiin 45 minuuttia ja kuumennettiin 80 °C:seen (haude) 30 minuutiksi. Kirkas liuos lisättiin 0 °c:ssa liuok-35 seen, jossa oli (S)~71 ~77(kloorisulfonyyli)amino/karbonyy- 41 91865 li7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyy-liesteriä (0,01 moolia) joka oli valmistettu 2,2 g:sta (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyy-liesteriä ja 0,9 ml:sta kloorisulfonyyli-isosyanaattia 5 60 ml:ssa etyyliasetaattia huoneen lämpötilassa (1 tunti).
Seosta sekoitettiin suolaliuoksen kanssa (kahdesti), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan jauhamisen jälkeen eetterissä 5,6 g raakaa (S [[9>, 4-bis (asetyylioksi) bentsoyyli/aminq7-2-okso-1 -imidat-1 0 solidinyyli_7 sulfonyyli7a.minq7karbonyyli/-2-okso-3-atseti-dinyyli/karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä.
C) (S) -[1 -[[CO>-C{ 3,4-dihydroksibentsoyyli) aminq7~ 2-okso-1 -imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino_7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyylies-15 teri
Raakaa (S) --CCCC9>-CC$ r 4-bis (asetyylioksi)bentso-yyli7amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7aminq7-karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fe-nyylimetyyliesteriä (5,6 g, 0,008 moolia) liuotettiin 20 200 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuos lisättiin, sekoit taen, liuokseen, jossa oli 112 g (1,5 moolia) ammonium-asetaattia 900 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin hyvin 3,5 tuntia, jolloin vain pieniä määriä lähtöaineita voitiin havaita (ohutlevykromatografia). Liuos haihdutet-25 tiin pieneen tilavuuteen, sitten kylmäkuivattiin. Saatu tuote suspendoitiin pieneen määrään vettä ja eristettiin suodattamalla antamaan 2,9 g (S)-/'1-/7Y/3-/’(3,4-dihydrok-sibentsoyyli)amino_7-2-okso-1-imidatsolidinyyli_7sulfonyy-li7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiini-30 happo, fenyylimetyyliesterin ammoniumsuolaa.
Tämä aines suspendoitiin 25 ml:n kanssa vettä, kerrostettiin 100 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja tehtiin happamaksi (jäillä jäähdyttäen) pH-arvoon 1,5 lisäämällä 2N kloorivetyhappoa. Etyyliasetaattifaasi pestiin vedel-35 lä, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin an- 42 9 1 8 6 5 tamaan 1,9 g (S)-/1-/7773-7(3,4-dihydroksibentsoyyli) amino_7--2-okso-1 -imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyli_7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyHester iä .
5 D) (S)-3-amino-N-/2*3-/'(3,4-dihydroksibentsoyyli)- aminq7-2-okso-1 -imidatsolidinyyliJ7sulfonyyli_7-2-okso-1 -atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuola (S) -1-77773-7(3,4-dihydroksibentsoyyli) amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7aminQ7karbonyyli/-2-10 okso-3-atsetidinyyli7 karbamiinihappo, fenyylimetyylieste-riä (1,7 g, 0,003 moolia) lisätiin huoneen lämpötilassa seokseen, joka oli valmistettu 5 ml:sta trifluorietikka-happoa ja 1,2 ml:sta tioanisolia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Trifluorietikkahappo haihdutet-15 tiin ja jäännöstä käsiteltiin eetterillä antamaan 1,6 g (S) -3-amino-N-/73-/’(3,4-dihydroksibentsoyyli) aminq7~2-okso-1-imidatsolidinyylijsulfonyyli7-2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi , trifluoriasetaattisuolaa.
E) (S) -2-amino-N-/l-/7773-/"(3,4-dihydroksibentsoyy-20 li)aminq7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino7kar- bonyyli/-2-okso-2-atsetidinyyli7~a-(metoksi-imino)-4-tiat-soliasetamidi, trietyyliamiinisuola (1:1) (S) -3-amino-N-/T3-/"( 3,4-dihydroksibentsoyyli) aminq7~ • 2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7-2-okso-1-atsetidii- 25 nikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuolaa (0,54 g, 0,001 moolia) liuotettiin huoneen lämpötilassa 10 ml:aan dimetyy-liformamidia. Sitten lisättiin 0,32 g (0,001 moolia) (Z)-2-amino-«C- (metoksi-imino) -4-tiatsolietikkahappo, N-hydrok-sibentsotriatsoliesteriä, mitä seurasi 0,14 ml (0,001 moo-30 lia) trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin eetterissä antamaan 0,7 g raakaa tuotetta. Raaka tuote liuotettiin seokseen, jossa oli 10 ml asetonia ja 10 ml vettä. Liuoksen pH säädettiin 6,5:een 35 lisäämällä natriumbikarbonaattiliuosta. Asetoni haihdutet- • « 43 91565 tiin tyhjössä ja vesipitoinen liuos puhdistetiin pylväs-kromatografisesti HP-20:llä, eluoiden vedellä, sitten vesi/asetonilla (9:1), antamaan 0,27 g (S)-2-amino-N-/l-////3-/(3,4-dihydroksibentsoyyli) amino/-2-okso-1 -imidat-5 solidinyyli7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7“2-okso-2“atse- tidinyyli7~a-(metoksi-imino)-4-tiatsoliasetamidi, trietyy-liamiinisuolaa (1:1), sulamispiste 186 °C, haj.
Esimerkki 2 2-///1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1-////3-/(3,4-1 0 dihydroksibentsoyyli) amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli_7- sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni_7amino/oksi/-2-metyylipropanoiinihappo, di-natriumsuola A) 2-///1 - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1 -////3- 15 /(3,4-dihydroksibentsoyyli)amino7~2-okso-1-imidatsolidi- nyyli/sulfonyyli/amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyl47-aminq7-2-oksoetylideeni7amino7oksi/-2-metyyli-propanoiini-happo, difenyylimetyyliesteri (Z)-2-amino-a-//i - (dif enyy 1 ime toks ikarbonyy 1 i) -1 -20 metyylietoksi/iminq7-4-tiatsolietikkahappoa (0,88 g, 0,002 moolia) liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia, mitä seurasi 0,3 g N-hydroksibentsotriatsolia (joka sisälsi 13 % vettä), mitä seurasi 0,5 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 0,28 ml trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin huoneen 25 lämpötilassa 1 tunti, sitten lisättiin 1,08 g (0,002 moolia) (S)-3-amino-N-//3-/( 3,4-dihydroksibentsoyyli)aminq7~ 2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli/-2-okso-1-atsetidii-nikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuolaa (ks. Esimerkki 1 D). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli.
30 Sakka (disykloheksyyliurea) suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäljellejääneen siirappimaisen aineen jauhaminen eetterissä antoi 1,8 g otsikkoyhdistettä raa'assa muodossa.
B) 2-///1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1-////3- 35 /"(3,4-dihydroksibentsoyyli) amino/-2-okso-1 -imidatsolidi- „ 91865 44 nyyl_i/sulf onyyli/amino/karbonyyli/-2-okso-3-atsetidinyy-1 i7amino7~ 2 -ok soe ty 1 ideeni/7 amino/ok s ij- 2 -me tyy 1i-propano-iinihappo, dinatriumsuola 2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//1-////3-/-[3,4 — 5 dihydroksibentsoyyli)amino/-2-okso-1-imidatsolidinyyli/-sulfonyyliJ?’aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7ami-no7-2-oksoetylideeli7amino7oksi7-2-metyylispropanoiini-happo, difenyylimetyyliesteriä (1,8 g, 0,002 moolia) sus-pendoitiin 3 ml:aan anisolia. -10 °C:ssa lisättiin 15 ml 10 trifluorietikkahappoa tipoittain ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 1 tunti. N. 100 ml:n lisäys eetteriä -10 °C:ssa saosti raa'an otsikkoyhdisteen hapon (1,3 g).
Raaka tuote suspendoitiin 50 ml:aan vettä ja suspension pH säädettiin 6,5 reen lisäämällä natriumbikarbonaatti-15 liuosta muodostamaan melkein kirkas liuos. Suodatetun liuoksen kylmäkuivauksen jälkeen saatiin 1,1 g raakaa tuotetta.
Kormatografia HP-20:llä (eluutio vedellä ja vesi/ asetonilla 90:10) antoi 0,17 g raakaa tuotetta, sulamis-20 piste >240 °C ja 0,23 g hieman epäpuhdasta tuotetta.
Esimerkki 3 /3S (Z )/-2-///1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1-////2- (3,4 — dihydroksibentsoyyli)hydratsinq/sulfonyyli7amino7karbo-'. nyyli/-2-okso-3-atsetidinyy li7amino_7-2-oksoetylideeni7- 25 amino/oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) (S) -/1 -////2- (3,4-dihydroksibentsoyyli) hyd-ratsino/sulf onyyli/amino./karbonyyli/-2-okso-3-atsetidi-nyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 1,6 g (0,01 moolia) 3,4-30 dihydroksibensoehappo, hydratsidia 20 ml:ssa etyyliase taattia, lisätiin 11,4 ml trimetyylisilyylikloridia (0,09 moolia) ja 8,4 ml trietyyliamiinia (0,06 moolia).
Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, suodatettiin (5,8 g trietyyliamiinihydrokloridia) ja haih-35 dutettiin antamaan silyloitua 3,4-dihydroksibentsoehap- l:‘ 91865 45 po, hydratsidia siirappimaisena aineena. Siirappimainen aines liuotettiin 30 ml:aan dikloorimetaania ja lisättiin tipoittain (S) -[1 -/’/‘/"(kloorisulfonyyli) amino.7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyli-5 esteriä, joka oli valmistettu 2,2 g:sta (0,01 moolia) (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyy-liesteriä ja 0,9 ml:sta kloorisulfonyyli-isosyanaattia 70 ml:ssa etyyliasetaattia. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja pestiin 50 ml :11a suolaliuosta.
10 Orgaaninen faasi kuivattiin (magnesiumsulfaatti), haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin eetterillä antamaan 3,8 g raakaa (S) -/Ί -fL~CC^~ (3,4-dihydroksibentsoyyli) hydra tsino.7 sulf onyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli_7kar-bamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä. Raaka {S)-[λ[[[[2-15 (3,4-dihydroksibentsoyyli) hydratsino_7sulfonyyli7aminq7kar- bonyyli7~2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylime-tyyliesteri muutettiin natriumsuolakseen (asetoni/vesi; natriumbikarbonaatti), joka puhdistettiin pylväskromato-grafisesti (HP-20, eluutio vedellä, sitten asetoni/ve-20 dellä 1:9) antamaan 1,2 g puhdasta (S)-/Ί-/77/2-(3,4-dihydroksibentsoyyli) hydratsino,7sulf onyyli7-2-okso-1 -atse-tidinyyli/karbamiinihappo, fenyylimetyyliesterin natrium-suolaa, josta saatiin 0,8 g (S)-/1 -[[['Cl-(3,4-dihydroksi-bentsoyyli) hydratsino_7sulf onyyli.7aminq7karbonyyli_7-2-okso-25 3-atsetidinyyli/karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä.
B) (S)-3-amino-N-/7^-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-hydratsino_7 sulf onyyli_7-2-okso-1 -atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuola (S) ~[\-[[CCl- (3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsino/-30 sulf onyy 1x7 aminq7karbonyyli_7-2-okso-3-at set idinyyli7karba- miinihappo, fenyylimetyyliesteriä (0,8 g) lisättiin seokseen, jossa oli 3 ml trifluorietikkahappoa ja 0,75 ml tio-anisolia, ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Trifluorietikkahappo poistettiin tyhjössä ja jään-25 nöstä jauhettiin eetterissä antamaan 0,5 g (S)-3-amino-N- • 46 91865 //2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-hydratsinq/sulf onyyli/-2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuolaa.
C) /3S (Z )7-2-///Ί - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1-////2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsino/sulf onyyli/ami- 5 no/karbonyyli/-2-okso-3-atsetidinyyli7amino/-2-okso-ety-lideeni/aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyyli-metyy liisteri (Z)-2-amino-a-//1-(difenyylimetoksikarbonyyli)-1-metyylietoksi/imino7-4-tiatsolietikkahappoa (0,44 g, 0,001 10 moolia) liuotettiin 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja 0,15 ml trietyyliamiinia (0,0011 moolia) lisättiin, mitä seurasi (jäähdyttämisen jälkeen -30 °C:seen) 0,21 ml (0,001 moolia) difenyyliklorofosfaattia. Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa 2 tuntia ja 0 °C:ssa 1 tunti, haihdutettiin tyhjössä 15 dimetyyliformamidin poistamiseksi ja jauhettiin eetteris sä antamaan 1,1 g raakaa /3S (Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatso- lyyli)-2-//I -//7/2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsino/" sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, di-20 fenyylimetyyliesteriä, jota käsiteltiin vedellä pH 3:ssa antamaan 0,7 g ainetta, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
D) /3S (Z )/-2-///1- ( 2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//Ϊ-///2- (3,4-dihydroksibentsoyyli) hydratsinc/sulfonyyli/ami- 2 5 no7karbonyyl j/-2-okso-3-atsetidinyyli/aminq7-2-oksoetyli- deeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatrium-suola
Trifluorietikkahappoa (10 ml) lisättiin tipoittain -10 °C:ssa suspensioon, jossa oli 0,7 g /3S (Z)/-2-///1-30 (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1-////2- (3,4-dihydroksibentsoyyli) hydratsino7 sulfonyyli/aminc/karbonyyli/-2-okso-3-at-setidinyyl47aniino-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyyli-propanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriä 2 ml:ssa aniso-lia. Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 1 tunti ja tuotteen 35 trifluoriasetaattisuola saostettiin reaktioseoksesta -10 °C:ssa, antamaan 0,5 g raakaa tuotetta.
i.
47 91865
Raaka aines muutettiin dinatriumsuolakseen (aseto-ni/vesi, pH 6,5) ja puhdistettiin pylväskromatografisesti (HP-20, eluutio vedellä) antamaan 0,09 g otsikkoyhdistet-tä, sulamispiste 235 °C, haj.
5 Esimerkki 4 [3S (Z)_/-2-///1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//Ί -//227/3-/( 3,4-dihydroksibentsoyyli) aminq7-2-okso-1 -imi-datsolidinyyli7karbonyyli7aminoJ7sulfonyyli7amino_7karbo-nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7~2-oksoetylideeni7-10 aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) 3-/3,4-bis(asetyylioksi)bentsoyyli/-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiamidi 3-amino-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiamidi, mo-nohydrokloridia (12 g, 0,006 moolia) suspendoitiin 300 15 ml:aan dikloorimetaania. Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen ja 29,2 ml trietyyliamiini (0,198 moolia) lisättiin, seosta sekoitettiin toiset 20 minuuttia. /3,4-bis(asetyyli-oksi)bentsoyyli7kloridia (10,5 g) liuotettuna 200 ml:aan dikloorimetaania, lisätiin tipoittain sekoittaen 0 °C:ssa 20 ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, suodatettiin ja käsiteltiin 50 ml :11a vettä. 5 minuutin sekoittamisen jälkeen 3-/3,4-bis(asetyylioksi)bentsoyyli/-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiamidi kiteytyi seoksesta (7,2 g), joka oli kontaminoitunut pienellä määrällä tri-25 etyyliamiinihydrokloridia. Epäpuhtaus poistettiin käsit telemällä vedellä antamaan 6,6 g 3-/3,4-bis(asetyylioksi)-bentsoyyli7-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiamidia, sulamispiste 222-224 °C.
B) 3- (3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidat-30 solidiinikarboksiamidi
Suspensioon, jossa oli 6,2 g (0,017 moolia) 3-/3,4-bis(asetyylioksi)bentsoyyH7-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiamidia 50 ml:ssa 1:1 seosta, jossa oli etanoli/vettä, lisättiin tipoittain 2,1 ml ammoniakkia. 10 minuutin se-35 koittamisen jälkeen muodostui kirkas liuos, mistä 3-(3,4- 48 9 1 6 6 5 dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiami-di alkoi kiteytyä 15 minuutin jälkeen, antaen 3,8 g.
C) (S) -/Ί-LCCCC73-//(3 / 4-dihydroksibentsoyyli) ami-no_7~2-okso-1 -imidatsolidinyy li/karbonyy Ii7aminq7sulf onyy- 5 li7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihap-po, fenyylimetyyliesteri 3-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsoii-diinikarboksiamidia (1,4 g, 0,005 moolia) suspendoitiin 30 ml:aan etyyliasetaattia ja 4,1 ml (0,023 moolia) N-me-10 tyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidia lisättiin. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen oli muodostunut kirkas liuos silyloitua 3-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiamidia. Kyseinen liuos lisättiin liuokseen, jossa oli (S)-/Ί-/’/’(kloorisulfonyyli) aminq7~ 15 karbonyy1i7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyy- limetyyliesteriä, valmistettuna 1,1 g:sta (0,005 moolia) (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyy-liesteriä ja 0,5 mlrsta kloorisulfonyyli-isosyanaattia 30 ml:ssa etyyliasetaattia huoneen lämpötilassa. Seosta 20 sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, sekoitettiin 30 minuuttia 30 ml:n kanssa suolaliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) , haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin eetterillä antamaan 2,8 g (S) - £\-Z77"ZY7*3-Z~(3,4-dihydroksibentsoyyli) amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7karbonyyli7-25 amino_7 sulf onyyliJamino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7- karbamiinihappo, fenyy1imetyyliesteriä.
D) (S) -N-/7"Z”( 3-amino-2-okso-1 -atsetidinyyli) karbo-nyyli7amino./ sulfonyyli_7-3-/’(3,4-dihydroksibentsoyyli) aminoy-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiamidi- trifluoriasetaatti- 30 suola (S) -/Ί-/77777^-/13.4-dihydroksibentsoyyli) aminq7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7karbonyyli7amino7sulfonyyli7-aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä (1,4 g) lisättiin seokseen, jossa 35 oli 6 ml trifluorietikkahappoa ja 1,5 ml tioanisolia. Seos- 49 91865 ta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Trifluori-etikkahappo poistettiin tyhjössä ja jäännöstä jauhettiin eetterissä antamaan 1,4 g raakaa (S) -N-777(3-amino-2-okso-1 -atsetidinyyli) karbonyyl47amino7sulf onyy (3, 4-di- 5 hydroksibentsoyyli)aminq7~2-okso-1-imidatsolidiinikarbok-siamidi, trifluoriasetaattisuolaa.
E) Z"3S ( Z )7-2-/77^ “ ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/7) “ Z"/ZZZZ3"7(3,4-dihydroksibentsoyyli)aminq7“2-okso-1-imidat-solidinyy li7karbonyyl i7aminq7 sulf onyy 1 i7aminq7karbonyy li7-10 2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri (Z)-2-amino-a-££)-(difenyylimetoksikarbonyyli)-1-metyylietoksi7-imino7-4-tiatsolietikkahappoa (0,88 g, 0,002 moolia) ja 0,3 ml trietyyliamiinia liuotettiin 20 ml:aan 15 dimetyyliformamidia. Seos jäähdytettiin -30 °C: seen. 0,4 2 ml difenyyliklorofosfaattia (0,002 moolia) lisättiin ti-poittain, mitä seurasi 1,2 g (0,002 moolia) (S)-N~77/"(3-amino-2-okso-1-atsetidinyyli)karbonyyli/amino/ sulfonyyl ij-3~/“(3,4-dihydroksibentsoyyli) aminq7“2-okso-1-imidatsoli-20 diinikarboksiamiditrifluoriasetaattisuolaa, 0,3 ml trietyy liamiinia ja 10 ml dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja 1 tunti 0 °C:ssa. Dimetyyli-formamidi poistettiin tyhjössä ja jäännöstä käsiteltiin vedellä pH 3:ssa antamaan 2,0 g raakaa /3S (Z)J-2-£££\ - ( 2-25 amino-4-tiatsolyyli)-2-[[λ -/777ZZ3-Γ( 3,4-dihydroksibentso-yyli)aminq7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7karbonyyli7amino7-sulfonyylj7aminq7karbonyyl47-2-okso-3-atsetidinyylj7amino/-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriä.
30 F) /3S (Z)7-2-7/T"l _ (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-7/1- CCCCTO>~/"(3,4-dihydroksibentsoyyli)amino7“2-okso-1-imi-datsolidinyyli7karbonyyli7aminq7sulfonyyli7aminq7karbo-nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7ami-no/oksj7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola so 91865
Suspensioon, jossa oli 2 g raakaa £SS(Z)J-2-{Tf\-(2-amino-4-tiatsolyyli) -2-£C\ -/ZZ"/ZZ3-Z*(3,4-dihydroksi-bentsoyyli)amino7-2-okso-1 -imidatsolidinyyli7karbonyyli_7-aminq7sulf onyyli7aminq7karbonyyli_7-2-okso-3-atsetidinyy-5 li7amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi^-2-metyylipropano-iinihappo, difenyylimetyyliesteriä 5 ml:ssa anisolia, lisättiin -10 °C:ssa 30 ml trifluorietikkahappoa. Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 1 tunti ja raaka reaktiotuote saostettiin lisäämällä eetteriä -10 °C:ssa. Aine muutet-10 tiin natriumsuolakseen (asetoni/vesi; pH6,5) ja puhdistettiin pylävskromatografisesti HP-20:llä (eluutio vedellä) antamaan 0,3 g 0>S ( Ζ)_7-2/~/ΖΪ - (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-CCS-ΓΓΓΓΓΓ3 — /~(3,4-dihydroksibentsoyyli) aminq7~2-okso-1 -imidat-solidinyyli7karbonyyli7amino7sulf onyyli7aminq7karbonyyli_7-15 2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuolaa, sulamispiste >250 °C, haj.
Esimerkki 5 S (Z)7-2-/7Zi- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-ΓΓ1-/7773- (3,4-20 dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyy-li7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-okso-etylideeni7amino7oksi7~2-metyylipropanoiinihappo, dinat-riumsuola A) 1 -/3,4-bis (asetyylioksi) bentsoyyli_7-2-imidatso-25 lidinoni 2-imidatsolidinonia (8,6 g, 0,1 moolia) suspendoi-tiin 300 ml:aan vedetöntä etyyliasetaattia. Sekoituksen-alaiseen suspensioon lisättiin huoneen lämpötilassa 38 ml klooritrimetyylisilaania (0,3 moolia), mitä seurasi 42 ml 30 trietyyliamiinia (0,3 moolia). Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, sakka suodatettiin seoksesta ja suo-dos haihdutettiin tyhjössä antamaan 34,2 g kiinteätä jäännöstä. Jäännös liuotettiin uudelleen 150 ml:aan etyyliasetaattia ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Sekoituksenalaiseen 35 liuokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 17,6 g 91865 51 /"3,4-bis (asetyylioksi)bensoyyli7kloridia (0,068 moolia) 50 ml:ssa etyyliasetaattia (1 tunti). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Kiteet suodatettiin seoksesta antamaan 18,2 g raakaa 1-/3,4-bis(ase-5 tyylioksi)bentsoyyli7_2-imidatsolidinonia, joka oli kon taminoitunut 2-imidatsolidinonilla. Raaka aines suspen-doitiin 100 mitään vettä, suspensiota sekoitettiin 2 tuntia ja suodatettiin antamaan 14,2 g raakaa 1-/3,4-bis(ase-tyylioksi)bentsoyyliJ7-2-imidatsolidinonia, sulamispiste 10 154-156 °C.
B) 1-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-imidatsolidinoni 1-/3,4-bis(asetyylioksi)bentsoyyli7-2-imidatsolidi-nonia (11 g, 0,035 moolia) suspendoitiin seokseen, jossa oli 50 ml etanolia ja 50 ml vettä, seokseen lisättiin 4,2 15 ml (0,07 moolia) vesipitoista ammoniakkiliuosta sekoittaen. 15 minuutin kuluttua muodostui kirkas liuos, joka haihdutettiin pieneen tilavuuteen. 1-(3,4-dihydroksibentsoyyli)- 2- imidatsolidinoni kiteytyi liuoksesta antaen 6,1 g otsik-koyhdistettä, sulamispiste 208-210 °C.
20 C) (S)-/~1(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso- 1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso- 3- atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri 1- (3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-imidatsolidinonia (2,2 g, 0,01 moolia) suspendoitiin 70 ml:aan etyyliasetaat-25 tia. Suspensioon lisättiin 6,1 ml (0,033 moolia) N-metyy-li-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidia sekoittaen.
30 minuutin kuluttua muodostui kirkas liuos (liuos A).
Samanaikaisesti 2,2 g (0,01 moolia) (S)-(2-okso- 3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä 30 suspendoitiin 70 ml:aan etyyliasetaattia. Suspensioon lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 1 ml kloorisulfo-nyyli-isosyanaattia, muodostamaan kirkas liuos (B), jota sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. 0 °C:ssa liuos A lisättiin liuokseen B ja seosta sekoitettiin huoneen 35 lämpötilassa yön yli, pestiin 100 ml:11a suolaliuosta, 52 9 1 8 6 5 kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin ja jauhettiin eetterillä antamaan 7,0 g raakaa amorfista (S)-/1-/7775-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyy-li*7sulf onyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7 -5 karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä.
Raaka aines muutettiin natriumsuolakseen (vesipito-nen asetoni, natriumbikarbonaatti, pH 6 - 6,5, kylmäkui-vaus), josta 4 g saatiin talteen. Natriumsuola puhdistettiin pylväskromatografisesti HP-20:llä (eluoiden vedellä, 10 vesi/asetonilla (95:5) ja vesi/astonilla (9:1)).
Saatiin 2,3 g (S)-7l~/7773-(3,4-dihydroksibentsoyyli) -2-okso-1 -imidatsolidinyyli_7 sulf onyyli/aminojkarbo-nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylime-tyyliesterin natriumsuolaa, joka muutettiin (S)-/Ί-77773-15 (3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sul- f onyyli_7aminq7karbonyyli/-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamii-nihappo, fenyylimetyyliesteriksi (liuottamalla veteen, ha-pottamalla, uuttamalla etyyliasetaatilla, haihduttamalla ja käsittelemällä eetterillä), saanto oli 2,1 g 20 D) (S)-3-amino-N-773“(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2- okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7~2-okso-1-atsetidiini-karboksiamidi, trifluoriasetaattisuola (S) -71-7/773- (3,4-dihydroksibentsoyyli) -2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyll7~2-okso-3-25 atsetidinyyli/karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä (2,1 g, 0,004 moolia) lisätiin sekoituksenalaiseen seokseen, joka oli muodostettu 10 ml:sta trifluorietikkahap-poa ja 2,5 ml:sta tioanisolia. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, haihdutettiin tyhjössä ja kiin-30 teä jäännös jauhettiin eetterissä antamaan 2,1 g raakaa (S)-3-amino-N-7/3-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7~2-okso-1-atsetidiinikarbok-siamidi , trifluoriasetaattisuolaa.
E) /3S (Z)7-2-7/71- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-[[Λ-35 777/3-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidi- M 91865 nyy li_7 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-aminq7-2-oksoetylideeni7amino.7oksi7-2-metyylipropanoiini-happo, difenyylimetyyliesteri (Z) -2-amino-a-/7”1 - (dif enyylimetoksikarbonyyli) -1 -5 metyylietoksi7-imino7-4-tiatsolietikkahappoa (0,88 g) liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia, 0,30 ml tri-etyyliamiinia lisättiin ja jäähdytyksen jälkeen -30 °C:seen, 0,42 ml difenyyliklorofosfaattia lisättiin. Seosta sekoitettiin 1 tunti -30 °C:ssa. Seokseen lisätiin 1,1 g (S)— 10 -3-amino-N-/7*3- (3,4-dihydroksibentsoyyli) -2-okso-1 -imi- datsolidinyyli7sulfonyyli7~2-okso-1-atsetidiinikarboksi-amidi, trifluoriasetaattisuolaa, mitä seurasi 0,30 ml tri- etyyliamiinia ja 10 ml dimetyy1iformamidia. Reaktioseosta o o sekoitettiin -10 C:ssa 2 tuntia ja 0 C:ssa 1 tunti. Liuo-15 tin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin eetterissä; jäännös jähmettyi hitaasti. Raaka aines suspendoitiin veteen, suspension pH säädettiin 3,5:een. Suodatuksen ja kuivauksen jälkeen saatiin 1,6 g raakaa /3s (Ζ)_7-2-/"ΖΖϊ-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-/7*1-/7773-(3,4-dihydroksibentso-20 yyli) -2-okso-1-imidatsolidinyyli_7sulfonyyli7amino7karbo-nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7-aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyli-esteriä .
F) /3s (Z)_7-2-/777l-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//Ί-25 /7773-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidi- nyyli7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyy-li7amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoii-nihappo, dinatriumsuola
Raaka /3s (Z)_7—2—/77^·— (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-30 /7Ί-/7Ζ73-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsoli- dinyyli7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyy-li7aminq7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoii-nihappo, difenyylimetyyliesteriä (1,6 g) suspendoitiin 4 mlraan anisolia. -10 °C:ssa tiputettiin 20 ml trifluori-35 etikkahappoa suspensioon ja seosta sekoitettiin -10 °C:ssa __ ______ 54 91 S 6 5 1 tunti. Raaka /3S (Z)J-2-£££-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-CD -CCCC$~ (3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsoli-dinyyli7 sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-nyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropa-5 noiinihappo saostui lisäämällä eetteriä -10 °C:ssa, antaen 1 g.
Raaka tuote muutettiin natriumsuolakseen (vesi/ase-toni:natriumbikarbonaatti, pH 6) ja puhdistettiin pylväs-kromatografisesti HP-20:llä, eluoiden vedellä), antamaan 10 130 mg puhdasta £3S ( Z )J-2-£[£\ - (2-amino-4-tiatsolyyli)-2- £C\ -ZZZZ3-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidi-nyyli7sulf onyyli_7 aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiini-happo, dinatriumsuolaa.
15 Esimerkki 6 /*3S (Z)J-2-£££\- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££\ -CCCC^~ (3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7sulfonyyli7aniinQ7kar- bonyyli7“2-okso-3-atsetidinyyll7amino7-2-oksoetylideeni7-amino7oksi7etikkahappo, dinatriumsuola 20 A) (S)-3-amino-N-/7'2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)- hydratsino7sulfonyyli7-2-okso-1-atsetidiinikarboksamidi 7,4 ml bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (0,03 moolia) lisättiin suspensioon, jossa oli 2,47 g (0,005 moolia) (S) -[\-ΓΓ££^~ (3,4-dihydroksibentsoyyli) hydratsino/-25 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7kar-bamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä (ks. Esimerkki 3 A) 40 ml:ssa asetonitriiliä. 15 minuutin sekoituksen jälkeen saatiin kirkas liuos. 1 g palladium/hiiltä (10 %) lisättiin ja vetyä kuplitettiin liuoksen läpi sekoittaen. Kata-.! 30 lyytti suodatettiin liuoksesta ja lisättiin 2 ml metano- lia liuokseen, mitä seurasi muutama tippa etikkahappoa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia jäähdyttäen (jää/vesi) ja sakka suodatettiin liuoksesta, pestiin asetonitriilillä ja petrolieetterillä antamaan 1,5 g (S)-3-amino-N-/Z2-(3,4-35 dihydroksibentsoyyli) hydratsinq7sulfonyyliJ7-2-okso-1 -atse- tidiinikarboksiamidia.
55 91S65 B) £3S (Z)J-2-£££- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1-[[[[2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsinq7 sulfonyyli7ami-no_/karbonyyli/-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7~2-oksoetyli-deeni7aminq7oksi7etikkahappo, difenyylimetyyliesteri 5 (Z)-2-amino-a-££{ difenyylimetoksikarbonyyli)metok- si-7imino7~4-tiatsolietikkahappoa (1,65 g, 0,004 moolia) liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, 1,7 ml trietyyliamiinia (0,012 moolia) lisättiin, jäähdytyksen jälkeen -30 °C:een lisättiin 0,88 ml difenyyliklorofos-10 faattia sekoittaen. Seosta sekoitettiin -30 °:ssa 1 tunti. 1,43 g (0,004 moolia) (S)-3-amino-N-/"/2-(3,4-dihydroksibentsoyyli) hydra tsinq7sulf onyyli_7-2-oksi-1 -atse tidiini-karboksiamidia lisättiin, mitä seurasi 5 ml dimetyyliformamidia ja 0,56 ml trietyyliamiinia (0,004 moolia). Reak-15 tioseosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja 1 tunti 0 °C:ssa. Dimetyyliformamidi poistettiin tyhjössä ja jäännöstä sekoitettiin yön yli eetterin kanssa. Seos jähmettyi antamaan 5,3 g ainesta, jota käsiteltiin 250 ml:11a vettä ja 250 ml :11a etyyliasetaattia. Seoksen pH säädet-20 tiin 2 - 2,5:een lisäämällä 2N kloorivetyhappoa. Liukenematon aines suodatettiin seoksesta antamaan 1,1 g raakaa /3S ( Z)J~2~£££\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/"/*1 -[[££2- (3,4 — dihydroksibentsoyyli)hydratsino/sulfonyyli7aminq7karbonyy-li7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7aminq7-25 oksi/etikkahappo, difenyylimetyyliesteriä.
C) £3S (Z )J-2-£££λ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1 -££££2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsinq/sulfonyyli7 -aminoJkarbonyyli7-2-oksi-3-atsetidinyyliJ7amino7-2-oksoety-lideeni7amino/oksdj/etikkahappo, dinatriumsuola 30 Suspensioon, jossa oli 1,1 g /3s(Z)J-2-£££\ -(2-ami- no-4-tiatsolyyli)-2-//1-££££2-(3,4-dihydroksibentsoyyli) -hydratsino7sulfonyyli_7aminoJ7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-nyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7etikkahappo, di-fenyylimetyyliesteriä 2,2 ml:ssa anisolia,lisättiin 11 ml 35 trifluorietikkahappoa -10 °C:ssa. Seosta sekoitettiin • -- --. c__ 56 9 1 8 6 5 -10 °C:ssa 1 tunti. Sitten, samassa lämpötilassa, lisättiin 60 ml eetteriä saostamaan /Is (Z)J-2-ClT\ - (2-amino-4-tiatso-lyyli) -2-/7"! (3,4-dihydroksibentsoyyli) hydratsinq7- sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyH7amino7- 5 2-oksoetylideeni7aminq7oksi/etikkahappo, trifluoriasetaat-tisuola (saanto: 0,7 g). Raaka aines muutettiin natriumsuo-lakseen (asetoni/vesi; natriumbikarbonaatti -> pH 6), joka puhdistettiin HP-20 pylväskromatografiällä, (eluoiden vedellä) .
10 Esimerkki 7 2-(2-amino-4-tiatsolyyli) -2-[[\ -E[[[2-£{3,4-dihydroksibentsylideeni)amino7-2-okso-1-imidatsolidinyy-li_7 sulfonyyli_7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-aminoJ7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiini-Ί5 happo, dinatriumsuola A) 3,4-dihydroksifenyyli)metyleeni7amino7-2-imidatsolidinoni
Liuokseen, jossa oli 61,4 g (0,446 moolia) 1-amino-2-imidatsolidinonihydrokloridia 300 ml:ssa 80-%:sta vesi-20 pitoista etanolia, lisättiin 223 ml 2N natriumhydroksidia (0,446 moolia) ja liuosta, jossa oli 61,6 g (0,446 moolia) 3,4-dihydroksibentsaldehydiä 300 ml:ssa 80-%:sta vesipitoista etanolia. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sakka suodatettiin seoksesta imulla, pes-25 tiin etanolilla ja kuivattiin tyhjössä (saanto: 34,5 g; sulamispiste 257 °C, haj.).
B) 1-/7TP ^-bis/ltrimetyylisilyyli) oksi^ fenyyli7~ metyleeni7amino7-3-(trimetyylisilyyli)-2-imidatsolidinoni
Seokseen, jossa oli 5,0 g (22,6 mmoolia) 1-/Z~(3,4-30 dihydroksifenyyli)metyleeni7amino7-2-imidatsolidinonia ja 8,1 g (74,6 mmoolia) klooritrimetyylisilaania 200 ml:n etyyliasetaattia, lisättiin 7,5 g (74,6 mmoolia) trietyy-liamiinia. Sekoittamisen jälkeen yön yli ympäröivässä lämpötilassa sakka suodatettiin seoksesta ja suodos haihdutet-35 tiin tyhjössä antamaan 8,8 g 1 -[[£>, 4-bis/’(trimetyylisi- 57 91 865 lyyli)oksi7fenyyli7metyleeni7amino7-3-(trimetyylisilyyli)-2-imidatsolidinonia.
C) (S) -{Λ -rrCC$~,4-dihydroksifenyyli)metylee-ni7amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7 sulfonyyli7aming7- 5 karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyy-limetyyliesteri, mononatriumsuola
Suspensioon, jossa oli 4,37 g (19,9 mmoolia) (S)— (2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyli-esteriä 100 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 2,81 g 10 (19,9 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Saatu liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja liuosta, jossa oli 8,7 g (19,9 mmoolia) 1 -[[£$ ,4-bis/*(trimetyylisilyyli) oksi7fenyyli7me-tyleeni7amino7-3-(trimetyylisilyyli)-2-imidatsolidinonia 15 ja 3,96 g N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetami-dia (19,9 moolia) 50 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätiin tipoittaan. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli ympäröivässä lämpötilassa, pestiin kahdesti suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös 20 liuotettiin metanoli/veteen ja pH säädettiin 6,5:een lisäämällä 1N natriumhydroksidia. Metanolin haihduttamisen jälkeen vesipitoinen liuos kylmäkuivattiin (saanto: 9,3 g; sulamispiste 180 °C, haj.).
D) /3s (Z \J-2-[[[y -(2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/7"Ί “ 25 /77Ζ3-/Ζ( 3,4-dihydroksifenyyli)metyleeni7aminq/-2-okso-1- imidatsolidinyyli/sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideen47a-mino7oksi7-2-metyy-lipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri, mononatriumsuola 30 Liuokseen, jossa oli 4,0 g (7 mmoolia) (S)-C^~CCCD>~ [£{ 3,4-dihydroksifenyyli)metyleeni7amino7-2-okso-1-imidat-solidinyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyll7-2-okso-3-atsetidi-nyyli7karbamiinihappo , fenyylimetyyliesteri, mononatrium-suolaa 70 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 2 g palla-35 dium/hiiltä (10 %), ja vetyä kuplitettiin seoksen läpi 4 • 58 91865 tuntia huoneen lämpötilassa. Katalyytti suodatettiin seoksesta ja suodos lisättiin liuokseen, jossa oli 3,1 g (7 mmoolia) (Z)-2-amino-a ~ [£\ -(difenyylimetoksikarbonyyli)-1- metyylietoksi7iminq7-2-tiatsolietikkahappoa, 0,11 g (0,7 5 mmoolia) N-hydroksibentsotriatsolia ja 1,6 g (7,7 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä 50 ml:ssa dimetyyliformami-dia. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa disykloheksyyliurea suodatettiin pois imulla ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös pestiin eetterillä 10 ja puhdistettiin pylväskromatografisesti HP-20:llä (saanto: 1,3 g; sulamispiste 185 °C, haj.).
E) 2-/7ΪΠ “(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-££\ -/ZZZ2-/”(3,4-dihydroksibentsylideeni) amino7-2-okso-1 -imidatsoli-dinyyli7 sulfonyyli7amino7karbonyyl j,7-2-oksi-3-atsetidinyy-15 li7aminoy-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoii-nihappo, dinatriumsuola 1,19 g (1 r 39 mmoolia) /3S (Z)_J-2-£££)- (2-amino-4-tiatsolyy li) -2-[[λ - Γ££[2- ££( 3,4-dihydroksif enyyli) mety-leeni7aminq7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyl i_7 amino/- 20 karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni_7-aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyli-esteri, mononatriumsuolaa liuotettiin 10 ml:aan anisolia ja jäähdytettiin 0 °C:seen. 20 ml trifluorietikkahappoa lisättiin tipoittain ja yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 25 0 °C:ssa seos sekoitettiin 1 litraan eetteri/petrolieette- riä 1:1. Sakka suodatetiin seoksesta imulla ja kuivattiin tyhjössä (0,8 g). Saatu aines liuotettiin metanoli/veteen ja pH säädetiin 6,5:een lisäämällä 0,1N natriuhydroksidia. Metanoli haihdutetun tyhjössä ja vesipitoinen liuos kyl-30 mäkuivattiin antamaan 0,8 g raakaa tuotetta, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti HP-20:llä (eluoiden vedellä) antamaan 0,15 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 259 °c, ha j .
Esimerkki 8 35 2 - [CD ~ (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££\ -/Z7Z3_ZT(2-kar- boksi-4,5-dihydroksibentsoyyli)aminq7-2-okso-1-imidatsoli- 59 91865 dinyyli7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7“2-okso-3-atsetidinyy- li7amino7“2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoii-ni, trikaliumsuola A) 1-/~(t-butoksikarbonyyli) amino7-2-imidatsolidi- 5 noni
Seosta, jossa oli 20,6 g (150 mmoolia) 1-amino-2-imidatsolidinonihydrokloridia, 29,2 g (157 mmoolia) tri-butyyliamiinia ja 103 g (473 mmoolia) dikarbonihappo, bis(1,1-dimetyylietyyliesteriä, sekoitettiin 100 °C:ssa 10 yön yli. Jäähdyttämisen jälkeen seos haihdutettin tyhjössä ja jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista antamaan 19,67 g 1-/f(t-butoksikarbonyyli) amino7-2-imidatsoli-dinonia, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti pii-happogeelillä etyyliasetaatin ollessa eluenttina.
15 B) 1-^“(t-butoksikarbonyyli) amino7~3-(trimetyylisi- lyyli)-2-imidatsolidinoni Jäähdyttäen tiputettiin 10,55 g (97,1 mmoolia) tri-metyylisilyylikloridia liuokseen, jossa oli 19,55 g (97,1 mmoolia) 1 -£( t-butoksikarbonyyli) aminoJ7-2-imidatsolidino-20 nia ja 9,83 g (97,1 mmoolia) trietyyliamiinia 900 ml:ssa absoluuttista etyyliasetaattia. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen suola suodatettiin liuoksesta ja suodos haihdutettiin tyhjössä antamaan 24,18 g 1-/(t-butoksikarbonyyli) amino/-3- (trimetyylisilyyli)-2-imidatsolidinonia, 25 sulamispiste 132,1 °C.
C) (S) -£) -C[CD>~LC{ 1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli7_ amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7aminq7karbo-nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylime-tyyliesteri, mononatriumsuola 30 6,13 g (43,3 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaat- tia lisättiin liuokseen, jossa oli 8,65 g (39,3 mmoolia) (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyy-liesteriä 500 ml:ssa absoluuttista etyyliasetaattia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 11,83 g (43,3 mmoolia) 1-35 ^(6-butoksikarbonyyli)amino7-3-(trimetyylisilyyli)-2-imi- βο 91865 datsolidinonia lisättiin. Seosta sekoitettiin yön yli ja uutettiin kolme kertaa vedellä. Kuivaamisen jälkeen etyyliasetaatti poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin vesi/metanoliin 1:1 ja pH säädettiin 6,5 reen 1N natrium-5 hydroksidilla. Kun metanoli oli tislattu pois tyhjössä, (S) -£\ -rCCD>~Z2~( 1 11 -dimetyylietoksi) karbonyyli7amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyylieste-ri, mononatriumsuola saostui liuoksesta. Tuote suodatet-10 tiin liuoksesta, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä antamaan 8,0 g. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös (14,7 g) jauhettiin pienellä määrällä vettä, antamaan 4.4 g. Emäliuoksen kylmäkuivaus antoi 7,27 g raakaa tuotetta . (S)-/Ί - CEEC$~ ZZT( 1/1-dimetyylietoksi)karbonyyli/- 15 aminq7-2-okso-1-imidatsolidinyyli/sulfonyyli/amino/kar- bonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyy-limetyyliesteri, mononatriumsuolan kokonaissaanto oli 12.4 g, sulamispiste 196-225 °C.
D) ( Z)_7-2-/YZ~1 “ ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/"/Ί - 20 LE[D>-CL^ ,1-dimetyylietoksi)karbonyyli7amino7~2-okso-1-imidatsolidinyyli7 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7 oksi7~2-me-tyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri, mononatrium-: suola 25 2,42 g (5,5 mmoolia) (Z)-2-amino-a-/'/'‘'-(difenyyli- metoksikarbonyyli)-1-metyylietoksi7 iminq7-4-tiatsolietik-kahappoa, 0,84 g (5,5 mmoolia) N-hydroksibentsotriatsolia ja 1,7 g (8,25 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä liuotettiin 50 mlraan absoluuttista dimetyyliformamidia ja se-30 koitettiin 30 minuuttia (liuos A) 3,20 g (5,5 mmoolia) (S) -ΓI-ΓΓΓΠ>-ΓΓ( 1 # 1 -dimetyyli-etoksi)karbonyyli7amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli/sulfo-nyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiini-happo, fenyylimetyyliesteri, mononatriumsuolaa liuotettiin 35 100 mlraan absoluuttista dimetyyliformamidia ja 1,5 g pal- h ei 91865 ladium/hiiltä lisättiin. Vetyä kuplitettiin liuoksen läpi 40 minuuttia. Katalyytti suodatettiin liuoksesta ja suo-dos lisättiin tipoittain liuokseen A.
Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen disyklo-5 heksyyliurea suodatettiin liuoksesta, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin eetterissä antamaan 4,86 g raakaa tuotetta. Tämä aines liuostettiin asetoni/ veteen ja pH säädettiin 6,5:een. Kun asetoni tislattiin liuoksesta tyhjössä, erottui kumimainen sakka. Emäliuos 10 dekantoitiin ja kylmäkuivatiin antamaan 2,92 g puhdata /IS (Z)J7—2—CCD· ~ (2-amino-4-tiatsolyyli) -Ί-CC^~CCEO>~E[( 1 »1~ dimetyylietoksi)karbonyyli7aminq7~2-okso-1-imidatolidi-nyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiini-15 happo, difenyylimetyyliesteri, mononatriumsuola.
E) [3S (Zj-2-/'/Y^-/^“1-/7"£'(3-amino-2-okso-1-imidat-solidinyyli)sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atseti-dinyyli7aminq7~1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-oksoetylideeni7-aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dikaliumsuola 20 2,8 g (3,35 mmoolia) /^S(Z)_7-2-/’/7T1-(2-amino-4- tiatsolyyli) -2-/^H -CCCO>~/7"”( 1 > 1 -dimetyylietoksi) karbonyy-li7aminq7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino7kar- bonyyli7~2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7- amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyylies-25 teri, mononatriumsuolaa suspendoitiin 6,4 ml:aan anisolia ja -10 °C:ssa lisättiin tipoittain 12, 8 ml trifluorietik-kahappoa. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa lisättiin 100 ml eetteriä ja sakka koottiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä (2,76 g). Raaka tuote liuotettiin vesi/ 30 metanoliin ja pH säädettiin 6,5:eenlN kaliumhydroksidilla. Metanolin haihduttaminen ja kylmäkuivaus antoi 3,0 g raakaa tuotetta, joka liuotettiin veteen ja kromatografoitiin XAD:llä mplc-olosuhteissa veden ollessa eluenttina antamaan 0,59 g (0,95 mmoolia) /3S (Z)_7-2-/7Υ"2-ΖΥϊ“Z"Z7?(3-amino-2-ok-35 so-1-imidatsolidinyyli)sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso- ----- *ι· --- « 91865 3-atsetidinyyli7amino7-1- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-okso-etylideeni7araino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dika-liumsuolaa.
F) 2-[[[\- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-[[\- [[[[2>-[(2- 5 karboksi-4,5-dihydroksibentsoyyli)aminq7-2-okso-1-imidat-solidinyyli7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atseti-dinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipro-panoiinihappo, trikaliumsuola 0,17 g (0,95 mmoolia) β,β-dihydroksiftaalianhydri-10 diä lisättiin liuokseen, jossa oli 0,56 g (0,95 mmoolia) Z3S(Z)1-2-ΓΓ[2-ΓΓλ -ΓΓΓ(3-amino-2-okso-l-imidatsolidinyyli)-sulfonyylij amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dikaliumsuolaa 10 ml: ssa absoluut-15 tista dimetyyliformamidia. Kirkkaan keltaista liuosta sekoitettiin yön yli ja sitten ylimääräinen 17 mg β, β-dihydroksi-ftaalianhydridiä lisättiin. Neljän tunnin kuluttua dimetyyli-formamidi haihdutettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin veteen ja pH säädettiin 6,5:een IN kaliumhydroksidilla. Liuoksen kyl-20 kylmäkuivauksen jälkeen raaka tuote (0,87 g) kromatografoitiin XAS-2 :11a mplc-olosuhteissa veden ollessa eluent tina. Kylmä-kuivausfraktiot antoivat 0,25 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 240-265 °C.
Esimerkki 9 25 [%S- [2o., 3β (Z)JJ-2-[[[λ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2- [[\ -/ZZZ*4-/"(3,4-dihydroksibentsoyyli) aminq7~2,3-diokso-1-piperatsinyyli7sulfonyyli7amin<27karbonyyli7-2-okso-3-atse-tidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipro-panoiinihappo, dinatriumsuola 30 A) 3,4-bis (asetyylioksi)-N-(2,3-diokso-1-piper- atsinyyli)bentsamidi
Liuokseen, jossa oli 7,0 g (54,2 mmoolia) 1-amino-2, 3-piperatsiinidionia 140 ml:ssa vettä, lisättiin 140 ml tetrahydrofuraania ja tipoittain suodatettua liuosta, 35 jossa oli 27,9 g (108,4 mmoolia) 3,4-bis(asetyylioksi)-bentsoyylikloridia 140 ml:ssa tetrahydrofuraania huoneen 63 91 865 lämpötilassa. Kahden tunnin kuluttua lisättiin tipoittain 6,0 g (59,4 mmoolia) trietyyliamiinia ja 20 tunnin sekoittamisen jälkeen saadut kiteet suodatettiin liuoksesta, pestiin vesi/tetrahydrofuraanilla 1:1 ja kuivattiin tyhjös-5 sä (60 °C); saanto: 10,9 g; sulamispiste 210-212 °C.
Kun emäliuos väkevöitiin kolmannekseen sen tilavuudesta, seos, jossa oli 3,4-bis(asetyylioksi)-N-(2,3-diokso- 1- piperatsinyyli)bentsamidia ja diasetoksibentsoehappoa, saostui (15,7 g). Tätä seosta sekoitettiin 6 tuntia 150 10 ml:n kanssa 1N natriumbikarbonaattiliuosta, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä antamaan 4,3 g 3,4-bis(asetyylioksi)-N-(2,3-diokso-1-piperatsinyyli)bentsamidia .
B) N-(3,4-dihydroksifenyylikarbonyyliamino)piper-15 atsiinidioni
Suspensioon, jossa oli 12,13 g (34,7 mmoolia) 3,4-bis(asetyylioksi)-N-(2,3-diokso-1-piperatsinyyli)bentsamidia 290 ml:ssa metanolia ja 80 ml:ssa vettä, lisättiin 29 ml 2,5N kaliumhydroksidi-liuosta (72,9 mmoolia), ja 20 seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuoksen pH säädetiin 6,9:ään laimealla koorivetyhapolla, liuos väkevöitiin sitten 100 ml:aksi ja sakka suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä (60-70 °C); saanto; 7,85 g, sulamispiste 294 °C.
25 C) (S)-/l-/ZZZ^~ZT(3,4-dihydroksibentsoyyli)amino7- 2,3-diokso-1-piperatsinyyli/sulfonyyli7aminq7karbonyyli7- 2- okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyylies-teri
Suspensioon, jossa oli 1,90 g (7,16 mmoolia) N-30 (2,3-diokso-1-piperatsinyyli)-3,4-dihydroksibentsamidia 30 ml:ssa absoluuttista etyyliasetaattia, lisättiin 5,70 g (28,64 mmoolia) N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluori-asetamidia ja seosta sekoitettiin 3 tuntia 60 °C:ssa. Kirkas liuos haihdutettiin kuiviin ja kiteinen jäännös sus- 35 pendoitiin 30 ml:aan etyyliasetaattia (liuos A).
“ 91865
Suspensioon, jossa oli 1,58 g (7,16 mmoolia) (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyli-esteriä 50 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 1,01 g (7,16 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Yhden tun-5 nin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin 24 ml dikloorimetaania ja 2,17 g (21,48 mmoolia) trietyyliamiinia (liuos B).
Liuos A lisättiin tipoittain 0 °C:ssa liuokseen B. Sekoittamisen jälkeen yön yli lisättiin jäätä ja pH säädet-1° tiin 1 reen 3N kloorivetyhapolla. KdLmen tunnin sekoittamisen jälkeen faasit erotettiin.
Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja vesipitoinen faasi uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin antamaan 15 3,0 g raakaa ainesta, joka jauhettiin eetterissä antamaan 2,94 g (S) -/1 ~EEEE^~E(^ , 4-dihydroksibentsoyyli) amino7-2,3-diokso-1-piperatsinyyli/sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä .
2° D) (S)-3-amino-N-/2¾-/’(5,4-dihydroksibentsoyyli)- aminς>7-2 ,3-diokso-1 -piperatsinyyli7sulf onyyli7-2-okso-1 -atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuola
Seokseen, jossa oli 12 ml trifluorietikkahappoa ja 3 ml tioanisolia, lisättiin 2,92 g (4,94 mmoolia) (S)-25 D -EEEE^~Z"(3,4-dihydroksibentsoyyli)aminq7-2,3-diokso-1 - piperatsinyylijsulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-at-setidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä 0 °C:ssa. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen 10 °C:ssa lisättiin 150 ml eetteriä ja saatu sakka suodatet-50 tiin liuoksesta, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä. Puhtauden parantamiseksi suola jauhettiin kaksi kertaa dikloorimetaanissa; saanto: 2,56 g; sulamispiste 206-210 °C.
E) ClS-Clfx, 3β (Ζ)_7.7-2-/7Ζΐ-(2-amino-4-tiatsolyyli) -55 2-££\ -[CEC^~ES5 * 4-dihydroksibentsoyyli) amino7-2,3-diokso-1 - 65 91 S65 piperatsinyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atse-tidinyyli7ainino7-2-oksoetylideeni7ainino7oksi7-2-me tyyli-propanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 1,94 g (4,42 mmoolia) (Z)— 2— 5 amino-a-££\ - (difenyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoksi/-imino7-4-tiatsolietikkahappoa ja 1,34 g (8,84 mmoolia) trietyyliamiinia 45 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformami-dia, lisättiin tipoittain -30 °C:ssa ja typen suojapainees-sa 1,19 g (4,42 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia. Yhden 10 tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 2,52 g (4,42 mmoolia) (S)-3-amino-N-//4-/"(3,4-dihydroksi-bentsoyyli)amino7~2,3-diokso-1-piperatsinyyli7sulfonyylij-2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuo-laa 18 ml:ssa dimetyyliformamidia ja senjälkeen 0,90 g 15 (8,84 mmoolia) trietyyliamiinia. Kahden tunnin sekoitta misen jälkeen -10 °C:ssa ja vielä yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjössä ja jäännökseen lisättiin 36 ml jäävettä ja 72 ml etyyliasetaattia. Kun pH säädettiin 1,7:ään kloorivetyha-20 polla, erottui öljy, joka eristettiin ja jauhettiin kahdesti asetonissa antamaan raaka kiteinen tuote (1,38 g). Asetoni-emäliuoksen haihduttaminen ja jäännöksen jauhaminen eetterissä antoi lisäksi 1,37 g raakaa otsikkoyhdis-tettä; saanto: 2,75 g; sulamispiste 191-195 °C.
25 F) £2S-£2a, 38 [1)JJ-2-£££λ-(2-amino-4-tiatsolyy- li) -2- ££\-ΓΩΎΑ-Π 3,4-dihydroksibentsoyyli) amino/-2,3-diokso-1-piperatsinyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi17-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola 30 Suspensioon, jossa oli 1,33 g (1,51 mmoolia) £2S- /2a, 38 (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-££\-C£££A- S3,4-dihydroksibentsoyyli)amino7~2,3-diokso-1-piperatsi-nyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyy-li^amino7“2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropano-35 iinihappo, difenyylimetyyliesteriä 2,6 ml:ssa anisolia, 66 91865 lisättiin tipoittain 0 °C:ssa 13 ml trifluorietikkahappoa.
1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen trifluorietikkahapon ylimäärä tislattiin liuoksesta tyhjössä. Eetteriä lisättiin jäännökseen ja saatu kiteinen aines suodatettiin liuokses-5 ta, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä (1,07 g).
1,39 g tätä raakaa ainesta liuotettiin 40 mitään asetoni/ vettä 1:1 ja pH säädettiin 6,5 teen 1N natriumhydroksidil-la. Kylmäkuivattu tuote liuotettiin 10 mitään vettä ja kromatografoitiin HP-20:llä veden ollessa eluenttina. Kyl-10 mäkuivatun tuotteen saanto oli 0,65 g; sulamispiste 255 °c ha j .
Esimerkki 10 /3S (Z)J-2-CCÖ - ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//Ί -ZZ7Z"(2-karboksi-4,5-dihydroksifenyyli)amino7sulfonyyli7aminq7-2- 15 okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7- 2-metyylipropanoiinihappo, trinatriumsuola A) 2-amino-4,5-dihydroksibentsoehappo 2-amino-4,5-dimetoksibentsoehappo (9,86 g, 0,05 moolia) sekoitettiin 250 ml tn kanssa vesipitoista bromi-20 vetyhappoa ja seosta palautusjäähdytettiin 3 tuntia, haihdutettiin tyhjössä ja käsiteltiin eetterillä antamaan 13,3 g raakaa 2-amino-4,5-dihydroksibentsoehapon hydro-kloridia. Tämä aines liuotettiin pieneen määrään jäävettä ja liuoksen pH säädettiin 4:ään lisäämällä natriumbikarbo-25 naattiliuosta, jolloin 2-amino-4,5-dihydroksibentsoehappo saostui; saanto: 5,4 g; sulamispiste 245 °C, haj.
B) (S)-4,5-dihydroksi-2-/777~/2-okso-3-/7~(fenyyli-metoksi)karbonyyli7aminq7~1-atsetidinyyli7karbonyyli7aminq7-sulfonyyli7amino7bentsoehappo 30 Suspensioon, jossa oli 1,76 g (0,008 moolia) (S)—{2— okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyylieste-riä 80 mltssa etyyliasetaattia, lisättiin 0,7 ml (0,008 moolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia huoneen lämpötilassa yhden tunnin aikana antamaan liuos, jossa oli (S)-/i-35 ^//(kloorisulf onyy li) aminq7karbonyyli7~2-okso-3-atsetidinyy- 91865 67 li/karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja liuosta, jossa oli silyloitua 2-amino- 4,5-dihydroksibentsoehappoa, joka oli valmistettu 1,35 g:sta (0,008 moolia) 2-amino-4,5-dihydroksibentsoehappoa 5 80 ml:ssa etyyliasetaattia, johon oli lisätty 4,45 ml (0,024 moolia) N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluori-asetamidia ja lämmitetty 50 °C:ssa 60 minuuttia, lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin jäävettä (n. 200 ml) 10 ja sekoittamista jatkettiin vielä 30 minuuttia. Molemmat faasit erotettiin, vesipitoinen faasi kerrostettiin etyyliasetaatin kanssa ja tehtiin happamaksi pH 2:een (2N kloorivetyhappo). Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Käsittelemällä eetterillä saatiin 2,4 g kiinteä-15 tä jäännöstä.
C) (S) -2-/7/“/(3-ainino-2-okso-1-atsetidinyyli)karbo-nyyli7amino7sulfonyyliJamino7-4,5-dihydroksibentsoehappo 4 g (0,008 moolia) (S)-4,5-dihydroksi-2-/////2-okso- 3-/21 f enyylimetoksi) karbonyyli7amino7~ 1 -atsetidinyyli_7kar- 20 bonyyli7amino7sulfonyyli7aminq7bentsoehappoa lisättiin 10 °C:ssa sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli 3,2 ml tioanisolia ja 14 ml trifluorietikkahappoa. Seosta sekoitettiin yön yli 10 °C:ssa, haihdutettiin ja käsiteltiin eetterillä antamaan 4,6 g raakaa (S)-2-////1(3-amino-2-okso-25 1-atsetidinyyli)karbonyyli7amino7sulfonyyli7amino7-4,5- dihydroksibentsoehappoa.
D) /3S (Z )7-2-///1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//Ϊ-/27/12-karboksi-4,5-dihydroksifenyyli)amino7sulfonyylij-amino7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7- 30 amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyli-esteri
Liuokseen, jossa oli 3,52 g (0,008 moolia) (Z)— 2— amino-oC-/Z"1 - (difenyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoksij-iminq7-4-tiatsolietikkahappoa 80 ml:ssa dimetyyliformami-35 dia, lisättiin 3,3 ml (0,024 moolia) trietyyliamiinia ty- -- ' ____L___ 68 91 865 pen ilmakehän paineessa. Jäähdytyksen jälkeen -30 °C:seen lisättiin tipoittain 2,29 g (0,008 moolia) difenyylikloro-fosfaattia ja seosta sekoitettiin -30 °C:ssa 1 tunti. Sitten, samassa lämpötilassa, lisättiin 3,3 ml (0,024 moolia) 5 trietyyliamiinia, mitä seurasi 0,008 moolia (S)-2-////1 3-amino-2-okso-1-atsetidinyyli)karbonyyli/amino/sulfonyyli/-amino7_4,5-dihydroksibentsoehappoa (edeltävän vaiheen raaka aines). Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 2 tuntia ja 0 °C:ssa 1 tunti. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäljel-10 lejäänyttä siirappimaista ainesta käsiteltiin 80 ml:lla etyyliasetaattia ja 40 ml :11a jäävettä ja seoksen pH säädettiin 1,5 - 2:een 2N kloorivetyhappolisäyksellä. Molemmat faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi pestiin kaksi kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset 15 faasit pestiin vedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin n. 40 ml:n tilavuuteen. Eetterin (200 ml) lisääminen saosti otsikkoyhdisteen raa'assa muodossa; saanto: 6,2 g.
E) /IS (Z)_7-2-///Ί - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1 -20 ////l 2-karboksi-4,5-dihydroksifenyyli)amino7sulfonyyli/- amino7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7-aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, trinatriumsuola Suspensioon, jossa oli 6,2 g raakaa /3S(Z)_7-2-/ΖΖΓ1 “ (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1-///27( 2-karboksi-4,5-25 dihydroksif enyyli) amino7sulfonyyli_7amino7-2-okso-3-atse- t id inyyl j/7 aminq7-2-oksoe tylideen i7 amino7 ok s i7 me tyy lipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriä 12,4 mlzssa ani-solia, jäähdytettynä -10 °C:seen, lisättiin 62 ml trifluo-rietikkahappoa. Seosta sekoitettiin -10 °C.ssa 1 tunti.
30 Sitten, samassa lämpötilassa, lisättiin 250 ml eetteriä, joka saosti 4 g /3S (Z)_7-2-///l- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//1 -////.12-karboksi-4,5-dihydroksifenyyli) aminq7sulfonyy-147eminq7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7-amino7oks47-2-metyylipropanoiinihappo, trifluoriasetaatti-35 suolaa. Raaka suola liuotettiin seokseen, jossa oli 50 ml • 69 9 1 8 6 5 vettä ja 20 ml asetonia ja pH säädettiin 5,5:een natrium-bikarbonaattiliuoslisayksellä (jääjäähdytys). Asetoni poistettiin tyhjössä ja vesipitoinen liuos kylmäkuivatuin antamaan 3,2 g raakaa otsikkoyhdistettä, joka puh-5 distettiin kromatografisesti HP-20:llä (900 x 25, eluutio vedellä, 12 ml:n fraktiot); saanto; 0,3 g.
Esimerkki 11 ZZZTZlS) -3-/"/·(Ζ) - (2-amino-4-tiatsolyyli) ^{2-kar-boksi-2-metyylietoksi)-iminq7asetyyli7aminq7-2-okso-1-10 atsetidinyyli7karbonyyli7aminq7 sulfonyyli7amino7-3,4-di-hydroksibentseenietikkahappo, trinatriumsuola A) 3,4-dihydroks 1-01-/7771 S) -2-okso-3-//~(fenyyli-metoksi)karbonyyli7amino7-1-atsetidinyyli7karbonyyli7ami-no_7sulfonyyli7bentseenietikkahappo, dinatriumsuola 15 28,0 ml (0,144 moolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyy- litrifluoriasetamidia lisättiin suspensioon, jossa oli 5,50 g (0,030 moolia) 3,4-dihydroksifenyyliglysiiniä 90 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä. 5 minuutin kuluessa saatiin kirkas ruskea liuos ja lämpötila kohosi 40 °C:seen.
20 10 minuutin lisäsekoittamisen jälkeen tässä lämpötilassa liuos haihdutettiin tyhjössä ja öljymäinen jäännös uudel-leenliuotettiin 90 ml:aan kuivaa etyyliasetaattia (liuos A) .
Suspensioon, jossa oli 6,61 g (0,030 moolia) (S)-25 (2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyli- esteriä 240 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia, lisättiin 2,62 ml (0,030 moolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa muodostamaan liuos, jossa oli (S) -£\-/7"(kloorisulfonyyli) -30 aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä. Jäähdyttämisen jälkeen 0 °C:seen tiputettiin liuosta, jossa oli 12,54 ml (0,090 moolia) trietyyliamiinia 60 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, liuokseen, mitä seurasi vasta valmistetun liuoksen A (0 °C) ti-35 poittainen lisääminen. Seosta sekoitettiin hyvin yön yli VO 91865 huoneen lämpötilassa, sitten seos kaadettiin jääveteen ja tehtiin happamaksi pH 2:een lisäämällä 1N kloorivetyhap-poa. Molemmat faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Lisättiin 200 ml 5 jäävettä yhdistettyihin orgaanisiin faaseihin ja seoksen pH säädettiin 6,5 teen lisäämällä 1N natriumhydroksidia. Vesipitoinen faasi erotettiin, pestiin uudelleen etyyliasetaatilla, väkevöitiin tyhjössä ja kylmäkuivattiin lopuksi; saanto: 13,11 g.
10 B) /7777'(s)-3-/7~(Z)-(2-amino-4-tiatsolyyli)£’(2- karboksi-2-metyylietoksi)iminq7asetyyli7amino7-2-okso-1- atsetidinyyli7karbonyyli7amino7sulfonyyli7amino7-3/4-di- hydroksibentseenietikkahappo, difenyylimetyyliesteri
Liuosta, jossa oli 13,07 g (23,7 mmoolia) 3,4-di-1 5 hydroksi-a-/Y*^"(S) -2-okso-3-/7"(fenyylimetoksi) karbonyyli7-amino7~1-atsetidinyyli7karbonyyli7amino7sulfonyyli7bent-seenietikkahappo, dinatriumsuolaa 160 mltssa kuivaa di-metyyliformamidia, lisättiin suspensioon, jossa oli 2,10 g 10-%:sta palladium/hiiltä 60 mltssa kuivaa dime-20 tyyliformamidia, ja vetyä kuplitettiin seoksen läpi 20 °C:ssa 20 minuuttia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja pestiin 30 ml :11a kuivaa dimetyyliformamidia.
Liuokseen, jossa oli 10,40 g (23,7 mmoolia) (Z)-2-amino-a -££\ - (dif enyylimetoksikarbonyyli) -1-metyylietok-25 si7imino7-4-tiatsolietikkahappoa 200 mltssa kuivaa dimetyylif ormamidia , lisättiin tipoittain 9,89 ml (23,7 mmoolia) trietyyliamiinia jäähdyttäen -30 °C:seen, mitä seurasi 4,90 ml:n (23,7 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia tipoittain lisääminen. Sekoituksen jälkeen -30 °C:ssa 90 30 minuuttia edellä valmistettu suodos lisätiin tipoittain -30 °C:ssa ja seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja yön yli 0 °C:ssa. Liuottimen poistamisen jälkeen tyhjössä jäännös otettiin talteen jääkylmällä puskuriliuoksella (pH 2, sitraatti) ja etyyliasetaatilla ja tehtiin hap-35 pamaksi pH 2:een lisäämällä 2N kloorivetyhappoa. Liukene- 7i 91865 maton tumma terva poistettiin imulla ja suodoksen orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 0,01N kloorivetyhapolla (pH 2), kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin tyhjössä. Öljymäinen jäännös (24,5 g) muuttui kiteiseksi 5 sekoittamalla toistuvasti eetterin kanssa, joka sisälsi pieniä määriä etyyliasetaattia, saanto: 11,53 g. Tätä raakaa ainesta käytetiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuh-distusta.
C) EEEEEI&)-(2-amino-4-tiatsolyyli) £{2-10 karboksi-2-metyylietoksi)imino7asetyyli7amino7-2-okso-1-atsetidinyyli7karbonyyli7amino7 sulfonyyli7aminq7-3,4-di- hydroksibentseenietikkahappo, trinatriumsuola
Suspensioon, jossa oli 10,83 g (13,6 mmoolia) raakaa /Z££f(S)-3-ff(Z)-(2-amino-4-tiatsolyyli) /"(2-karboksi-1 5 2-metyylietoksi) imino7asetyyli7amino_7-2-okso-1 -atsetidi-nyyli7karbonyyli7amino/sulfonyyli7amino7_3,4-dihydroksi-bentseenietikkahappo, difenyylimetyyliesteriä 45 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania -10 °C:ssa, lisättiin kylmää liuosta, jossa oli 11 ml anisolia 110 ml:ssa trifluorietikka-20 happoa. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa kirkas liuos haihdutettiin tyhjössä 0-5 °C:ssa ja jäännöstä käsiteltiin kuivalla eetterillä. Kiinteä aine kerättiin imulla, pestiin kuivalla eetterillä, kuivattiin tyhjössä antamaan 7,28 g epäpuhdasta EEEEE(S)-3~EE(Z) - (2-amino-4-tiat-25 solyyli) E( 2-karboksi-2-metyylietoksi)imino7asetyyli7amino7-2-okso-1-atsetidinyyli7karbonyyli7aminq7 sulfonyyli7aminq7~ 3,4-dihydroksibentseenietikkahappo, trifluoriasetaattisuo-laa.
Tämä raaka trifluorietikkahapposuola otettiin tal-30 teen jääveteen ja etyyliasetaattiin ja seoksen pH säädettiin 6,0:aan lisäämällä 0,5N natriumhydroksidia. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen vesipitoinen faasi erotettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kylmäkuivattiin. Tämän aineen (8,22 g) MPLC XAD-2:lla, vedellä eluoiden, antoi, tarkoi-35 tuksenmukaisten fraktioiden kylmäkuivauksen jälkeen, 2,25 g otsikkoyhdistettä.
72 91865
Esimerkki 12 /3S (Z)_7-2-ZZZ~1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//Ί ~/ZZZ2~ 7ZT( 3,4-dihydroksif enyyli) aminq7karbonyyli7hydratsinq7sul-f onyyli7aniino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-5 oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, di-natriumsuola A) 4-aminokatekolitrifluoriasetaatti
Liuosta, jossa oli 7,76 g (50,0 mmoolia) 4-nitro-katekolia 350 ml:ssa etyyliasetaattia, joka sisälsi 10 38,5 ml (50,0 mmoolia) trifluorietikkahappoa, hydrattiin 3,4 g:n palladium/hiiltä (10 %) läsnäollessa 40 minuuttia. Katalyytti suodatettiin liuoksesta ja suodos haihdutettiin tyhjössä jättämään jäännös, jota sekoitettiin kuivan eetterin kanssa, kerättiin imulla ja kuivattiin 15 tyhjössä (kaliumhydroksidilla); saanto: 11,3 g? sulamispiste 145-154 °C, haj.
B) 2-/7( 3,4-dihydroksifenyyli)amino7karbonyyli7-hydratsiinikarboksyylihappo, fenyylimetyyliesteri 15,64 ml (80,0 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyylisi-20 lyylitrifluoriasetamidia lisättiin suspensioon, jossa oli 4,80 g (20,0 mmoolia) 4-aminopyrokatekiinitrifluoriase-taattia 80 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen tumma liuos haihdutettiin tyhjössä ja tumma jäännös liuotettiin uudelleen 25 ml:aan dikloorime-25 taania. Liuosta, jossa oli 4,56 g (20,0 mmoolia) 2-(kloo-rikarbonyyli)hydratsiinikarboksyylihappo, fenyylimetyyli-esteriä 50 ml:ssa dikloorimetaania, tiputettiin hitaasti samalla sekoittaen 10 °C:ssa (40 minuutin aikana) ja sekoittamista jatkettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa.
30 Haihduttamisen jälkeen tyhjössä jäännös otettiin talteen « muutamaan millilitraan metanolia ja sekoitettiin kunnes jäännös muuttui kiteiseksi. Suspensio laimennettiin eetterillä ja sakka otettiin talteen imulla; saanto: 6,09 g, sulamispiste 204 °c, haj.
h 91 865 73 C) N-(3,4-dihydroksifenyyli)hydratsiinikarboksi-amidi, hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 5,03 g (15,85 mmoolia) 2-/7(3,4-dihydroksifenyyli)amino/karbonyyli/hydratsiinikarboksyyli-5 happo, fenyylimetyyliesteriä 250 ml:ssa metanolia, joka sisälsi 2,64 ml (31,70 mmoolia) kloorivetyhappoa, hydrat-tiin 0,5 g:n 10-%:sta palladium/hiiltä läsnäollessa 5 minuuttia. Katalyytti suodatettiin erilleen ja liuotin tislattiin liuoksesta tyhjössä antamaan kiinteä aine, jota 10 sekoitettiin muutaman millilitran kanssa kuivaa eetteriä; saanto kuivauksen jälkeen tyhjössä; 3,36 g; sulamispiste 170-180 °C, haj.
D) (S) - [Λ -/7^2-/7(3,4-dihydroksifenyyli) aminq7“ karbonyyli7hydratsino7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso- 15 3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri 2,93 ml (15,0 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyy-litrifluoriasetamidia lisättiin suspensioon, jossa oli 1,10 g (5,0 mmoolia) N-(3,4-dihydroksifenyyli)hydratsii-nikarboksiamidi, hydrokloridia 10 ml:.ssa kuivaa etyyliase-20 taattia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 50 °C:ssa kirkas liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin uudelleen 10 ml:aan kuivaa etyyliasetaattia (liuos A).
Suspensioon, jossa oli 1,10 g (5,0 mmoolia) (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyy1imetyyli-25 esteriä 40 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia, lisättiin sekoittaen 0,45 ml (5,00 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosya-naattia ja seosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen. 10 ml:n di-kloorimetaania ja 2,09 ml:n (15,0 mmoolia) trietyyliamii-30 nia lisäämisen jälkeen liuosta A tiputettiin liuokseen sekoittan 0 °C:ssa. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen 0 °C;ssa reaktioseos kaadettiin 10 ml :aan jääkylmää puskuriliuosta (sitraatti pH 2). pH pidettiin ennallaan lisäämällä 2N kloorivetyhappoa (pH = 2). Orgaaniset ker-35 rokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin 74 91 S65 (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjössä jättämään jäännös, joka muuttui kiteiseksi sekoitettaessa muutaman millilitran kanssa etyyliasetaattia. Laimentamisen jälkeen kuivalla eetterillä sakka otettiin talteen imulla, 5 pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 1,53 g, sulamispiste 130 °C haj.
E) (S)-3-amino-1~ £[£02-[[_{ 3,4-dihydroksifenyyli)- amino/karbonyyli7hydratsino7sulfonyyli7amino7karbonyyli7- 2-oksoatsetidiini 10 0 °C:ssa lisättiin 1,02 g (2,0 mmoolia) (S)-/“1- ££££2- ZZ"(3,4-dihydroksif enyyli) amino7karbonyyli7hydratsi-no_7 sulfonyyli7amino_7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyliv7 -karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä seokseen, jossa oli 3,31 ml trifluorietikkahappoa ja 0,78 ml (6,64 mmoo-15 lia) tioanisolia. Sekoittamisen jälkeen yön yli huoneen lämpötilassa tummanruskeaa liuosta tiputettiin 40 ml:aan kuivaa eetteriä (0 °C) ja saostunut aines otettiin talteen imulla (1,15 g) ja sekoitettiin 10 ml:n kanssa kuivaa dikloorimetaania; saanto: 0,92 g. Tätä ainesta käy-20 tettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
F) £3S ( Z )_7-2-£££\ - ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-f£\ -£[££2-££{ 3,4-dihydroksifenyyli)aminojkarbonyyli/hydratsi- no/sulfonyyl47amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7- amino7-2-oksoetylideeniJ7 aminq/ oksi7-2-metyylipropanoiini-25 happo, difenyylimetyyliesteri -30 °C:teiseen kylmään seokseen, jossa oli 0,66 g (1,5 mmoolia) ( Z )-2-amino-a-/Y"1 - (dif enyyl imetoksikarbo-nyyli)-1-metyylietoksi7 imino7-4-tiatsolietikkahappoa 13 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, tiputettiin 0,63 ml 30 (4,5 mmoolia) trietyyliamiinia, mitä seurasi 0,33 ml (1,5 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia. Sekoittamisen jälkeen -30 °C:ssa 1 tunti, 0,42 ml (3,0 mmoolia) trietyyliamiinia tiputettiin liuokseen, mitä seurasi 0,80 g:n (1,5 mmoolia) (S) -3-amino-1 - ECCEl-EEK 3,4-dihydroksif enyyli) aminojkarbo-3 5 nyyli_7hydratsino7sulf onyyli_7amino7karbonyyli7-2-oksoatse- 75 91 865 tidiiniä lisääminen. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja vielä ylimääräiset 2 tuntia 0 °C:ssa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen muutamaan milli-litraan etyyliasetaattia ja jäävettä. Seoksen pH säädet- 5 tiin pH = 2:een lisäämällä laimeata kloorivetyhappoa. Liu- 1) kenematon aines otettiin talteen imulla ja sekoitettiin muutaman millilitran kanssa etyyliasetaattia kunnes se tuli kiteiseksi; saanto kuivaamisen jälkeen tyhjössä: 0,31 g. Tätä ainesta käytettiin seuraavassa vaiheessa il-10 man lisäpuhdistusta.
G) /3S (Z)J7-2-/7"Z"1“ (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//Ί-ΖΖ772-ΖΓ(3,4-dihydroksif enyyli) aminoJkarbonyyli_7hydratsi-no_7 sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli_7-amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi-2-metyylipropanoiini-15 happo, dinatriumsuola
Suspensioon, jossa oli 0,25 g (0,314 mmoolia) raakaa /3S (Z)_7-2-/77"l - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-[£λ-[£[[2-ff( 3,4-dihydroksifenyyli)amino_7karbonyyli7hydratsinq7sul-fonyyli7amino7karbonyyli7~2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-20 2-oksoetylideeni7amino7oksi7_2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriä 1,8 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisättiin 0,37 ml anisolia, mitä seurasi 3,7 ml -10 °C:teista kylmää trifluorietikkahappoa. Sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa 30 minuuttia liuotin poistettiin tyhjössä 25 0 °C - 5 ' °C:ssa. Jäännös otettiin talteen muutamaan milli- litraan kylmää vettä ja eetteriä, ja pH säädettiin 6,0:aan laimealla natriumhydroksidi- (1 %) lisäyksellä. Vesipitoinen faasi kylmäkuivattiin (0,27 g) ja puhdistettiin sitten MPLCillä XAD-2 hartsilla, vedellä eluoiden. Tarkoituk-30 senmukaisten fraktioiden kylmäkuivaus antoi 0,12 g £3S(Z)]- 1) Suodoksen orgaanisesta kerroksesta saatiin ylimääräistä f3S (Z)J-2-CCC\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//Ί-//7Z2-ZZ(3,4-dihydroksifenyyli)amino7karbonyyli7hydratsi-no7sulfonyyli/amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-25 amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi-2-metyylipropanoiini-happo, difenyylimetyyliesteriä. Tämä aines oli kuitenkin huomattavasti epäpuhtaampaa.
76 91865 2-/7/1 - (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[Λ -////2-//(3,4-dihyd-roksifenyyli)amino7karbonyyli7hydratsino7 sulfonyyli/aminq/-karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylidee-ni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuo-5 laa.
Esimerkki 13 /3S (Z)_7~2-///1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1 -////2-//2- (3,4-dihydroksibentsoyyli) hydratsinq7karbonyyli_7hyd-ratsinq7 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-10 nyyli7aminq7-2-oksoetylideeni/amino7oksi7-2-metyylipropa-noiinihappo, dinatriumsuola A) 3,4-dihydroksibentsoehappo, 2-//2-/(fenyylime-toksi)karbonyyli7hydratsinq7karbonyyli7hydratsidi 19,52 ml (0,10 moolia) N-metyyli-N-trimetyylisi-15 lyylitrifluoriasetamidia lisättiin suspensioon, jossa oli 4,20 g (0,025 moolia) 3,4-dihydroksibentsoehappo, hyd-ratsidia 25 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä. Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa kunnes muodostui kirkas liuos (40 minuuttia). Haihduttamisen jälkeen tyhjössä 20 30-40 °C:ssa jäännös liuotettiin 25 ml:aan kuivaa dikloori- metaania. Tätä liuosta tiputettiin sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli 5,72 g (25,0 mmoolia) ///(fenyylimetok- si)karbonyyli7hydratsino7karbonyyli7kloridia 5 °C:ssa. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C.ssa seos haihdutet-25 tiin tyhjössä ja öljymäistä jäännöstä sekoitettiin eetterin kanssa, joka sisälsi 4 ml metanolia, kunnes jäännös muuttui kiteiseksi; saanto eetteripesun ja tyhjökuivauksen jälkeen: 8,77 g.
B) 3,4-dihydroksibentsoehappo, 2-(hydratsinokarbo- 30 nyyli)hydratsidi, hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 3,60 g (10,0 mmoolia) 3,4-dihydroksibentsoehappo , 2-//2-/(fenyylimetoksi)karbonyyli7hyd-ratsino7karbonyyli7hydratsidia 90 ml:ssa kuivaa metanolia, joka sisälsi 1,67 ml (20,0 mmoolia) väkevöityä kloorivety-35 happoa, hydrattiin 0,36 g:n 10-%:sta palladium/hiiltä läs- n • 77 91865 näollessa 15 minuuttia. Katalyytin poistamisen suodattamalla ja liuottimen haihduttamisen tyhjössä jälkeen raaka kiteinen aines (2,61 g) sekoitettiin muutaman millilitran kanssa kuivaa eetteriä; saanto: 2,41 g.
5 C) (S)-^7l-/77Z^~ZY^-Z"(3,4-dihydroksibentsoyyli)hyd- ratsino7karbonyyli7hydratsino7sulf onyyli_7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyylieste-ri 3,52 ml (0,018 moolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyy-10 litrifluoriasetamidia lisättiin suspensioon, jossa oli 1,31 g (0,015 moolia) 3,4-dihydroksibentsoehappo, 2-(hyd-ratsinokarbonyyli)hydratsidi, hydrokloridia 10 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen 50 °C:ssa melkein kirkan liuos haihdutettiin tyhjös-15 sä ja jäännös liuotettiin 15 ml:aan kuivaa etyyliasetaattia (liuos A).
Suspensioon, jossa oli 1,10 g (0,005 moolia) (S)— (2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyli-esteriä 40 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia, lisättiin se-20 koittaen 0,45 ml (0,005 moolia) kloorisulfonyyliisosya- naattia ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen. 10 ml:n kuivaa di-kloorimetaania ja 2,09 ml:n (0,015 moolia) trietyyliamii-nia lisäämisen jälkeen liuos A tiputettiin liuokseen se-25 koittaen 0 °C:ssa. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa reaktioseos kaadettiin 10,0 ml:aan jääkylmää pskuriliuosta (sitraatti pH 2). pH pidettiin ennallaan lisäämällä 2N kloorivetyhappoa (pH = 2). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin etyyliasetaatil-30 la. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjössä antamaan kiinteä vaahto, joka muuttui kiteiseksi sekoitettaessa eetteri/petrolieetterin (1:1) kanssa; saanto: 2,61 g.
78 9 1 8 6 5 D) (S) -3-amino-1-/Y77"2~/Z"2- (3,4-dihydroksibentso- yyli) hydratsino/karbonyyli7hydratsinq7sulf onyyli/amino.7- karbonyyli7~2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluori-asetaattisuola 5 0 °C:ssa lisättiin 1,10 g (2,0 mmoolia) (S)-/l- /7”(kloorisulf onyyli) amino/karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-nyy1 ijkarbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä seokseen, jossa oli 3,31 ml trifluorietikkahappoa ja 0,78 ml (6,63 mmoolia) tioanisolia. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen 10 jälkeen huoneen lämpötilassa keltaista liuosta tiputettiin 40 ml:aan kuivaa eetteriä ja saostunut aines otettiin talteen imulla (0.97 g) ja sekoitettiin 10 ml:n kanssa di-kloorimetaania; saanto: 0,81 g.
E) £3S [Z)J-2-££[λ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££Λ- 15 Γί££2-[£2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsino/karbonyylij- hydratsinq7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-nyyli7amino7_2-oksoetylideeni7amino7 oksi7-2-metyylipropano-iinihappo, difenyylimetyyliesteri -30 °C:teiseen kylmään seokseen, jossa oli 0,66 g 20 (1,5 mmoolia) (Z )-2-amino-a-/7~1 ~ (dif enyylimetoksikarbonyy- li) -1-metyylietoksi_7iminq7-4-tiatsolietikkahappoa 13 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain 0,63 ml (4,5 mmoolia) trietyyliamiinia, mitä seurasi 0,33 ml (1,5 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia. Sekoittamisen jälkeen 25 -30 °C:ssa 1 tunti 0,42 ml (3,0 mmoolia) trietyyliamiinia tiputettiin liuokseen, mitä seurasi 0,80 g:n (1,5 mmoolia) (S)-3-amino-1 -/77Z2- £[2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)hydrat- sinq7karbonyyli7hydratsino7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2- okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuolaa, 30 lisääminen. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja yön yli 0 °C:ssa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen muutamaan millilitraan etyyliasetaattia ja jää-vettä. Seoksen pH korjattiin 2:een lisäämällä laimeata kloori- 79 91S65 vetyhappoa. Liukenematon aines otettiin talteen imulla·^ ja sekoitettiin muutaman millilitran kanssa etyyliasetaattia kunnes aines muuttui kiteiseksi; saanto kuivauksen jälkeen tyhjössä: 0,79 g.
5 F) £3S KZ)J-2-£££\ - ( 2-amino-4-tiatsolyyli)-2-££λ- ££££2-E£2- (3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7karbonyyli7-hydratsinq7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atseti- dinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino-7oksi7-2-metyyli- propanoiinihappo, dinatriumsuola 10 Suspensioon, jossa oli 0,71 g (0,85 mmoolia) raa kaa £3S (Z)J-2-/ZZl- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££λ -££££l-££2-(3,4-dihydroksibentosyyli)hydratsinq7karbonyyli7hyd-ratsinojsulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-nyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7 oksi/-2-metyylipro-15 panoiinihappo, difenyylimetyyliesteriä 5 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisättiin 1,0 ml anisolia, mitä seurasi 10 ml -10 °C:teista kylmää trifluorietikkahappoa. Sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa 30 minuuttia liuotin poistettiin tyhjössä 0 °C - 5 °C:ssa jättämään jäännös, joka 20 jähmettyi sekoitettaessa eetterin (0,46 g) kanssa. Tämä /"3S (Z)_7-2-/77"1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££- ££££2-££l-(3, 4-dihydroksibentsoyyli) hydratsino_7karbonyyli7hydratsi-no_7 sulfonyyli7amino_7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiini-25 happo, dinatriumsuolan raaka trifluorietikkahapposuola suspendoitiin muutamaan millilitraan kylmää vettä ja pH säädettiin 6,0 taan lisäämällä laimeata natriumhydroksidia (1 %). MPLC-puhdistus XAD-2 hartsilla, vedellä eluoiden, antoi tarkoituksenmukaisten fraktioiden kylmäkuivauksen 30 jälkeen, 0,15 g £>S (1)J-2-£££\ - (2-amino-4-tiatsolyy li) - ^ Suodoksen orgaanisesta kerroksesta saatiin ylimääräinen määrä £iS(Z)J-2-£££-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2- ££ -££££2-££l- (3,4-dihydroksibentsoyyli) hydrat sino_7kar-bonyyli7hydratsinq7 sulfonyyl\7aminq7karbonyyli7-2-okso- 3- atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7 oksi7-2- 35 metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriä. Tämä aines oli kuitenkin huomattavasti vähemmän puhdas; saanto; 0,33 g.
so 91865 2- //1 -EEEE^~ZZ2~ (3 /4-dihydroksibentsoyyli)hydratsinq7kar-bonyyli7hydratsino7 sulfonyyli_7amino7karbonyyli7-2-okso- 3- atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7“2-me-tyylipropanoiinihappo, dinatriumsuolaa, värittömänä jau- 5 heena.
Esimerkki 14 /3S (Z)7-2-/ZZl “ (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1 ~EEEE^~ /amino(3,4-dihydroksifenyyli)asetyyli7hydratsinq7 sulfonyy-H7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-okso-10 etylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, mononat-riumsuola A) (S) -/~1 -EEE&-E(3 , 4-dihydroksifenyyli) //"(fenyy-limetoksi)karbonyyli7amino7asetyyli7hydratsinQ7 sulfonyyli7~ amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, 15 fenyylimetyyliesteri 3,91 ml (0,020 moolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyy-litrifluoriasetamidia lisättiin suspensioon, jossa oli 2k97 g (0,010 moolia) kuivan etyyliasetaatin 3,4-dihydrok-si-a-/~/"(f enyylimetoksi) karbonyyli7aminq7bentsoehappo, 20 hydratsidia. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen 50 °C:ssa kirkas liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin 20 ml:aan kuivaa etyyliasetaattia (liuos A).
Suspensioon, jossa oli 2,20 g (0,010 moolia) (S)-(2-okso3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyli-25 esteriä 80 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia, lisättiin sekoittaen 0,90 ml (0,010 moolia) kloorisulfonyyli-isosya-naattia ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen. 20 ml:n kuivaa di-kloorimetaania ja 4,18 ml:n (0,030 moolia) trietyyliamii-30 nia lisäyksen jälkeen liuosta A tiputettiin liuokseen sekoittaen 0 °C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia 0 °C:ssa ja 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reak-tioseos kaadettiin 150 ml:aan jääkylmää puskuriliuosta (sitraatti pH 3). pH pidettiin ennallaan lisäämällä 2N 35 kloorivetyhappoa (pH = 3). Orgaaninen kerros erotettiin „ S1«« ja vesipitoinen faasi uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjössä jättämään kiinteä vaahto. Tätä raakaa (S) -7Ϊ ~/7ZZ2-7(3 ,4~ 5 dihydroksifenyyli) £T(t-butyylioksi)karbonyyli7aminq7ase- tyyli7hydratsino7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-at-setidinyyli/karbamiinihappo, fenyylimetyyliesterin dia-stereomeerien seosta sekoitettiin petrolieetterin, joka sisälsi muutamia millilitroja eetteriä, kanssa kunnes se 10 tuli kiteiseksi; saanto: 7,1 g. (S) - £\ -/7ZZ.2-7"(3,4-dihyd-roks if enyy1i) [£{ t-butyy1iok s i)karbonyy1i/amino/asetyy1\]~ hydratsinq7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-nyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesterin diastereo-meerien kiteinen seos liuotettiin 35 ml:aan metanolia.
15 17 ml:n vesilisäyksen jälkeen liuoksen pH säädettiin 6,0:aan lisäämällä laimeata (1 %) natriumhydroksidiliuos-ta. Liuosta väkevöitiin tyhjössä kunnes öljy erottui ja jähmettyi sekoitettaessa eetterin kanssa; saanto: 3,3 g.
Vesipitoisen faasin kylmäkuivaus antoi, sekoittami 20 sen jälkeen eetterin kanssa, ylimääräisen 2,5 g (S)-£1- 77772-7(3,4-dihydroksifenyyli) 7Z"(t~fc,utyylioksi)karbonyyli7-aminq7asetyyli7hydratsino7 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyylieste-riä.
25 B) 73s (Z) 7-2-/771- (2-amino-4-tiatsolyyli) - 2-/7~1- 77772-777“( t-butyylioksi) karbonyyli7amino7 (3,4-dihydroksi-fenyyli)asetyyli/hydratsino7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7- 2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri 30 1 ,29 g (2,0 mmoolia) (S) -£\ -77Z7^-7~(3 r 4-dihydroksi- fenyyli) ££( t-butyylioksi)karbonyyli7amino7asetyyli7hydrat-siino7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7- karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä liuotettiin 20 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia ja hydrattiin 0,13 g:n palla-35 dium/hiiltä (10 %) läsnäollessa, 15 minuuttia. Katalyytti 82 91 865 poistettiin suodattamalla ja pestiin kahdesti 5 ml:11a dimetyyliformamidia (suodos A).
-30 °C:teiseen seokseen, jossa oli 0,88 g (20 mmoo-lia) (Z)-2-amino-a-//1-(difenyylimetoksikarbonyyli)-1-me-5 tyylietoksi7imino7~4-tiatsolietikkahappoa 18 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain 0,84 ml (6,0 mmoolia) trietyyliamiinia, mitä seurasi 0,42 ml (2,0 mmoo-lia) difenyyliklorofosfaattia. Sekoittamista jatkettiin -30 °C:ssa 1 tunti. Sitten suodos A tiputettiin liuokseen 10 -30 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 1 tunti -10 °C:ssa ja yli määräiset 2,5 tuntia 0 °C:ssa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja 35 ml:aan jääkylmää puskuriliuosta (sitraatti pH 2). Seoksen pH säädettiin pH 2:een lisäämällä laimeata kloorivetyhap-15 poa ja vesipitoinen faasi uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin puskuri-liuoksella (sitraatti pH 2) ja suolaliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin muutamaan millilitraan etyyliasetaattia ja 20 /3S (1)2-2-f CD - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-CD - CCCD--CCD t- butyylioksi)karbonyyli7amino7(3,4-dihydroksifenyyli)asetyy-Ii7hydratsinq7 sulfonyyli7aminq7karbonyyli_7-2-okso-3-atseti-dinyyli7amino7-2-oksoetylideeniJ7amino7oksi7-2-metyylipro-panoiinihappo, difenyylimetyyliesterin diastereomeerien 25 seos saostettiin lisäämällä eetteriä, samalla voimakkaasti sekoittaen; saanto: 1,8 g.
C) /IS (Z )_7-2-CCD ~ (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-CD “ /777~2- Amino (3,4-dihydroksifenyyli)asetyyli7hydratsinq7-sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7“ 30 2-ok soe ty1ideen i7amino7 ok s 47-2-me tyy1ipropano i in ihappo, mononatriumsuola
Suspensioon, jossa oli 1,7 g (1,87 mmoolia) raakaa (1U-2-CCD-(2-amino-4-tiatsolyyli) -2-CD~CCCD~CCC(t-butyylioksi)karbonyyli7amino7(3,4-dihydroksifenyyli)asetyy-35 li7hydratsinq7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atseti- „ 91665 dinyyli7aminq7~2-oksoetylideeni7aitiinq7oksi7-2-metyylipro-panoiinihappo, difenyylimetyyHesteriä 5 ml:ssa dikloori-metaania, lisättiin 1,7 ml anisolia, mitä seurasi 17 ml -10 °C:teista kylmää trifluorietikkahappoa. 30 minuutin 5 sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa liuotin poistettiin tyhjössä 0-5 °C:ssa jättämään jäännös, joka jähmettyi sekoitettaessa eetterin kanssa; saanto: 1,34 g. 1,1 g (1,26 mmoolia) tätä suolaa suspendoitiin muutamaan millilitraan kylmää vettä ja pH säädettiin 6,Oraan lisäämällä laimea-10 ta natriumhydroksidia (1 %). Tämä liuos puhdistettiin pylväskromatografisesti HP-20-hartsilla, vedellä eluoi-den. Tarkoituksenmukaisten fraktioiden kylmäkuivaus antoi 0,55 g £3S (Z)_7-2-^f£1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-/^fl-/77/2-/amino(3,4-dihydroksifenyyli)asetyyli7hydratsino7~ 15 sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7~ 2-okso-etylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, mononatriumsuolaa diastereomeerien seoksena.
Esimerkki 15 /3S (^)J-2-- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/7"1 -CCCO-~ 20 {"(3,4-dihydroksifenyyli) asetyyli7hydratsinq7sulfonyyli7- amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-okso-etylideeni7amino7oksi7_2-metyylipropanoiinihappo, dinat-riumsuola A) 3,4-dihydroksifenyyliasethydratsidi 25 Liuosta, jossa oli 13,6 g (0,066 moolia) disyklohek- syylikarbodi-imidiä 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, tiputettiin liuokseen, jossa oli 10,28 g (0,060 moolia) 3,4-dihydroksifenyylietikkahappoa, 8,9 g (0,066 moolia) (t-butoksikarbonyyli)hydratsidia, 0,74 g (0,006 moolia) 30 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 0,93 g (0,006 moolia) N-hyd-roksibentsotriatsolia. Sekoittamista jatkettiin 4,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Disykloheksyyli-ureasakka suodatettiin liuoksesta ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin peräk-35 käin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella, puskuri-• liuoksella (sitraatti pH 3) ja suolaliuoksella. Kuivaami- - _ :· _____________ 84 9 1 6 6 5 sen (magnesiumsulfaatti) ja tyhjöhaihduttamisen jälkeen jäännös (17,6 g) puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, etyyliasetaatti/tolueenilla (2:1) elu-oiden. Tarkoituksenmukaiset fraktiot yhdistettiin ja 5 haihdutettiin tyhjössä ja jäännös sekoitettiin eetterin kanssa; saanto: 9,77 g, sulamispiste 150 - 152 °C, haj.
3,58 g (12,7 mmoolia) t-butoksikarbonyyliä, jonka emänuklidi oli suojattu, lisättiin -10 °C:teiseen kylmään seokseen, jossa oli 1,38 ml (12,7 mmoolia) anisolia ja 10 40 ml trifluorietikkahappoa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös sekoitettiin kuivan eetterin kanssa, kerättiin imulla ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidilla; saanto: 3,77 g.
2,59 ml (14,0 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyylitri-15 fluoriasetamidia lisättiin suspensioon, jossa oli 1,38 g (4,65 mmoolia) tätä trifluorietikkahapposuolaa 20 litrassa kuivaa asetonitriiliä. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen muutamaan millilitraan kuivaa 20 eetteriä ja 0,6 ml metanolia lisättiin. Liuos haihdutettiin uudelleen tyhjössä ja jäännöstä sekoitettiin petro-lieetterin kanssa kunnes tahmea aines muuttui kiteiseksi; saanto: 0,79 g.
B) (S) -£\-Ζ"ΖΖΖ"2-^Γ(3,4-dihydroksifenyyli) asetyyli/- 25 hydratsino7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-nyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri 1,95 ml (10,0 mmoolia ) N-metyyli-N-trimetyylisi-lyylitrifluoriasetamidia (95 %) lisättiin suspensioon, jossa oli 0,91 g (5,0 mmoolia) 3,4-dihydroksifenyyliase-30 tyylihydratsidia 15 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia. Yhden tunnin sekoittamisenjälkeen 50 - 55 °C:ssa melkein kirkas liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan kuivaa etyyliasetaattia (liuos A).
Suspensioon, jossa oli 1,10 g (S)-(2-okso-3-atseti-35 dinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä (5,0 mmoo- 85 9 1 8 6 5 lia) 40 mlrssa kuivaa etyyliasetaattia, lisättiin sekoittaen 0,45 ml (5,0 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen. Liuoksen, jossa oli 2,09 ml 5 (15,0 mmoolia) trietyyliamiinia 10 ml:ssa kuivaa dikloori- metaania, ja liuoksen A tipoittaisen lisäämisen jälkeen sekoittamista jatkettiin 2,5 tuntia 0 °C:ssa. Jäävettä lisättiin ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin peräkkäin kylmällä puskuriliuoksella (sitraatti pH 2) ja 10 suolaliuoksella. Kuivaus (magnesiumsulfaatti) ja haihduttaminen tyhjössä antoi jäännöksen, jokajähmettyi sekoitettaessa eetterin kanssa; saanto: 2,1 g.
C) (S) -3-amino-N-7772“7(3,4-dihydroksifenyyli) -asetyyl iJ'hydratsino7sulfonyyli7-2-okso-1 -atsetidiinikar- 15 boksiamidi, trifluoriasetaattisuola 0 °C:ssa lisättiin 0,60 h (1,23 mmoolia) (S)—/Ί — /2772-/13,4-dihydroksifenyyli)asetyyli7hydratsinq7sulfo-nyyli/aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamii-nihappo, fenyylimetyyliesteriä seokseen, jossa oli 2,0 20 ml trifluorietikkahappoa ja 0,48 ml (4,8 mmoolia) tioani-solia. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassaliuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös sekoitettiin kuivan dikloorimetaanin kanssa. Sakka otettiin talteen imulla ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidil-25 la; saanto: 0,6 g.
D) /3s (Z )J ~2-£££\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//Ί -/2272-7(3,4-dihydroksifenyyli)asetyyli_7hydratsino7sulfo-nyyli7amino7karbonyyli7“2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, di- 30 fenyylimetyyliesteri -30 °C:teiseen kylmään seokseen, jossa oli 0,55 g (1,25 mmoolia) (Z)-2-amino-a-/7l“(difenyylimetoksikarbo-nyyli)-1-metyylietoks^7iminq7-4-tiatsolietikkahappoa 12,5 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain 35 0,53 ml trietyyliamiinia, mitä seurasi 0,34 g (1,25 mmoo- se 91865 lia) difenyyliklorofosfaattia. Sekoittamisen jälkeen -30 °C:ssa 1 tunti lisättiin tipoittain 0,35 ml (2,5 mmoolia) trietyyliamiinia, mitä seurasi 0,58 g:n (n. 1,2 mmoolia) lisääminen (S) -3-amino-N-/77"2-Z"( 3,4-dihydroksif enyyli) ase-5 tyyli7hydratsino7sulfonyyli7~2-okso-1-atsetidiinikarboksi- amidi, trifluoriasetaattisuolaa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja 1 tunti 0 °C:ssa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen 12,5 ml:aan etyyliasetaattia ja 5 ml:aan jäävettä. Seoksen pH säädettiin 1,5:een 10 lisäämällä laimeata kloorivetyhappoa. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti 4 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin puskuriliuoksella (sitraatti pH 2) ja suolaliuoksella ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti). Liuotin tislat-15 tiin liuoksesta tyhjössä jättämään kiinteä vaahto, joka muuttui kiteiseksi sekoitettaessa eetterin kanssa; saanto: 1,08 g. Tätä ainetta käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
E) föS(Z)7-2-/771-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-/7Ί-20 CCCD· - Z^(3,4-dihydroksifenyyli)asetyyli7hydratsino7sulfo- nyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2- oksoetylideeni7aminq7oksi_7-2-metyylipropanoiinihappo, di-natriumsuola
Suspensioon, jossa oli 1,07 g /"3s (Z)J-2-£££\- (2- 25 amino-4-tiatsolyyli)-2-/7"1“ZZZZ2-Z^3,4-dihydroksifenyyli)- asetyyli7hydratsinq7 sulfonyyli7amino7karbonyyli7_2-okso- 3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-me- tyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriä 7 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisättiin 3,0 ml anisolia, mitä 30 seurasi 30 ml -10 °C:teista kylmää trifluorietikkahappoa.
10 minuutin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen jääveteen ja eetteriin. Seoksen pH säädettiin 6,5:een lisäämällä laimeata natriumhydroksidia (1 %). Orgaaninen kerros erotet-35 tiinja vesipitoinen faasi kylmäkuivattiin. Raa'an tuotteen e7 91 865 käänteisfaasikromatografia HP-20 hartsilla, vedellä eluoi-den, antoi, tarkoituksenmukaisten fraktioiden kylmäkuivauk-sen jälkeen, 0,14 g föS ( Z)_7-2-/7/fl - (2-amino-4-tiatsolyy li) -2-f£l -rffD-β 3,4-dihydroksif enyyli) asetyyli7hydratsinq7~ 5 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuolaa värittömänä jauheena; sulamispiste >220 °C, haj .
Esimerkki 16 10 Z3S (Z)J-2-ΓΓΟ-- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££l-C£C£(2- syaani-4,5-dihydroksifenyyli)amino7sulfonyyli7amino7karbo-nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7“2-oksoetylideeni7ami-no7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) 2-amino-4,5-dihydroksibentsonitriili 15 Liuokseen, jossa oli 15,65 g (87,83 mmoolia) 2-ami- no-4,5-dimetoksibentsonitriiliä 440 mlrssa kuivaa dikloo-rimetaania, lisättiin 66,0 g (263,5 mmoolia) booritribro-midia -78 °C:ssa tipoittain. Seoksen annettiin sekoittua yön yli, minä aikana seoksen annettiin lämmetä huoneen 20 lämpötilaan. 180 ml:n vesilisäyksen jälkeen saatu sakka suodatettiin seoksesta ja kuivattiin tyhjössä (37,6 g).
Raaka ainesliuotettiin 570 ml:aan metanolia, 0,5 ml väkevöityä kloorivetyhappoa lisättiin ja seosta palautusjäähdytettiin 1 tunti. Haihduttaminen kuiviin antoi 18,75 g 25 2-amino-4,5-dihydroksibentsonitriiliä hydrobromidisuola-na.
11,5 g (50,0 mmoolia) suolaa liuotettiin 80 ml:aan vettä ja pH säädettiin 5,8:aan 2N natriumhydroksidilisäyk-sellä. Aikaansaatu sakka suodatettiin liuoksesta ja kui-30 vattiin fosforipentoksidilla; saanto: 5,2 g. Vesipitoisen faasin uuttaminen eetterillä antoi 0,75 g lisää ainetta. Yhdistetyt tuotteet liuotettiin etyyliasetaattiin, tumman-värinen jäännös suodatettiin liuoksesta ja suodosta käsiteltiin hiilellä. Liuottimen haihduttaminen antoi 5,74 g 35 raakaa tuotetta kermanvärisinä kiteinä; sulamispiste 205,5 °C.
88 91865 B) (S) -Zri-rZTZT(2-syaani-4,5-dihydroksifenyyliami-no7sulfonyyli7 amino7karbonyyli7-2-okso-3-asetidinyyli7kar-bamiinihappo, fenyylimetyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 4,5 g (30,0 mmoolia) 2-ami-5 no-4,5-dimetoksibentsonitriiliä 60 mlrssa absoluuttista etyyliasetaattia, lisättiin 12,0 g (60,0 minoolia) N-metyy-li-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidia. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen kirkas liuos haihdutettiin kuiviin, lopuksi suurtyhjössä 50 °C:ssa. Jäännös liuotettiin 55 10 ml:aan etyyliasetaattia (liuos A). Suspensioon, jossa oli 6,6 g (30,0 mmoolia) (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamii-nihappo, fenyylimetyyliesteriä 150 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 4,65 g (33,0 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen liuos 15 jäähdytettiin 0 °C: seen ja 50 ml dikloorimetaania ja 9,0 g (90,0 mmoolia) trietyy1iamiinia lisättiin (tipoit-tain). Tähän seokseen lisättiin tipoittaan liuos A 0 °C:ssa ja yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos kaadettiin jääveteen. pH säädettiin 2,0:aan 20 3N kloorivetyhapolla. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin kahdesti suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttaminen antoi 13,5 g raakaa tuotetta, joka lietettiin 25 kahdesti, kummallakin kerralla 200 ml:11a eetteriä 2 tuntia; kiteisen aineen saanto kuivaamisen jälkeen: 6,5 g.
Kun petrolieetteriä lisättiin eetterikerroksiin, saostui 3,5 g lisää puhdasta tuotetta. Kokonaissaanto: 10,0 g; sulamispiste 111,9 °C, haj.
30 (S) -3-amino-N-/Z"( 2-syaani-4,5-dihydroksifenyyli) - amino7sulfonyyli7-2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, tri-fluoriasetaattiesteri 6,2 g (13,0 mmoolia) (S)-/ri-/Y7Y"(2-syaani-4,5-dihydroksifenyyli )amino7sulfonyyli7amino7karbonyyli7~2-okso-35 3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä li- li • es 91865 sättiin -10 °C:ssa seokseen, jossa oli 32 ml trifluori-etikkahappoa ja 8 ml tioanisolia. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa seos kaadettiin 200 ml:aan dikloorimetaania. Erotettu öljy eristettiin ja sitä käsi-5 teltiin 125 ml:11a eetteriä antamaan kiteinen aines, joka suodatettiin liuoksesta, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 3,0 g. Dikloorimetaaniliuoksen haihduttaminen ja jäännöksen jauhaminen eetterin kanssa antoi 1,7 g lisää dikloorietaania; Kokonaissaanto: 4,7 g, 10 sulamispiste 216,7 °C.
D) Ci S (Z)7-2-Z77> ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2 - CO-~ CCCCi 2-syaani-4,5-dihydroksifenyyli)amino7sulfonyyli7-amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7 amino7-2-oksoety-lideenl7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyyli-15 metyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 2,60 g (6,0 mmoolia) (Z)-2-amino-a-ZZl -(difenyylimetoksikarbonyyli)-1-metyylietoksi/-imino7~4-tiatsolietikkahappoa ja 1,80 g (18,0 mmoolia) trietyyliamiinia 60 ml:ssa absoluuttista dimetyyliforma-20 midia, lisättiin 1,60 g (6,0 mmoolia) difenyyliklorofos-faattia -30 °C:ssa. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 1,2 g (12,0 mmoolia) trietyyliamiinia ja 2,7 g (6,0 mmoolia) (S) -3-amino-N-/"Z"( 2-syaani-4,5-dihydroksifenyyli) amino7-sulfonyyli7~2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluori-25 asetaattisuolaa lisättiin. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen -10 °C:ssa ja 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjössä ja jäännökseen lisättiin 50 ml jäävettä ja 100 ml etyyliasetaattia. pH säädettiin 1,5:een 1N kloorivetyhapolla. Faa-30 sit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin laimealla kloorivetyhapolla ja kahdesti vedellä. Liuottimen kuivaaminen ja haihduttaminen antoi jauhamisen jälkeen eetterin kanssa 5,0 g raakaa tuotetta (guant).
- · ____ k-_____ 90 9 1 8 6 5 E) C S (Z)_7 -2- [ED-- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££l-CCCCi 2-syaani-4,5-dihydroksifenyyli) amino7sulfonyyli7anii-no7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetyli-deeni7amino/oksi7~2-metyylipropanoiinihappo, dinatrium-5 suola
Suspensioon, jossa oli 2,3 g (3,0 mmoolia) ^3S(Z)_7~ 2- CCCX - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-f£1-CCCCi 2-syaani-4,5-di-hydroksifenyyli)aminq7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso- 3- atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-me-10 tyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriä 5,5 ml:ssa anisolia, lisättiin tipoittain -10 °C:ssa 28 ml trifluori-etikkahappoa. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin 120 ml eetteriä ja saatu sakka suodatettiin liuoksesta, pestiin eetterillä ja petrolieetterillä ja kuivattiin tyh-15 jössä; saanto: 1,4 g.
1,0 g raakaa suolaa liuotettiin 40 ml:aan vettä ja pH säädettiin 6,4:ään 1N natriumhydroksidilla. Kylmäkuivaus antoi 1,1 g raakaa natriumsuolaa, josta 0,9 g kromatogra-foitiin XAD:llä MPLC-olosuhteissa, veden ollessa eluentti-20 na. Puhtaan kylmäkuivatun tuotteen saanto oli 0,19 g; sulamispiste 246 - 249 °C, haj.
Esimerkki 17
CiS (Z)J-2-££C~ (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-CC~ CCL~C2~ Ci 3,4-dihydroksifenyyli)aminq7~2-oksoetyyli7aminq7sulfo-25 nyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminp7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7~2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) C?~Ci 3,4-dimetoksifenyyli)amino7~2-oksoetyyli7 - karbami in ihappo, f enyy1ime tyy1ie s te r i 30 Suspensioon, jossa oli 25,9 g (124 mmoolia) N-(fe- nyylimetoksikarbonyyli)glysiiniä 370 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisättiin 0 °C:ssa 0,74 ml dimetyyliformamidia ja 18,8 g (148 mmoolia)oksiallyylikloridia. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja lisättiin sitten tipoittain 35 seokseen, jossa oli 19,0 g (124 mmoolia) 3,4-dimetoksiani- „ 91865 liinia (sublimoitu) ja pestiin 10-%:sella kloorivety-happoliuoksella ja kahdesti vedellä ja kuivattiin natrium-sulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännöstä jauhettiin eetterin kanssa ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 5 26,3 g.
B) 2-amino-N-(3,4-dihydroksifenyyli)asetamidi Liuokseen, jossa oli 26,2 g (76,2 mmoolia) [2-£(3,4- dimetoksifenyyli)amino7-2-oksoetyyli7karbamiinihappoa 1 litrassa absoluuttista dikloorimetaania, lisättiin tipoit-10 tain 63,1 g -60 °C:ssa booritribromidia. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin 180 ml vettä 0 °C:ssa. Saatu sakka suodatettiin liuoksesta ja kuivattiin tyhjössä. Liuokseen, jossa oli 26,1 g raakaa 2-amino-N-(3,4-dihydroksifenyyli)asetamidihydro-15 bromidisuolaa 600 ml:ssa metanolia, lisättiin 8 ml väkevöityä kloorivetyhappoa ja seosta palautusjäähdytettiin 1 tunti. Haihduttaminen kuiviin antoi 16,5 g 2-amino-N-(3,4-dihydroksifenyyli)asetamidin hydrobromidisuolaa. Liuokseen, jossa oli 15,4 g 2-amino-N-(3,4-dihydroksife-20 nyyli)asetamidihydrobromidisuolaa 175 ml:ssa vettä, lisättiin natriumbikarbonaattia kunnes pH nousi 6,7:ään. Saatu sakka suodatett-in liuoksesta imulla ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 10,5 g.
C) (S)-/Ί-Z7ZZZ^“Z"(3,4-dihydroksif enyyli) aminq7-2- 25 oksoetyyli7amino7 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3- atsetidinyyli/karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 1,25 g (6,79 mmoolia) 2-amino-N- (3,4-dihydroksifenyyli)asetamidia 30 ml:ssa abosluut-tista asetonitriiliä, lisättiin 2,71 g (13,6 mmoolia) N-30 metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidia. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen kirkas liuos haihdutettiin kuiviin, lopuksi suurtyhjössä 55 °C:ssa. Jäännös liuotettiin 30 ml:aan etyyliasetaattia (liuos A). Suspensioon, jossa oli 1,5 g (6,79 mmoolia) (S)-(2-okso-3-atsetidinyy-35 li)karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä 40 ml:ssa etyy- 92 9 1 8 6 5 liasetaattia, lisättiin 0,96 g (6,79 mmoolia) kloorisul-fonyyli-isosyanaattia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen liuos jäähdytettiin 0 °C: seen ja 15 ml dikloorimetaania ja myöhemmin 2,06 g (20,37 mmoolia) trietyyliamiinia (ti-5 poittain) lisättiin. Tähän seokseen lisättiin tipoittain liuos A ja yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 30 ml jäävettä. pH säädettiin 1 teen 3N kloorivetyhapolla, faasit erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuoksen haihduttamisen 10 jälkeen jäännös jauhettiin eetterin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 1,63 g.
D) (S) -3-amino-N-/7Z2“Z"i3,4-dihydroksifenyyli) -aminq7-2-oksoetyyli7amino7sulfonyyli7-2~okso-1-atsetidii-nikarboksiamidi , trifluoriasetaattisuola 15 Suspensioon, jossa oli 1,4 g (2,76 mmoolia) (S)-^1- EEEE£^~E( 3,4-dihydroksifenyyli)aminq7-2-oksoetyyli7aminq7- sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7kar-bamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä 1,1 gtssa tioanisolia, lisättiin 3 ml trifluorietikkahappoa ja seosta sekoitettiin 20 yön yli huoneen lämpötilassa. 50 ml eetteriä lisättiin ja saadut kiteet suodatettiin seoksesta, pestiin kahdesti eetterillä ja lopuksi jauhettiin dikloorimetaanin kanssa; saanto: 1,22 g.
E) E$S (Ζ)_7-2-/7ΖΊ~ ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/7"1-25 EEEEE*-E( 3,4-dihydroksifenyyli)amino7-2-oksoetyyli7amino7- sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7- 2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola
Liuokseen, jossa oli 1,12 g (2,55 mmoolia) (Z)— 2— 30 amino-a-/TH-(difenyylimetoksikarbonyyli)-1-metyylietoksi7-imino7-4-tiatsolietikkahappoa ja 0,77 g (7,64 mmoolia) trietyyliamiinia 45 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformami-dia, lisättiin tipoittain 0,61 g (2,55 mmoolia) -30 °C:ssa difenyyliklorofosfaattia. Yhden tunnin sekoittamisen jäl-35 keen 0,52 g (5,10 mmoolia) trietyyliamiinia ja 1,16 g » l! 93 9 1 8 6 5 {2,55 imnoolia) (S)-3-amino-N-/“/7^~£*(3,4-dihydroksifenyy-li)aminQ7-2-oksoetyyl47amino7 sulfonyyli7-2-okso-1-atseti-diinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuolaa lisättiin. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen -10 °C:ssa ja yhden 5 tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjössä ja jäännökseen lisättiin 20 ml jäävettä ja 50 ml etyyliasetaattia. pH säädettiin 3N kloo-rivetyhapolla 1:een, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin laimealla kloorivetyhapolla, vedellä ja suolaliuoksella ja 10 lopuksi kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös jauhettiin eetterin kanssa ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 1,15 g.
Suspensioon, jossa oli 1,10 g (1,41 mmoolia) suojattua tuotetta 2,2 ml:ssa anisolia, lisättiin tipoittain 15 11 ml -10 °C:ssa trifluorietikkahappoa. Yhden tunnin se koittamisen jälkeen ylimäärä trifluorietikkahappoa ja anisolia tislattiin seoksesta tyhjössä. Jäännös jauhettiin eetterin kanssa, suodatettiin seoksesta imulla, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä (0,82 g). Tri-20 fluorietikkasuola liuotettiin 30 ml:aan vesi/metanolia (1:1) ja pH säädettiin 6,5:een laimealla natriuhydroksi-dilla. Kylmäkuivaus antoi 0,85 g raakaa tuotetta, joka kromatografioitiin XAD:llä MPLC-olosuhteissa veden ollessa eluenttina; puhdas kylmäkuivattu tuota antoi 150 mg; 25 sulamispiste 230 °C - 260 °C, haj.
Esimerkki 18 £3S (Z l7“1 -[[& - (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-££\-££[[?-£( 3,4-dihydroksifenyyli)karbonyyli7-2-metyylihydratsino7 ~ sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7~ 30 2-oksoetylideeni7amino7oksi7“2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) 3,4-dihydroksibentsoehappo, 1-metyylihydratsidi 0,11 g (0,05 moolia) 3,4-dihydroksibentsoehappo, etyyliesteriä ja 106 ml metyylihydratsiinia (2 moolia) pa-35 lautusjäähdytettiin 3 päivää. Reaktioseos haihdutettiin 91865 94 tyhjössä ja öljymäistä jäännöstä käsiteltiin etanolilla ja haihdutettiin uudelleen. Tämä toistettiin vielä kerran. Uudelleenkäsittelyn jälkeen etanolilla 3,4-dihydroksi-bentsoehappo, 1-metyylihydroksidi alkoi kiteytyä. Raaka 5 tuote poistettiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etanolista; saanto: 3,8 g, sulamispiste 202-205 °C.
B) (S)-/1 - ECEO--(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-me-tyylihydratsino7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyy1i7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri 10 9,53 ml N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluori- asetamidia (0,051 moolia) lisättiin suspensioon, jossa oli 4,2 g 3,4-dihydroksibentsoehappo, 1-metyylihydratsi-dia (0,023 moolia). Suspension yhden tunnin kuumentamisen jälkeen 50 °C:ssa saatiin kirkas 3,4-bis(trimetyyli-15 silyyli)bentsoehappo, 1-metyylihydratsidin liuos.
5,06 g (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä (0,023 moolia) suspendoitiin 100 ml:aan etyyliasetaattia j 2 ml (0,023 moolia) kloorisul- fonyyli-isosyanaattia lisättiin tipoittain sekoittaen.
20 Seosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa muo- o o dostamaan kirkas liuos, joka jäähdytettiin 0 C - 5 C:seen. 50 ml dikloorimetaania ja 9,62 ml trietyyliamiinia lisättiin, mitä seurasi 3,4-bis(trimetyylisilyyli)bentsoehappo, 1-metyylihydratsidi-liuoksen hidas lisäys. Sekoittamisen 25 jälkeen huoneen lämpötilassa yön yli lisättiin jäävettä ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Molemmat faasit eristettiin, vesipitoinen faasi kerrostettiin 200 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja tehtiin happamaksi pH 2:een lisäämällä 2N kloorivetyhappoa. Vesipitoinen faasi pestiin kahdes-30 ti 100 ml :11a etyyliasetaattia/pesu, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin antamaan vaahto, jota käsiteltiin eetterillä; saanto: 8,7 g.
C) (S)-S-amino-N-ZY^-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2- 35 metyylihydratsino7 sulfonyyli7-1-atsetidiinikarboksiamidi, trif luoriasetaattisuolaa 95 9 1 8 6 5 8,7 g raakaa (S)-/Ί-/"/TT2-(3,4-dihydroksibentsoyyli) -2-metyylihydratsino7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbonyylihappo, fenyylimetyyliesteriä lisättiin 10 °C:ssa seokseen, joka oli muodostettu 5 76 ml:sta tioanisolia ja 32 ml:sta trifluorietikkahappoa.
Seosta sekoitettiin 10 °C:ssa yön yli. Trifluorietikkahap-po poistettiin haihduttamalla tyhjössä ja öljymäistä jäännöstä käsiteltiin eetterillä antamaan 10,5 g raakaa (S)- 3-amino-N-/7"2- (3,4-dihydroksibentsoyyli) -2-metyylihydrat-10 sino7sulfonyyli7-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluori-asetaattisuolaa.
D) £3S -1-C£[\- ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/Y1- CCCCZ~3,4-dihydroksifenyyli)karbonyyli7-2-metyylihydrat-sino7sulfonyyl47amino7karbonyyl47“2-okso-3-atsetidinyyl4j-15 aminq7-2-oksoetylideeni7 amino7oksiJ-2-metyylipropanoiini- happo, difenyylimetyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 7,53 g (Z)-2-amino-ot-/*/"(dife-nyy1imetoks ikarbonyyli)-1-metyy1ietoks i7imino7~4-tiatso-lietikkahappoa (0,017 moolia) 150 mlrssa dimetyyliformami-20 dia, lisättiin 7,2 ml (0,051 moolia) trietyyliamiinia ja liuos jäähdytettiin -30 °C:seen, missä lämpötilassa lisättiin tiputtaen 38 ml difenyyliklorofosfaattia (0,017 moolia). Reaktioseosta sekoitettiin -30 °C:ssa 1 tunti. Sitten, samassa lämpötilassa, lisättiin 4,8 ml trietyyliamii-25 nia (0,034 moolia), mitä seurasi 10,1 g raakaa (S)-3-amino-N-/Z2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-metyylihydratsino7sul-fonyylij-l-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaatti-suolaa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja 1 tunti 0 °C:ssa ja haihdutettiin tyhjössä poistamaan dimetyy-30 liformamidi. Jäännöstä käsiteltiin etyyliasetaatilla ja vedellä, joka oli tehty happamaksi pH 1,5 - 2:een, muodostamaan raaka /3s (Z)_7-1-/7"£i“ (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-/Z1 ~ ZZZZ5-Z~(3,4-dihydroksifenyyli) karbonyyli7-2-metyylihydrat- sino7 sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-35 amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiini- 96 9 1 8 6 5 happo, difenyy1imetyyliesterisakka, joka jähmettyi vain osittain. Puolijähmeää jäännöstä sekoitettiin eetterin kanssa antamaan 14,3 g raakaa, kiinteää tuotetta, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
5 E) £iS (Z )J7“1 ~ CC£ ~ (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//Ί - CCCD--R 3,4-dihydroksif enyy li) karbonyyli7-2-metyylihyd-ratsinq7 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-nyyli7amino/-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipro-panoiinihappo, dinatriumsuola 10 11 g raakaa CiS (Z )_/-1 ~CC£ “ (2-amino-4-tiatsolyyli) - 2-[£\ -£T£f2-f{3,4-dihydroksif enyy li) karbonyyli7“2-metyyli-hydratsinq7 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atseti-dinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipro-panoiinihappo, difenyylimetyyliesteriä lisättiin 22 ml:aan 15 anisolia. Seos jäähdytettiin -10 °C:seen, missä lämpötilassa 110 ml trifluorietikkahappoa lisättiin. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen -10 °C:ssa lisättiin hitaasti 400 ml trifluorietikkahappoa sekoittaen, pitäen samalla lämpötila -10°C:ssa. /IS (Z)_7-1-/ΤΖΊ “ (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-20 ££\-£f££2-£(3,4-dihydroksifenyyli)karbonyyli7~2-metyylihyd- ratsino7 sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyy-li7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoii-nihappo, trifluoriasetaattisuola suodatettiin liuoksesta antamaan 7,5 g raakaa ainetta. 6,5 g tätä ainetta muutet-25 tiin natriumsuolaksi liuottamalla aine asetoni/veteen, säätämällä pH 5,5 - 6:een ja kylmäkuivaamalla. Raaka nat-riumsuola (6,6 g) puhdistettiin HP-20:llä kromatografises-ti; saanto: 1,1 g.
Esimerkki 19 £3s (Z)J-2-CCD-~ (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££l-CCCC2-[2-(aminokarbonyyli)-4,5-dihydroksifenyyliJamino7sulfonyy-li_7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-okso-etylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola I; 97 91865 A) 3,4-dimetoksi-6-nitrobentsoehappo
Suspensioon, jossa oli 80 g (0,33 moolia) 3,4-di- metoksi-6-nitrobentsoehappo, metyyliesteriä 1700 ml:ssa metanolia, lisättiin 500 ml 2N natriumhydroksidia, ja seos 5 lämmitettiin 50 °C:seen 45 minuutiksi. 30 minuutin kuluttua saatiin kirkas liuos. Metanoli haihdutettiin tyhjössä ja vesipitoinen liuos tehtiin happamaksi 3N kloorivetyha-polla pH 1:een. Saadut kiteet suodatettiin seoksesta imulla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 10 72,5 g; sulamispiste 194,9 °C.
B) 3,4-dimetoksi-6-nitrobentsamidi 23 g (0,1 moolia) 3,4-dimetoksi-6-nitrobentsoehap-poa lisättiin 200 ml:aan tionyylikloridia ja seos lämmitettiin 60 °C:seen 1 tunniksi. Ylimäärä tionyylikloridia 15 tislattiin seoksesta tyhjössä ja jäännös jauhettiin pet- rolieetterin kanssa antamaan, suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen, 24,5 g happokloridia. Happokloridi lisättiin 250 ml:aan väkevää ammoniakkia ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Kiteet suodatettiin seoksesta 20 imulla, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 21,4 g; sulamispiste 196,6 °C.
C) 2-amino-4,5-dimetoksibentsamidi 1,5 g 10-%:sta palladium/hiiltä lisättiin suspensioon, jossa oli 7,5 g (33 mmoolia) 3,4-dimetoksi-6-nitro-25 bentsamidia 200 ml:ssa etanolia, ja seosta hydrattiin 1 tunti 45 psi:n paineessa. Katalyytin poistamisen jälkeen suodos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin 80 ml:n kanssa eetteri/petrolieetteriä 1:1. Kiteet suodatettiin, pestiin petrolieetterillä ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 30 6,15 g, sulamispiste 142,7 °C.
D) 2-amino-4,5-dihydroksibentsamidi, monohydro- kloridi
Liuokseen, jossa oli 76,6 g (306 mmoolia) booritri-bromidia 500 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain 35 -78 °C:ssa liuos, jossa oli 20 g (102 mmoolia) 2-amino-4,5- » 38 91 865 dimetoksibentsamidia 1300 ml:ssa dikloorimetaania. Seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan, yön yli sekoittaen. Jäillä jäähdyttäen 250 ml vettä lisätiin tipoittaan liuokseen. Saatu sakka suodatettiin liuoksesta, 5 pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidil-la; 2-amino-4-dihydroksibentsamidi, monohydrokloridin (sisältää boorihappoa) saanto oli 30,5 g. Boorihapon poistamiseksi raaka 2-amino-4,5-dihydroksibentsamidi, monohydro-kloridi (30,0 g) suspendoitiin 900 ml:aan absoluuttista 10 asetonitriiliä. Jäillä jäähdyttäen lisättiin 183 g bis(tri-metyylisilyyli)asetamidia ja seosta sekoitettiin 1 tunti antamaan kirkas liuos. Liuotin tislattiin liuoksesta suur-tyhjössä ja jäljellejäänyt vihreä öljy liuotettiin 750 mlraan absoluuttista eetteriä. 165 ml:n lisäämisen jälkeen 15 absoluuttista metanolia öljy erottui. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös haihdutettiin suurtyhjössä 45 minuutin aikana. 105 ml vettä lisättiin jäännökseenja ja pH säädettiin 1:een 1N kloorivetyhapolla. Uuttamisen jälkeen eetterillä vesipitoinen liuos kylmäkuivattiin antamaan 60,8 g 20 raakaa 2-amino-4,5-dihydroksibentsamidi, monohydrokloridia, joka sisälsi asetamidia sivutuotteena. Raaka 2-amino-4,5-dihydroksibentsamidi, monohydrokloridi liuotettiin 450 mlraan etanolia ja 1450 mlrn eetterilisäyksen jälkeen 2-amino-4,5-dihydroksibentsamidi, monohydrokloridi kiteytyi liuoksesta.
25 Kahden päivän kuluttua kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 11,3 g, sulamispiste >300 °c.
E) (S)-/1-CCCCfr-(aminokarbonyyli)-4,5-dihydroksi-f enyyli7aminq7 sulf onyyli7amino7karbonyyli_7-2-okso-3-atse- 30 tidinyyli_7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 6,1 g (29,8 mmoolia) 2-ami-no-4,5-dihydroksibentsamidi, monohydrokloridia 240 mlrssa absoluuttista asetonitriiliä, lisättiin 17,8 g (89,4 mmoolia) N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidia, 35 antamaan sininen liuos. Muutaman minuutin kuluttua muodos-
Is 99 91865 tui sakka. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja haihdutettiin sitten kuiviin suurtyhjössä 60 minuutin aikana. Kiteinen jäännös liuotettiin 360 ml:aan absoluuttista etyyliasetaattia (liuos A). Suspensioon, 5 jossa oli 6,56 g (29,8 mmoolia) (S)-(2-okso-3-atsetidi-nyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä 120 ml:ssa absoluuttista etyyliasetaattia, lisättiin 4,22 g (29,8 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja 10 90 1 dikloorietaania ja 9,05 g (89,4 mmoolia) trietyyli- amiinia lisättiin (Liuos B).
Liuos B lisättiin neljänä annoksena liuokseen A 0 °C:ssa. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin jäätä ja 30 minuutin kulut-15 tua pH säädettiin 2:een 3N kloorivetyhapolla. Faasit erotettiin, vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Jäännöksen haihduttaminen ja jauhaminen eetterin kanssa antoi 12,2 g (S)-71-Z7777*2" (amino- 20 karbonyyli) -4,5-dihydroksifenyyli_7aminq7sulfonyyli7aminq7-karbonyyli/-2-okso-3-atsetidinyyli7karbonyylihappo, fenyy-limetyyliesteriä.
F) (S)-3-amino-N~7772-(aminokarbonyyli)-4,5-dihyd-: roksifenyyli7amino7sulfonyyli7-2-okso-1-atsetidiinikarbok- 25 siamidi, trifluoriasetaattiesteri
Seokseen, jossa oli 73 ml trifluorietikkahappoa ja 14,5 ml tioanisolia, lisättiin 11,8 g (23,9 mmoolia) (S)-71 -77/772- (aminokarbonyyli) -4,5-dihydroksif enyyli7aminq7-sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7kar-30 bamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä 0 °C.ssa useana annoksena. Yön yli jatkuneen sekoittamisen jälkeen lisättiin 900 ml eetteriä jäillä jäähdyttäen ja saadut kiteet suodatettiin seoksesta, pestiin kahdesti eetterillä ja jauhettiin dikloorimetaanin kanssa; saanto 8,75 g.
100 9 1 8 6 5 G) /3S (Z)_7~2-/771 - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££\ -/7772-/2- (aminokarbonyyli) -4,5-dihydroksifenyyli7amino_7-sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7ami-no7-2-oksoetylideeni7amino7 oksi/-2-metyylipropanoiinihap-5 po, difenyylimetyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 2,79 g (6,33 mmoolia) (Z)—2— amino-a-/7*1 - (difenyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoksi/-imino7~4-tiatsolietikkahappoa ja 1,92 g (19,0 mmoolia) trietyyliamiinia 65 ml:ssa absoluuttista dimetyyliforma-10 midia, lisättiin tipoittain -30 °C:ssa ja typen paineen suojassa 1,70 g (6,33 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin liuosta, jossa oli 3,0 g (6,33 mmoolia) (S)-3-amino-N-///^-(aminokarbonyyli) -4,5-dihydroksifenyyli7aminq7sulfonyyli7-2-15 okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattieste-riä 25 ml:ssa dimetyyliformamidia ja senjälkeen 1,28 g (12,7 mmoolia) trietyyliamiinia. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen -10 °C:ssa ja ylimääräisen tunnin jälkeen 0 °C:ssa dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjössä ja 20 jäännökseen lisättiin 50 ml jäävettä ja 100 ml etyyliasetaattia. Kun pH säädettiin 1,5:een kloorivetyhapolla erottui öljy, joka eristettiin ja liuotettiin asetoniin. Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin eetterin kanssa antamaan 1,90 g raakaa /3S (Z)_7 — 2 —/77* 1 “ 25 (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//Ί-/7772“/2-(aminokarbonyyli)- 4,5-dihydroksifenyyli7amino7sulfonyyli_7aminq7karbonyyli7- 2-okso-3-atsetidinyyli7amino7~2-oksoetylideeni7amino7-oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriä.
Vesi-etyyliasetaattifaasi erotettiin, orgaaninen 30 faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin antamaan, jauhamisen jälkeen eetterin kanssa, 2,81 g lisää raakaa /3S (Z)J-2-[[£\ - (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-Z7H -/777^“(aminokarbonyyli) -4,5-dihydroksif enyyli7ami-no7sulfonyyli7amino/karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-35 amino7-2-oksoetylideeni7amino_/oksi7-2-metyylipropanoiini-happo, difenyylimetyyliesteriä. Kokonaissaanto: 4,71 g.
ιοί 91865 H) /3S (Z )J-2-£££l - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1 ~ /777*2-/7- (aminokarbonyyli) -4,5-dihydroksifenyyli7aminq7-sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7ami-no7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihap-5 po, dinatriumsuola
Suspensioon, jossa oli 1,83 g (2,38 mmoolia) /3S (Z)J-2-/77"1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1-////2-/2-(aminokarbonyyli)-4,5-dihydroksifenyyli7aminq7sulfonyyli/-amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoety-10 lideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyyli-metyyliesteriä 3,6 ml:ssa anisolia, lisättiin tipoittain 0 °C:ssa 18 ml trifluorietikkahappoa. 1,75 tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa ylimäärä trifluorietikkahappoa ja anisolia tislattiin suspensiosta tyhjössä. Eetteriä lisät-15 tiin jäännökseen ja saatu kiteinen aines suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä (1,43 g).
Trifluorietikkahapposuola liuotettiin 40 ml:aan vesi/ase-tonia 1:1 ja pH säädettiin 6,5:een 1N natriumhydroksidil-la. Kylmäkuivaus antoi 1,45 g raakaa tuotetta, joka kroma-20 tografoitiin XADtllä MPLC-olosuhteissa, veden ollessa eluenttina; puhtaan kylmäkuivatun tuotteen saanto: 0,26 g.
Esimerkki 20 /"3S (Z)7-2-/771 ~£( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/71 -////2-25 (2-bromi-4,5-dihydroksibentsoyyli)hydratsinq7sulfonyyli/-aminc/karbonyyl iJ^-okso-S-atsetidinyyli/aminq/^-okso-etylideeni/aminc/oksi/^-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) (S)-/1-/77/7-(2-bromi-4,5-dihydroksibentsoyyli)- 3 0 hydratsino7 sulfonyyli7amino7-karbonyyli7-2-oksoatsetidi- nyyl47karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 6,2 g (25 mmoolia) 2-bromi- 4,5-dihydroksibentsoehappo, hydratsidia 200 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 14,9 g (75 mmoolia) N-metyyli-N-35 (trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidia ja seosta sekoitet- 102 91865 tiin 1 tunti. Kirkas liuos haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin lopuksi viisi minuuttia 60 °C:ssa/0,01 mbaaria. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia (liuos A) .
5 Liuokseen, jossa oli 5,5 g (25 mmoolia) (S)—(2— okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyylies-teriä 100 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 3,55 g (25 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja 10 7,6 g (75 mmoolia) trietyyliamiinia ja 100 ml dikloori- metaania lisättiin. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain liuos A °C:ssa. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin jäätä ja aikaansaatu sakka suodatettiin seoksesta. 150 ml etyyliasetaattia lisät-15 tiin suodokseen, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kerran etyyliasetaatilla. Vesifaasi kerrostettiin 200 ml:n kanssa etyyliasetaattia, pH säädettiin 2:een 3N kloo-rivetyhapolla ja kuivaamisen ja orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen saatiin 11,8 g (S)-[λ ~CCCC^~ ( 2-bromi-4,5-20 dihydroksibentsoyyli)hydratsinq7 sulfonyyli7aminq7karbonyy-li7-2-oksoatsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyli-esteriä; sulamispiste 80 - 100 °C, haj.
B) (S)-3-amino-N-/T2-(2-bromi-4,5-dihydroksibent soyyli) hydratsino/sulfonyyli7-2-oksoatsetidiinikarboksi-25 amidi, trifluoriasetaattisuola
Huoneen lämpötilassa lisättiin 2,29 g (4 mmoolia) (S)-/Ί-Z77Z2-(2-bromi-4,5-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7-sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-oksoatsetidinyyli7karbamii-nihappo, fenyylimetyyliesteriä seokseen, jossa oli 4,5 ml 30 trifluoriasetaattihappoa ja 1,6 g tioanisolia. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen 50 ml eetteriä lisättiin ja saadut kiteet suodatettiin seoksesta imulla, kuivattiin ja jauhettiin 40 ml:n kanssa dikloorimetaania. Kiteet suodatettiin uudelleen seoksesta ja kuivattiin tyhjössä; 35 saanto: 1,9 g, sulamispiste 157 °C.
li 103 91865 C) /f3S ( Z )J-2- £££\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2- [[\-C£f[2-(2-bromi-4,5-dihydroksibentsoyyli)hydratsinqjsulfo-nyyli_7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi-7-2-metyylipropanoiinihappo, di-5 fenyylimetyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 1,45 g (3,5 mmoolia) (Z) — 2 — amino-a-/-/"! - (difenyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoksi.7~ iminq7“4-tiatsolietikkahappoa ja 1,0 g (9,9 mmoolia) tri-etyyliamiinia 60 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia, 10 lisättiin tipoittain -30 °C:ssa ja typen suojaavassa paineessa 0,8 g:aan (3,3 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia 15 mlrssa dimetyyliformamidia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 0,65 g (6,6 mmoolia) trietyyliamiinia ja 1,82 g· (3,3 mmoolia) (S)-3-amino-N-^f2-(2-bromi-4,5-hydroksibent-1 5 soyyli) hydratsino7sulf onyyliJ?-2-oksoatsetidiinikarboksi-amidi, trifluoriasetaattisuolaa lisättiin. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen -10 °C:ssa ja 1,5 tunnin lisäsekoit-tamisen jälkeen 0 °C:ssa dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 150 ml etyyliasetaattia ja 20 60 ml vettä ja pH säädettiin 1 reen 3N kloorivetyhapolla.
Faasit erotettiin, orgaaninen faasi pestiin laimealla kloorivetyhapolla, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttaminen ja jäännöksen jauhaminen eetterin kanssa antoi, kuivaamisen jälkeen, 25 2,7 g raakaa fis (Z)_7-2-/7Ζ"ϊ“ (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-££\- 2-bromi-4,5-dihydroksibentsoyyli) hydratsino_7sulfo-nyyli7amino7karb°nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, di-fenyylimetyyliesteriä, sulamispiste 145 - 158 °c, haj.
30 D) /3s (Ζ)_7-2-/"/ΥΊ-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-/7Ί- [[[£2-(2-bromi-4,5-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7sulfo-nyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, di-natriumsuola 104 91665
Suspensioon, jossa oli 2,6 g (3,0 mmoolia) /3S(Z)J-2-/7/Ί- ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -Ί-££λ- ££££λ- (2-bromi-4,5-dihydroksibentsoyyli) hydratsinQ7sulfonyyli7amino_7karbo-nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7~2-oksoetylideeni7-5 amino7oksi_7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyli- esteriä 6 ml:ssa anisolia, lisättiin tipoittain 0 °C:ssa 12 ml trifluorietikkahappoa. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen ylimäärä trifluorietikkahappoa ja anisolia tislattiin seoksesta tyhjössä. Eetteriä lisättiin jäännökseen 10 ja saatu kiteinen aines suodatettiin pois, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä (1,56 g). Raaka tuote suspen-doitiin 20 ml:aan vettä ja pH säädettiin 6,5:een 1N nat-riumhydroksidillä. Saatujen liuosten kylmäkuivauksen jälkeen tuote (1,62 g) kromatografoitiin XAD:llä (MPLC-olo-15 suhteissa) veden ollessa eluenttina; kylmäkuivatun tuot teen saanto: 0,29; sulamispiste 227 - 249 °C, haj.
Esimerkki 21 £iS (Z )J-2-£££5-££f£2-Z7~( 2-amino-4-tiatsolyyli) (me-toksi-imino) asetyyli_7aminq7-2-okso-1 -atsetidinyyli7kar-20 bonyyli7aminq7sulfonyyli/-2-okso-1-imidatsolidinyyli7- amino7karbonyyli7~4,5-dihydroksibentsoehappo, dinatrium-suola A) £iS(Z )J-2-amino-N-/"1 -£££££>-££{ 1,1 -dimetyyli-etoksi)karbonyyli7amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sul-25 fonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-a-(me- toksi-imino)-4-tiatsoliasetamidi, mononatriumsuola
Liuokseen, jossa oli 8,23 g (15 mmoolia) (S)-Z^l-ΓΓ£Γ$~ Γ£( 111-dimetyylietoksi)karbonyyli7amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli_7sulf onyyli7aminq7karbonyyli7“2-okso-3-30 atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri, mo-nonatriumsuolaa 275 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 4,1 g palladium/hiiltä, ja vetyä kuplitettiin seoksen läpi 40 minuuttia. Katalyytti suodatettiin seoksesta ja suodokseen lisättiin liuos, jossa oli 4,77 g (15 mmoolia) 35 (Z)-2-amino-a-(metoksi-imino)-4-tiatsolietikkahappo, N- li * 10* 91865 hydroksibentsotriatsoliesteriä 135 ml:ssa dimetyyliforma-midia. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen dimetyy-liformamidi haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin eetterin kanssa. Aikaansaatu kiteinen aines suodatettiin 5 pois, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 9,85 g.
B) /OS (Z )_7-2-3ΐηϊηο-Ν-/Ί ~Z7Z"( 3-amino-2-okso-1 -imi-datsolidinyyli)sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-at-setidinyyli7~a-(metoksi-imino)-4-tiatsoliasetamidi, mono- 10 natriumsuola
Liuokseen, jossa oli 4,79 g (8 mmoolia) £3S(Z)_7~ 2-amino-N-/"1 - CCCD>~ ff( 1 /1 -dimetyylietoksi)karbonyyli_7ami-no7~2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino_7karbonyy-li_7~ 2 -okso-3-atsetidinyyli_7-a- (metoksi-imino) -4-tiatsoli-15 asetamidi, mononatriumsuolaa 15 ml:ssa anisolia, lisättiin tipoittain 30,5 ml trifluorietikkahappoa 0 °C:ssa. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen anisoli ja trifluorietikka-happo tislattiin liuoksesta ja jäännös jauhettiin eetterin kanssa. Kiteet suodatettiin pois ja kuivattiin anta-20 maan 4,26 g raaka ainesta, joka liuotettiin metanoli/ve-teen 1:1. pH säädettiin 6,5:een 1N natriumhydroksidilla ja metanolin haihduttamisen jälkeen vesipitoinen liuos kylmäkuivatuin; saanto: 4,39 g. Tämä aines kromatografoltiin kolmena annoksena (jokainen 1,4 g) XAD:llä, veden ol-25 lessa eluenttina MPLC-olosuhteissa; puhtaan /"3S (Z)_7~2-ami-no-N-/”1 -/7T"(3-amino-2-okso-1 -imidatsolidinyyli) sulfonyyli7~ amino7karbonyyli_7-2-okso-3-atsetidinyyli7-a- (metoksi-imino)-4-tiatsoliasetamidi, mononatriumsuolan saanto: 1,36 g.
C) £3 S (Z)-7-2-/7Z^“ZZZZ"3-ZZ’(2-amino~4_tiatsolyyli) - 30 metoksi-imino)asetyyli7amino_7-2-okso-1-atsetidinyyli7kar- bonyyli7amino_7sulf onyyli_7-2-okso-1 -imidatsolidinyylijami-no_7karbonyyli/-4,5-dihydroksibentsoehappo, dinatriumsuola
Liuokseen, jossa oli 0,68 g (1,5 mmoolia) /3S(Z)7-2-amino-N-/l -/77"(3-amino-2-okso-1 -imidatsolidinyyli) sul-35 f onyyli7amino7karbonyyli7_2-okso-3-atsetidinyyli_7-a- (metok- - ... ___ 106 91 865 si-imino)-4-tiatsoliasetamidi, mononatriumsuolaa 12 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 0,30 g (1,65 mmoolia) 4,5-dihydroksiftaalianhydridiä. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjössä 5 ja jäännös liuotettiin veteen. pH säädettiin 6,5 reen 1N natriumhydroksidilla ja tämän liuoksen kylmäkuivauksen jälkeen raaka aines (1,23 g) kromatografoitiin XADrllä MPLC-olosuhteissa, veden ollessa eluenttina; saanto: 0,47 g. Toinen kromatografointi oli tarpeen biologisesti puhtaan 10 aineen saamiseksi.
Esimerkki 22 /3S (Z)7-2-/7771 - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/7~1 -/77/2-/*( 3,4-dihydroksif enyyli) metyleeni/hydratsinc/sulfonyyli/-aminq7karbonyy li7-2-°k.so-3-atsetidinyy li/aminoZ-Z-oksoety-IS lideen47aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, natrium-suola ja /3S (Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//1 -//(hydratsinosulfonyyli)aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atse-tidinyy li7amino7-2-oksoety lideeni/amino7oksi7-2-inetyylipro-panoiinihappo, mononatriumsuola 20 A) 2-/( 3,4-dihydroksif enyyli) metyleeni_7hydratsii- nikarboksyylihappo, 1,1-dimetyylietyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 5,30 g (40 ramoolia) (5-butok-sikarbonyyli)hydratsiinia 40 mlrssa 80-%:sta vesipitoista etanolia, lisättiin liuosta, jossa oli 4,42 g 3,4-dihyd-25 roksibentsaldehydiä 40 mlrssa samaa liuotinta. Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos tehtiin kirkkaaksi hiilellä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jauhettiin petrolieetterin kanssa, suodatettiin seoksesta imulla ja kuivattiin tyhjössä; 30 saanto: 8,5 g.
B) 4-(hydratsonometyyli)-1,2-bentseenidioli, tri-fluoriasetaattisuola
Suspensio, jossa oli 29,01 g (115 mmoolia) 2-/(3,4-dihydroksifenyyli) metyleeni/hydratsiinikarboksyylihappo, 35 1,1-dimetyylietyyliesteriä 150 mlrssa dikloorimetaania, 10? *1665 jäähdytettiin -10 °C.seen ja 250 ml trifluorietikkahappoa lisättiin. Saatua kirkasta liuosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja ylimäärä trifluorietikkahappoa haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jauhettiin eetterin ja petrolieetterin 5 (1:1) seoksen kanssa, suodatettiin liuoksesta imulla ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 25,4 g.
C) (S) -/Ί -/YZ£2-£"(3,4-dihydroksif enyyli) metylee-ni7hydratsinq7 sulfonyyli7aminq7karbonyyliJ7-2-okso-3-atse-tidinyyli_7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri 10 Suspensioon, jossa oli 7,99 g (30 mmoolia) 4-(hyd- ratsonometyyli)-1,2-bentseenidioli, trifluoriasetaatti-suolaa 60 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 11,13 ml (60 mmoolia) N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriaset-amidia ja 4,18 ml (30 mmoolia) trietyyliamiinia. Seosta 15 sekoitettiin 1 tunti 60 °C:ssa ja liuotin sekä suurin osa N-metyylitrifluoriasetamidista haihdutettiin tyhjössä 60 °C:ssa. Saatu jäännös suspendoitiin 45 ml:aan etyyliasetaattia (liuos A).
Suspensioon, jossa oli 6,61 g (30 mmoolia) (S)-(2-20 okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyylieste-riä 90 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 2,62 ml (30 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. 45 ml:n dikloori-metaani-lisäyksen jälkeen liuos jäähdytettiin 0 °C:seen 25 ja 12,54 ml (90 mmoolia) trietyyliamiinia lisättiin, mitä seurasi liuos A. Seosta sekoitettiin viikon lopun yli huoneen lämpötilassa ja sakka suodatettiin pois imulla. Suodokseen lisättiin 100 ml jäävettä ja seos pestiin kahdesti etyyliasetaatilla. Vesipitoisen faasin pH säädettiin 30 2:een lisäämällä 2N kloorivetyhappoa ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jauhettiin eetterin kanssa, suodatettiin pois imulla ja kuivattiin tyhjössä; saanto 5,58 g.
_ ____l- 10β 91865 D) (S) -3-amino-N-/"[2-£( 3,4 -dihydroksif enyy li) rae-tyleeni/hydratsino/sulfonyyli7~2-okso-1-atsetidiinikar-boksiamidi, trifluoriasetaattisuola
Seos, jossa oli 22 ml trifluorietikkahappoa ja 5 5,8 ml tioanisolia, jäähdytettiin 0 °C:seen ja 5,5 g (11,5 mmoolia) (S)-/Ί3,4-dihydroksif enyyli) me-tyleeni_7hydratsinq7sulf onyyli7amino_7karbonyyli7-2-okso- 3-atsetidinyyli_7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä lisättiin. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen huo-10 neen lämpötilassa ylimäärä trifluorietikkahappoa haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin eetterin kanssa.
Trifluorietikkahapposuola suodatettiin pois imulla ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 2,64 g.
E) £3S ( DJ-2-[[[λ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££\- 1 5 ffff2-£(3,4-dihydroksifenyyli)metyleeni/hydratsino/sulfo- nyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, di-fenyylimetyyliesteri 2,46 g (5,6 mmoolia) (Z)-2-amino-a-/jn-(difenyyli-20 metoksikarbonyyli)-1-metyylietoksi/imino7-4-tiatsolietik- kahappoa liuotettiin 70 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuos jäähdytettiin -30 °C:seen. Tässä lämpötilassa lisättiin 2,34 ml (16,8 mmoolia) trietyyliamiinia ja 1,16 ml (5,6 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia. Yhden tunnin se-25 koittamisen jälkeen lisättiin 1,56 ml (11,2 mmoolia) trietyyliamiinia ja 2,56 g (5,6 mmoolia) (S) -S-amino-N-/-/^-/"(3,4-dihydroksif enyyli) metyleeni7hydratsino7sulf onyyli7~ 2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuo-laa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja 1 tunti 30 0 °C:ssa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen tyhjössä jään nös liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia ja vettä. pH säädettiin 2:een lisäämällä 2N kloorigetyhappoa. Muodostui pieni määrä öljyä (0,74 g), joka erotettiin. Vesipitoinen faasi uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. 35 Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kerran 1N kloori- 109 91865 vetyhapolla, kahdesti vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin petrolieetterin kanssa; saanto: 3,12 g. Koska tämän aineen TLC oli identtinen 5 sen öljyn kanssa, joka erottui hapottamisen aikana, sekä kiinteä että öljymäinen aine yhdistettiin? kokonaissaanto: 3,84 g.
F) £2S (Z)J-2-fl’£]- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££\-£[[£2-£{3,4-dihydroksif enyyli) metyleeni/hydratsinq7sul-10 fonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino/-2-oksoetylideeni7amino7oksi/-2-metyylipropanoiinihappo, natriumsuola ja /Is (1)J-2-£££\- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-££ - /7~(hydratsinosulfonyyli)aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-me-15 tyylipropanoiinihappo, mononatriumsuola 3,84 g (5,3 mmoolia) /"3S (Ί)£-2-£££λ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-[£ - ΓΓΓΓ2-£( 3,4-dihydroksifenyyli)metylee-ni7hydratsino7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atse-tidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyyli-20 propanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriä, suspendoitiin 8 ml:aan anisolia. Jäähdyttämisen jälkeen -10 °C:seen lisättiin 40 ml trifluorietikkahappoa ja seosta sekoitettiin 1 tunti. 100 ml eetteriä lisättiin ja sakka suodatettiin seoksesta imulla. Tuote liuotettiin metanoli-veteen, 25 ja pH säädettiin 6,5:een lisäämällä 2N natriumhydroksidia. Metanoli haihdutettiin tyhjössä ja vesipitoinen faasi kyl-mäkuivattiin. Saatu raakatuote (2,26 g) kromatografoitiin ensin HP-20:llä (vesi) ja puhdistettiin edelleen MPLC:llä XAD:llä, saanto: 90 mg hyvin epäpuhdasta £SS (Z)J-2-£££λ-30 (2-amino-4-tiatsolyyli) - 2-££λ -££££2-£(2,4-dihydroksifenyy- li)metyleeni7hydratsino7sulfonyyli_7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7~ 2-metyylipropanoiinihappo, natriumsuolaa ja 120 mg £$S(Z)J-2-£££ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££ -/T!"(hydratsinosulfo-35 nyyli)amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2- 91865 110 ok soety1ideen i]aminq7oksi7-2-metyy1ipropanoiin ihappo, mono-natriumsuolaa.
Esimerkki 23 /3S (Z )7-2-/771- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££) -[CCLCL^>~ 5 (3,4-dihydroksifenyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7karbo- nyyli7amino7sulfonyyli7aminc7karbonyyli7-2-okso-3-atseti-dinyyli7amino7~2-oksoetylideeni7aminq7 oks ij-2-metyy1ipropanoiin ihappo, dinatriumsuola A) l-kloori-2-/"Z"7( 3,4-dimetoksifenyyli) amino7kar-10 bonyyli7amino7etaani
Liuokseen, jossa oli 51,9 g (0,34 moolia) 3,4-di-metoksianiliinia 500 mlrssa etyyliasetaattia, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 35,8 g (0,34 moolia) 2-kloo-rietyyli-isosyanaattia 100 mlrssa etyyliasetaattia. Reak-15 tioseosta sekoitettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa ja sakka suodatettiin liuoksesta imulla (saanto 1). Suodos haihdutettiin kuiviin ja saatua jäännöstä pestiin eetterillä (saanto 2). Molemmat saannot yhdistettiin ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 83,7 g, sulamispiste 117 °C.
20 B) 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-imidatsolidinoni
Liuokseen, jossa oli 82,6 g (0,32 moolia) 1-kloori-2-//7(3,4-dimetoksifenyyli)amino7karbonyyli7amino7etaania 800 mlrssa etanolia, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 21,5 g (0,383 moolia) kaliumhydroksidia 400 mlrssa 25 etanolia. Seosta sekoitettiin 2 päivää huoneen lämpötilassa ja sakka suodatettiin pois imulla. Raaka tuote uudelleenkiteytettiin 1,5 lrsta etyyliasetaattia, joka sisälsi 10 % metanolia; saanto: 52,5 g; sulamispiste 168 °C.
30 C) 1-(aminokarbonyyli)-3-(3,4-dimetoksifenyyli)- 2-imidatsolidinoni
Liuosta, jossa oli 13,33 g (60 mmoolia) 1-(3,4-dimetoksif enyyli) -2-imidatsolidinonia 150 mlrssa etyyliasetaattia, jäähdytettiin 0 °C:seen ja 8,92 g (63 mmoolia) 35 kloorisulfonyyli-isosyanaattia lisättiin tipoittain. Seos- * m 91865 ta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Saatuun paksuun suspensioon lisättiin 50 ml vettä ja seosta sekoitettiin kunnes kaksi kirkasta kerrosta muodostui. Vesipitoinen faasierotettiin ja säilytettiin jääkaapissa yön yli. Sak-5 ka suodatettiin pois imulla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä; saanto; 11,04 g; sulamispiste 240 °C.
D) 1-(aminokarbonyyli)-3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-imidatsolidinoni
Liuos, jossa oli 14 g (52,8 mmoolia) 1-(aminokarbo-10 nyyli)-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-imidatsolidinonia 700 mlrssa dikloorimetaania, jäähdytettiin -78 °C;seen ja lisättiin tipoittain 39,7 g (158 mmoolia) booritribromidia. Hiilihappojäähaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa. Seos jäähdytettiin 15 0 °C:seen ja lisättiin tipoittain 20 ml vettä. Sakka suo datettiin pois imulla ja sekoitettiin veden kanssa 1 tunti. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 8,51 g; sulamispiste >250 °C.
E) (S) -£) -£[CCCD>~ (3,4-dihydroksifenyyli) -2-okso- 20 1 -imidatsolidinyyli7karbonyyli7aminq7sulfonyyli_7amino7kar- bonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyyli-metyyliesteri, mononatriumsuola
Seosta, jossa oli 8,51 g (35,87 mmoolia) 1-(aminokarbonyyli) -3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-imidatsolidinonia 25 ja 28,60 g (143,5 mmoolia) N-metyyli-N-(trimetyylisilyy- li)trifluoriasetamidia 300 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitettiin 1 tunti 60 °C;ssa. Saatu kirkas liuos haihdutettiin tyhjössä 60 °C:ssa ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia (liuos A).
30 Suspensioon, jossa oli 7,90 g (35,87 mmoolia) (S)- (2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyylies-teriä 300 mlissa etyyliasetaattia, lisättiin 5,08 g (35,87 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin liuos 35 a. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja « 112 91 865 pestiin suolaliuoksella. 100 ml vettä lisättiin ja pH säädettiin 6,5:een lisäämällä 2N natriumhydroksidia. Muodostui öljy, joka erotettiin ja jauhettiin eetterin kanssa antamaan 15,25 g (S)-/1 -CCCE[0>~ ( 3 ,4-dihydroksif enyyli) - 5 2-okso-1 -imidatsolidinyyli7karbonyyli7aminq7 sulfonyyli_7- aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri, mononatriumsuolaa.
Vesipitoinen faasi tehtiin happamaksi pH 2:een kloorivetyhapolla ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaa-10 tiliä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jauhettiin eetterin kanssa ja suodatettiin pois imulla F) (S)-3-amino-N-/YTY^-(3,4-dihydroksifenyyli)-2- 1 5 okso-1 -imidatsolidinyyli7karbonyyli7amino7 sulf onyyli_7~2- okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuola
Seos, jossa oli 20 ml tioanisolia ja 75 ml trifluo-rietikkahappoa, jäähdytettiin 0 °C: seen ja lisättiin 15,25 g (S) -[λ -CCCCCD>~ (3,4-dihydroksifenyyli) -2-okso-1 -imidat-20 solidinyyli/karbonyyli7amino_7 sulfonyyli_7amino7karbonyyli7- 2-okso-3-atsetidinyylikarbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri, mononatriumsuolaa. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa ylimäärä trifluorietikkahap-poa haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin eetterin 25 kanssa. Sakka suodatettiin pois imulla, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 15,69 g.
G) Z3S (Z )J-2-£CC\ - ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-Ε[Λ- [Cf£D>-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7-karbonyyIi7aminq7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-30 atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyy-lipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri
Liuos, jossa oli 7,79 g (17,78 mmoolia) (Z)-2-ami-no-a-/7"1 - (dif enyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoksi7_ imino7-4-tiatsolietikkahappoa 200 ml:ssa dimetyyliformami-35 dia, jäähdytettiin -30 °C: seen ja lisättiin 5,40 g (53,33 mmoolia) trietyyliamiinia, mitä seurasi 4,78 g (17,78 113 91865 minoolia) difenyyliklorofosfaattia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen -30 °C:ssa lisättiin 3,60 g (35,55 mmoolia) trietyyliamiinia ja 10,0 g (17,78 mmoolia) (S)-3-amino-N-/77~Z"3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyy-5 li7karbonyyli7aminq7sulfonyyli7~2-okso-1-atsetidiinikar-boksiamidi-trifluoriasetaattisuolaa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja 1,5 tuntia 0 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia ja vettä, ja pH säädettiin 1,5:een 10 lisäämällä 2N kloorivetyhappoa. Muodostui öljy, joka erotettiin ja jauhettiin eetterin kanssa. Sakka suodatettiin pois imulla, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä; saanto; 10,71 g.
H) /3S (Z)J-l-fCD- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££\-1 3 ΓΓΓΓΠ^>~ (3,4-dihydroksif enyyli) -2-okso-1 -imidatsolidi-nyyli7karbonyyli7aminq7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7“2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola
Suspensio, jossa oli 10,7 g (12,6 mmoolia) /3S(Z)_7~ 20 2-/77Ί-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-C£\~ LCCCCC^-(3,4-dihyd- roksifenyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7karbonyyli7aminq7-sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyliv7aminoy-2-oksoetylideeni7amino7oksq7-2-metyylipropanoiinihappo, di-fenyylimetyyliesteriä 21,4 mlrssa anisolia, jäähdytettiin 25 -10 °C;seen ja lisättiin 110 ml trifluorietikkahappoa. Yh den tunnin sekoittamisen jälkeen -10 °C:ssa ylimäärä tri-fluorietikkahappoa haihdutettiin ja jäännös jauhettiin eetterin kanssa. Sakka suodatettiin imulla ja liuotettiin seokseen, jossa oli metanolia ja vettä. pH säädettiin 30 6,5:een lisäämällä 2N natriumhydroksidia. Metanoli haihdu tettiin tyhjössä ja vesipitoinen liuos kylmäkuivattiin antamaan 9,77 g raakaa £3S(Z )J-2-[['[‘\ -(2-amino-4-tiatsolyy-li)-2-ΓΓλ-ΓΓΓΓΓΓ2-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-okso-1-imi-datsolidinyyli7karbonyyli7amino7sulfonyyli7amino7karbonyy-35 li7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7aminq/- 91865 ___ - __e__...
114 oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuolaa. Raaka tuote puhdistettiin kolme kertaa MPLCrllä XAD:llä (vesi); saanto 60 mg, sulamispiste >250 °C.
Esimerkki 24 5 ^3S (Z)_7-2-/2Zl-/~(2-amino-4-tiatsolyyli) -2~CD~CCC^~ m, 4-dihydroksif enyyli) amino7sulfonyyli/amino_7karbonyy-li7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminoJr-2-oksoe tylideeni7aminq/-oksi/-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) (S) - f) -[CCC^ /4-dihydroksifenyyli) amino^sulfΟΙ 0 nyy li7aminoJ7karbonyyliJ?-2-okso-3-atsetidinyyliJ7karbamiini- happo, fenyy1imetyyliesteri 16,27 g (81,7 mmoolia) N-metyyli-N-(trimetyylisilyy-li)trifluoriasetamidia, lisättiin liuokseen, jossa oli 9,76 g (40,8 mmoolia) 4-amino-1,2-bentseenidioli, trifluo-15 riasetaattisuolaa 100 ml:ssa etyyliasetaattia, ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuotin ja suurin osa N-metyylitrifluoriasetamidista haihdutettiin 60 °C:ssa. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia (liuos A).
20 Suspensioon, jossa oli 8,99 g (40,8 mmoolia) (S)— (2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyli-esteriä 100 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 5,78 g (40,8 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia, ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. 100 ml:n di-25 kloorimetaani-lisäyksen jälkeen liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. 16,52 g (163,3 mmoolia) trietyyliamiinia lisättiin ja senjälkeen lisättiin liuos A. Saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. 200 ml:n jäävesi-lisäyksen jälkeen pH säädettiin 2:een lisäämällä 2N kloo-30 rivetyhappoa. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin petrolieetterin kanssa; saan-35 to: 11,40 g.
115 91 865 B) (S) -amino-N~77(3,4-dihydroksifenyyli)aminq7sul-fonyyli7-2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriase-taattisuola
Seos, jossa oli 10 ml tioanisolia ja 40 ml trifluo-5 rietikkahappoa, jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin 8,36 g (20 mmoolia) (S)-Tl-777/"(3,4-dihydroksifenyyli) amino/sul-f onyy li7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli_7karbamii-nihappo, fenyylimetyyliesteriä. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja trifluorietikkahappo haih-10 dutettiin tyhjössä, öljymäinen jäännös jauhettiin eetterin kanssa ja sakka suodatettiin pois imulla. Raaka tuote pestiin eetterillä, dikloorietaanilla ja isopropanolilla ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 6,86 g.
C) /3 S (Z)7-2-/771 - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/71 ~ 1 5 /777( 3,4-dihydroksifenyyli) amino7sulfonyyli7aminq7karbonyy- li7~2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni/amino/-oksi7~2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri
Liuos, jossa oli 6,73 g (15,3 mmoolia) (Z)-2-amino-a-/7l ~ (difenyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoks:i7imino7-20 4-tiatsolietikkahappoa 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, jäähdytettiin -30 °C:seen. 4,66 g (46 mmoolia) trietyyliamii-nia ja 4,12 g (15,3 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia lisättiin. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen -30 °C:ssa lisättiin 3,10 g (30,7 mmoolia) trietyyliamiinia, mitä seu-25 rasi 6,60 g (15,3 mmoolia) (S)-amino-N-77^3,4-dihydroksifenyyli )aminq7sulf onyyli7-2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuolaa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja 90 minuuttia 0 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja öljymäinen jäännös liuotettiin seokseen, jossa 30 oli etyyliasetaattia ja vettä ja pH säädettiin 1,5:een lisäämällä 2N kloorivetyhappoa. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokeet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä.
35 Jäännös jauhettiin eetterillä, suodatettiin pois imulla ja 1‘ kuivattiin tyhjössä; saanto: 9,76 g.
116 91865 D) £3S (Z )J -2- £££λ -£( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2- ££\ - £££2-£{2, 4-dihydroksifenyyli) amino7sulfonyyli7amino_7kar-bonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli/aminq/-2-oksoetylideeni7-amino_7oksi/-2-metyyl ipropanoiinihappo, dinatriumsuola 5 Suspensio, jossa oli 9,60 g (13 mmoolia) £3S(Z)J- 2- £££\ - ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2- ££λ -££££(3,4-dihydroksifenyyli) amino7 sulfonyyli7amino_7karbonyyli7-2-okso-3-atse-tidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7_2-raetyyli-propanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriä 18 ml:ssa ani-10 solia, jäähdytettiin -10 °C:seen ja lisättiin 95 ml tri-fluorietikkahappoa. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen -10 °C:ssa lisättiin 200 ml eetteriä. Sakka suodatettiin pois imulla ja liuotettiin seokseen, jossa oli metanolia ja vettä. pH säädettiin 6,5:een lisäämällä 2N natriumhyd-15 roksidia. Metanoli haihdutettiin tyhjössä ja vesipitoinen faasi kylmäkuivattiin antamaan 5,95 g (74 %) raakaa /"3S(Z)J-2-CC£\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££λ-[CCC^2>, 4-dihydroksifenyyli) amino7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atseti-dinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipro-20 panoiinihappo, difenyylimetyyliesteriä. Raaka tuote puhdistettiin kolme kertaa MPLC:llä XAD:llä (vesi).
Esimerkki 25 /IS (Z) 7-2-/771 - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-£[Λ-£££[3-(3,4-dihydroksifenyyli) -2-okso-1 -imidatsolidinyyli_7 sulfo-25 nyyli7aminq7aminq7karbonyyli/-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7- 2-ok soe ty 1 ideen i_7 aminoJ7 ok s i7~ 2-me tyyl ipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) 1 -£3,4-bis/l trimetyylisilyyli) oksi7fenyyli_7-3-(trimetyylisilyyli)-2-imidatsolidinoni ' 30 Liuokseen, jossa oli 3,4 g (17,5 mmoolia) 1-(3,4- dihydroksifenyyli)-2-imidatsolidinonia 10 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 7,6 g (70 mmoolia) klooritrimetyyli-silaania, ja senjälkeen 7,0 g (70 mmoolia) trietyyliamii-nia. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen huoneen 35 lämpötilassa sakka suodatettiin pois typen paineessa ja ' suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä; saanto: 7,14 g.
Il 117 91865 B) (S)-/Ί-/7/^3-(3,4-dihydroksif enyyli) -2-okso-1-imidatsolidinyylij^sulf onyy li7amino/karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyylijkarbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 3,9 g (17,8 mmoolia) (S)-5 (2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyli-esteriä 30 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 2,5 g (17,8 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Reaktio-seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 7,14 g (17,8 mmoo-10 lia) 1 -£3,4-bis/~( trimetyylisilyyli) oksi_7fenyyli7-3-(tri-metyylisilyyli)-2-imidatsolidinonia 30 ml:ssa etyyliasetaattia. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä; saanto: 15 8,46 g.
C) (S) -3-amino-N-/73“ ( 3,4-dihydroksif enyyli) -2-okso-1 -imidatsolidinyyli_7sulf onyyli_7-2-okso-1 -atsetidiini-karboksiamidi, trifluoriasetaattisuola
Seos, jossa oli 16 ml trifluorietikkahappoa ja 4 ml 20 tioanisolia, jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin 4 g (7,7 mmoolia) (S) -£\-[[£[?>- (3,4-dihydroksif enyyli) -2-okso-1 -imidatsolidinyyli/sulf onyy li/amino/karbonyyliJ^-okso-S-atsetidinyy li7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriä.
Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, haihdu-25 tettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin eetterin kanssa. Sakka suodatettiin pois imulla, pestiin eetterillä, dikloori-metaanilla ja isopropanolilla ja kuivattiin tyhjössä; saanto: 3,1 9 g.
D) £3S {DJ-2-CC[^-( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2 ~CC~ 30 CL[D>-n>, 4-dihydroksif enyyli) -2-okso-1 -imidatsolidinyyli7- sulfonyyli7aminq7karbonyyli/-2-okso-3-atsetidinyyli7amino/- 2-oksoetylideeni7aminq7oksi7~2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 6,2 g (14,2 mmoolia) (Z)— 2 — 35 amino-a-/7"l - (dif enyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoksi_7- ne 91865 imino/-4-tiatsolietikkahappoa 200 ml:ssa dimetyyliforma-midia, lisättiin 4,3 g (42,6 nunoolia) trietyyliamiinia.
Seos jäähdytettiin -30 °C:seen ja 3,8 g (14,2 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia lisättiin. Yhden tunnin sekoit-5 taraisen jälkeen -30 °C:ssa lisättiin 2,9 g (28,4 mmoolia) trietyyliamiinia ja 7,1 g (14,2 mmoolia) (S)-3-amino-N-fO>-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-okso-1-imidatsoiidinyylipsuit onyy li/- 2-okso-1 -at set idi in ikarboksiamidi, trifluo-riasetaattisuolaa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa 10 ja 1 tunti 0 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia ja vettä. Liuoksen pH säädettiin 1,5 reen lisäämällä 2N kloorivetyhappoa. Muodostui öljy, joka erotettiin ja jauhettiin eetterin kanssa antamaan kiinteä Z3s (Z)/7-2-/771-1 5 (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//Ί-CCCD>~ (3,4-dihydroksifenyy li) -2-okso-1-imidatsolidinyyli/ sulfonyyli/amino/karbonyy-li/-2-okso-3-atsetidinyyli/aminq7-2-oksoetylideeni/aminq/-oks 17-2 -metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri; saanto: 11,2 g.
20 E) /3s (Z )7-2-/775) - (2-amino-4-tiatsolyy li)-2-££\ - CCLD>~ (3,4-dihydroksifenyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7-sulfonyyli/aminq7amino/karbonyyli/-2-okso-3-atsetidinyyli7-aminq/-2-oksoetylideeni7amino7 oks^7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola 25 Liuos, jossa oli 11,1 g (13,5 mmoolia) /3S(Z)_/-2- ΖΖΖΊ- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//Ί -(3,4-dihydroksi-fenyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli/sulfonyyli7amino/kar-bonyyli/-2-okso-3-atsetidinyyli7aminQ/-2-oksoetylideeni7-amino7 oksi/-2-metyy1ipropanoiin ihappo, dif enyy1imetyy1i-’ 30 esteriä 22,2 mlrssa anisolia, jäähdytettiin -10 °C: seen ja 111 ml trifluorietikkahappoa lisättiin. Seosta sekoitettiin 1 tunti -10 °C:ssa ja ylimäärä trifluorietikkahappoa haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jauhettiin eetterin kanssa, sakka suodatettiin pois imulla ja liuotettiin 35 seokseen, jossa oli metanolia ja vettä. Liuoksen pH sää- li 119 91865 dettiin 6,5:een lisäämällä 2N natriumhydroksidia ja, meta-nolin haihduttamisen jälkeen, kylmäkuivattiin. Saatu raaka yhdiste (10 g) puhdistettiin MPLC:llä XAD:llä (vesi) antamaan 0,32 g vieläkin epäpuhdasta ainetta. 0,24 g 5 tätä ainetta puhdistettiin edelleen toisen kerran MPLCrllä XAD:llä (vesi); saanto: 30 mg, sulamispiste 247 °c, haj.
Esimerkki 26 Z3S {Z)J-2-£££\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££1-CCEC2-(2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7sulfonyyli7aminq7-10 karbonyyliJ7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylidee-n 47 amino7ok s i7-2-me tyy1ipr opano i in ihappo, dinatriumsuola A) 2,3-bis(asetyylioksi)bentsoehappo 2,3-dihydroksibentsoehappoa (25 g) suspendoitiin 100 ml:aan vettä. Jäähdyttämisen jälkeen 5 °C:seen liuosta, 15 jossa oli 20,3 g natriumhydroksidia 50 ml:ssa vettä, lisättiin tipoittain. Muodostuneeseen tummaan liuokseen lisättiin tipoittain 38,2 ml etikkahappoanhydridiä. Yhden tunnin sekoittamisenjälkeen 2N kloorivetyhappoa lisättiin kunnes pH oli 2,5. Tuote kiteytettiin liuoksesta ja eris-20 tettiin suodattamalla, pestiin 50 ml:lla jäävettä ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidilla. Uudelleenkiteyttä-misen jälkeen tolueenista saatiin 31 g tuotetta (kellanruskeita kiteitä); sulamispiste 134 °C (haj) B) 2,3-bis(asetyylioksi)bentsoyylikloridi 25 4 g 2,3-bis(asetyylioksi)bentsoehappoa suspendoitiin 100 ml:aan dikloorimetaania ja -10 °C:ssa lisättiin 23 g fosforipentakloridia. Muodostunut kloorivetukaasu poistettiin. Saatu kirkas liuos haihdutettiin sitten öljypumppu-tyhjössä antamaan ruskea kennomainen aine. Tämä liuotet-30 tiin 300 ml:aan petrolieetteriä ja suod-atettiin aktiivi-hiilellä. Liuottimen poistislaamisen jälkeen saatiin ot-sikkoyhdiste valkoisina kiteinä (25,1 g); sulamispiste 97 - 99 °C (haj.) .
C) [2, 3-bis(asetyylioksi)bentsoyyli7hydratsiini-35 karboksyylihappo, t-butyyliesteri 120 91865 N-^(t-butyylioksi)karbonyyli_7hydratsiinia (12 g) ja 10 g trietyyliamiinia liuotettiin 200 mlraan dikloorime-taania ja 0 °C:ssa lisättiin 24 g 2,3-bis-(asetyylioksi)-bentsoyylikloridia 50 mlrssa dikloorimetaania tipoittain 5 sekoittaen (30 minuuttia). Jatkuvan yhden tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos uutettiin 200 ml:lla jäävettä, 50 ml:11a 1-%:sta natriumbikarbonaattia ja 100 ml:11a 5-%:sta sitruunahappoa. Orgaaninen faasi pestiin sitten 100 ml:11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin 10 tislattiin pois. Jäljellejäänyt öljy kiteytyi sekoittamisen jälkeen heksaanin kanssa. Saatiin kellanruskeita kiteitä, 26,3 g; sulamispiste 117 °C.
D) (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsiinikarboksyy-lihappo, t-butyyliesteri 15 [2,3-bis(asetyylioksi)bentsoyyli7hydratsiinikarbok- syylihappo, t-butyyliesteriä (25 g) liuotettiin 100 ml:n metanolia, joka sisälsi 6 g ammoniakkia. 24 tunnin seisomisen jälkeen 0 °C:ssa liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännöstä sekoitettiin 100 ml:n kanssa jäävettä, antamaan 20 (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsiinikarboksyylihappo, t- butyyliesteri, kellanruskeina kiteinä, 17,8 g; sulamispiste 158 - 160 °C.
E) (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsiini, trifluo-riasetaattisuola 25 (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsiinikarboksyyli happo, t-butyyliesteriä (17 g) liuotettiin 50 ml:aan tri-fluorietikkahappo/anisolia (4:1) 0 °C:ssa ja sekoitettiin 30 minuuttia. Dietyylieetteriä (200 ml) lisättiin ja (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsiini, trifluoriasetaattisuola 30 kiteytyi liuoksesta. Eetteripesun ja piihappogeelikuivauk-sen jälkeen 17,2 g (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsiini, trifluoriasetaattisuolaa saatiin kellanruskeina hienoina kiteinä; sulamispiste 212 °C.
F) (S)-3-££(fenyylimetoksi)karbonyyli7aminq7-N-/72- 35 (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsinq7sulfonyyli7-2-okso-1- atsetidiinikarboksiamidi li 121 91865 (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsiini, trifluori-asetaattisuolaa (2,82 g) suspendoitiin 50 ml:aan aseto-nitriiliä ja 13,5 g N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)tri-fluoriasetamidia lisättiin. Yhden tunnin sekoittamisen 5 jälkeen 40 °C:ssa muodostunut liuotin ja trifluorietikka-happo, trimetyyliesteri haihdutettiin pois tyhjössä. Jäljellejäänyt öljy liuotettiin taas 50 ml:aan kuivaa ase-tonitriiliä, jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin tipoittaan liuosta, jossa oli 3,48 g:n kloorisulfonyyli-isosya-10 naattilisäys ja (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiini-happo, fenyylimetyyliesteriä 100 ml:ssa asetonitriiliä 0 °C:ssa, sekoittaen. Jatkuvan yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen liuotin tislattiin pois tyhjössä ja jäännöstä sekoitettiin (1 tunti) 200 ml:n kanssa isopropano-15 lia. (S)-3-/7"(fenyylimetoksi)karbonyyli7aminq7-N-/2’2- (2,3 — dihydroksibentsoyyli) hydratsino_7sulf onyyli7~2-okso-1 -atse-tidiinikarboksiamidi saostui liuoksesta. Eristäminen suodattamalla ja pesu eetterillä antoi 3,87 g valkoista jauhetta .
20 G) (S)-3-amino-N-/"/^-(2,3-dihydroksibentsoyyli)- hydratsinq7sulf onyyli_7-2-okso-1 -atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuola
Huoneen lämpötilassa sekoitettiin 3,7 g (2,3-dihyd-roksibentsoyyli)hydratsiini, trifluoriasetaattisuolaa 25 50 ml:n kanssa trifluorietikkahappo/anisolia (3:2) yön yli. Tuote saostui eetteri/isoporpanolin (8:2) kanssa reaktioliuoksesta. Kellanruskea jauhe saatiin eetteripe-sun ja piihappogeelikuivauksen jälkeen; sulamispiste 167 -169 °C (haj.).
30 H) /3S (Z)_7-2-/7Zl“ (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-/ΥΊ-
CtrCl-(2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7sulfonyyli7- aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoety- lideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatrium-suola 122 9 1 8 6 5 ( Z) -2-amino-a-/T"1 “ (dif enyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoksi7imino7-4-tiatsolietikkahappoa (2,2 g) liuotettiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia; 1,5 ml trietyyli-amiinia lisättiin ja jäähdytyksen jälkeen -30 °C: seen ti-5 putettiin 1,35 gdifenyylikloorifosfaattia liuokseen. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen jälleen -30 °C:ssa 1 ml trietyyliamiinia lisättiin, mitä seurasi 2,37 g (S)-3-amino-N-/72-(2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7sulfonyy-li7-2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaatti-10 suolaa 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen -10 °C:ssa ja yhden tunnin jälkeen 0 °C:ssa dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjössä, öljy-mäinen jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja 40 ml:aan jäävettä, sekoitettiin 5 minuuttia ja pH säädet-15 tiin sitten 2,Oraan. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesi-faasi uutettiin kahdesti, kummallakin kerralla 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit kuivattiin natriumsul-faatilla ja väkevöitiin 20 ml:aan. Tämä lisättiin tipoittaan 200 mlraan eetteriä. Saatiin 3,3 g:n sakka.
20 Tämä suspendoitiin 10 mlraan anisolia ja -10 °C:ssa 35 ml trifluorietikkahappoa lisättiin tipoittain sekoittaen. 45 minuutin sekoittamisen jälkeen muodostunut kirkas liuos lisättiin tipoittain 200 mlraan eetteriä ja saatiin 1,7 g raa1 an tuotteen raakaa sakkaa (vapaa happo),
25 1 g tätä ainetta suspendoitiin 5 mlraan jäävettä ja pH
säädettiin 6,5 reen natriumbikarbonaatilla. Liuos suodatettiin ja kromatografoitiin HP-20:llä, veden ollessa eluenttina, antamaan 280 mg otsikkotuotetta.
I;
Claims (13)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 *2 Rx-nh ; R3 ^CH-γ I_N-C-NH-S09-R , (!) s II 2 10 0X o tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa
15. I—I ? R On -A.-N N-A„-C-Ac-R., 1 n. ✓ 2 6 4' T (i> ΛΛ ° I 1
20 -A1-N. /n-Vc-VR4' N-a5-R4 tai 0^-^*0 (ϋ) (lii) -A1-N N-A -R ; (j)—40<lv) 25 Rx on karboksyylihaposta johdettu asyyliryhmä, jolla on kaava O
30 -C-C=N-0-R. I 1 Rg jossa Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli, 2-amino-5-halogeeni-4-tiatsolyyli, 4-aminopyrimidin-2-yyli, 5-amino-l,2,4-tia-35 diatsol-3-yyli, 2-tienyyli, 2-furanyyli tai 6-aminopyri- 91865 124 OJa-(CH2). din-2-yyli ja Rt on vety, alkyyli, sykloalkyyli, -C-COOH, jossa s on 1, 2 tai 3, 2-pyratsolyylimetyyli, (2-okso-3-pyrrolidinyyli)metyyli, alkyyliaminokarbonyyli, aryyli-5 aminokarbonyyli tai substituoitu alkyyli; R2 ja R3 ovat joko samoja tai erilaisia ja ovat vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, fenyy-li, substituoitu fenyyli tai 4-, 5-, 6- tai 7-jäseninen heterosyklinen ryhmä tai toinen R2:sta ja R3:sta on vety 10 ja toinen on atsido, halogeenimetyyli, dihalogeenimetyy-li, trihalogeenimetyyli, alkoksikarbonyyli, 2-fenyyliete-nyyli, 2-fenyylietynyyli, karboksyyli, -CH2X1, -S-X2, X3 X3 O -0-X2, -0-C-X4, -S-C-X4 tai -A-C-NX6X7;
15 X5 X5 j--—OH HO --0H R4 on —(/ M—OH tai —P y X X 20. on vety, halogeeni, sulfo, karboksyyli, amino- sulfonyyli, karbamoyyli, syaani, alkyyli, alkanoyyli tai alkoksikarbonyyli; X3 on atsido, amino, hydroksi, karboksyyli, alkoksikarbonyyli, alkanoyyliamino, fenyylikarbonyyliamino, 25 (substituoitu fenyyli)karbonyyliamino, alkyylisulfonyy- lioksi, fenyylisulfonyylioksi, (substituoitu fenyyli)sul-fonyylioksi, fenyyli, substituoitu fenyyli, syaani, 0 -A-C-NX6X7, -S-X2, tai -0-X2;
30 X2 on alkyyli, substituoitu alkyyli, fenyyli, sub stituoitu fenyyli, fenyylialkyyli, (substituoitu fenyyli) alkyyli, alkanoyyli, fenyylialkanoyyli, (substituoitu fenyyli)alkanoyyli, fenyylikarbonyyli, (substituoitu fenyyli )karbonyyli tai heteroaryylikarbonyyli; 35 toinen X3;sta ja X4:sta on vety ja toinen on vety tai alkyyli, tai X3 ja X4 muodostavat yhdessä sen hiili- 91865 125 atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, sykloalkyyli-ryhmän; X5 on formyyli, alkanoyyli, fenyylikarbonyyli, (substituoitu fenyyli)karbonyyli, fenyylialkyylikarbonyy-5 li, (substituoitu fenyyli)alkyylikarbonyyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli, aminokarbonyyli, (substituoitu amino )karbonyyli tai syaani; X6 ja X7 ovat samoja tai erilaisia ja ovat vety, alkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, tai X6 on vety 10 ja X7 on amino, substituoitu amino, alkanoyyliamino tai alkoksi, tai X6 ja X7 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 4-, 5-, 6- tai 7-jäsenisen heterosyklisen ryhmän; A on -CH=CH-, -(CH2)„-, -(CH2).-0-, -(CH2).-NH-15 tai -CH2-S-CH2-; m on 0, 1 tai 2; 0 »I Ax on yksinkertainen sidos, -NH-C-, -NH- tai O
20 -NH-NH-C-; A2 on yksinkertainen sidos, -NH-, -CH2-CH2-NH- tai 0 -C-NH-NH-; 0
25 A5 on -(CH2)P-, -NH-CH2-, -N=CH- tai -C-NH-(CH2 )q-; NH2 A6 on -CH=CH-, -(CH2)p-, -NH-(CH2)p- tai -CH-; p on 0, 1, 2, 3 tai 4; ja q on 0 tai 1; 30 tunnettu siitä, että asyloidaan yhdiste, jolla on kaava VII *2 NH2\ ! 35 ^CH-C-R3 -A-|j-NH-S02-R (VII) 91865 126 jossa R, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, R1-OH-karboksyylihapon asyyliryhmän kanssa, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä,
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, / \ ? 10 tunnettu siitä, että R on -A1-N^ ^N-A2-C-A6-R4.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on -A^li^ j!i-A5-R4. 15
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on ~Αί~^ ^N-A5-R4.
5. I I ° tunnettu siitä, että R on -A1-NV^^.N-A2-C-A6-R4. S
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, /—^T"0H tunnettu siitä, että R4 on —(/ \\—OH . X
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, OH —η-^—OH tunnettu siitä, että R4 on —\ χ y
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että X on vety.
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on vety.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli 35 ja on metyyli, etyyli, karboksimetyyli, 1-karboksi-l- li 91865 127 CH2-(CH2). metyylietyyli, 1-karboksi-l-etyyli tai -C-COOH, jossa s on 1, 2 tai 3.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli ja on karboksimetyyli, 1-karboksi-l-metyylietyyli, 1- CH2-(CH2). karboksi-l-etyyli tai -C-COOH, jossa s on 1, 2 tai 3.
12. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli ja Ri on metyyli, etyyli, karboksimetyyli, 1-karboksi-l- -CHj-jCH2). metyylietyyli, 1-karboksi-l-etyyli tai -C-COOH, jossa s on 1, 2 tai 3.
13. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että, Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli ja R± on karboksimetyyli, 1-karboksi-l-metyylietyyli, 1- CH2-(CH2). karboksi-l-etyyli tai -C-COOH, jossa s on 1, 2 tai 3. - -· Lm_____ _ 91865 128
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87759986 | 1986-06-23 | ||
| US06/877,599 US4801705A (en) | 1986-06-23 | 1986-06-23 | 2-oxo-1-(((substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872784A0 FI872784A0 (fi) | 1987-06-23 |
| FI872784A FI872784A (fi) | 1987-12-24 |
| FI91865B true FI91865B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91865C FI91865C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=25370302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872784A FI91865C (fi) | 1986-06-23 | 1987-06-23 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-1-//(substituoitu sulfonyyli)amino/karbonyyli/atsetidiinien valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4801705A (fi) |
| EP (1) | EP0251143B1 (fi) |
| JP (1) | JPS635075A (fi) |
| KR (1) | KR900001007B1 (fi) |
| AT (1) | ATE79879T1 (fi) |
| AU (1) | AU603102B2 (fi) |
| CA (1) | CA1309097C (fi) |
| DE (1) | DE3781337T2 (fi) |
| DK (1) | DK317187A (fi) |
| ES (1) | ES2051711T3 (fi) |
| FI (1) | FI91865C (fi) |
| GR (1) | GR3006329T3 (fi) |
| HU (1) | HU198712B (fi) |
| IE (1) | IE59970B1 (fi) |
| IL (1) | IL82832A (fi) |
| NZ (1) | NZ220395A (fi) |
| PH (1) | PH24043A (fi) |
| ZA (1) | ZA873710B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG18314A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-28 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing of 2-oxo-1((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)-azitidines |
| CA1317298C (en) * | 1987-03-03 | 1993-05-04 | Upjohn Company (The) | Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams |
| US4777252A (en) * | 1987-08-13 | 1988-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines |
| US4889930A (en) * | 1987-12-21 | 1989-12-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for making 2-oxo-1-((substituted sulfonyl)amino)carbonzyl)azetidines and intermediates used therein |
| US4980465A (en) * | 1987-12-21 | 1990-12-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for making 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl)] azetidines and intermediates used therein |
| US4871841A (en) * | 1987-12-23 | 1989-10-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines |
| ZA892859B (en) * | 1988-04-22 | 1989-12-27 | Advanced Polymer Systems Inc | Porous particles in preparations involving immiscible phases |
| EP0344707A3 (en) * | 1988-06-02 | 1990-04-18 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Oxo-1-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]-azetidine derivatives |
| FR2918062B1 (fr) * | 2007-06-29 | 2010-04-23 | Rhodia Recherches & Tech | Procede de preparation de composes hydrazo-silanes mettant en oeuvre un precurseur hydrazocarboxylate alcoxyle |
| CN108602837B (zh) * | 2015-09-04 | 2022-02-11 | 新丰制药株式会社 | 具有抑制血小板聚集效果的化合物及其盐、以及包含其的用于预防或治疗血栓性疾病的组合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4587047A (en) * | 1981-04-09 | 1986-05-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines |
| NZ199981A (en) * | 1981-04-09 | 1985-08-16 | Squibb & Sons Inc | 2-oxo-1-(((substituted sulphonyl)amino)carbonyl)azetidines |
| CA1272726C (en) * | 1982-01-04 | 1990-08-14 | 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl- aminocarbonyl)azetidines | |
| US4670553A (en) * | 1982-01-04 | 1987-06-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl-aminocarbonyl)azetidines |
| US4743685A (en) * | 1985-09-26 | 1988-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines |
-
1986
- 1986-06-23 US US06/877,599 patent/US4801705A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-05-21 NZ NZ220395A patent/NZ220395A/xx unknown
- 1987-05-22 ZA ZA873710A patent/ZA873710B/xx unknown
- 1987-05-28 AU AU73489/87A patent/AU603102B2/en not_active Ceased
- 1987-06-02 PH PH35334A patent/PH24043A/en unknown
- 1987-06-09 IL IL82832A patent/IL82832A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-15 CA CA000539713A patent/CA1309097C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-22 IE IE165187A patent/IE59970B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 HU HU872823A patent/HU198712B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 DK DK317187A patent/DK317187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-23 JP JP62156393A patent/JPS635075A/ja active Pending
- 1987-06-23 EP EP87108993A patent/EP0251143B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-23 KR KR1019870006363A patent/KR900001007B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-06-23 FI FI872784A patent/FI91865C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-23 ES ES87108993T patent/ES2051711T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-23 AT AT87108993T patent/ATE79879T1/de active
- 1987-06-23 DE DE8787108993T patent/DE3781337T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-24 GR GR920402694T patent/GR3006329T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1309097C (en) | 1992-10-20 |
| FI872784A0 (fi) | 1987-06-23 |
| IL82832A0 (en) | 1987-12-20 |
| ES2051711T3 (es) | 1994-07-01 |
| FI872784A (fi) | 1987-12-24 |
| US4801705A (en) | 1989-01-31 |
| DE3781337T2 (de) | 1992-12-17 |
| PH24043A (en) | 1990-03-05 |
| DK317187D0 (da) | 1987-06-22 |
| ATE79879T1 (de) | 1992-09-15 |
| KR880000423A (ko) | 1988-03-25 |
| IE871651L (en) | 1987-12-23 |
| IE59970B1 (en) | 1994-05-04 |
| ZA873710B (en) | 1987-11-18 |
| AU603102B2 (en) | 1990-11-08 |
| GR3006329T3 (fi) | 1993-06-21 |
| JPS635075A (ja) | 1988-01-11 |
| KR900001007B1 (ko) | 1990-02-24 |
| DK317187A (da) | 1987-12-24 |
| FI91865C (fi) | 1994-08-25 |
| EP0251143A1 (en) | 1988-01-07 |
| NZ220395A (en) | 1990-05-28 |
| IL82832A (en) | 1991-04-15 |
| HU198712B (en) | 1989-11-28 |
| HUT44537A (en) | 1988-03-28 |
| AU7348987A (en) | 1987-12-24 |
| EP0251143B1 (en) | 1992-08-26 |
| DE3781337D1 (de) | 1992-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1246572A (en) | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]- carbonyl]azetidines | |
| CA1308719C (en) | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines | |
| NZ225821A (en) | 2-oxo-1-(((substituted sulphonyl)amino)carbonyl)-azetidines | |
| KR900001211B1 (ko) | 아제티딘 화합물 | |
| FI91865B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-1-//(substituoitu sulfonyyli)amino/karbonyyli/atsetidiinien valmistamiseksi | |
| EP0085291A1 (en) | 2-Oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonylaminocarbonyl)azetidines | |
| JPH0325420B2 (fi) | ||
| CA1323368C (en) | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl] azetidines | |
| CA1322006C (en) | 2-oxo-1-{[(substituted sulfonyl)amino] -carbonyl}azetidines | |
| US4647660A (en) | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids | |
| US5030724A (en) | Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups | |
| CA1323029C (en) | 2-oxo-1-[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines | |
| US4912214A (en) | Isothiazolyl beta-lactam antibacterial agents | |
| JPS6094958A (ja) | アゼチジノン類 | |
| JPS5978199A (ja) | ホスホン酸、リン酸およびリン酸エステルの３−アシルアミノ−２−オキソ−１−アゼチジニルエステル類 | |
| JPH02284A (ja) | ２―オキソ―１―［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン類の製造法および該方法に用いる中間体 | |
| JPH0225461A (ja) | ２―オキソ―１―［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC. |